DE2063178B2

DE2063178B2 - 23-Dihydro-lH-thieno eckige Klammer auf 2'3* zu 23] bzw. [3',2' zu 23] benzothiepine [4,5-c] pyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Präparate

Info

Publication number: DE2063178B2
Application number: DE19702063178
Authority: DE
Inventors: Hans Blattner; Walter Dr. Schindler
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-12-23
Filing date: 1970-12-22
Publication date: 1979-08-02
Also published as: CA940531A; BE760676A; IE34832L; IE34832B1; NO132836C; PL81742B1; BG17977A3; NO132836B; BG17807A3; NL7018352A; CS171702B2; AT305292B; BG17808A3; IL35891A; AT305291B; FR2081394B1; SU415882A3; ES386716A1; AT302309B; SU489334A3

Description

in der X für Schwefel und Y für eine direkte Bindung oder Y für Schwefel und X für eine direkte Bindung stehen, und R Wasserstoff, eine Allyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl- oder sek.-Butylgruppc bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel

BrH₁C CH₂Br

(Π)

bO

mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N R (111)

worin X, Y und R die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ac

(D ίο

15

20 in der X und Y die unter Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen pharmakologisch unbedenklichen Säure überführt.

9. Therapeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.

Thiepinderivate der allgemeinen Formel I
R

in der X für Schwefel und Y für eine einzige direkte Bindung oder Y für Schwefel und X für eine einzige direkte Bindung stehen und R Wasserstoff, eine Allyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl oder sek.-Butylgruppe bedeutet sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen pharmakologisch unbedenklichen Säuren sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere das 2,3-Dihydro-lH-thieno[2',3': 2,3]-[l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol, das 2-Methyl- und das

2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol, das 2-Methyl-, 2-Äthyl- und das

2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, hemmen bestimmte Reflexe, wirken muskelrelaxierend, potenzieren die Wirkung von Narcotica, wirken im »Test de la traction« und bei der Kampfmaus hemmend, wirken antiemetisch und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie adrenolytische und histaminantagonistische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120, 450 (1959), und W. Theobald et al, Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen psychischer und muskulärer Genese.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl- oder sek.-Butylgruppe.

jjf ti

Zur erfindungsgemaßen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

in der X und Y die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂N-R'

(III)

in der R die angegebene Bedeutung hat, um, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz Ober.

Die Bis-brommethyl-verbindung der Formel Il wird mit den freien Basen der allgemeinen Formel Hl in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkenole, wie Methanol oder Äthanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Äther oder Dioxan, niedere Alkenole, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon, sowie Gemische von solchen Lösungsmitteln.

Bei der erfindungsgemaßen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindung mit einem Moläquivalent freier Base werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten. Der Bromwasserstoff wird vorzugsweise an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von ca. IO bis 100°C vorgenommen.

Ein Ausgangsstoff des Verfahrens der Formel II, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4(5H)-on [vgl. M. Rajsner et aL, Farmaco (Pavia), Ed. Sei. 23, 140—148 (1968)] hergestellt werden. Man alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Gemisch aus Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumamid, zu dem 5-Methyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4(5H)-on. Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro-thieno-[2,3-b][1]benzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschließend das rohe Reaktionsproduki mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[2,3-b][l]benzolhiepin übergeführt. Das Dimethylderivat kann mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.

Ein weiterer Ausgangsstoff des Verfahrens der Formel II, das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][1]benzothiepin, kann beispielsweise ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen Thieno[3,2-b][1]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. BE-PS 7 15 363) hergestellt werden. Man

alkyliert dieses Keton mit einem Methylhalogenid, z. B. mit Methyljodid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Gemisch aus Benzol und Toluol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B.

Natriumamid, zu dem 5-MethyI-thieno[3,2-b] [l]benzothiepin-4(5H)-on. Das Alkylierungsprodukt kann nach Grignard mit einem Methylhalogenid, z. B. Methyljodid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, in Gegenwart von Magnesium zu dem 4,5-Dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-b][l]benzothiepin-4-ol umgesetzt werden. Diese Verbindung wird mit verdünnter Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, gekocht und anschließend das rohe Reaktionsprodukt mit äthanolischer Kalilauge in das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [l]benzothiepin übergeführt

!5 Das Dimethylderivat kann mit N-Brom-succinimid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, in Gegenwart von Benzoylperoxid zu dem entsprechenden 4,5-Bis-brommethylderivat bromiert werden.

;;o Nach einem zweiten erfindungsgemaßen Verfahren erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Rest R Wasserstoff ist, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in der X und Y die angegebene Bedeutung haben, und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hy-

;i5 drolysiert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Forme! IV

<io ist Ac als Acylrest insbesondere die Cyano- oder Chlorcarbonylgruppe, eine Alkanoylcarbonylgruppe, oder der Rest eines monofunktionellen Derivates der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure. Als Beispiele seien genannt: für Alkanoyl- oder Arencarbonylgruppen die Acetyl- bzw. Benzoylgruppe, für Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, der Thiokohlensäure oder der Dithiokohlensäure: die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Tert.-butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbo-

nyl-, Methoxythiocarbonyl-, Äthoxythiocarbonyl-, Methylthiothiocarbonyl- oder die Äthylthiothiocarbonylgruppe.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel IV erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges

5ü Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wäßrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z. B. durch Kochen in einem Gemisch aus Kalium- oder Natriumhydroxid mit Äthanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man

6C< auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in welcher Ac die Cyanogruppe ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wäßrigem oder wäßrigem Medium, z. B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch aus 85°/oiger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%iger

Brom wasserstoffsäure auf ca. 60 bis 120° C hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der aligemeinen Formel V,

in welcher X und Y die angegebene Bedeutung haben, und R' eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe bedeutet, hergestellt werden, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäurephenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder einer Arencarbonsäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken läßt, wobei gemäß der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung eines R'-Halogenids, z. B. eines Alkyl-, Allyl- bzw. Benzylhalogenids, eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in überschüssigem Acylhalogenid durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V werden wiederum analog dem ersten Verfahren hergestellt, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,

H₂N-R'

in der R' eine niedere Alkyl-, die Allyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, umsetzt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel II ist anschließend an das erste Verfahren beschrieben worden.

Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure.

Methansulfons. ure, Äthansulfonsäure, /?-Hydroxyäthansulfonsäure. Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure. Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinssure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1mg/kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 2 bis 150 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 bis 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstarke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemi-

sehen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstc-arat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsform für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Fettgrundlage bestehen. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykol enthalten.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten voi-zugsweise als Wirkstoff ein wasserlösliches Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wäßriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250g 2,3-Dihydro-1H-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat werden mit 175,8Og Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischune mit einer alkoholischen Lösune

von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und ■-, 25 mg Wirksloffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g 2,3-DihydiOlH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat, 175,90 g Lac- in tose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konz. Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff. 2«

c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2,3-Dihydro-lH-thieno-[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb Hl nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5 g 2,3-Dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino-[4,5-c]pyrrol-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g 2,3-Dihydro-lH-thieno- v, [2',3': 2,3] [l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

f)250 g2-Äthyl-2,3-dihydroxy-1 H-thieno[3\2':2,3][I]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansu!fonat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

g) Aus 250 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[3',2': 2,3]-[1 ]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt Diese werden anschließend mit einem konz. Sirup aus 5023 g krist Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gum- 6» mi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

h) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2-Äthyl-2^-dihydro-lH-thieno[3',2': 23] [l]benzothiepino[44-c]pyrrol-methansulfonat mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10 g getrockneter Maisstärke und 15 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

i) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2,5g 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat und 167,5 g Adeps solidus und gießt damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

k) Eine Lösung von 25 g 2-Äthyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[3',2': 2,3] [l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Als Wirkstoff für Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen kann auch dieselbe Menge folgender Verbindungen verwendet werden:

2-Methyl-2,3-dihydro-1H-thieno[3',2':2,3][1]ben-

zothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat,
2-Butyl-2,3-dihydrc-1 H-thieno[3',2': 2,3] [l]benzo-

thiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat,
2-MethyI-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]ben-

zothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat,
2-Äthyl-2,3-dihydro-l H-thieno[2',3': 2,3] [1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-methansulfonat.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten.

Beispiel 1

a) 16 g 4,5-Bis-bromrnethyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin werden in 96 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde bei 40° C zu einer Lösung von 37,5 g Methylamin in 225 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50° C und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschließend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydro-l H-thieno[2',3': 2,3] [l]benzothiepino-[4,5-c]pyrrol, ist ein viskoses Öl. 8,5 g erhaltene rohe Base werden in 40 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 3,0 g Methansulfosäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol bei 224 bis 225°C schmilzt; Ausbeute 9,5 g, 64% der Theorie.

Der Ausgangsstoff war wie folgt hergestellt worden:

b) Man tropft zu einer Lösung von 290 g Thieno-[2^-b] [l]benzothiepin-4(5H)-on [vgl. M. Rajsner et al, Farmaco (Pavia), Ed. Sei. 23, 140-148 (1968)] vom F. 122 bis 123°C in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol bei 60 bis 70° C und kocht anschließend das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45° C ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur gerührt dann nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt und weitere 24 Stunden auf 55 bis 6O⁰C erwärmt; anschließend kocht man noch 24 Stunden unter Rückfluß. Dann kühlt man die Suspension auf 10⁰C ab und tropft 30OmI Wasser zu. Die organische Phase

wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin-4(5H)-on vom F. 107 bis 108⁰C; Ausbeute 162 g, 53% der Theorie.

c) Zu einer Grignardlösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyljodid bereitet wird, läßt man innerhalb 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno[2,3-b][1]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0⁰C einhält. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45°C und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man auf 0°C ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1 Liter Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro-thieno-[2,3-b][l]benzothiepin-4-ol vom F. 118 bis 120⁰C; Ausbeute 135 g, 84,5% der Theorie.

d) 135 g 4,5-Dimethyl-4,5-dihydro-thieno[2,3-b][1]-benzothiepin-4-ol werden in 700 ml 2 η Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch auf 20'C abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in 675 ml abs. Äthanol, fügt 135 g Kaliumhydroxid zu und kocht anschließend das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno-[2,3-b][l]benzothiepin, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 69 bis 71°C; Ausbeute 94 g, 74,5% der Theorie.

e) 34 g 4,5-Dimethyl-thieno[2,3-b][ijbenzothiepin werden in 630 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 49,5 g N-Bromsuccinimid und 0,35 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Wattlampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man häit so lange im Sieden, bis alles N-Bromsuccinimid umgesetzt ist was ungefähr 2 Stunden in Anspruch nimmt Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20⁰C ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[23-b][l]benzothiepin vom F. 131 bis 134° C; Ausbeute 48 g, 86% der Theorie.

Beispiel 2

Analog Beispiel la) stellt man folgende Endprodukte her:

a) aus 54 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[23-b][1]benzothiepin und 12 g Äthylamin in 75 ml Methanol das

2-Äthyl-23-dihydro-l H-thieno[2'3': 23] [l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: F. 205 bis 207⁰C (aus abs. Äthanol); Ausbeute 3 g, 57% der Theorie;

b) aus 6 g 44-Bis-brommethyl-thieno[23-b][l]benzothiepin und 9,15 g Isopropylamin in 33 ml Methanol das

2-Isopropyl-23-dihydro-lH-thieno[2'3': 23] [l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: F. 250 bis 252° C (aus abs. Äthanol); Ausbeute 4,9 g, 83% der Theorie;

c) aus 6 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][l]benzo-■) thiepin und 9,15 g Propylamin in 33 ml Methanol das 2-Propyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: F. 220 bis 22I°C (aus Isopropanol); Ausbeute 4,9g, 76% der Theorie;

in d) aus 6 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[23-b][l]benzothiepin und 10,95 g Butyhimin in 33 ml Methanol das

2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol (Rohprodukt), Methansulfonat: F. 213 bis 215°C (aus abs. Äthanol); Ausbeute 4,2 g, 68% !■> der Theorie und

e) aus 20,1 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][1]-benzothiepin und 28,5 g Allylamin in 74 ml Methanol das2-Allyl-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol, F. 95 bis 96°C (aus Benzin); Ausbeute 10 g, 67,5% der Theorie; Methansulfonat: F. 222 bis 225°C (aus Isopropanol).

f)aus 12 g4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b][l]benzothiepin und 21,9 g Isobutylamin in 66 ml Methanol das 2-lsobutyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol, Rohprodukt; Methansulfonat F. 225 bis 227°C (aus abs. Äthanol); Ausbeute 8 g, 65% der Theorie und

g) aus 12 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[2,3-b]benzothiepin und 21,9 g sek.-Butylamin in 66 ml Methanol das jo 2-(2-Butyl)-2,3-dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol, F. 104 bis 106° C (aus Petroläther), Ausbeute 7,3 g, 78% der Theorie; Methansulfonat F. 238 bis 240° C (aus abs. Äthanol).

_J5 B e i s ρ i el 3

a) 4,3g 2,3-Dihydro-1H-thieno[2',3':2,3][1]benzothiepino[4,5-c]pyrrol-2-carbonsäureäthylester werden mit einer Lösung von 4,3 g Kaliumhydroxid in 43 ml abs. Äthanol eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdeslillierl. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert das Rohprodukt mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. 1,83 g rohes 2.3-Dihydro-lH-thieno[2',3':2,3][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol bleiben zurück. Die erhaltene rohe Base wird in 30 ml abs. Aceton gelöst und mit 0,68 g Methansulfosäure neutralisiert worauf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach dem Umkristalisieren aus Isopropanol bei 215 bis 218°C schmilzt; Ausbeute 2,5 g, 56% der Theorie.

Das Ausgangsprodukt war wie folgt hergestellt worden:

b) 6 g 2-Allyl-23-dihydro-lH-thieno[2'3':23][l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol gelöst und die Lösung unter Rühren und Rückfluß gekocht Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 33 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid

to abdestiliiert. Nach Beendigung des Zutropfens kocht man noch eine Stunde weiter und kühlt auf Raumtemperatur ab. Die Reaktionslösung wird mit 2 η Salzsäure, dann mit "Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eines geengt, worauf der 23-Dihydro-l H-thieno[2'3': 23] [I]-

benzothiepino[4,5-c]pyrrol-2-carbonsäureäthylester vom R 156 bis 159°C auskristallisiert; Ausbeute 5,5 g, 83% der Theorie.

Beispiel 4

a) 20,1 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][1]benzothiepin werden in 100 ml abs. Benzol gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb einer Stunde bei 40⁰C zu einer Lösung von 46,5 g Methylamin in 280 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 50°C weiter und destilliert anschließend das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin ab. Den Rückstand versetzt man mit 65 ml Wasser und extrahiert die entstandene Emulsion mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-2,3-dihydro-l H-thienoT3',2': 2,3] [1]benzothiepino[4.5-c]pyrrol, ist ein viskoses Dl.

6,25 g der erhaltenen rohen Base werden in 35 ml abs. Aceton gelöst und vorsichtig 2,22 g Methansulfonsäure zugefügt, worauf das Methansulfonat auskristallisicrt, welches nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol-Äther bei 217 bis 219°C schmilzt; Ausbeute 6,5 g, 35,5% der Theorie.

Der Ausgangsstoff war wie folgt hergestellt worden:

b) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 290 g Thieno[3,2-b][l]benzothiepin-4(5H)-on (vgl. BE-PS 7 15 363) vom F. 138 bis 140⁰C in 2,870 Liter abs. Benzol innerhalb 30 Minuten bei 60 bis 70⁰C eine Suspension von 56 g Natriumamid in 130 ml abs. Toluol und kocht anschließend das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man die erhaltene Suspension auf 45°C ab und tropft innerhalb einer Stunde 281 g Methyljodid zu, wobei die Temperatur zwischen 40 und 45° C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt, nochmals mit 101 g Methyljodid versetzt, weitere 24 Stunden bei 55 bis 6O⁰C gehalten und dann 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man die Suspension auf 10⁰C ab und tropft 300 ml Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol gereinigt wird, liefert das 5-Methylthieno[3,2-b][l]benzothiepin-4(5H)-on vom F. 110 bis 11 Γ C; Ausbeute 168 g, 54,5% der Theorie.

c) Zu einer Grignard-Lösung, die aus 30 g Magnesium, 400 ml abs. Äther und 172 g Methyijodid bereitet wird, läßt man innerhalb von 2 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 150 g 5-Methyl-thieno[3,2-b]-[l]benzothiepin-4(5H)-on in 600 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von —5 bis 0⁰C einhält. Anschließend erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 45° C, rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur weiter, kühlt auf 0⁰C ab und rührt das Gemisch in eine Lösung von 340 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Eiswasser. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol extrahiert Die vereinigten Lösungen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Als Rückstand bleiben 160 g •^,S-DimethyM.S-dihydro-thieno-[3,2-b] [l]benzothiepin-4-ol als viskoses öl zurück.

d) 129 gdes nach c) erhaltenen Rohproduktes werden in 645 ml 2 η Salzsäure 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht Dann wird das Gemisch auf 20⁰C abgekühlt, mit Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Den Rückstand löst man in 645 ml abs. Äthanol, gib*. 129 g Kaliumhydroxid zu dieser Lösung und kocht das Gemisch 36 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der Rückstand, das 4,5-Dimethyl-thieno[3,2-b] [1 ]benzothiepin, schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von einem Teil Äther und zwei Teilen Methanol bei 69 bis 7O⁰C; Ausbeute 70 g, 58,5% der Theorie.
e) 55 g der nach d) erhaltenen Verbindung werden

ίο in 1,130 Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 81 g N-Brom-succinimid und 0,56 g Dibenzoylperoxid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200-Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch unter Rückfluß gekocht. Man kocht so lange, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. was ungefähr 30 Minuten in Anspruch nimmt. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 20⁰C ab und trennt vom Succinimid durch Filtration. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird, liefert das 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-bll]benzothiepin vom F. 100 bis 102⁰C; Ausbeute 68 g, 75% der Theorie.

B e i s ρ i e I 5

Analog Beispiel 4a) stellt man folgende Endprodukte her:

a) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]-benzothiepin und 22,5 g Äthylamin in 100 ml Methanol

das rohe 2-Äthyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2₁3][l]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 208 bis 21O⁰C (aus abs. Äthanol): Ausbeute 3,1 g, 32,6% der Theorie;

b) aus 10,0g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]-benzothiepin und 14,8 g Isopropylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H-thieno-[3',2': 2,3] [l]benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 232 bis 234° C (aus Isopropanol); Ausbeute 4,4 g, 45% der Theorie;

c) aus 10,0g 4,5-Bis-brommethyl-thieno[3,2-b][l]-benzothiepin und 14,8 g Propylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Propyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 211 bis 213°C (aus abs. Äthanol-Äther); Ausbeute 4,5 g, 45,5% der Theorie;

d) aus 10,0 g 4,5-Bis-brommethyi-thieno[3,2-b][1]-benzothiepin und 18,25 g Butylamin in 55 ml Methanol das rohe 2-Butyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][l]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol; Methansulfonat F. 206 bis

208° C (aus abs. Äthanol-Äther); Ausbeute 4,4 g, 43% der Theorie; und

e) aus 22,1g 4,5-Bis-brornmethyl-thieno[3,2-b][1]-benzothiepin und 31,5g Allylamin in 100 ml Methanol das rohe 2-AIlyl-23-dihydro-lH-thieno[3',2': 2^][I]-benzothiepino[43-c]pyrTol; Methansulfonat F. 217 bis 220⁰C (aus abs. Äthanol-Äther); Ausbeute 113 g, 533% der Theorie.

Beispiel 6

a) 33 g 23-Dihydro-l H-thienop',2': 23] [ljjenzothiepin[43-c]pyrrol-2-carbonsäureäthyIester werden mit einer Lösung von 3,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml abs. Äthanol 4 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird im Vakuum das Äthanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert Den Rückstand versetzt man mit Wasser und extrahiert die Suspension mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft Als Rückstand

13 14

bleibt das 2,3-Dihydro-1H-thieno[3',2': 2,3] [Ijbenzothi- tropft man in· erhalb einer Stunde eine Lösung von

epino[4,5-c]pyrrol als Rohprodukt zurück. 3,3g Chloramiisensäureäthylester in 50ml abs. Benzol

2 g der rohen Base werden in 20 ml abs. Aceton ge- zu, destilliert gleichzeitig das gebildete Allylchlorid ab löst und mit 0,75 g Methansulfonsäure neutralisiert, wor- und kocht noch eine Stunde unter Rückfluß. Die auf auf das Methansulfonat auskristallisiert, welches nach 5 Raumtemperatur abgeki'hlte Benzollösung wird mit dem Umkristallisieren bei 210 bis 212^CC schmilzt; Aus- 2 η Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Nabeute 1,7 g, 45,5% der Theorie. triumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines

Die Ausgangsverbindung war wie folgt hergestellt Volumen eingeengt, worauf der 2,3-Dihydro-l H-thieno-

worden: [3',2': 2,3] [l]benzothiepinof4,5-c]pyrrol-2-carbonsäure-

b) 6,0g 2-Allyl-2,3-dihydro-lH-thieno[3',2':2,3][1]- io äthylester vom F. 121 bis 124°C auskristallisiert: Aus-

benzothiepino[4,5-c]pyrrol werden in 50 ml abs. Benzol beute 5,56 g, 84% der Theorie,
gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Dann

Claims

Patentansprüche:

1. 2>Οί1ιναΓθ-1Η-ϋιίεηο[2\3':2,3}- bzw. [3',2': 2,3]benzothiepino[4,5-c]pyrrole der allgemeinen Formel

in der X für Schwefel und Y für eine direkte Bindung oder Y für Schwefel und X für eine direkte Bindung stehen, und R Wasserstoff, eine Allyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl- oder sek.-Butylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

2. 2-Methyl-2,3-dihydro-l H-thieno[2',3': 2,3] [I]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol.

3. 2-Äthyl-2,3-dihydro-l H-thieno[2',3': 2,3] [I]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol.

4. 2-Propyl-2,3-dihydro-1H-thieno[2',3':2,3][l]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol.

5. 2-Methyl-2,3-dihydro-l H-thieno[3',2': 2,3] [I]-benzotniepino[4,5-c]pyrrol.

6. 2-Äthyl-2,3-dihydro-l H-thieno[3',2': 2,3] [I]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol.

7. 2-Propyl-2,3-dihydro-1 H-thieno[3',2': 2,3] [I]-benzothiepino[4,5-c]pyrrol.

8. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-l H-thieno[2'3': 2,3] bzw. [3'2',2 :2,3]benzothiepino-[4,5-c]pyrrolen der Formel