Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych [pochodnych tiepiny o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom siarki a Y stanowi bezposrednie wiazanie pojedyncze, albo Y oznacza atom siarki a X stanowi bezposrednie wiazanie po¬ jedyncze, zas Rt oznacza atom wodoru, grupe allilo- wa albo grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi. Zwiazki te dotych¬ czas nie byly znane, a stosowane sa jako leki.Stwierdzono, ze te nowe zwiazki, a zwlasizcza 2,3-dwuwodoro-lH-tieno [2',3' :2,3] [1] benzotiepino [4, 5-c]pirol, 2-metylo- i 2-etylo-2,3-dwuwodoro-lH- -tieno[2',3':2,3] [1]benzotiepino[4,5-c]pirol, 2-metylo- 2-etylo- i 2-butylo-2.3-dwuwodoro-lH-tieno[3',2':2,3] [l]ben23otiepino[4,5-c]pirol oraz sole addycyjne tych zwiazków posiadaja interesujace wlasciwosci far¬ makologiczne i wysoki wskaznik terapeutyczny.Zwiazki te stosowane doustnie, doodbytniczo i po- zajelitowo dzialaja przytlumiajaco na uklad cen¬ tralny, np. zmniejszaja ruchliwosc, powstrzymuja niektóre odruchy, dzialaja rozluzniajaco na miesnie, poteguja dzialanie narkotyków, dzialaja przy tescie na rozciaganie („test de la traction") i uspokajajaco w tescie agresywnosci myszy, zapobiegaja wymio¬ tom i obnizaja temperature ciala. Ponadto wykazu¬ ja dzialanie adrenolityczne i przeciw-histaminowe.Te rodzaje dzialania potwierdzone odpowiednimi badaniami standardowymi [R. Domenj oz i W. The- obald, Arch. Int. Pharmaeodyn. 120, 450 (1959), 10 15 20 25 i W. Theobald i inni, Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)] predestynuja te zwiazki jako odpowied¬ nie do stasowania w stanach napiecia i podniecenia pochodzenia psychicznego' i miesniowego.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Rt jako grupe alkilowa moze oznaczac grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, II-rzed. buty- lowa lub izobutylowa.Wedlug wynalazku zwiazki- o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym X i Y maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, z amina o wzorze ogólnym 3, w którym Rt ma znaczenie podane przy wzorze 1, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym.Zwiazek dwubromometylowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji1 z wolna zasada o wzorze ogólnym 3 w obecnosci rozpuszczalnika. Odpowiednimi roz¬ puszczalnikami sa te, które w warunkach reakcji pozostaja obojetne, na przyklad weglowodory takie jak benzen lub toluen, chlorowcowe pochodne we¬ glowodorów, jak chloroform, nizsze alkanole, jak metanol lub etanol, ciecze typu eterów, jak eter ety¬ lowy lub dioksan, nizsze alkanony, jak aceton, me- tyloetyloketon lub dwuetyloketon, a takze miesza¬ niny tych rozpuszczalników.W czasie reakcji wedlug wynalazku jednego rów¬ nowaznika molowego zwiazku dwubromometylowe- go z jednym równowaznikiem molowym wolnej za- 8174281742 3 4 sady odszczepiaja sie dwa równowazniki molowe bromowodoru. Bromowodór korzystnie wiaze sie nadmiarem zasady o wzorze ogólnym 3. Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatury od okolo 10° do 100°C.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, stosowanyw tym sposobie — 4,5-dwubromometylotieno[2,3-b] [l]ben- zotiepine mozna wytworzyc na przyklad wychodzac z opisanego w literaturze tieno[2,3-b] [l]benzotie- pinonu-4(5H) [porównaj M. Rajsner i inni, Farmaco (Pavia), Ed. Sci. 23, 140—148 (1968)]. Keton ten alkiluje sie halogenkiem metylu, na przyklad jod¬ kiem metylu, korzystnie w objetym rozpuszczal¬ niku, np. w mieszaninie benzenu i toluenu, w obec- nosci srodka kondeaisujacego, np. amidku sodowego otrzymujac 5-metylotieno[2,3-b][l]benzotiepinon-4 (JH). Produkt alkilowania mozna poddac reakcji Wedlug Grignard'a z \halogenkiem metylu, np. jod- kieni-\ metalu, *w obojetnym rozpuszczalniku, np. benzeniefw obecnosci magnezu otrzymujac 4,5-dwu- metylo-4,5-dwuwodorotieno[2,3-b] [1]benzotiepinol-4.Zwiazek ten ogrzewa sie do wrzenia z rozcien¬ czonym kwasem, np. rozcienczonym kwasem sol¬ nym, po czym surowy produkt reakcji przeprowa¬ dza sie za pomoca etanolowego roztworu wodorotlen¬ ku potasowego w 4,5-dwumetylotieno[2,3-b],[l]ben- zotiepihe. Pochodna dwumetylowa mozna poddac bromowaniu za pomoca N-bromoimidu kwasu bur¬ sztynowego w obojetnym rozpuszczalniku np. cztero¬ chlorku wegla w obecnosci nadtlenku benzoilu otrzymujac odpowiednia pochodna 4,5-dwubromo- metylowa.Inna substancje wyjsciowa o wzorze 2 stanowi 4,5-dwubromometylotieno[3,2-b] [1] benzotiepina, któ¬ ra mozna wytworzyc na przyklad wychodzac z opisanego w literaturze tieno[3,2-b] [l]benzotiepino- nu-4(5H) [porównaj belgijski opis patentowy nr 715 363 J. R. Geigy A.G.]. Keton ten alkiluje sie halogenkiem metylu, np. jodkiem metylu, korzy¬ stnie w obojetnym rozpuszczalniku, np. mieszaninie benzenu i toluenu, w obecnosci srodka kondensu- jacego, np. amidku sodowego otrzymujac 5-metylo- -tieno[3,2-b][l]ibenzotiepinon-4(5H). Produkt alkilo¬ wania mozna poddac reakcji wedlug Grignard'a z halogenkiem metylu, np. jodkiem metylu, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, np. benzenie, w obecnosci magnezu otrzymujac 4,5-dwumetylo-4,5-dwuwodioro- -4ieno[3,2-b] [1]benzotiepinol-4. Zwiazek ten ogrzewa sie do wrzenia z rozcienczonym kwasem, np. roz¬ cienczonym kwasem solnym, po czym produkt re¬ akcji przeprowadza sie z etanolowym roztworem wodrotlenku potasowego w 4,5-dwumetylo-tieno [3,2-b] [ljbenzotiepine. Pochodna dwumetylowa mozna poddac bromowaniu za pomoca N-bromoimi- du kwasu bursztynowego w obojetym rozpuszczal¬ niku, np. czterochlorku wegla, w obecnosci nad¬ tlenku benzoilu otrzymujac odpowiednia pochodna 4,5-dwubromometylowa.Mozna równiez otrzymywac zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom wodoru poddajac hydrolizie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym X i Y maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a Ac oznacza reszte acylowa kwasu organicznego, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym ^ oznacza atom wodoru ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicz¬ nym.W zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 4 5 Ac jako reszte acylowa oznacza zwlaszcza grupe cyjano- albo grupe chlorokarbonylowa, grupe alka- noiilowa lub grupe arenokarbonylowa albo reszte jednofunkcyjnej pochodnej kwasu weglowego, kwa¬ su tioweglowego lub kwasu dwutioweglowego.Jako przyklady grupy alkanoilowej i arylokarbo- nylowej wymienia sie grupe acetylowa i benzoilo- wa, a jako reszty jednofunkcyjnych pochodnych kwasu weglowego, tioweglowego i dwutioweglowe¬ go — grupy metoksykarbonylowa, etoksykarbonylo- wa, III-rzed.butoksykarbonylowa, fenoksykarbonylo- wa, benzyloksykarbonylowa,, metoksytiokarbonylo- wa, etoksytiokarbonylowa, metylotiotiokarbonylowa i etylotiotiokarbonylowa.Hydroliza zwiazków o wzorze ogólnym 4 naste¬ puje na przyklad na skutek kilkugodzinnego ogrze¬ wania w alkanolowym lub wodnoalkanolowym roz¬ tworze wodorotlenku metalu alkalicznego, np. przez ogrzewanie do wrzenia w mieszaninie wodorotlenku potasowego lub sodowego i etanolu lub metanolu i malej ilosci wody. Zamiast nizszych alkanoli mozna stosowac takze inne rozpuszczalniki zawie¬ rajace grupy wodorotlenowe, takie jak glikol etyle¬ nowy lub jego nizsze etery jednoalkilowe. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym Ac oznacza grupe cyjano- mozna równiez hydrolizowac przez ogrze¬ wanie z kwasem mineralnym w srodowisku wodno- organicznym lub wodnym, np. przez kilkugodzinne ogrzewanie do wrzenia w mieszaninie 85%-go kwa¬ su fosforowego i kwasu mrówkowego albo przez kilkugodzinne ogrzewanie w 48%-owym kwasie bromowodorowym do temperatury 60°—120°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 wytwa¬ rza sie na przyklad ze zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym X i Y maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe allilowa lub benzylowa, przez pod¬ danie zwiazków o wzorze 5 dzialaniu organicznego halogenku kwasowego, np. bromku cyjanu, fosgenu, chloromrówczanu alkilu, chloromrówczanu fenylu lub chloromrówczanu benzylu, chlorku lub bromku nizszego kwasu alkanokarboksylowego lub arylo- karboksylowego, zwlaszcza chlorku acetylu, bromku acetylu lub chlorku benzoilu, w temperaturze po¬ kojowej lub podwyzszonej, przy czym zgodnie z reakcja Brauna nastepuje pozadane acylowanie z wydzieleniem halogenku R2, np. halogenku alkilu, allilu lub benzylu. Reakcje prowadzi sie w obojet¬ nym, organicznym rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub benzen, albo ewentualnie takze w nadmiarze halogenku kwasowego.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 5 wytwa¬ rza sie analogicznie jak w pierwszym sposobie przez reakcje zwiazku o wzorze 2 z amina o wzo¬ rze ogólnym 6, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, allilowa lub benzylowa.Sposób wytwarzania zastosowanego zwiazku wyj¬ sciowego o wzorze 2 zostal wyjasniony przy oma¬ wianiu pierwszej metody.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w razie potrzeby prze- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081742 5 prowadzic zwyklym sposobem w sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.W tym celu na przyklad roztwór zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym pod¬ daje sie reakcji z kwasem pozadanym jako sklad¬ nik soli, lub z jego roztworem. Korzystnie do re¬ akcji stosuje sie rozpuszczalniki organiczne, w któ¬ rych powstajaca sól trudno sie rozpuszcza i przez to mozna ja oddzielic przez odsaczenie. Takimi roz¬ puszczalnikami sa na przyklad metanol, aceton, ke¬ ton metylowoetylowy, mieszandna acetonu i etano¬ lu, metanolu i eteru albo etanolu d eteru.Jako leki, zamiast wolnych zasad mozna stosowac ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, to jest sole z kwasami, których aniony w podawanych dawkach sa nietoksyczne. Korzy¬ stnym jest, jezeli sól stosowana jako lek dobrze krystalizuje i nie jest higroskopijna lub tylko w malym stopniu. Do wytwarzania soli zwiazków 0 wzorze ogólnym 1 mozna stosowac kwasy: solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfo- nowy, etanosulfonowy, P-hydroksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy.Nowe substancje biologiczne czynne, jak juz wspomniano stosuje sie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowa Dawki zaleza od sposobu stosowa¬ nia, rodzaju, wieku A indywidualnego stanu pa¬ cjenta. Dawki dzienne wolnych zasad lub ich far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli wahaja sie w granicach od 0,1 mg/kg od 10 mg/kg dla organiz¬ mów stalocieplnych. Odpowiednie postacie dawek jednostkowych, takie jak drazetki, tabletki, czopki luib ampulki zawieraja najlepiej 2—150 mg sub¬ stancji biologicznie czynnych wedlug wynalazku.Postacie dawek jednostkowych do podawania do¬ ustnego zawieraja jako substancje biologicznie czyn¬ na korzystnie 1—90% zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.Jako skladnik czynny tabletek, drazetek, kapsu¬ lek, czopków i ampulek mozna stosowac takze takie same ilosci nastepujacych zwiazków: metanosulfonian 2-metylo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno [3',2':2,3] [l]benzotiepinoi[4,5-c]pirolu, metanosulfonian 2-butylo-2,3-dwuwodoro-1H-tieno [S',2*:2,3] [l]benzotiepino;[4,5-c]pirolu, metanosulfonian 2-metylo-2,3-dwuwodoro-1H-tieno [^S^^tllbenzotiepina^S-clpitrolu i metanosulfonian 2-etylo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno[2', 3*:2,3] [l]benzotiepino[4,5-c]pirolu.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Temperatu¬ ry podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 16 g 4,5-dwubromometylo-tieno [2,3-b] [l]benzotiepiny rozpuszcza sie w 96 ml bez¬ wodnego benzenu. Roztwór ten dodaje sie po kropli w ciagu 1 godziny w temperaturze 40° do roztworu 37,5 g metyloaminy w 225 ml metanolu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 50°, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar metyloaminy. Pozostalosc zadaje sile 50 ml wody i powstala emulsje ekstra¬ huje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie 6 woda, suszy nad weglanem potasowym i odparo¬ wuje. Pozostalosc — 2-metylo-2,3-dwuwodoro-lH- -tieno[2',3, :2,3] [l]benzotiepino[4,5-c]pirol ma postac lepkiego oleju. 8,5 g otrzymanej surowej zasady 5 rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego acetonu i ostro¬ znie dodaje 3,0 g kwasu metanosulfonowego, po czym wykrystalizowuje metanosulfonian, który po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu ma tem¬ perature topnienia 224^-325°. Wydajnosc 9,5 g, co 10 stanowi) 64% wydajnosci teoretycznej.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: b) Do roztworu 290 g tieno[2,3-b][l]benzotiepino- nu-4(5H) [porównaj M. Rajsner i inni, Farmaco 15 (Pavia), Bd. Sci. 23, 140—148 (1968)] o temperaturze topnienia 122—123° w 2,870 litra bezwodnego ben¬ zenu dodaje sie po kropli w ciagu 30 minut zawie¬ sine 56 g amidku sodowego w 130 ml bezwodnego toluenu w temperaturze 60—70°, po czym mieszani- 20 ne ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie otrzymana zawiesine ochladza sie do temperatury 45° ii dodaje po kropli w ciagu 1 godziny 281 g jodku metylowego utrzy¬ mujac temperature 40—45°. Mieszanine reakcyjna 25 miesza sie w tej temperaturze w ciagu 40 godzin, po czym jeszcze raz dodaje sie 101 g jodku metylo¬ wego i ogrzewa w ciagu dalszych 24 godzin do temperatury 55—60°. Nastepnie ogrzewa sie ja do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. 30 Z kolei zawiesine ochladza sie do temperatury 10° i dodaje po kropli 300 ml wody. Faze organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje calkowicie pod' zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc po oczyszczeniu przez 35 frakcjonowana krystalizacje stanowi 5-metylotieno [2,3-b][l]benzotiepinon-4(5H) o temperaturze top¬ nienia 107—108°. Wydajnosc 162 g, co stanowi 53% wydajnosci teoretycznej. c) Do roztworu Grignarda przygotowanego z 30 g 40 magnezu, 400 ml bezwodnego eteru i 172 g jodku metylu dodaje sie po kropli w ciagu 2 godzin dobrze mieszajac roztwór 150 g 5-metylotileno[2,3-b]{l] ben- zotiepinonu-4(5H) w 600 ml bezwodnego benzenu, przy czym temperature reakcji utrzymuje sie w 45 zakresie —5° do 0°. Nastepnie ogrzewa sie mie¬ szanine reakcyjna do temperatury 45° i miesza w tej temperaturze w ciagu 15 godzin.Potem ochladza sie ja do temperatury 0° i miesza w roztworze 340 g chlorku amonowego w 1 litrze 50 wody z lodem. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje eterem. Polaczone roz¬ twory organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje w prózni. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu otrzy- 55 mujac 135 g 4,5-dwumetylo-4,5-dwuwodoro[2,3-b][l] benzotiepinolu-4 o temperaturze topnienia 118—120°, co stanowi 84,5% wydajnosci teoretycznej. d) 135 g 4,5-dwumetylo-4,5-dwuwodoro-tieno[2, 3-b][l]benzotiepinolu-4 ogrzewa sie do wrzenia pod 60 chlodnica zwrotna w 700 ml 2n kwasu solnego w ciagu 5 godzin, mieszajac. Nastepnie ochladza sie mieszanine do temperatury 20°, ekstrahuje ja ete¬ rem, faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc 65 rozpuszcza sie w 675 ml bezwodnego etanolu, do-81742 7 daje 135 g wodorotlenku potasowego, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody i ekstrahuje surowy produkt eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego otrzy¬ mujac 94 g 4,5-dwumetylo-tienq[2,3-b][l]benzotie- piny o temperaturze topnienia 69—71°, co stanowi 74,5% wydajnosci teoretycznej, e) 34 g 4,5-dwumetylotieno[2,3-b][l]benzotiepiny rozpuszcza sie w 630 nil czterochlorku wegla i do otrzymanego roztworu dodaje sie 49,5 g N-bromo- imidu kwasu bursztynowego i 0,35 g nadtlenku ben¬ zoilu. Mieszajac i naswietlajac mieszanine dwoma 200-watowymi lampami lub jedna lampa o pro¬ mieniowaniu nadfioletowym ogrzewa sie ja do wrze¬ nia. Utrzymuje sie ja w stanie wrzenia az do przereagowania calego N-bromoimidu kwasu bur¬ sztynowego, okolo 2 godzin. Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury 20° i oddziela imid kwasu bursztynowego przez odsaczenie. Prze¬ sacz przemywa sie woda, suszy nad siarczanem so¬ dowym i calkowicie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z benzenu otrzymujac 48 g 4,5^1wu- bromometylo-tienoI2,3-b][l]benzotiepiny o tempera¬ turze topnienia 131—134°, co stanowi 86% wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I punkt a) wytwarza sie nastepujece produkty kon¬ cowe: a) z 5,5 ^ 4,5-dwubromometylo-tieno[2,3-b][l]ben- zotiepiny i 12 g etyloaminy w 75 ml metanolu otrzymuje sie 2-etylo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno[2',3': 2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pirol (surowy produkt); me- tainosulfonia/n o temperaturze topnienia 205—207° (z bezwodnego etanolu); wydajnosc 3 g, co stanowi 57% wydajnosci teoretycznej, b) z 6 g 4,5-dwubromometylo-tieno[2,3-b][l]benzo- tiepiny i 9,15 g izopropyloaminy w 33 ml metanolu otrzymuje sie 2-izopropylo-2,3-dwuwodoro-lH-tie- no[2',3,:2,3][l]benzotiepino[4,5-c]piirol (surowy pro¬ dukt); metanosulfonian o temperaturze topnienia 250—252° (z bezwodnego etanolu); wydajnosc 4,9 g, co stanowi 83% wydajnosci teoretycznej, c) z 6 g 4,5KiwU(biio(m)oimetylo-tieino[2,3-b] [l]ben- zotiepiny i 9,15 g propyloaminy w 33 ml metanolu otrzymuje sie 2-propylo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno [2',3':2,3] ,[l]benzotiepino[4,5-c]pirol (surowy pro¬ dukt); metanosulfonian o temperaturze topnienia 220—221° (z izopropanolu); wydajnosc 4,9 g, co sta¬ nowi 76% wydajnosci teoretycznej, d) z 6 g 4,5-dwubromometylo-tieno[2,3-b][l]benzo- tiepiny i 10,95 g butyloaminy w 33 ml metanolu otrzymuje sie 2-butylo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno[2', 3' :2,3] [1] benzotiepino[4,5-c]pirol (surowy produkt); metanosulfonian o temperaturze topnienia 213— 215° (z bezwodnego etanolu); wydajnosc 4,2 g, co stanowi 68% wydajnosci teoretycznej, e) z 20,1 g 4,5-dwubromometylo-tieno[2,3-b][l]ben- zotiepiny i 28,5 g alliloaminy w 74 ml metanolu otrzymuje sie 2-aUilo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno[2,,3,: 2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pirol o temperaturze topnie¬ nia 95—96° (z bemzyny); wytdaijmosc 10 g, do stano- 8 wi 67,5% wydajnosci teoretycznej; metanosulfonian 0 temperaturze topnienia 222—225° (z izopropanolu), f) z 12 g 4,5-dwubromometylo-tieno[2,3^b][l]ben- zotiepiny i 21,9 g izobutyloaminy w 66 ml metanolu 5 otrzymuje sie 2-izobutylo-2,3^dwuwodoro-lH-tieno [2,,3,:2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pirol (surowy produkt); metanosulfonian o temperaturze topnienia 225^-227° (z bezwodnego etanolu); wydajnosc 8 g, oo stanowi 65% wydajnosci teoretycznej, io g) z 12 g 4,5-dwuibromometylo-tieno[2,3-b]benzo- tiepiny i 21,9 g II-rzed.butyloaminy w 66 ml meta¬ nolu ^otrzymuje sie 2^(2-butylo)-2,3-dwuwodoro-lH- -tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pirol o tempera¬ turze topnienia 104—106° (z eteru naftowego) w 15 ilosci 7,3 g, co stanowi 78% wydajnosci teoretycz¬ nej; metanosulfonian o temperaturze topnienia 238—240° (z bezwodnego etanolu).Przyklad III. a) 4,3 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-lH-tieno[2,,3, :2,3] [l]benzotiepino[4, 20 5-c]pirolokarboksylowego-2 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z roztworem 4,3 g wodoro¬ tlenku potasowego w 43 ml bezwodnego etanolu w ciagu 1 godziny. Nastepnie z mieszaniny reak¬ cyjnej oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis- 25 nieniem etanol, a pozostalosc zadaje sie woda i ek¬ strahuje surowy produkt eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potaso¬ wym i odparowuje rozpuszczalnik. Jako pozostalosc otrzymuje sie 1,83 g surowego 2,3-dwuwodoro-lH- 30 -tieno[2',3':2,3][l]benzotiepino[4,5-c]pirolu. Otrzyma¬ na surowa zasade rozpuszcza sie w 30 ml bezwod¬ nego acetonu i zobojetnia 0,68 g kwasu metano- sulfonowego, po czym wykrystalizowuje metano¬ sulfonian, który po przekrystalizowaniu z izopro- 35 panolu ma temperature topnienia 215—218°; wy¬ dajnosc 2,5 g, co stanowi 56% wydajnosci teore¬ tycznej.Wyjsciowa substancje wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: 40 b) 6 g 2-allilo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno [2',3' :2,3] [l]benzotiepino[4,5-c]pirolu rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i- otrzymany roztwór mieszajac ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. W ciagu 1 godziny dodaje sie po kropli roztwór 3,3 g chlo- 45 romrówczanu etylu w 50 ml bezwodnego benzenu i jednoczesnie oddestylowuje sie wytworzony chlo¬ rek allilu. Po zakonczeniu dodawania ogrzewa sie roztwór reakcyjny do wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym ochladza do temperatury pokojowej. Na- 50 stepnie przemywa sie go 2n kwasem solnym, potem woda, suszy nad siarczanem sodowym i zageszcza do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem, po czym wykrystalizowuje ester etylowy kwasu 2,3-dwuwodoro-lH-tieno[2,,3' :2,3] [l]benzotiepino 55 [4,5-c]pirolokarboksylowego-2 o temperaturze top¬ nienia 156—159° w ilosci 5,5 g, co stanowi 83% wydajno&ci teoretycznej.Przyklad IV. a) 20,1 g 4,5-dwubromometylo- -tieno[3,2-b][l]benzotiepiny rozpuszcza sie w 100 ml 60 bezwodnego benzenu. Otrzymany roztwór dodaje sie po kropli mieszajac w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 40° do roztworu 46,5 g metyloaminy w 280 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie na¬ dal w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°, po czym fip. oddestylowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar metylo-81742 9 aminy. Do pozostalosci dodaje sie 65 ml .wody l p&r wstala emulsje ekstrahuje sie eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem po~ tasowym i odparowuje eter. Pozostalosc w postaci lepkiego oleju stanowi 2-metylo-2,3-dwuwodoro-lH- -tienQ[3,,2' :2,3] [l]benzotiepmo-[4,5-c]pirol, 6,25 g otrzymanej surowej zasady rozpuszcza sie w 35 ml bezwodnego acetonu i ostroznie dodaje 2,22 g kwasu metanosulfonowego, po czym wykry- stalizowuje metanosulfonian, który po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru ma temperature topnienia 217—219°; wydajnosc 6,5 g, co stanowi 35,5% wydajnosci teoretycznej.Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: b) Do roztworu 290 g tieno[3,2-b][l]benzotiepiino- nu-4(5H) [porównaj J. R. Geigy A. G., belgijski opis patentowy nr 715 363] o temperaturze topnienia 138—140° w 2,870 litrach. bezwodnego benzenu do¬ daje sie po kropli mieszajac w ciagu 30 minut w temperaturze 60—70° zawiesine 56 g amidku so¬ dowego w 130 ml bezwodnego toluenu, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie otrzymana zawiesine ochladza sie do temperatury 45° i doda¬ je do niej po kropli w ciagu 1 godziny 281 g jodku metylu utrzymujac temperature w granicach 40—45°, W tej temperaturze miesza sie mieszanine reak¬ cyjna w ciagu 40 godzin, jeszcze raz dodaje 101 g jodku metylu, w ciagu nastepnych 24 godzin utrzy¬ muje ja w temperaturze 55—60°, a nastepnie w cia- _gu 24 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica -zwrotna.. Z kolei ochladza sie zawiesine do tempe¬ ratury 10° i dodaje do niej po kropli 300 ml wody.Faze organiczna-oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy : nad siarczanem sodowym i odparowuje pod .zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc oczyszcza sie przez frakcjonowana krystaliza¬ cje otrzymujac 168 g 5-metylotieno[3,2-b][l]benzo- tiepinonu-4(5H) o temperaturze topnienia 110—111°, co stanowi 54,5% wydajnosci teoretycznej. c) Do roztworu Grignarda przygotowanego z 30 g magnezu, 400 ml bezwodnego eteru i 172 g jodku metylu, dodaje sie po kropli, dobrze mieszajac w ciagu 2 godzin roztwór 150 g 5-metylo-tieno [3,2-b][l]benzotiepinonu-4(5H) w 600 ml bezwodne¬ go benzenu utrzymujac temperature reakcji w za¬ kresie —5°—0°. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury 45°, miesza ja w tej temperaturze w ciagu 15 godzin, schladza do tem¬ peratury 0° i miesza mieszanine w roztworze 340 g chlorku amonowego w 1000 mil wody z lodem. Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje benzenem. Polaczone roztwory organiczne przemy¬ wa sie woda, suszy je nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozostalosc w postaci lepkiego oleju otrzymuje sie 160 g 4,5^dwumetylo-4,5-dwuwodorotieno[3,2-b] [1] benzotiepdnolu-4. d) 129 g surowego produktu otrzymanego we¬ dlug punktu c) w 645 ml 2n kwasu solnego ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, miesza¬ jac w ciagu 5 godzin. Nastepnie ochladza sie mie¬ szanine do temperatury 20° i ekstrahuje ja eterem.„Organiczna faze przemywa sie woda, suszy nad weglanem potasowym i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 645 ml bezwodnego etanolu, do otrzymanego roztworu dodaje sie 129 g wodoro- 5 tlenku potasowego i ogrzewa mieszanine do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 36 godzin. Na¬ stepnie wlewa sie mieszanine reakcyjna do wody i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy ja nad weglanem potasowym i odpa- 10 rowuje. Pozostalosc stanowiaca 4,5-dwumetylo-tieno- [3,2-b][l]benzotiepine przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny rozpuszczalników skladajacej sie z 1 cze¬ sci eteru i 2 czesci metanolu otrzymujac 70 g sub¬ stancji o temperaturze topnienia 69—70°, co stano- 15 wi 58,5% wydajnosci teoretycznej. e) 55 g zwiazku otrzymanego wedlug punktu d) rozpuszcza sie w 1,130 litra czterochlorku wegla d do otrzymanego roztworu dodaje sie 81 g N-bror moimidu kwasu bursztynowego i 0,56 g nadtlenku 20 benzoilu, Mieszajac i naswietlajac mieszanine dwo¬ ma 200jwatowymi lampami lub jedna lampa o pro¬ mieniowaniu nadfioletowym, ogrzewa sie ja do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Utrzymuje sie mieszanine we wrzeniu az do przereagowania ca- 25 lego N-bromoimidu, okolo 30 minut. Nastepnie ochladza sie mieszanine reakcyjna do temperatury 20° i oddziela imiid kwasu bursztynowego przez od¬ saczenie. Przesacz przemywa sde woda, suszy nad siarczanem sodowym i calkowicie odparowuje pod 30 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z metanolu otrzymujac 68 g 4,5-dwu- bromometylo-tieno[3,2-b] [1] benzotiepiny o.. tempe¬ raturze topnienia 100—102°, co stanowi 75% wy¬ dajnosci teoretycznej. 35 Przyklad V, Analogicznie jak w przykladzie IV punkt a) wytwarza sie nastepujace produkty koncowe: a) z 10,0 g 4,5-dwubromometylo[3,2-bl[l]benzo¬ tiepiny i 22,5 g etyloaminy w 100 ml metanolu 40 otrzymuje sie surowy 2Hetylo-2,3-dwuwodoro-lH- tieno[3',2' :2,3] [l]benzotiepino[4,5-c]pirol; metanosul¬ fonian o temperaturze topnienia 208—210° (z bez¬ wodnego etanolu); wydajnosc 3,1 g, co stanowi 32,6% wydajnosci teoretycznej, 45 b) z 10,0 g 4,5-dwubromometylo-tieno[3,2-b][l] benzotiepiny i 14,8 g izopropyloaminy w 55 ml metanolu otrzymuje sie surowy 2-izopropylo-2,3- dwuwodo^o-lH-tieno([3^2, :2,3] [l]benzotiepino[4,5-c] pirol; metanosulfonian o temperaturze topnienia 50 232—234° (z izopropanolu); wydajnosc 4,4 g, co stai- nowi 45% wydajnosci teoretycznej, c) z 10,0 g 4,5-dwubromometylo-tieno[3,2-b] [1] benzotiepiny i 14,8 g propyloaminy w 55 ml meta¬ nolu otrzymuje sie surowy 2-propylo-2,3-dwuwodo- 55 ro-lH-tieno ^^'^Hllbenzotiepino^S-c]pirol; me¬ tanosulfonian o temperaturze topnienia 211—213° (z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru); wydaj¬ nosc 4,5 g, co stanowi 45,5% wydajnosci teore¬ tycznej, 60 d) z 10,0 g 4,5-dwubromometylo-tieno[3,2-b][l] benzotiepiny i 18,25 g butyloaminy w 55 ml meta¬ nolu otrzymuje sie surowy 2-butylo-2,3-dwuwodoro- -lH-tieno[3,,2, :2,3] [1]benzotiepino[4,5-c]pirol; meta¬ nosulfonian o temperaturze topnienia 206—208° 65 (z mieszaniny bezwodnego etanolu i eteru); wydaj-81742 11 nosc 4,4 g, co stanowi 43% wydajnosci teoretycz¬ nej, i e) z 22,1 g 4,5-dwubromometylo^tienot[3,2-b] [1] benzotiepiny i 31,5 g alliloaminy w 100 ml metanolu otrzymuje sie surowy 2-allilo-2,3-dwuwodoro-lH- tiena[3',2' :2,3] [1]benzotiepino[4,5-c]pirol: metanosul- fonian o temperaturze topnienia 217—220° (z mie¬ szaniny bezwodnego etanolu i eteru); wydajnosc 11,5 g, co stanowi 53,5% wydnajosci teoretycznej.Przyklad VI. a) 3,5 g estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-iH-tieno[3,,2, :2,3] [1]benzotiepino [4,5-c]pirolokarboksylowego-2 ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z roztworem 3,5 g wo¬ dorotlenku potasowego w 35 ml bezwodnego eta¬ nolu w ciagu 4 godzin. Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem etanol. Pozostalosc zadaje sie woda i za¬ wiesine ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem potaso¬ wym i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2,3-dwuwodoro-lH-tieno[3,,2' :2,3] [1]benzotiepino [4,5-c]pirol w postaci surowego produktu. 2 g otrzymanej surowej zasady rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego "acetonu i zobojetnia 0,75 g kwasu metanosulflonowego, po czym wykrystalizo- wuje metanosulfonian, który po przekrystalizowa- niu ma temperature topnienia 210—212°; wydajnosc 1,7 g, co stanowi 45,5% wydajnosci teoretycznej.Wyjsciowy zwiazek wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: b) 6,0 g 2-aimo-2,3-dwuwodoro-lH-tieno{3,,2,:2,3] [l]benzotiepina[4,5-<|pirolu rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i mieszajac ogrzewa do wrze¬ nia. Nastepnie dodaje sie po kropli w ciagu 1 go¬ dziny roztwór 3,3 g chloromrówczanu etylu w 50 ml bezwodnego benzenu, oddestylowujac jednoczesnie wytworzony chlorek allilu, po czym ogrzewa jeszcze do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny. Roztwór benzenowy ochlodzony do tempe- 12 ratury pokojowej przemywa sie 2n kwasem sol¬ nym a nastepnie woda, suszy nad siarczanem so- tlowym i zageszcza do malej objetosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem, po czym wykrystalizowuje 5,56 g 5 estru etylowego kwasu 2,3-dwuwodoro-lH-tieno [3',2' :2,3] [l]benzotiepino[4,5-c]pirolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 121-124°, co stanowi 84% wydajnosci teoretycznej. 10 PL PL