DE2052840C2 - 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-Derivate - Google Patents

8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-Derivate

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DE2052840C2 DE2052840A DE2052840A DE2052840C2 DE 2052840 C2 DE2052840 C2 DE 2052840C2 DE 2052840 A DE2052840 A DE 2052840A DE 2052840 A DE2052840 A DE 2052840A DE 2052840 C2 DE2052840 C2 DE 2052840C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

worin K2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise
a) — falls Ri im Endprodukt eine Formyl- oder Acetylgruppe darstellt — mit einer Säure der allgemeinen Formel III
R-COOH
(III)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure oder
b] — falls Ri im Endprodukt eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-3 C-Atomen ist — entweder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV
R'COOH (IV)
worin R' eine Methoxy- oder Äthoxygrjppe bedeutet öder mit Phosgen und anschließend mit einer Verbindung der Formel R'H, umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Das erste l-Phenyl-^^-tetrahydro-lH-l^-benzodiazepin-Derivat, welches bekanntgeworden ist, ist das 33-Diäthyl-l -phenyl-^^-tetrahydro- IH-1,5-benzodiazepin-2-on B.J.R. Nicolaus et aL, HeIv. Chim. Acta 48, 1867 (1965). Weitere l-Aryl-23,4^-tetrahydro-lH-l^- benzodiazepine sind der deutschen Offenlegungsschrift 19 13 536 zu entnehmen. Die letzteren zeigen antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen 8-ChIor-l-phenyl-23A5-tetrahydro-lH-13-benzodiazepin-2-one interessante pharmakologische Wirkungen besitzen.
Als reaktionsfähige Säurederivate für die Reaktionen a) und b) beim erfindungsgemäßen Verfahren seien beispielsweise Säureanhydride und Säurehalogenide genannt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II mit Säuren oder Säureanhydriden erfolgt zweckmäßig ohne Lösungsmittel bei höheren Temperaturen (50-1400Q, die Umsetzung mit Säurechloriden wird vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Aceton oder Äthern, in Gegenwart tertiärer Rasen, beispielsweise Dimethylanilin oder Triäthylamin, bei Temperaturen von 20 - 300C durchgeführt
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II reagieren schon bei Raumtemperatur mit Phosgen. Zweckmäßigerweise führt man die Reaktion in einem Lösungsmittel, z. B. Chloroform, durch. Die so entstandenen Säurechloride werden zweckmäßigerweise mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-bindenden Mittels umgesetzt, z. B. in Anwesenheit einer tertiären Base.
Die neuen Verbindungen weisen im Vergleich zu Chlordiazepoxid einen deutlich größeren Abstand zwischen den Dosierungen auf, die für die erwünschten tranquillisierend-antikonvulsiven Effekte erforderlich sind, und denjenigen, welche Muskelrelaxation sowie
Müdigkeit herbeiführen, vgl. die Tabelle.
In Versuchsanordnung 1 dienen durch Pentetrazol induzierte Krampfanfälle der Maus (L S. GOODMAN et aL J. Pharmacol, exp. Ther. 108, 168-176, 1953) zur Erfassung der antikonvulsiven Wirksamkeit der Verbindüngen; außerdem gibt dieser Test einen deutlichen Hinweis auf tranquillisierende Eigenschaften der Substanzen (G. ZBINDEN und L O. RANDALL, in: Advances in Pharmacology, Academic Press, New York. Vol. 5. 1967. S. 213-291). Als mittlere effektive Dosis
so (ED50) wird die Dosis angegeben, dt«, bei der Hälfte der Tiere das Auftreten tonischer Krämpfe verhindert. Zur Erfassung von muskelrelaxierenden Wirkungen wird in VersuchsanorJnung 2 die Haltefähigkeit von Mäusen an einem horizontal hängenden Drahtgitter geprüft (W.
KONDZIELLA: Arch. int. Pharmacodyn. 152.277 - 284. 1964). Die EDv> stellt die Dosis dar. bei welcher die Hälfte der Tiere innerhalb 1 min vom Hängegitter herabfällt.
In Versuchsanordnung 3 wird als Maß für sedierende Substanzeigenschaften die Verlängerung einer Hexo-
barbitalnarkose an der Maus herangezogen. Als ED2fach
wird die Dosis ermittelt, welche die Narkosedauer (Seitenlage, Verlust des righting-reflex) verdoppelt.
In Versuchsanordnung 4 wird als mittlere letale Dosis
b5 (LD») an Mäusen die Dosis bestimmt, die nach einmaliger oraler Gabe bei der Hälfte der Tiere den Tod innerhalb 24 h herbeiführt.
Während die neuen Benzodiazeoine in ihrer antikon-
vulsiv/tranquillisierenden Wirksamkeit (Versuchsanordnung 1) dem Chlordiazepoxid entsprechen, sind die muskelrelaxierenden {Versuchsanordnung 2) bzw. sedativen (Versuchsanordnung 3) sowie letal-toxischen (Versuchsanordnung 4) Effekte bei den neuen Verbindungen deutlich geringer ausgeprägt
So ist der Dosisabstand für Versuchsanordnung 2 :1 bis zu >35fach und für Versuchsanordnung 3:1 bis zu 27fach größer als bei der Vergleichsverbindung. Auch hinsichtlich der toxischen Wirkungen ist der Abstand (Versuchsanordnung 4 :1) bis zu > 11 fach größer als bei Chlordiazepoxid.
Tabelle
Für die therapeutische Anwendung der neuen Benzodiazepine ist daher bei gleicher antikonvulsiv/ tranquillisierender Wirksamkeit wie Chlordiazepoxid mit einer deutlichen Verminderung unerwünschter ι muskelrelaxierender (Versuchsanordnung 2), sedativer (Versuchsanordnung 3) und toxischer (Versuchsanordnung 4) Nebenwirkungen zu rechnen.
Besonders auffallend ist bei den neuen Verbindungen die ganz schwache muskelrelaxierende Wirkung, worn durch sie sich von den bekannten Verbindungen unterscheiden. Sie sind daher vor allem als Tagestranquilizer anwendbar.
Substanz Versuchs Versuchs Vetsuchs- Versuchs 2:1 3:1 4: 1
anordnung 1 anordnung 2 anordnung 3 anordnung 4
ED50 ED50 LDso
mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o.
1 8,0 110 22 1500 14 2,8 188
II 5,1 640 40 5000 125 7,8 980
III 6,0 640 160 10 000 107 27 1667
IV 2,8 640 135 5000 229 48 1786
Chlor- 5,0 3i 8,9 780 cj6 1.8 156
diazepoxid
I = S-Chlor-S-formyl-l-phenyl^AS-tetrahydro-l H-l,5-benzodiazepin-2-on. II = 8-ChIor-l-(2-chIorphenylV5-formyl-2,3,4>tetrahydro-lH-l,5-benzodiazepin-2-on. III = S-Chlor-l-phe^vl^.S^-tetrahydro-lH-l.S-benzodiazepin^-on-S-carbonsäureäthylester. IV = 8-ChloΓ-H2-chloφhenyl)-2,3,4^-tetrahydΓo-lH-l,5-benzodiazepin-2-on-5-caΓbonsäureäthylester. Beispiel 1
21,5 g 8-ChIor-1 -(2-chlorphenyl)-23,4^-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin-2-on werden mit 5OmI Ameisensäure zwei Stunden unter Rückfluß am Sieden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 50OmI Wasser eingegossen. Das auskristallisierte 8-Chlor-l-(2-chIorphenyl)-5-formyl-23,45-tetrahydro-IH-1,5-benzodiazepin-2-on wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert
Ausbeute: IWg (84% der Theorie) vom F 182-1830C.
In entsprechender Weise erhält man 8-Chlor-5-formyl-1 -phenyl^^^-tetrahydro-1H- 1,5-benzodiazepin-2-on.
Ausbeute: 89% der Theorie, F 150-15I0C (aus Isopropanol).
Beispiel 2
35,5 g 8-ChIor-1 -phenyl^/^-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on werden in 500 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 17,5 g (N.N)-Dimethylanilin werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 11,5g Acetylchlorid bei 20-300C zugetropft Nach kurzer Zeit beginnt das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Es wird zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und das Gemisch anschließend mit 1 Liter Wasser verdünnt. Nach Absäugen und Waschen mit Wasser wird das S-Acetyi-e-chlor-l-phenyl^^^-tetrahydrolH-l,5-benzodiazepin-2-on aus Methanol umkristallisiert
Ausbeute: 36 g (88% der Theorie) vom F 209 - 2100C. In analoger Weise wurde erhalten: S-Acetyl-e-chlorl-(2-chlorphenyl)-23,4i-tetrahydro-lH-ls5-benzodiazepin-2-on.
Ausbeute: 85% der Theorie, F 222-223° C (aus Äthylmethylketon).
Beispiel 3
18,4 g e-Chlor-l-^-chlorphenyfJ^^S-tetrahydrolH-l^-benzodiazepin-2-on werden in 150 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 8 g (N,N)-Dimethylanilin werden unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 8 g Chlorameisensäureäth) rester bei 20-300C zugetropft, so N ich zweistündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird in 500 ml Wasser eingegossen. Der auskristalüsierte 8-Chlor-1 -(2-chlorphenyl)-23,43-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureäthy!ester wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 173 g (77% der Theorie) vom F 159-160° C.
In entsprechender Weise erhält man 8-Chlor-l-phenyl-23,43-tetrahydro-IH-13-benzodiazepin-2-on-5-carbonsäureäthylester.
Ausbeute: 84% der Theorie, F 172-i73aC (aus Essigsäureäthylester).

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 8-Chlor-l-phenyl-23,4^-tetrahydro-lH-I^- benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel I
worin
Ri einen Acylrest mit 1-2 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2—3 C-Atomen und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der 8-Chlor-l-phenyI-23,4^-tetrahydro-lH-l^-bcnzodiazepin-2-one gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-ChIor-i -phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-1,5-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel II
DE2052840A 1970-10-28 1970-10-28 8-Chlor-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-2-on-Derivate Expired DE2052840C2 (de)

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