DE1934607A1

DE1934607A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione

Info

Publication number: DE1934607A1
Application number: DE19691934607
Authority: DE
Inventors: Merz Dr Herbert; Zeile Dr Karl; Weber Dr Karl-Heinz
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1970-01-22
Also published as: CA959055A; IE33218B1; DE1934606C3; DE1934606A1; NL153536B; IE33218L; GB1274029A; IL32604A; FR2012867A1; SE366749B; CH517103A; US3660381A; DE1934606B2; BE735944A; IL32604A0; NL6910679A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Aesmanrt
Dr. R. Koemgsberger - Dipl. Phys. R. Holzhauer

Dr. F. Zumetein jun.

Patentanwalt·

S Mönch·« 2, Bräuhamstroße 4/II1

C. H. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim/Rhein

Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung, von 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionen der allgemeinen Formel

in dieser Formel bedeuten:

R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlen-¹ ,ein Halogenatom oder-

stoff atomen, der durch), eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygupp^ eine Dfalkylaminögruppe mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6*gliedrigen heterocyclischen Ring, der Über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, substituiert

900884/1739 "" ² *

2rsir,~^lden Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei. Flethylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methy1- oder Eethoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Heteroarylrest,
R₂ Wasserstoff oder den Hethylrest,

R, den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazin-, Pyridazin-, Thionyl-, ]?uryl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Ilalogenatom substituiert sein kann oder den Rest

R. Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgfuppe mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen, R₅ Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluor methyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein. Halogenatom oaer " eine niedere Acyl— oder Alkoxycarbonylgruppe und Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom»

Das neue Verfahren beruht auf der Arylierung bzv/. Heteroarylierung am Stickstoffatom 5 eines lH-i,5-Benzodiaaepin-2,4-dions der allgemeinen Formel

- 3 BAD ORiGiNAL

909384/17 39

CH - R,

II

worin R,, R₂ und R. die oben genannte Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Acylgrupje bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Forinol

X - R.

III

worin R- die oben angeführte Bedeutung besitzt und Ϊ. ein Halogenatom bedeutet.

Die Ärylierung erfolgt in Gegenwart von Kin ferpulver, T'¹:-!' r-I- oder Kupfer-II-salzen oder Mischungen derselben, entweder unter Verwendung des Ary!halogenide der allgeir.ei ■ ■. Formel III im Überschuß oder in polaren aprotischen Lörs ώγβ-mitteln, wie zum Beispiel Dime thy 1 formamid, Ditaethylsulic χ: ι. oder HeacamethylphOBphorainid, Arbeitet man ir. lÜBun^iin.iltelr., so wird äöB-Arylhalopenid lediglich in der berechneten Ker.-o sugesetzt«. Die ReaktionEtemperatur ist abliär.nic von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen und liegt im allgemeinen zwischen 90 und 180 C-. Geht inatu von solchen Verbindungen

909884/1739"

BAD ORIGINAL

der allgemeinen Formel II aus, worin Y ein Wasserstoffatom oder-eine Acylgruppe bedeutet, so ist der Zusatz einer*,

-alkoholate, Alkalicarbonats, e -bicarbonate oder^vorzugsweise eines Alkaliacetats in molaren Mengen oder im Überschuß zur Bindung des entstehenden Halogenwasserstoffs notwendig.

Das Grundgerüst der 1,5-Benzodiazepin-2,4-dione ist seit 1906 bekannt (R. Meyer, Annalen der Chemie, Band 347, Seite 17) und wurde 1956 von J. Büchi und Mitarbeitern (Helvetica Ohimica Acta, Band 39, Seite 957 (1956)) näher untersucht. Bei diesem Ringgerüst tritt durch Einwirkung von Säuren leicht eine Ringspaltung bzw. Ringverengung zum Imidazol ein (vergl. J. Am. Chem. ,/^Band 66, Seite 1810 (1910)). Eigene Arbeiten haben darüber hinaus gezeigt, daß in Gegenwart von Alkalialkoholaten ebenfalls sehr leicht Umlagerungen zu Benz#imidazolonen eintreten. Umso überraschender war es, daß dieses labile Ringgerüst gegenüber den vergleichsweise sehr harten Bedingungen der vorstehend geschilderten Aryliasierungsreaktion erhalten bleibt.

Falls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I der Rest R^ eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann die Hydroxygruppe nachträglich durch Behandlung mit einem Diazoalkan in Gegenwart von Borfluoridätherat in eine Alkoxygruppe überführt werden.

Bedeutet der Rest R.. in einer Verbindung der allgemeinen Formelleine Dialkylaminoalkylgruppe, ist es möglich, in den Alkylfcest durch Quaternieren und Abspalten von

♦geeigneten organischen oder anorganischen Base, beis-pieisweise eines - 5 -

909884/1739

Trialkylamin eine Doppelbindung einzuführen.

Ferner kann in einer Verbindung der allgemeinen Formel I·, worin R. einen Alkenylrest bedeutet, dieser Rest in an sich bekannter Weise hydriert werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1H-1,5-Benzodiazepin« 2,4-dione der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Nitroanilins" mit einem Malonsäuremonoalkylesterhalogenid, Reduktion des gebildeten 2-Nitromalonsäurealkylesteranilids und Cyclisierung des 2-Aminomalonsäureäthylesteramilids nach folgendem Reaktionsschema!;

Hal-C-CH-C-OAlkylfi..

I //

N-C

N-C, H

hh„ o-^y¹

JTach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte- erhalten werden*

90988W1739

1-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl~1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)~dion, 7--Chlor-1-methyl^-(2-pyridyl)~ 1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-raethyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Ch.lor-1 -methyl-5- (1 -naphthyl) -1H-1,5-benzodiazepi n-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methyl-5-(2-thlenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methyl-5-(3-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(5-chlorpyridyl-(2))-1-niethyl-1H-1,5-benKodia3epin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methyT-5-(4-methylpyridyl-(2))-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Ghlor-1-methyl-5-(4-methylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Ohlor-1-methyl-5-(2-methylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2,3-dimethylphenyl)-1-methyl-1H-1,5-bonzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2,4-dimethylphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Äthylphenyl)-7-chlor-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin~ 2,4(3H, 5H)-dion, 5-(2-Me thoxyphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(3-Methoxyphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(4-Methoxy-phenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5» (3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Ghlor-5-(4-chlorp^:henyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-raethyl-

- 7 ~ 9098ÖA/1739

,4-chlorphenyl)~1-methyl-1H~1,5-benzodiazepin-2,4~ (3H, 5H)-dion, 7-Chlor~1-methyl-5-(3-tTifiuormethyl~ phenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methyl-5-(2-nitrop>ienyl)-1H-1,5~benzodiazepin-2,4-(JH, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-cyanophenyl)-1-methyl-1H- 1,5-1)βηζοα1α2βρ1η-2,4-(3Η, 5H)-dion_f 7-Ohlox-5-(2.-'aieth.ox earbonyl-phenyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, dion, 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-1-methyl-1H-1,5-t>enzo- dia8epin-2,4*(3H, 5H)-dion, i-Methyl-S.-phenyl-e-trifluor- metliyX-1H-1,5-benzodiazepln-2,4-(3H, 5H)-dion, Ö-Methoxy- 1-inethyi-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1,7-Dimetliyl-5--phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Me\hyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepln-2,4-(3H, 5TI) dion, 7-Methoxy-1-methyl-5~phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, e-Chlor-i-methyl-S-phenyl-IH-i,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1,8-Dimethyl-5-ph<?nyl 1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 6-Chlor-i-methyl-5-phenyl-1H-1_t5-benzodiazepin-2_t4-(3H, 5H)-dion, 7-Pluvr-1-methyl-5-phenyl->1H-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-BΓom-1-methyl-5-pllenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, ^H) dion, 7-Methoxycarbonyl-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-tenzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1,3-dimethyl-5~ phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7,8-Dichi ■ 1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2_t4-(3H, 5K)-dicn,

- 8 -90988Λ/1739 BADORfGINAL

7-Chlor-1,3-dimethyl-5-(2-methylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7,8-Dichlor-1-methyl-5-(•2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Me thyl-7-tri fluorine thyl-

5-(2-trifluormethylphenyl)-1H-1, 5-benzodiazepm-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Methyl-7-chlor-5-(2-trifluormethylphenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-1-me thyl-5-(2-pyri dyl) -1H-1, S-benzodiaaepHf^T^-(3H, 5H)-

) dion, 7-Chlbr-1-Tnethyl-5-(2-pyrimidinyl)-1H-1,5-benzo-

diazepin-2,4-(5ii, 5H)-dion, 7-Chlor-·t-methyl-5-pyrazinyl- -.,_;t

1H-1,5-benzodiazepin-2,4~(3H, 5H)-dion, 7-Chlοr-1-methyl- : \V

5-(3-pyridazinyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2.,4-(3H, 5H)-dion, ' V ■/^ 7-Chlor-5-(2-furyl)-1-methyl-1H-1,5-benzodia2epin-2,4- :*P

(3H, 5H)-dion, Y'-Cyano-i-iiethyl-S-phenyl-tH-i ,5«-benzo^| *) ΐ

diazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,· 1-Äthyl-7-chlor-5~phenyl- ^:-&

1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Athyl-7-chlor-5-(2,3-dimethylphenyl)-tH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H_s 5H)-dion, i-Äthyl-S-phenyl-e-trifluormethyl-IH-i,5-benzodiaze- '

* pin-2,4-(3H, 5H)-dion, i-Äthyl-8-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-

1,5-^enzodiazepin-2,4-(3ii, 5H)-dion, 1-Ä1 (2-pyridyl)-1H-1,5-benzo^iazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Äthyl-7-chlor-5-(3-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-n-propyl-5-phenyl-1H-t,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-n-propyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)--dipn, 7-Ohlor-t-iSQpropyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-n-Butyl-

909084/1739

7-c-hlor-5~plienyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-n-Butyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-cyclohexyl-5-phenyl-1H-1 ^-benzodiazepine, 4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-" 1-cyclohexyl-5-(2-pyridyl)-1H-1^-benzodiazepine, 4-(3H, 5H)-dion, 7-Onlor-1-cyclopropylmethyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodia2epin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-0hlor-1-cycloh.exylmeth.yl-5-phenyl-IH-i, 5-"benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-(ß-hydroxy-ätliyl)-5-plienyl-1H-1,5-"benzodiazepin-2,4(3H, 5H)-dion_f 7-Chlor-1-(ß-hydroxyäthyl)-5-C2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H'_f 5H)- ' dion, 7~Chlor-1-methoxyäthyl-5-phenyl-1H-1,5-"benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-methoxyäthyl-5-(2-pyridyl)~ 1H-1,5-"benzodiazepin-2₉4~(3H, 5H)-dion, 1-Aoetoxyäthyl-7-chlor-5-plienyl-1H-1,5-be.nzodiazepin-2,4-(3H, 5K)-dion, 7-Chior-1-dimethyl-aminoäthyl-5-phβnyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-1-dimethylaminoäthyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Allyl- -7-ohlox-5-plienyl-1H-1_f5-benzodiazepin-2_l4-(3H, 5H)-dion_r 7-Ohlor-i,5-diphenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 8-Chlor-1-phenyl-5-(2-pyridyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 8-Chlor-1-(4-chlorphenyl)-5-pli8nyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-(4-Methoxyphenyl)-5-phenyl-1H - 1,5-benzodiazepin-2,4-(3H_l 5H)-dion, β-Chlor-1-(2,4-dimeth.ylphenyl)-5-piienyl-1H»1,5-benzodiazepln-2,4-(3H, 5H)-dion, 1-Benzyl~7-chlor-5-phenyl-1H-1,5-beiizodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Ohlor-5-phenyl-1-thienyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion," 5-(2-Bronphenyl)-7-

90988Λ/173 9

9a

chlor~l-methyl-lH-l»5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-uion, 7-Brom-5-(2-bromphenyl)-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-l-methyl-1Η-1,5-1)θηζοαίβζθρ1η-2,4-(3Η, 5H-)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-trifluormethylphenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-5-(2-oyanophenyl)-l-methyl-l,H-l,5-zodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-ΒΓθΠ]-1-ΐηβ1;}^:]τ5--(2~η phenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(?-Bromphenyl)-l-methyl-7-trifluormethyl-lH-l,5-l>enzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-l-methyl-7-trifluormethyl-lH-l,5-t)enzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Bromphenyl)-7-fluor-l-methyl-lH-l,5-l>enzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-7-fluor-l-methyl-lH-l,5-'benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Fluor-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Brom-5-(2-ϊΊΐΐθΓρ1ιβΐ^1 )-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Fluorphenyl)~ l-methyl-7-trifluormethyl-lH-1,5-behzodiazepin-2,4-(3H. 5H)-dion, 5-(2-i'luorphenyl)-7-fluor-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-ChIOr-I-ISOPrOPyI-S-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Acetyl-l-methyl-5-phenyl-lH - l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Bromphenyl)-7-chlor-l-methyl-lH-l,3-bensci diazepin-2,4-(3H, 5H)-dion₀

- 10 -

909884/1739 . bad original

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; 1934607

Beispiel 1

7-Chlor-l-methyl~5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H. 5H)-dion

225 g (1 Mol) 7-Chlor-l-methyl-lH-l,5'-ben2odiazepin-2V4--(3H, 5H)-dion, 147 g ÖL,? Mol) Kaliumacetat, 255 g (1,6 Mol) Q-Brompyridin, 180 g Kupferpulver und 1300 ml Dimethylformamid Werden 15 Stunden unter Rühren auf 16O⁰C erhitzt« Die Mischung wird heiß über wenig Kieselgur abgesaugt und mit 200 ml heißere Dimethylformamid naohgewaechen. Beim Abkühlen scheidet sich nn kristallines Produkt aus. Man rührt 2 Liter halbkonzentrierten Ammoniak ein, rührt noch 15 Minuten nach* saugt ab, wäscht mit ^ Wasser kupferfrei und kristallisiert das erhaltene aua ,-Acetonitril ^:rJ und anschließend aus Methylenohlorid-Petroläther um„ Ausbeute-. 50-55 Jt d*Th. vom Pp. 23t-233°C.

AuBgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Ig (2 Mol) 2-»liitro-4-ohlor-N~methylanilin werden mit 330 g Malonsäuremöttoäthylesterohlorid in 1500 ml Benzol 2-? Stuii-i.cn unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen, Auswaschen und Eindampltn erhält, inan 590 g 2-Nitro-4-chlor-N-methylmalonsäure-monoätnylester

f·* Γ""^^1Μ^Λ.20Ο ig dieses Esters ergeben bei der Hydrierung in Methanol ,.;-^;-Äöt::||^ -^jf^y-flhekel bei 5 atü und 20 C 137 g 2-Amino-4-chlor-N-"

. 114-117⁰C

Bndprodukt

_ 11 ,

909884/1739

In die Lösung von 81,5 g Natrium in 7,25 Liter Äthanol werden., bei Raumtemperatur 872,2 g des Aminoesters eingerührt. Das Natriumsalze des 7-Chlor-l-methyl-lH-l,5-benzOdiazepin~2,4- J (3K, 5H)-dions fällt aus. Es wird abgesaugt, in 3 Liter Wasser aufgelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäus»ert, abgesaugt und bei 10O⁰C i. Y. getrocknet.

Ausbeute: 596 g (82,5 % d. Th.) vom Pp. 215 - 217°C.

Beispiel 2 ".-."..

l-Methyl-S-phenyl-T-trifluormethyl-lH-l, S-

(3H, 5H)-dion __ ____

257 g (1 Mol) l-Methyl^-trifluormethyl-lH-l^-bensodiaKer-in--2,4-(3H,5H)-dion vom Fp. 192-194⁰C werden in 1500 ml Brcwnbenzol gelöst bzw. suspendiert, und nach Zugabe von 150 g Kaliumacetat unä 250 g Kupferpulver 3-4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Methylenchlorid verdünnt, über einen mit Kieselgur bedeakten Filter abgesaugt und das Filtrat mit 2 η Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, Methylenchlorid und Brombenzöl abgeÄigt und der Rückstand aus Äthanol und anschließend aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute:250 g (75 i> d.Th.) vom Pp. 204 - 205⁰C

Beispiel 2a

1—Methyl—5-ph.enyl—7-trifluonnethy l-lH-l,5rb6nzodiäz-epin-2_f4-(5H. 5H)-dion - . .

2,6 g (= 0,01 Mol) l-Methyl^-trifluormethyl-lH-l,^-benzodia- ; zepin-2,4-(3H,5H)-dion, 100 mg wasserfreies Kupfersulfat und 50 ml Brombenzöl v/erden 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünntem Ammoniak und anschließend mit Natronlauge und Wasser.

organische Phase wird eingedampft und der 909884/1739

BAD ORIGINAL- 12 -

Rückstand mit Isopropyl^ther^zuff Kristallisation gebracht, Ausbeute: 1,5 g = 45 # d. Th".. vom Fp. 204 - 20i>°0. . _{no/ ΟΛη} Beispiel 3 .1934607

7 -Ohlor-l-methyl-5-phenyl-lH-l, S-rbenzodiazepin- 2 ₁4- (3H, 5H) -J ιc %.

245 g. (l Mol) Na-SaIz des T-Chlor-l-methyl-lH-l^-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dions werden mit 1,2 Liter Brombenzol und 250 g·: Kupferpulver 3-4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2,

Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Isoprcpylätliex erhält man 122 g (40 % d.Th. )* vom. Fp. 182-184⁰Oc

BeJSpIeI₁ 4

yl-lH-l, 5-"benzodiazepin-2.4-(3H.

10 g 5-Acetyl-7-chlor-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-=2,4-(3H, 5H dion, 15 g Kaliumacetat, 10 g Kupferpulver und 60 ml Brombenzel werden 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt über Kieselgur ab, wäscht mit Methylenchiorid und dampft eine Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 8 g Endprodukt vom Fp₀ 180-182⁰C.

Beispiel 5

7 -Chlor-1,5-diphenyl-lH-l, 5-benzodiazgpin-2,4-13H_1-JHJrIiO.^

10 g l-Benzq?.-7-chlor-5-phenyl-lH-l,5-'benzodiazepin«-2,4-(3H, 5H) dion werden unter den Bedingungen des Beispiels 4 mit 60 ml Brom. benzol umgesetzt.

* Endprodukt

9Q98Ö4/17 39

- 13 -

BAD ORIGINAL

Aus Methylenphlorid-Isopropyläther erhält man 6 g der Titelverbindung vom Pp. 255 G.

Beispiel 5a

l-Methyl~5-(2-nitrophenyl)~7-trifluormethyl'p'l_>5--benzodiazepin-2,4-(3H. 5H)-dion

26 g ( = 0,1 Mol) l-Methyl-T-trifluormethyl-lji-benzodiasepin-2,4-(3H, 5H)-dion werden mit 13 g Kaliumacetat, 1 g wasserfreiem Kupfersulfat und 350 g o-Chlorbenzol 1 Stunde auf 150⁰C erhitzt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünntem Ammoniak, Natronlauge und Wasser, trocknet die organische !•hase und dampft das lösungsmittel ab. Der Rückstand wird vorsichtig mit Petroläther versetzt, wobei die Titelverbindunf; ausfällt, die aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 30 g = 80 % ά. Th. vom Fp. 230 - 232⁰C.

Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner aie ψ folgenden Verbindungen hergestellt:

CH -

- 14 -

9 0 9 8 Ö 4 / T 7 3 9 - ^ßÄD original

Beispiel R

GH₃ H

7-Cl

Fp. ⁰C

209-211

CH, H 5

7-Cl

173-174

7-Cl

164-166

10

11

12

13

14

15

16

17

18

GH₃

CH₃ H

CH, H

CH^ H

GH, H

CH₃ H

CH," H

ei

CH

IH₃

CH, CH'

°2^H5

GCH,

CH,

7-Cl

7-Gl

7-Cl

216-217

225-227

203-204

»01-203

200-202

190-192

179-180

205-207

126-127

• 175-177

OCH,

909884717 39

-493464-7"-

Beispiel

GH,

OH

CH

Cl

■Η

H C₆H₅

4
7-01

7~σι

7-Cl

7-01

7--Cl

7-Cl

7-01

7-Cl ■

T-Cl

7-Cl

Pp.. °C

222-224

191-192

227-229

202-204

192-195

206-206

209-210

185-104

205-206

j 97- \Ύ

Τ?'?. - 7Q

0.9884/17.39 BAD ORIGINAL

Pp. °O

.CH.

-CH

;H>r 7-01

143-145

32 -(CH₂)₃-CH₃ H

7-01

158-160

33 -CH₂-CH=CH₂ H

7-Cl

203-206

■°6^H5

"^C6^H5 7-01

8-01

23:1.-; 3^

244^245

A. Cl

8-01

243-245

O VOCH,

192-194

-CH,

8i-0P-

130-131

-CH,

8-0CH- 16P.-164

-CH,

"^C6^H5 7-CH,

194-195

- 17 -

9098Ö4/1739 BAD ORIGINAL

Beispiel

R₂

Fp. ⁰C

-GH,

7-OGH₃ 132-134

43·

CH

8-01

161-162

8-CH₃ 154-156

°6^H5

6-01

172-:?':

-CH

7-P

185·-187

7-Br

-ί C'v

-GH

^G6^H5

7-GO₂GH₃

-:47

49

-CH,

^C6^H5

7-01

218-^20

50

-CH

-CiL

CH.

7-C1

51

-CH₂-CH₃

H-

CH₃ CH₃

7-01

201-203

BAD

909884/1739

Beispiel -f

K, R.

Fp, "C

5 2 -CH₂-CH₃ H

-Ο,Η,- .8-CF

5 3 -CH,

54

-CH₂-C₆H₅ H 7-Cl

-CH₂-CH₃

8-Cl

194-i9t

.5:6 -CH₂-CH₃ H _fl

7-Cl

O Hj.. -J

58

7-Cl

ο-1 ^9

^G6^H5

8-Cl

60

61 62

-CH-

-CH,

CF₃

7-Cl

7-Br

2C4-2O5

63

-CH,

7-01

90 9.8 84/173 9, TP BAD ORIGINAL

^o

Beispiel R-, R.

Pp. ⁰G

7-σι

190

CH-GH₉-

°6^H5

7-01 213-216·

-CH₂-CH₂-OH H

^C6^H5

7-Cl 208-210

67 -CH₂-CH₂-OCH₅ H

°6^H5

7-Cl 175-178

-CH„-CH„-N

· 7-Cl

148-150

-HC

CH,

N=\

7-Cl

165-167

CH

CH,

^C6^H5

Br

7-COCH₃ 134-157

7-Cl

210-212

194-195

8-Cl 221-222

-CH₂-CH₃

CH,

σκ.

H"?

^C6^H5

Cl

909884/173 7-01

-H

208-210

190-192

163-164

- 20 BAD ORIGINAL

ι*

Beispiel R-,

R.

77 -CH₂-CH₃

CH,

CH

7-Cl 173-174

78 -CH₂-CH₂-CH₅ CH₃ ^C6^H5

7-01 155-157

79 -HC 80 CH,

CH,

81 -CH₂-CH₃

82 -HC

.CH, CH,

CH,

°6^H5

OH,

CH,
Cl'

Cl

7-Cl 116

222-224

7-Cl 207-209

7-Cl 215-217

83 -CH₂-CH₅

°6^H5

7-Br 201-203

84 CH,

7-01 - 153-154

85 -CH₀-CH=C

^C6^H5

7'-Cl 154-156

86 -CH₂-CH=CH-Cl H

■CA

7-Cl 153-154

87

88

CH₅ -CH-CH₂-OH

C₆H₅ 7-Cl 197-199

7-Cl - 192-194

89 -CH₂-CH₂-OH H

7-0.1 197-199

909884/1739 - 20 -

Beispiel R₁

R₄ I¹P. ⁰C

90

-CH-CH₂-OH

Cl

7-C1 156-158

-CH₂-CH₂-OCH₃ H C₆H₅ 7-Cl 175-178

-CH₃-OCH₃

H C₆H₅ 7-Cl - 164-165

93 -CH₂-CH₂-OC₂H₅ H

C₆H₅ 7-Cl 135-137

^C2^H5 C₆H₅ 7-Cl 145

95 -CH₂-CH₂-CH₂-Cl H

C₆H₅ 7-Cl 156-158

97 98

CH₃ CH₃ CH,

Cl

Br

7-CP₃ 175-177

194-195

7-Br 205-208

99

Br

7-P 190-192

100

CH,

7-01 195-196

101

CH,

7-CP₃ 184-186

102 -(CH₂)₅-0H

H C₆H₅ 7-01 213-213

909884/ - 21 -

Beispiel

R-Fp. ⁰C

103

C₆H₅ 7-CF₃ 157-159

104 -CH₂-CH₂-OH H

C₆H₅

153-154

105 -CH₂-CH₂

/CH

-Ν' ^ H

7-Cl 134-136

106 -(CH₉),-:

C₆H₅ 7-Cl 142-144

107

CH,

108 -CH₂-CH₂-OH

109

Cl

7-CF₃ 175-177

7-Cl 176-178

7-CP, 153-155

110 -CH 111

-CH₂-CIi₂-OH

112 * -CH₂-CH₂-O-C-CH₃

IT

7-Cl 216-218

7-CF 149-151

7-Cl 196-196

113 -(CH₂)₃0H

114

NO,

KO_n ·

7-Cl, 162-163

7-Cl 182-183

115 CH,

H C₆H₅ 7-CN

0.9884/17 3

Claims

1. Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel

(D

worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4

<ein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der dureK/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2 - 4 Kohlenstoff-, atomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alky!kette verbunden ist, substituiert icfen Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen ™ Arylrest, der gegebenenfalls ein-,bis zweifach durch die Ke thy I- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Heteroarylrest, .

R₂ Wasserstoff oder den Methylrest,

R^ den Haphthyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazin-, Pyridazin-, Thienyl-, Puruyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methjlgruppe oder ein Halogenatom substituiert

909884/1739

Rr

sein kann oder den Rest

^R6

R. Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, GJrifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenätom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit ein oder zwei Kohlenstoffatomenj

R₅ Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe und Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1H-1,5-B3nzodiazepin-2,4-dion der allgemeinen

Formel

II

worin R₁, R« und R. die oben genannte Bedeutung besitzen und Y ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-R₃ ^ΙΙΓ

9 09-8 8-4/1 7 3 9.

ar

worin R^ die oben angeführte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, am Stickstoffatom 5 aryliert bzw.. heteroaryliert. 193A607

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer-I- oder Kupfe'r-Il-salzen oder Mischungen derselben, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III in Übersohuß anwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, daduuh gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der berechneten Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

ι worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, molare Mengen oder eiw Überschuß eines Alkyliaoetats-,-carbonate, -bicarbonats oder -alkoholate zusetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen zwischen 90 und 180⁰C arbeitet.

909884/1739 ^v