DE1934606C3

DE1934606C3 - 1 Substituierte 5 (2 Pyridyl) IH 2,3,4,5 tetrahydro 1,5 benzodiazepin 2,4 dione

Info

Publication number: DE1934606C3
Application number: DE1934606A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr. 6507 Ingelheim Danneberg; Rolf Dr. 6530 Bingen Giesemann; Herbert Dr. Merz; Karl-Heinz Dr. 6535 Gau Algesheim Weber; Karl Prof.Dr. Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1973-12-13
Also published as: NL6910679A; GB1274029A; DE1934606B2; DE1934606A1; CH517103A; US3660381A; SE366749B; IL32604A0; IE33218B1; IL32604A; CA959055A; DE1934607A1; NL153536B; FR2012867A1; BE735944A; IE33218L

Description

CH₂ (H)

N-C

\ Y O

in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzen und Y ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in der R₃ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer(I)- oder Kupfer(II)-salzen oder Mischungen derselben, entweder unter Verwendung des Pyridylhalogcnids der allgemeinen Formel III im Überschuß oder in polaren aprotischen LösungsmiUeln, bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 180" C, in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue !-substituierte 5-(2-Pyridyl) - 1 H - 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,5 - benzodiazepin-■2,4-dione der allgemeinen Formel

'5

in der R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffoder ein Chloratom bedeutet.

2. 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-l H-2,3.4,5-texrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion.

3.7 - Chlor -1 - cyclohexyl - 5 - (2 - pyridyl) -1 H-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2,4-dion.

4. 7 - Chlor - 1 - η - propyl - 5 - (2 · pyridyl) - 1 H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 H-2,3,4,5-Tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion der allgemeinen Formel

R₁ O

I //

N-C

2 S

3° In dieser Formel bedeutet: R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffoder ein Chloratom.

Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man ein 1 H^^AS-Tetrahydro-l^b
diazepin-2,4-dion der allgemeinen Formel

40

R₁

N-C

45

CH₂

N-C

I \ Y O

in der R, und R₂ die oben angeführte Bedeutung besitzen und Y etwa Wasserstoff- oder ein Alkalimetallalom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

6o (III)

in der R₃ die oben angeführte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer(I)- oder Kupfcr(Il(-salzen oder Mischungen derselben, entweder unter Verwendung des Pyridy!halogenide der allgemeinen Formel III

im Überschuß oder in polaren aprotischen Lösuncsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 180 C in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1 H-2,3.4.5-Telrahydro-l,5-benzodiazepin-2.4-dione der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Nitroanilins mit einem Malonsäuremonoalkylesterhalogenid. Reduktion des gebildeten 2-Nitromalonsäurealkylesteranilids und Cyclisierung des 2-Aminomalonsäurealkylesteranilids nach folgendem Reaktionsschema

R,

NH

NO,

Hai — C — CH, —

C — OAlkyl

R,

R, O

1 j

N-C- CH₂

"no,

O.Mkvl

N-C

R,

N-C^
H O

R, O

N — C - CH,

c ---= o

NH, O — Alkvl

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise außerordentlich geringer Toxizität. Sie zeigen an den üblichen Versuchstieren Maus, Ratte. Katze und Hund das typische Wirkungsbild eines Minor-Tranquilizers, wobei eine gute «ranquilisierende Wirkung ohne wesentliche Störung der Motorkoordination beobachtet werden konnte. Hierdurch unterscheiden sich die neuen Verbindungen vorteilhaft von bekannten Tranquilizern wie Chlordiazepoxyd (2 - Methylamino - 5 - phenyl - 7 - chlorl,4-benzodiazepin-4-oxyd) oder Diazepam (7-Chlor-1.3-dihydro-1 -methyl- 5 -phenyl-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on), bei denen in bereits relativ niedrigen Dosen eine starke Störung der Motorkoordination auftritt.

Als besonders wertvoll k~iben sich dabei solche

Verbindungen erwiesen, worin R₁ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R₃ Wasserstoff bedeutet.

In der folgenden Tabelle sind einige pharmakolo-

gische Untersuchungsergebnisse zusammengestellt.

Sämtliche Tests wurden mit Mäusen durchgeführt.

die Substanzen wurden oral appliziert. Die erhaltenen Werte wurden in allen Fällen grafisch ermittelt.

Beschreibung der Versuche a) Ataxie

Als AD_5n wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher bei 5O⁰Z₀ der Tiere die Bewegungen der Extremitäten nicht mehr koordiniert sind.

Zur näheren Erläuterung muß darauf hingewiesen werden, daß die Prüfung eines Tranquilizers an Tieren nicht ganz einfach ist, da an Tieren keine tranquilisierende Wirkung nachgewiesen werden kann. Vielmehr ist hier das Auftreten einer Ataxie das erste Anzeichen für eine zentraldämpfende Wirkung der betreffenden Substanz. Die Dosis, die gegeben werden muß. um eine Ataxie hervorzurufen, liegt also über derjenigen Dosis, die für eine tranquilisierende Wirkung benötigt wird.

b) Toxizität

Die mittlere letale Dosis (LD₅₁₁) wurde nach L itch field und Wilcoxon, J. of Pharmacol, exptl. Therap., Bd. 96, S. 99 (1949). bestimmt. Die exakte Bestimmung der LD₅₀ scheiterte in mehreren Fällen an der Möglichkeit, den Tieren mehr Substanz. als unter LD₅₀ angegeben, zu applizieren. Diejenigen unter LD₅₀ angegebenen Dosen, bei denen ein > vorangestellt ist, wurden von allen Tieren überlebt. Daher ist auch der therapeutische Index in diesen Fällen lediglich ein Annäherungswert.

Verbinduni:

l-C>-iohexyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-lH-2.3,4.5-tetrahydro-

l,5-benzodiazepin-2,4-dion

l-n-Propyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-l H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzo-

diazepin-2.4-dion

l-Äthyl-5-(2-pyridyl?-7-tnfluormethyl-l H-2,3,4,5-tetrahydro-

1,5-benzodiazepin-2,4-dion

l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-brom-l H-2,3,4,5-tetrahydro-1.5-benzo-

diazepin-2,4-dion

!-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-lH-2,3.4,5-tetrahydro-1.5-benzo-

diazepin-2,4-dion

l-Äthyl-5-(2-pyridyl)-7-brom-l H^JAS-tetrahydro-K.vbenzo-

diazepin-2,4-dion

1 -Äthyl-5-{ 2-pyridyl )-7-chlor-1 H-"_.3,4.5-tetrahydro-1.5-benzo-

diazepin-2,4-dion

1 -Methyl-5-[5-chlorpyridyl-(2)]-7-chlor-1 H-2.3.4,5- tetrahydro-

l,5-benzodiazepin-2.4-dion

l-Benzyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-l H-2.3A5-tetrahydro-1.5-benzo-

diazepin-2,4-dion

Chlordiazepoxyd

Diazepam

AD₅₁,
πιμ Κμ

2,7

2,6

3.5
4.8
4.9
5.5

16

21

24
33
7.6

!.D₅,, mg kg

> 3330 2600 2300

>3100 >2727

> 3240 >2844

> 3024

3400

1200

760

₅,,: AD₅₁,

> 1233

1000

657

>646

>556 >5tt9 >178

> 144

> 142

37 100

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit bekannten Arzneimittelträgern in den Anwendungsformen, wie sie in der Galenik für parenterale oder enterale Applikation üblich sind, zum Einsatz geIngen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes Anwendung finden. Die Herstellung dieser Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.

Beispiel 1

35

4°

45

7-Chlor-1 -methyl-5-(2-pyridyl)-1 H-2,3,4,5-telrahydro-1,5-benzodiazepin-2,4-dion

225 g (1 MoI) 7-Chlor-1 -methyl-1 H-2.3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 147 g(1.5 MoI) Kaliumacetat, 225 g (1,6 MoI) o-Brompyridin. 18Og Kupferpulver und 1300 ml Dimethylformamid werden 15 Stunden unter Rühren auf 160° C erhitzt, Die Mischung wird heiß über wenig Kieselgur abgesaugt und mit 200 ml heißem Dimethylformamid nachgewaschen. Beim Abkühlen scheidet sich ein kristallines Produkt aus. Man rührt 2 1 halbkonzentrierten Ammoniak ein, rührt noch 15 Minuten nach, saugt ab. wäscht mit Wasser kupferfrei und kristallisiert das erhaltene Endprodukt aus Acetonitril und anschließend aus Methylenchlorid-Petroläther um. Ausbeute: 50 bis 55% der Theorie vom Fp. 231 bis 233' C.

Das Ausgcingsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 373 g(2 Mol) 2-Nitro-4-chlor-N-tncthylanilin werden mit 330 g Malonsäuremonoäthylcsterchlorid in 1500 ml Bcn/ol 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen. Auswaschen und Eindampfen erhält man 590 g Z-Nitro-^chlor-N-methylmalonsäure-monoäthylester-anilid. 200 g dieses Esters ergeben bei der Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel bei 5 atü und 20 C 137 t 2-Amino-4-chlor-N-methylmalonsäureäthylester-anilid vom Fp. 114 bis 117°C. In die Lösung von 81.5 g Natrium in 7,25 1 Äthanol werden bei Raumtemperatur 872.2 g des Aminoesters eingerührt. Das Natriumsalz des 7-Chlor-1 -methyl-1 H-2.3.4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2,4-dions fällt aus. Es wird abgesaugt, angesäuert, abgesaugt und bei 100° C im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 596 g (82,5% der Theorie) vom Fp. 215 bis 217°C.

Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Vorbindungen hergestellt:

N-C

M-C

('5

CH,

Heispiel

CH₂ — CH₂ ■- CH., CH,

CH₂ — CH, (CH₂)., - CH, CH₁

CH₃

— HC

CH₃ CH₂ - CH₃

-CH₂

— CH₂ — CH₃

Cl

Cl
CF.,

Cl
Cl
Br

Cl
Cl

CF₃

Cl

Br

Fp C

216 bis 217

177 bis 178

164 bis 168

194 bis 196 148 bis 149 197 bis 198

190

165 bis 167

153 bis 155

216 bis 218

239 bis 240

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele 1. Dragees Drageekern enthält:

7-Chlor-1 -methyl-5-(2-pyridyl)-1 H-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo-

diazepin-2,4-dion 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg Herstellung

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40⁰C getrocknet und nochmals

9 10

lurch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Ciranulat Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und

vird mit Magnesiumstearat gemischt und vcrprel.H. (iummi arabicum aufgebracht wird. Die fertiger

)ic so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise Dragees werden mil Hilfe von Bienenwachs poliert

'■•it einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Dragce-Iindgewicht: 100 mg.

2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:

I Cyclohcxyl-S-P-pyridylj-T-chlor-l H^.lAS-tetrahydro-US-bcnzodiazcpin^/l-dion ... 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. ein Triglyccridgcmisch) 1695,0 mg

Herstellung

Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogcnisators in die geschmolzene unc lul 40 L abgekühlte Zäpfclienmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35"C in leicht vorgekühlte Former ausgegossen.

Claims

Patentansprüche:

1. 1-substituierte 5-(2-Pyridyl)-l H-2,3,4,5-tetraiydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dione der allgemeiien Formel

6. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsund oder Trägerstoffen.