DE2118262C3 - 1,5-Benzodtazepinphosphorverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

1,5-Benzodtazepinphosphorverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE2118262C3 DE19712118262 DE2118262A DE2118262C3 DE 2118262 C3 DE2118262 C3 DE 2118262C3 DE 19712118262 DE19712118262 DE 19712118262 DE 2118262 A DE2118262 A DE 2118262A DE 2118262 C3 DE2118262 C3 DE 2118262C3
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Description

20
worin R einen Alkylrest mit 1—3 C-Atomen, R1 Wasserstoff, Chlor oder die Trinuormethylgruppe, R2 Wasserstoff, Fluor, eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen und η die Zahlen 1,2 oder 3 bedeuten. 25
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Benzodiazepin-Derivate der Formel II H
(H)
30
35
40
mit Dialkylphosphinylalkyl - Verbindungen der Formel III
X-(CH2Jn-P(R)2
(III)
45
in der X ein Halogenatom, einen Alkan- oder Arylsulfonsäurerest bedeutet, in Gegenwart von 5° Metallierungsmitteln umsetzt, oder
b) ein 2 - Amino - diphenylamin - Derivat der Formel IV
55
(IV)
60
65
mit einem Malonsäuredihalogenid umsetzt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Benzodiazepine der Formel II, die für das erfindungsgemäße Verfahren nach a) als Ausgangsstoffe herangezogen werden können, werden nach behannten Verfahren hergestellt (vgl. DT-OS 16 68 634 und DT-OS 16 70 190).
Solche Benzodiazepine sind z. B. 5-Phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 5-(4'-Methoxyphenyl)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 7-Fluor-5-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5 - benzodiazepin - 2,4 - dion, 7 - Chlor - 5 - phenyl-1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin - 2,4 - dion, 7 - Chlor - 5 - (2' - fluorphenyl) -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H-1,5 - benzodiazepin - 2,4 - dion, 5 - Phenyl - 7 - trifluormethyl -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5- benzodiazepin-2,4-dion.
Die entsprechenden Dialkylphosphinylalkyl-Verbindungen der Formel III werden ebenfalls nach bekannten Verfahren gewonnen.
Die erfindungsgemäße Umsetzung nach a) wird in der Regel so durchgeführt, daß man zunächst ein Benzodiazepin der Formel II mit Hilfe eines Metallierungsmittels in die entsprechende Metallverbindung überführt und diese, vorzugswc ;se im gleichen Reaktionsgefäß, mit einer Dialkylphosphinylalkyl-Verbindung der Fo.mel III zur Reaktion bringt. Gelegentlich erweist es sich als vorteilhaft, diese Reihenfolge umzukehren und einem Gemisch des Benzodiazepins mit der Dialkylphosphinylalkyl-Verbindung die Alkalimetallverbindung in kleinen Portionsn nach und nach zuzusetzen. Schließlich lassen sich die nach DT-OS 16 70190 durch alkalische Cyclisierung von entsprechenden N-(2-Aminophenyl)-N-phenyl-malonsäure-alkylesteramiden hergestellten Benzodiazepine der Formel 11 auch ohne vorherige Isolierung mit einem Dialkylphosphinylalkyl-Derivat der Formel III umsetzen.
Bei den für die Umsetzung verwendeten Metallierungsmitteln handelt es sich um die üblichen, vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetallamide wie Lithiumamid oder Natriumamid sowie Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat und -äthylat oder Kaliumtertiärbutylat.
Als Lösungsmittel kommen insbesondere indifferente Lösungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, tertiäre Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, ferner Acetonitril sowie, im Falle der Anwendung von Alkalimetallalkoholaten, auch die entsprechenden Alkohole in Frage.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt entsprechend der Reaktivität der Phosphorkomponente bei Temperaturen zwischen 0 und 20O0C, vorzugsweise 20—1600C. Die Reaktionszeiten sind je nach der gewählten Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der Komponenten in weiten Grenzen variierbar.
Die erfindungsgemäße Umsetzung nach b) wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie
Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von 200C bis zur Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Vorteilhaft ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin.
Als Endprodukte, wie sie nach dem Verfahren der Erfindung erhalten werden, seien beispielsweise 7 - Chlor - 1 - ( diäthylphosphinylinethyl) - 5 - phenyl-1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin - 2,4 - dion und 7 - Chlor - 1 - (di - η - propylphosphinylmethyl)-5-(2'-fluorphenyl)-l,2,4,5-tetrahydro-3 H- 1,5-benzodiazepin-2,4-dion genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zentral depressive, tranquillisierende, relaxierende, narkoseverlängernde und antikonvulsive Wirkung bei sehr geringer Toxizität Gegenüber entsprechend strukturierten Benzodiazepinen, welche die Dialkylphosphinylalkyl-Gruppe nicht aufweisen, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem den Vorzug der besseren Wasserlöslichkeit, die sie besonders auch Tür die parenterale Applikation geeignet macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die Verwendung als Heilmittel zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen, Angst- und Spannungszuständen neurotischer und psychotischer Genese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion appliziert werden. Die pharmazeutischen Zubereitungsformen, deren Herstellung nach den üblichen galenischen Methoden erfolgt, enthalten neben dem Wirkstoff die üblichen Hilfs- und Träger-Stoffe und/oder andere therapeutisch wertvolle Substanzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
l-(Dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion
12,6 g (0,05M) 5-Phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst und bei 10 bis 2O0C portipnsweise unter Rühren mit 2,5 g Natriumhydrid (etwa 50%ig in Paraffinöl) versetzt, wobei die Natriumverbindung als dicker Kristallbrei ausfällt. Anschließend gibt man 6,5 g Chlormethyl-dimethylphosphinoxid und 0,2 g Natriumiodid hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Std. auf 120 bis 1300C. Nach dem Erkalten wird der Kolbeninhalt filtriert und das FiI-trat im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende rohe 1 - ( Dimethylphosphinylmethyl) - 5 - phenyl-1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin - 2,4 - dion läßt sich durch Umkristallisieren aus Chloroform/ Petroläther (Kp. 60 bis 95°C) oder Toluol/Methanol unter Verwendung von Kohle reinigen, man erhält 13,0 g (76% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmp. 253 bis 255° C.
Analyse für C18H19N2O3P (342,3):
Berechnet ...C 63,2, H 5,6, N 8,2;
Befunden ... .C 63,4, H 5,6, N 8,4.
Beispiel 2
7-Chlor-l-(dünethylphusphinylmethyl)-5-phenyll,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,5· benzodiazepin-2,4-dion
a) Eine Suspension von 28,7 g (0,1 M) 7-Chlor-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3 H- 1,5-benzodiazepin-2,4-dion in 300 ml Dimethylformamid wird portionsweise unter Rühren und Eiskühlung mit 5 g Natriumhydrid (etwa 50%ig in Parafänöl) versetzt und 30 Minuten weitergerührt. Nach Zugabe von 13,0 g Chlormethyldimethylphosphinoxid und 0,2 g Natriumiodid erhitzt man das Reaktioiisgemisch 2 Stunden auf 125° C, filtriert und destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird
mehrmals mit Chloroform ausgezogen: Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Kohle geklärt, eingeengt und nach Zusatz von Petroläther der Kristallisation überlassen. Das auf diese Weise erhaltene 7 - Chlor - 1 - (dimethylphosphinylmethyl)-5 - phenyl -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin-2,4-dion (Schmp. 255 bis 257° C) läßt sich durch erneutes Umkristallisieren aus Toluol/Methanol oder Chloroform/Petroläther reinigen. Ausbeute: 26,9 g (71% der Theorie) farblose Kristalle, Schmp. 257 bis 258° C.
b) 14,4 g (0,05 M) 7-Chlor-5-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion in 200 ml Dimethyifoiinamid werden wie unter a) beschrieben mit 2,5 g Natriumhydrid (50%ig in öl) in das Natrium-
salz übergeführt und dieses mit 9,5 g Methansulfonsäure-dimethylphosphinylmethylester versetzt. Nach dreistündigem Erhitzen auf etwa 1000C wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand wie unter a) beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 12,4 g (66% der Theorie) 7-Chlor-l-(dimethylphosphinylmethyl) - 5 - phenyl - 1,2,4,5 - tetrahydro-3 H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, Schmp. 257 bis 258CC.
c) In eine Natriumäthylatlösung aus 160 ml absol. Äthanol und 1,2 g Natrium werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 13,3 g N-(2-Amino-5-chlorphenyl)-N-phenyl-malonsäure-äthylester-amid in Portionen eingetragen. Nach 3stündigem Rühren bei 20 bis 25° C versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,6 g Chlormethyl-dimethylphosphinoxid und erhitzt 6 Stunden zum Rückfluß. Anschließend wird der Kolbeninhalt in reichlich Wasser gegossen und die wäßrige Lösung nach dem Klären mit Tierkohle mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Das nach Abdampfen des Methylenchlorids hinterbleibende 7-Chlor-l-(dimethylphosphinylmethyl) - 5 - phenyl -1,2,4,5 - tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion wird wie unter a) beschrieben gereinigt. Schmp. 257 bis 258° C.
Analyse für C18H18ClN2O;,P (376,8):
Berechnet ... C 57,4, H 4,8, N 7,4, P 8,2;
gefunden .... C 57,6, H 4,5, N 7,7, P 8,1.
Beispiel 3
7-Chlor-1 -(dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-I >5-benzodiazepin-2,4-dion
a) 23 g 6-Chlor-l-phenyl-benzimidazol in 100 ml Xylol werden mit 15 g Chlormethyldimethylphosphinoxid 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Man dampft einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Das so erhaltene 6-Chlor-3-(dimethylphosphinylmethyl)-l-phenyl-benzimidazoliumchlorid (28 g,
Schmp. 283 bis 284° C) wird mit 16 g Kaliumhydroxid in 125 ml Äthanol 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht nit Wasser und dampft die organische Phase erneiii im Vakuum ein. Man erhält auf diese Weise 21 g 5-Chlor-2-(dimethylphosphinylmethyl)aniino-diphenylamin als bräunliche Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Essi^ester bei 166 bis 168° C schmelzen.
b) 15,5 i, (0,05MoI) des nach a) dargestellten Diphenylarnin-Derivates werden in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung tropfenweise mit 7 g Ma'onsäuredichlorid in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter, engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wenig Wasser. Der nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand liefert bei der Kristallisation aus Toluol 10,5 g (56% der Theorie) 7-Chlor-l-(dimethylphosphinylmethy 1) ■■ 5 - phenyl -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin-2,4-dion als farblose Kristalle vom Schmp. 257 bis 258° C. die mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression ergeben.
Beispiel 4
l-(Dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-
7-trifluormethyl-1,2,4,5-tetrahydro-
3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion
Eine Suspension von 8,0 g (0,025 M) 5-Phenyl-7 - trifl uormethyl -1,2,4,5 - tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin-2,4-dion in 60 ml Dimethylformamid wird portionsweise unter Rühren und Eiskühlung mit 0,8 g Natriumhydrid (etwa 80%ig in Paraffin) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zugabe von 3,3 g Chlormethyldimethylphosphinoxid und 0,1 g Natriumjodid erhitzt man das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden auf 120 bis 1300C, filtriert und destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab. Durch zweimaliges Umkristallisieren des Rückstandes aus Xylol/Methanol erhält man 7,5 g (73% der Theorie) l-(Dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-7 - trifluormethyl -1,2,4,5 - tetrahydro- 3 H -1,5 -benzodiazepin-2,4-dion als farblose Kristalle vom Schmp. 290 bis 292° C, Zerc.
Beispiel 5
7-Chlor-1 -(dimethylphosphinylmethyl)-
5-(p-methoxy phenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-
3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion
In eine Suspension von 15,8 g (0,05 M) 7-Chlor-5-(p-methoxyphenyl)-l,2.4,5-tetrahydro-3H-l,5-ben- zodiazepin-2,4-dion in 120 ml Dimethylformamid rührt man bei Raumtemperatur 1,4 g Natriumhydrid (etwa 80%ig in Paraffin) portionsweise ein, fügt nach 30 Minuten 6,0 g Chlormethyldimethylphosphinoxid hinzu und erhitzt das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 110 bis 120DC. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei 7-Chlor-l-(dimethylphosphinylmethyl)-5-( p-methoxyphenyl)- 1,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion als öl hinterbleibt, das beim Anreiben mit Xylol kristallin erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Toluol/Methanol werden 14,0 g (68% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmp. 258 bis 259° C erhalten.
'5 Beispi el 6
7-Chlor-l-(dimethylphosphinylpropyl)-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion
8,6 g (0,03 M) 7-Chlor-5-phenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion werden in 75 ml Dimethylformamid mit 0,9 ν Natriumhydrid (etwa 80%ig in Paraffin) 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Zusatz einer katalytischen Menge Natriumjodid mit 5,0 g 3-Chlorpropyl-dimethylphosphinoxid 5 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum nimmt man den Rückstand in reichlich Wasser auf, filtriert von unverändertem Ausgangsmaterial ab und extrahiert das Filtrat mehrmals mit Methylenchlorid. Das nach Eindampfen der vereinigten Extrakte hinterbleibende rohe 7-Chlor-l-(dimethylphosphinylpropyl)-5 - phenyl -1,2,4,5 -tetrahydro - 3 H -1,5 - benzodiazepin-2,4-dion wird durch Umkristallisieren aus Toluol gereinigt, wobei man 6.7 g (55% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmp. 199 bis 2000C erhält.
Beispiel 7
7-Chlor-l-(dimethylphosphinylmethyl)-
5-(2-fluorphenyl)-l,2,4,5-tetrahydro-
3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion
6,1 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin-2,4-dion werden in 50 ml Dimethylformamid mit 0,6 g Natriumhydrid (etwa 80%ig in Paraffin) 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Zusatz einer katalytischen Menge Natriumjodid mit 2,6 g Chlormethyl-dimethylphosphinoxid 5 Stunden auf 120 bis 13O0C erhitzt.
Nach Aufarbeitung und Umkristallisation analog Beispiel 6 erhält man 5,8 g (73% der Theorie) 7-Chlor-1 - (dimethylphosphinylmethyl) - 5 - ( 2 - fluorphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,5-benzodiazepin-2,4-dion als farblose Kristalle vom Schmp. 257 bis 1580C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 1,5-Benzodiazepinphosphorverbindungen der Formel I
    (CH2),- P(R)2 O
    (D
    3. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durcb einen Gehalt von im Anspruch 1 gekennzeichneten Verbindungen im Gemisch mit pharmazeutisch üblichen Trägern und/oder Stabilisatoren.
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