DE1445860C - 5 (2 Nitrophenyl>7 nitro 1,2 dihydro 3H 1,4 benzodiazepinon (2)-denvate - Google Patents
5 (2 Nitrophenyl>7 nitro 1,2 dihydro 3H 1,4 benzodiazepinon (2)-denvateInfo
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Description
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
2. 5 - (2 - Nitrophenyl) - 7 - nitro -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
3. l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-nitro-l,2.-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in. an sich bekannter Weise entweder ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel
R1'
NH
(Π)
in der R1' ein Wasserstoff atom oder einen niederen
Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, mit Glycin oder einem
Ester davon umsetzt, oder daß man das Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II mit
einem Halogenacetylhalogenid umsetzt, das erhaltene Halogenacetamidobenzophenon mit Ammoniak
behandelt und das erhaltene Amjnoacetamidobenzophenon cyclisiert, falls R2 ein
Wasserstoffatom bedeutet, das erhaltene Benzodiazepinderivat in 7-Stellung nitriert, erwünschtenfalls
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
mit einem niederen Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat umsetzt und erwünschtenfalls. eine Verbindung
der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
5. Pharmazeutisches Präparat bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 3 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
O,N
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest bedeutet, und deren Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
und pharmazeutische Präparate bestehend aus einer solchen Verbindung und üblichen pharmazeutischen
Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Der Ausdruck »niederes Alkyl« bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch verzweigte gesättigte aliphatische
Kohlenwasserstoffradikale, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
Amyl. ·
Die Nitrobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können erfindungsgemäß
dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Benzophenonderivat
der allgemeinen Formel
35
40
(Π)
in der R1' ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, mit Glycin oder einem Ester
davon umsetzt, oder daß man das Benzophenonderivat der allgemeinen Formel II mit einem Halogenacetylhalogenid
umsetzt, das erhaltene Halogenacetamidobenzophenon mit Ammoniak behandelt
und das erhaltene Aminoacetamidobenzophenon cyclisiert,
falls R2 ein Wasserstoff atom bedeutet, das
erhaltene Benzodiazepinderivat in 7-Stellurig nitriert, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formell, in der R1'ein Wasserstoffatprn
bedeutet, mit einem niederen Alkylhalogenid Ö9er Dialkylsulfat umsetzt und erwünschtenfalls eine
Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die Umsetzung des 2-Aminobenzophehöns der allgemeinen Formel II mit Glycin oder einem Ester
davon wird vorzugsweise in. einem Lösungsmittel, wie Pyridin oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Es ist zweckmäßig, eines der vorhandenen Materialien in. Form eines Salzes einer starken anorganischen
oder organischen Säure zu verwenden, z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid oder Pyridinhydrochlorid.
Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren zu verwendende Hylogenacetylhalogenide sind Bromacetylbromid
und Chloracetylbromid. Die Behandlung des Halogenacetylamidobenzophenons mit Ammoniak
verläuft über ein intermediär gebildetes Aminoacetamidobenzophenonderivat, welches manchmal isoliert
werden kann. Die letztere Verbindung cyclisiert unter der Einwirkung von Hitze. Aus praktischen
Gründen ist es zweckmäßig, alkoholischen Ammoniak zu verwenden; andere Ammoniaklösungen und flüssiger
Ammoniak können jedoch ebenfalls Verwendung finden. '; '
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, zuerst ein 5-(2-Nitrophenyl)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
zu bilden, das keinen Substituenten im kondensierten Benzolring enthält, und hierauf die Nitrogruppe durch Nitrierung einzuführen.
Die Nitrierung wird zweckmäßig durch Behandeln mit Salpetersäure bewirkt.
Die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel I in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet,
kann in 1-Stellung alkyliert werden, z. B. durch BiI-dung
des Natriumderivats mit Natriumalkoholaten, wie Natriummethylat, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Toluol, und Reaktion des gebildeten Natriumderivates mit einem niederen Dialkylsulfat oder einem
niederen Alkyl halogenid in einem inerten Lösungsmittel, ζ. B. einem Kohlenwasserstoff oder Dimethylformamid.
Die basischen erfindungsgemäßen Benzodiazepinderivate bilden Säureadditionssalze mit anorganischen,n
und mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff- 3^
säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Citronensäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Essigsäure und Weinsäure.
Die neuen Benzodiazepinderivate sind Muskelrelaxantien
und Antikonvulsiva und sind dem aus der USA.-Patentschrift 2 893 992 bekannten 2-Methylamino-S-phenyl-T-chlor-SH-M-benzodiazepin^-oxyd
und dem aus den ausgelegten Unterlagen des belgischen Patents 598 014 bekannten l-Methyl-5-phenyl-7
- chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon - (2)
überlegen, wie dies aus den Ergebnissen im Pentamethylentetrazol-Test
hervorgeht. Sie können zur Behandlung von Spannungszuständen, sowie auch zur Behandlung von Depressions- und Spannungszuständen
Verwendung finden. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer
Präparate Verwendung' finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale
oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial,
wie Wasser, Gelatine, Milcrgu.eker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche*"" Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline enthalten. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln,
oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des
osmotischen Druckes oder Puffer.
Zu einer Lösung von 62 g 2-Amino-2'-nitro-benzophenon in 250 ml Dichlormethan setzt man tropfenweise
27 ml Bromacetylbromid zu. Die Lösung wird
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Natriumcarbonatlösung
gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol kristallisiert, wobei man Kristalle von 2-Bromacetamido-2'-nitro-benzophenon
vom Schmelzpunkt 157 bis 1590C erhält.
Zu einer Lösung von 20 g dieser Verbindung in 200 ml Tetrahydrofuran setzt man einen Überschuß
(etwa 200 ml) flüssigen Ammoniaks zu. Der Ammoniak wird unter Verwendung eines Trockeneiskühlers
4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Sodann läßt man den Ammoniak langsam abdampfen. Nach einer
Gesamtreaktionszeit von 17 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt und in eine Natriumcarbonatlösung
gegossen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und aus Alkohol umkristallisiert, wobei man
Kristalle von 2-Aminoacetamido-2'-nitro-benzophenon
vom Schmelzpunkt 157 bis 159° C erhält.
Eine Lösung von 5 g 2-Aminoacetamido-2'-nitrobenzophenon in 50 ml Pyridin wird 26 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Sodann entfernt man das Pyridin im Vakuum und löst den Rückstand in einer siedenden
Mischung von 9 ml Alkohol, 45 ml konzentrierter Salzsäure und 45 ml Wasser. Man setzt Aktivkohle
zu, hält die Mischung etwa 5 bis 10 Minuten auf dem Dampfbad und filtriert sodann das unlösliche Material
ab. Die klare Lösung wird gekühlt, mit Ammoniak neutralisiert und mit einer Mischung von Dichlormethan
und Äther extrahiert. Die organische Phase wird durch Eindampfen eingeengt und der Rückstand
aus Benzol umkristallisiert. Man erhält Kristalle von
5 - (2 - Nitrophenyl) -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-^)
vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C.
Zu einer Lösung von 3,3 g 5-(2-Nitrophenyl)-1,2-dihydro3H-1,4-benzodiazepinon-(2)
in 15 ml konzentrierter Schwefelsäure setzt man tropfenweise eine Lösung von 1,3 g Kaliumnitrat in 10 ml konzentrierter
Schwefelsäure zu. Die Temperatur wird 1 Stunde bei 25° C gehalten, worauf man die Lösung
3 Stunden in einem Bad auf 500C erhitzt.
Nach dem Kühlen wird die Lösung auf Eis gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Das gebildete
unlösliche Material wird abfiltriert und aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man Kristalle von
5-(2-Nitrophenyl)-7-nitro-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) erhält, die nach Trocknen bei 700C
im Vakuum bei"226 bis f28°C schmelzen. ,>;
Zu einer Lösung von 2,8 g 5-(2-Nitrop'henyl)-7 - nitro -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon - (2)
in 20 ml Methanol setzt man 8,5 ml einer 1 n-Lösung von Natriummethylat in Methanol zu. Nach Entfernung
des Methanols im Vakuum wird der Rückstand in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Man versetzt
mit 8 ml Methyljodid und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hierauf wird das Lösungsmittel
im Vakuum abgedampft und,, der Rückstand mit Eis'wasser behandelt. Man filtriert und kristallisiert
aus einer Mischung von Dichlormethan und Methanol um, wobei man Kristalle von 1-Methyl-5-(2-nitro-phenyI)-7-nitro-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)
vom Schmelzpunkt 209 bis 2120C erhält.
Claims (1)
1. 5 - (2 - Nitro phenyl) - 7 - nitro -1,2 - dihydro-3
H-1,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft 5-(2-Nitrophenyl)-7-nitro-1,2-dihydro
- 3 H -1,4 - benzodiazepinon - (2) - derivate der allgemeinen Formel
R1 O
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US103727A US3297755A (en) | 1960-12-02 | 1961-04-18 | 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds |
US10422761A | 1961-04-20 | 1961-04-20 | |
US10422761 | 1961-04-20 | ||
DEH0045300 | 1962-03-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1445860A1 DE1445860A1 (de) | 1969-01-23 |
DE1445860C true DE1445860C (de) | 1973-06-07 |
Family
ID=
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