Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurederivaten Die @-orliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen- Isonico- tinsäurederiv aten, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass ein Isonicotinsäurehalogenid mit einem substituierten Hydrazin der Formel RlNI-I-NR2R3, worin R3 eine Alkyl-,
Alke- nyl- oder Aralkylgruppe und R1 und R2 Was serstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aral- kylgruppe bedeuten, umgesetzt wird.
An Stelle der Isonicotinsäurehalogenide kann man auch Hydrohalogenide derselben verwenden.
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Als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> können <SEP> zum <SEP> Beispiel
<tb> folgende <SEP> substituierten <SEP> Hydrazine <SEP> verwendet
<tb> werden <SEP> : <SEP> lIethylhydrazin, <SEP> Äthylhydrazin, <SEP> Pro pvjhydrazin, <SEP> Isopropylhydrazin, <SEP> Allylhydra zin, <SEP> Benzylhydrazin, <SEP> Ni,Ni-Dimethyl-hydra zin, <SEP> Ni,Nl-Diäthyl-hydrazin, <SEP> Ni,N1-Diallyl hydrazin, <SEP> Nr,N2-Dimetliyl-hydrazin, <SEP> Nr,N2-Di äthyl-hydrazin, <SEP> Ni,N2-Diisopropyl-hydrazin,
<tb> Ni,N <SEP> 2-Dibenzy <SEP> l-hydrazin, <SEP> N1,N2,N2-Trimethyl hydrazin.
<tb>
Bei <SEP> Verwendung <SEP> eines <SEP> monosubstituier ten <SEP> Hydrazins <SEP> erhält <SEP> man <SEP> gewöhnlich <SEP> ein
<tb> Ni-isonicotinyl-Ni-substituiertes <SEP> Hydrazin.
<tb> Bei <SEP> Verwendung <SEP> eines <SEP> N1,Ni-disubstituierten
<tb> Hydrazins <SEP> entsteht <SEP> ein <SEP> Nl-isonieotinyl-N2,N2 disubstituiertes <SEP> Hydrazin, <SEP> bei <SEP> Verwendung
<tb> eines <SEP> N1,h,T2-disubstituierten <SEP> Hydrazins <SEP> ein
<tb> N <SEP> 1-isonieotinyl-N1,N2-disubstituiertes <SEP> Hydra zin <SEP> und <SEP> bei <SEP> Verwendung <SEP> -eines <SEP> N1,N2,N2-tri- substituierten Hydrazins ein Nl-isonicotinyl- Ni,N2,N2-trisubstituiertes Hydrazin.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfah ren erhältlichen Kondensationsprodukte lassen sich formelmässig wie folgt darstellen:
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wobei R" und R"' ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Allienyl- oder Aralkylgruppe be deuten und R' eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe oder, sofern der eine der bei den Substituenten R" und R"' Wasserstoff und der andere eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, gegebenenfalls auch ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Diese Verfahrensprodukte bilden sehr leicht Salze, wenn man sie mit Säuren, bei spielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phos phorsäure, Weinsäure, Ozalsäure und ähn lichen Säuren zur Reaktion bringt.
Beispiele von Verbindungen, die gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden können, sind Ni-Isonicotin-\Tl-Nl-meth-#Tl-hydrazin, Ni-Isonicotiny l-Nl-äthyl-hydrazin, NI-Isonicotiny 1-Nl-propyl-hydrazin, Ni-Isonicotinvl-l\Ti-isopropyl-hvdrazin, Ni-Isonieotiny 1-Nl-benzyl-liydrazin, Ni-Isonicotinyl-N1-allyl-liydrazin, Nl-Isonieotinyl-Ni,N2-cliniethyl-Ilydrazin,
EMI0002.0001
NI-Isonicotiny <SEP> 1-NI,N2-diäthyl-hy <SEP> drazin,
<tb> NI-Isonieotiny <SEP> l-NI,N2-diisopropyl-hydrazin,
<tb> Nl-Isonicotinv1-NI,N2-dibenzyl-hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-I\TI,N2-diallyl-hydrazin,
<tb> Nl-Isonicotinyl-NI,I\T2,N2-trimethyl-hydrazin,
<tb> N <SEP> l-Isonicotinyl-Nl-äthyl-N2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> N <SEP> I-Isonicotinyl-\TI-propy <SEP> 1-N2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotiny <SEP> 1-Nl-isopropyl-I\T2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-n-buty <SEP> 1-N2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-NI-benzyl-N2,N2-dimetliyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-allyl-1\T2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotiny <SEP> 1-Nl-methyl-N2,N2-diäthyl hydrazin,
<tb> Nl-Isonicotiny <SEP> 1-N <SEP> I,N2,N2-tr <SEP> iäthyl-hydrazin,
<tb> N <SEP> I-Isonieotinyl-NI-isopropyl-\T2,N=-diäthy <SEP> l hydrazin,
<tb> Nl-Isonigotinyl-Nl-benZyl-N2,N2-diäthyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-allyl-N <SEP> 2,N2-diäthyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-NI-methyl-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-hTl-äthyl-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Isonigotinyl-h,Tl-propyl-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Ison.icotinyl-NI-isopropy <SEP> 1-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-benzyl-N <SEP> 2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> N <SEP> I-Isonicotinil-NI;N2,N2-triallyl-hydrazin,
<tb> \TI-Isonicotinyl-I\TI-methyl-I\TZ,N2-dibenzyl hydrazin.
<tb>
Diese <SEP> Verbindungen <SEP> besitzen <SEP> bemerkens werte <SEP> chemotherapeutische <SEP> Eigenschaften <SEP> und
<tb> können <SEP> als <SEP> Heilmittel, <SEP> vor <SEP> allem <SEP> in <SEP> der <SEP> Tuber kulosebekämpf-ung, <SEP> verwendet <SEP> werden.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> <I>?V <SEP> l-Isonico <SEP> ti-7tyl-NI <SEP> ,N2-cliiso <SEP> p <SEP> ro <SEP> p <SEP> yl-jtydraziit</I>
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 50 <SEP> Volumteilen <SEP> Pyridin
<tb> und <SEP> 8,5 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> NI,N2-Diisopropyl- hydrazin wird mit 10,2 Gewichtsteilen Isonico- tinsäureehlorid-hydrochlorid versetzt. Die Mi schung erwärmt sieh spontan. Man hält eine halbe Stunde auf dem Wasserbad, so dass vollständige Auflösung eintritt. Die Mischung wird sodann gekühlt und mit überschüssigem konzentriertem Ammoniumhydroxyd behan delt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum ent fernt und der kristallisierte Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform lässt man auf dem Wasserbad verdampfen, und man löst das zurückgebliebene Öl, welches aus NI -Isonicotinyl-Nl,N2-diisopropyl-hydra- zin besteht, in Äther auf. Die ätherische Lö sung wird getrocknet, filtriert und mit- trok- kenem Chlonv asserstoff versetzt.
Nach Um kristallisieren aus Essigester schmilzt das ab geschiedene NI-Isonicotiriyl-NI,N2-diisopropy l- hydrazin-monohydroclilorid bei 155-156,50 C; es bildet farblose Prismen.
<I>Beispiel 2</I> NI-Isoiticotig,ayl-Nl,N2-dibcii.zyl-hydraziit Eine Lösung von 16 Gewichtsteilen NI,N2- Dibenzyl-hy drazin in 100 Volumteilen Pyri- din wird mit. 14 Gewichtsteilen Isonicotin- säureehlorid-hydrochlorid versetzt. Die hZi- sehung erwärmt sieh spontan.
Man hält eine halbe Stunde auf dem Wasserbad, entfernt sodann das Pyridin im Valium und löst den aus NI-Isonicotinyl-NI,N2-dibenzyl-hydrazin bestehenden Rückstand in 500 Volumteilen Isopropanol auf.
Bei der Behandlung der ent standenen Lösung mit äthanolischer Salzsäure im Überschuss scheidet sich das NI-Isonico- tinyl-l-N I,N2-dibenzy 1-hydrazin-monohydrochlo- rid ab. -Nach dem Umkristallisieren in 0,2n- Salzsäure erhält man dieses Produkt in Form von gelben Nadeln, die bei 234-239 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel <I>3</I> NI-Isoaticotinyl-Nl-n-bzttyl-N2,N2-diyitethyl- hydrazin Eine Lösung von 36 Gewichtsteilen Iso- uieotinsäureehlorid-hydroelilorid in 150 Vo- lumteilen Pyridin wird unter Rühren por- tionsweise mit 18 Gewichtsteilen NI,NI-Di- methyl-hydrazin versetzt. Die Reaktionsmi schung erwärmt sich spontan, und es entsteht eine dunkelbraune Lösung.
Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Die Mischung wird sodann mehrere Male mit Chloroform extra hiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden zur Trockne eingedampft. Der kristal lisierte Rückstand liefert nach dem Umkristal- lisieren in Benzol grosse farblose, spitze Pris men von hTi - Isonicotinyl - N2,N2 - dimethyl- hydrazin vom Schmelzpunkt 120-121 C.
<I>Beispiel 4</I> Nl-Isoizicotin yl-N2,N2-diäthyl-hydrazin 35,6 Gewichtsteile Isonicotinsäurechlorid- hydrochlorid, 150 Volumteile Pyridin und 17,6 Gewichtsteile NI,NI-Diäthyl-hydrazin werden nach dem im ersten Absatz von Beispiel 3 be- schriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Der nach dem Entfernen des Chloroforms aus den Chloroformauszügen zurückgebliebene ölige Rückstand wird in heissem Benzol gelöst und mittels Aktivkohle entfärbt.
Beim Küh len scheiden sich farblose Prismen von Nl-Iso- nicotinyl-1\T2,N2-diäthyl-hydrazin vom Schmelz punkt 89,5-90,5 C ab.