DE1445871C

DE1445871C - 1 Methyl 7 dimethylaminobenzo diazepindenvate

Info

Publication number: DE1445871C
Application number: DE19631445871
Authority: DE
Inventors: Werner Clifton Sternbach Leo Henryk Upper Mont clair NJ Metlesics (V St A)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1962-03-09
Filing date: 1963-02-11
Publication date: 1973-06-07

Description

Ö / i

α-Aminoessigsäure oder einem Ester derselben umsetzt oder

b) das genannte Benzophenon mit einem a-Halogenacetylhalogenid und das erhaltene 2-(a-Halogenacetamido)-benzophenon mit Ammoniak umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH, O
N-C

CH₂

O₇N

(III) .

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, reduktiv alkyliert oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(CH₃J₂N

CH,

(IV)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, methyliert und daß man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Reaktion gemäß Verfahrensvariante a) wird vorzugsweise mit einem «-Aminoessigsäureester, wie einem niederen Alkylester, durchgeführt und erfolgt vorteilhaft in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Pyridin oder Dimethylformamid. Es ist außerdem zweckmäßig, eines der vorhandenen Materialien oder einen Teil davon in Form des Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, z.iB. Glycin-hydrochlorid, Glycinäthylester-hydrochlorid oder Pyridin-hydrochlorid.

Die reduktive Alkylierung wird vorzugsweise unter Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform der Reaktion wird als Alkylierungsmittel Formaldehyd verwendet. Diese reduktive Alkylierung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur vorgenommen werden und wird vorzugsweise in Gegenwart eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.

Methylierung in 1-Stellung kann durch Reaktion einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung in Form eines Alkalimetallsalzes mit Dimethylsulfat oder einem' Methylhalogenid durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Alkohol, Dimethylformamid oder Dioxan, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter, vorgenommen werden.

Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure,

Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Ameisensäure und Essigsäure.
Die Benzophenonausgangsmaterialien der Formel II können aus den entsprechenden 5-Halogen-2-aminobenzophenonen mit einer Persäure, Behandlung des gebildeten 5-Halogen-2-nitro-benzophenons mit Dimethylamin, Reduktion des gebildeten 5-Dimethylamino-2-nitro-benzophenons und anschließender Methylierung in 2-Stellung erhalten werden.

Die erste Stufe, die Behandlung mit einer Persäure, kann in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform und Benzol, durchgeführt werden. Sie kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur erfolgen, z. B. beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Persäure eine organische Persäure, z. B. eine Persäure einer Carbonsäure. Unter solchen Persäuren sind Trihalogenperessigsäuren, wie Trifluorperessigsäure und Permaleinsäure, bevorzugt. Andere organische Persäuren, wie Peressigsäure, können jedoch ebenfalls verwendet werden.
Die zweite Stufe, die Behandlung mit dem Dimethylamin, kann entweder in einem üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, daß das in der Reaktion verwendete Dimethylamin als Reaktionsmedium dient. Die Behandlung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die dritte Stufe, die Reduktion, kann in üblicher Weise durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, und in Anwesenheit eines üblichen inerten organischen Lösungsmittels,

wie Äthanol, durchgeführt werden. ν

Die vierte Stufe, die Methylierung, kann in an sich bekannter Weise erfolgen. . . ■ '

Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind antikonvulsiv wirksam;· Verbindungen mit ähnlicher Konstitution und gleicher ■ Wirkungsrichtung sind bereits aus der französischen Patentschrift 839 M bekannt. Gegenüber dem dort beschriebenen 1 - Methyl - $, - phenyl - 7 - chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) und ..,idem ebenfalls vorbekannten 2 - Methylaminp - 5 - phe'nyl-7-chlor-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd weisen die --be* anspruchten Verbindungen bei vergleichbarer Toxizität ein wesentlich günstigeres Verhältnis von antikonvulsiver Wirkung zu sedierender Wirkung auf, wie durch Prüfung im Test an der geeigneten Ebene und im Pentamethylentetrazoltest nachgewiesen werden konnte. Dieser Umstand ist von besonderem Vorteil bei der Behandlung von Epileptikern. Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorga-

O / ί

nischen inerten Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole oder Vaseline,, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder, enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

B ei sp i e1 1

Zu einer Lösung von 25 g l-Methyl-5-phenyl-7 - nitro - 1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-(2) in 600 ml Methanol setzt man 50 ml einer 37°/oig^en wäßrigen Formaldehydlösung und etwa 8 g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 8 Atmosphären geschüttelt. Nach 2 bis 3 Stunden ist die theoretische Menge (5 Mol Wasserstoff pro Mol Substanz) aufgenommen, und der Druck bleibt konstant. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum entfernt. Es scheiden sich gelbe Prismen von l-Methyl-5-phenyl-7-dimethylamino-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) ab, die nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol, Äther und Hexan bei 141 bis 143° schmelzen.

B e i spi el 2

Zu einer Lösung von 10 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-nitrol,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)in275 ml Methanol setzt man 20 ml einer 37^e/oig^en wäßrigen Formaldehydlösung und etwa 5 g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird über Nacht unter einem Anfangsdruck von 5 bis 6 Atmosphären Wasserstoff geschüttelt. Sodann wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert gelbe Nadeln von 5-(2-Odorphenyl)-7-dimethylamino-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepinon-<2), die bei 245 bis 248° schmelzen.

Zu einer Lösung von 6 g 5-(2-Chlorphenyl)-7-dimethylamino - 1,2 - dihydro - 3 H - 1,4 - benzodiazepinon-(2) in 100 ml Dimethylformamid setzt man unter Rühren 1,25 g festes Natriummethoxyd zu. Die Mischung wird hierauf auf 0° gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid versetzt, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 10° hält. Das überschüssige Methyljodid wird hierauf ohne Erhitzung im Yakuum entfernt und'die erhaltene Lösung in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert und der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Hexan und wird aus einer Mischung von Äther und Hexan umkristallisiert. Man erhält gelbe Prismen von l-Methyl-5-(2-chlorphenyl)-7-dimethylamino-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2) vom Schmelzpunkt 110 bis 115°.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 35 g 5-(2-Trifluormethyl-phenyl) - 7 - nitro - 1,2 - dihydro - 3 H-- 1,4 - benzodiazepinon-(2) in 800 ml Methanol setzt man 50 ml einer 37°/oigen wäßrigen Formaldehydlösung und etwa 8g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird über Nacht mit Wasserstoff unter einem Anfangsdruck von etwa 20 Atmosphären geschüttelt. Die Lösung wird vom

¹S Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei man gelbe Nadeln von 5-(2-Trifluormethylphenyl) - 7 - dimethylamino - 1,2 - dihydro - 3 H - 1,4-benzodiazepinon-(2) vom Schmelzpunkt 254 bis 256° erhält.

Zu einer Lösung von 4 g 5-(2-Trifluormethylphenyl)-7-dimethylamino-l,2-dihydro-3H-l,4-benzo- diazepinon-(2) in 50 ml Dimethylformamid setzt man 0,6 g einer 50°/₀igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl zu. Man rührt die Mischung und erhitzt auf einem Dampfbad, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Kühlen auf 0° setzt man eine Lösung von 4,2 g Methyljodid in 25 ml Dimethylformamid tropfenweise derart zu, daß die Temperatur nicht über 10° steigt. Nach 30 Minuten wird das überschüssige Methyljodid im Vakuum ohne. Erhitzung entfernt und die Lösung in Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und der Äther mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand kristallisiert nach Zusatz von Hexan und wird aus einer Mischung .,γρίι Äther und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält gelbe Prismen von l-Methyl-5-(2-trifluormethyl-phenyl) - 7 - dimethylamino -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon-(2) vom Schmelzpunkt 110 bis 115°.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 7,3 g l-Methyl-5-(2-trifluormethyl - phenyl) - 7 - nitro -1,3 - dihydro - 3 H -1,4 -benzodiazepinon-(2) in 275. ml Methanol setzt man 25 ml einer 31⁰J₀IgCn wäßrigen Formaldehydlösung und etwa 4 g Raney-Nickel zu. Diese Mischung wird 4 Stunden unter einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 14 Atmosphären geschüttelt. Die erhaltene Lö-

sung wird vom Katalysator abfiltriert und das Methanol im Vakuum verdampft.. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Zusatz von Cyclohexan erhält man Kristalle von 1 - Methyl - 5 - (2 - triflu.o,rmethyl - phenyl) - 7 - di-

methylamino - 1,2 - dihydro - 3H- 1,4 - benzodiazepinon-(2), die nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Cyclohexan bei 110 bis 115° schmelzen.

Claims

Patentansprüche:

1. 1 - Methyl - 7 - dimethylaminobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

η y

N-C

(CH₃)₂N

(I)

(IV)

in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder den Trifiuormethylrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

2. 1 - Methyl - 5 - (2 - chlorphenyl) - 7 - dimethylamino-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2).

3. 1 - Methyl - 5 - phenyl'- 7 - dimethylaminol,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepinon-(2).

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein'Benzophehon der allgemeinen Formel

CH₃

5. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft l-Methyl-7-dimethylaminobenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

CH₃

I /.
N-C

(CH₃)₂N

NH

C=O

35 (CHj)₂N

(Π)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit α-Aminoessigsäure oder einem Ester derselben umsetzt oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃ ^: O

N-C

O,N

40 in der R ein Wasserstoff- oder Chloratöm oder den Trifluormethylrest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindüngen und ein pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer dieser Verbindungen und üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die l-Methyl-7-dimethylaminobenzophenonderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise.

a) ein Benzophenon der allgemeinen Formel· ^y"
CH₃

NH

CH,

(HI)

(CH₃)₂N

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, reduktiv alkyliert oder

(Π)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit