Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurederivaten Die @-orliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen- Isonico- tinsäurederiv aten, welches dadurch gekenn zeichnet ist, dass ein Isonicotinsäurehalogenid mit einem substituierten Hydrazin der Formel RlNI-I-NR2R3, worin R3 eine Alkyl-,
Alke- nyl- oder Aralkylgruppe und R1 und R2 Was serstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aral- kylgruppe bedeuten, umgesetzt wird.
An Stelle der Isonicotinsäurehalogenide kann man auch Hydrohalogenide derselben verwenden.
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Als <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> können <SEP> zum <SEP> Beispiel
<tb> folgende <SEP> substituierten <SEP> Hydrazine <SEP> verwendet
<tb> werden <SEP> : <SEP> lIethylhydrazin, <SEP> Äthylhydrazin, <SEP> Pro pvjhydrazin, <SEP> Isopropylhydrazin, <SEP> Allylhydra zin, <SEP> Benzylhydrazin, <SEP> Ni,Ni-Dimethyl-hydra zin, <SEP> Ni,Nl-Diäthyl-hydrazin, <SEP> Ni,N1-Diallyl hydrazin, <SEP> Nr,N2-Dimetliyl-hydrazin, <SEP> Nr,N2-Di äthyl-hydrazin, <SEP> Ni,N2-Diisopropyl-hydrazin,
<tb> Ni,N <SEP> 2-Dibenzy <SEP> l-hydrazin, <SEP> N1,N2,N2-Trimethyl hydrazin.
<tb>
Bei <SEP> Verwendung <SEP> eines <SEP> monosubstituier ten <SEP> Hydrazins <SEP> erhält <SEP> man <SEP> gewöhnlich <SEP> ein
<tb> Ni-isonicotinyl-Ni-substituiertes <SEP> Hydrazin.
<tb> Bei <SEP> Verwendung <SEP> eines <SEP> N1,Ni-disubstituierten
<tb> Hydrazins <SEP> entsteht <SEP> ein <SEP> Nl-isonieotinyl-N2,N2 disubstituiertes <SEP> Hydrazin, <SEP> bei <SEP> Verwendung
<tb> eines <SEP> N1,h,T2-disubstituierten <SEP> Hydrazins <SEP> ein
<tb> N <SEP> 1-isonieotinyl-N1,N2-disubstituiertes <SEP> Hydra zin <SEP> und <SEP> bei <SEP> Verwendung <SEP> -eines <SEP> N1,N2,N2-tri- substituierten Hydrazins ein Nl-isonicotinyl- Ni,N2,N2-trisubstituiertes Hydrazin.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfah ren erhältlichen Kondensationsprodukte lassen sich formelmässig wie folgt darstellen:
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wobei R" und R"' ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Allienyl- oder Aralkylgruppe be deuten und R' eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe oder, sofern der eine der bei den Substituenten R" und R"' Wasserstoff und der andere eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe ist, gegebenenfalls auch ein Wasserstoffatom bezeichnet.
Diese Verfahrensprodukte bilden sehr leicht Salze, wenn man sie mit Säuren, bei spielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phos phorsäure, Weinsäure, Ozalsäure und ähn lichen Säuren zur Reaktion bringt.
Beispiele von Verbindungen, die gemäss vorliegender Erfindung hergestellt werden können, sind Ni-Isonicotin-\Tl-Nl-meth-#Tl-hydrazin, Ni-Isonicotiny l-Nl-äthyl-hydrazin, NI-Isonicotiny 1-Nl-propyl-hydrazin, Ni-Isonicotinvl-l\Ti-isopropyl-hvdrazin, Ni-Isonieotiny 1-Nl-benzyl-liydrazin, Ni-Isonicotinyl-N1-allyl-liydrazin, Nl-Isonieotinyl-Ni,N2-cliniethyl-Ilydrazin,
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NI-Isonicotiny <SEP> 1-NI,N2-diäthyl-hy <SEP> drazin,
<tb> NI-Isonieotiny <SEP> l-NI,N2-diisopropyl-hydrazin,
<tb> Nl-Isonicotinv1-NI,N2-dibenzyl-hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-I\TI,N2-diallyl-hydrazin,
<tb> Nl-Isonicotinyl-NI,I\T2,N2-trimethyl-hydrazin,
<tb> N <SEP> l-Isonicotinyl-Nl-äthyl-N2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> N <SEP> I-Isonicotinyl-\TI-propy <SEP> 1-N2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotiny <SEP> 1-Nl-isopropyl-I\T2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-n-buty <SEP> 1-N2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-NI-benzyl-N2,N2-dimetliyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-allyl-1\T2,N2-dimethyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotiny <SEP> 1-Nl-methyl-N2,N2-diäthyl hydrazin,
<tb> Nl-Isonicotiny <SEP> 1-N <SEP> I,N2,N2-tr <SEP> iäthyl-hydrazin,
<tb> N <SEP> I-Isonieotinyl-NI-isopropyl-\T2,N=-diäthy <SEP> l hydrazin,
<tb> Nl-Isonigotinyl-Nl-benZyl-N2,N2-diäthyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-allyl-N <SEP> 2,N2-diäthyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-NI-methyl-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-hTl-äthyl-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Isonigotinyl-h,Tl-propyl-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Ison.icotinyl-NI-isopropy <SEP> 1-N2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-benzyl-N <SEP> 2,N2-diallyl hydrazin,
<tb> N <SEP> I-Isonicotinil-NI;N2,N2-triallyl-hydrazin,
<tb> \TI-Isonicotinyl-I\TI-methyl-I\TZ,N2-dibenzyl hydrazin.
<tb>
Diese <SEP> Verbindungen <SEP> besitzen <SEP> bemerkens werte <SEP> chemotherapeutische <SEP> Eigenschaften <SEP> und
<tb> können <SEP> als <SEP> Heilmittel, <SEP> vor <SEP> allem <SEP> in <SEP> der <SEP> Tuber kulosebekämpf-ung, <SEP> verwendet <SEP> werden.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 1</I>
<tb> <I>?V <SEP> l-Isonico <SEP> ti-7tyl-NI <SEP> ,N2-cliiso <SEP> p <SEP> ro <SEP> p <SEP> yl-jtydraziit</I>
<tb> Ein <SEP> Gemisch <SEP> von <SEP> 50 <SEP> Volumteilen <SEP> Pyridin
<tb> und <SEP> 8,5 <SEP> Gewichtsteilen <SEP> NI,N2-Diisopropyl- hydrazin wird mit 10,2 Gewichtsteilen Isonico- tinsäureehlorid-hydrochlorid versetzt. Die Mi schung erwärmt sieh spontan. Man hält eine halbe Stunde auf dem Wasserbad, so dass vollständige Auflösung eintritt. Die Mischung wird sodann gekühlt und mit überschüssigem konzentriertem Ammoniumhydroxyd behan delt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum ent fernt und der kristallisierte Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform lässt man auf dem Wasserbad verdampfen, und man löst das zurückgebliebene Öl, welches aus NI -Isonicotinyl-Nl,N2-diisopropyl-hydra- zin besteht, in Äther auf. Die ätherische Lö sung wird getrocknet, filtriert und mit- trok- kenem Chlonv asserstoff versetzt.
Nach Um kristallisieren aus Essigester schmilzt das ab geschiedene NI-Isonicotiriyl-NI,N2-diisopropy l- hydrazin-monohydroclilorid bei 155-156,50 C; es bildet farblose Prismen.
<I>Beispiel 2</I> NI-Isoiticotig,ayl-Nl,N2-dibcii.zyl-hydraziit Eine Lösung von 16 Gewichtsteilen NI,N2- Dibenzyl-hy drazin in 100 Volumteilen Pyri- din wird mit. 14 Gewichtsteilen Isonicotin- säureehlorid-hydrochlorid versetzt. Die hZi- sehung erwärmt sieh spontan.
Man hält eine halbe Stunde auf dem Wasserbad, entfernt sodann das Pyridin im Valium und löst den aus NI-Isonicotinyl-NI,N2-dibenzyl-hydrazin bestehenden Rückstand in 500 Volumteilen Isopropanol auf.
Bei der Behandlung der ent standenen Lösung mit äthanolischer Salzsäure im Überschuss scheidet sich das NI-Isonico- tinyl-l-N I,N2-dibenzy 1-hydrazin-monohydrochlo- rid ab. -Nach dem Umkristallisieren in 0,2n- Salzsäure erhält man dieses Produkt in Form von gelben Nadeln, die bei 234-239 C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel <I>3</I> NI-Isoaticotinyl-Nl-n-bzttyl-N2,N2-diyitethyl- hydrazin Eine Lösung von 36 Gewichtsteilen Iso- uieotinsäureehlorid-hydroelilorid in 150 Vo- lumteilen Pyridin wird unter Rühren por- tionsweise mit 18 Gewichtsteilen NI,NI-Di- methyl-hydrazin versetzt. Die Reaktionsmi schung erwärmt sich spontan, und es entsteht eine dunkelbraune Lösung.
Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung schwach alkalisch gestellt. Die Mischung wird sodann mehrere Male mit Chloroform extra hiert, und die vereinigten Chloroformauszüge werden zur Trockne eingedampft. Der kristal lisierte Rückstand liefert nach dem Umkristal- lisieren in Benzol grosse farblose, spitze Pris men von hTi - Isonicotinyl - N2,N2 - dimethyl- hydrazin vom Schmelzpunkt 120-121 C.
<I>Beispiel 4</I> Nl-Isoizicotin yl-N2,N2-diäthyl-hydrazin 35,6 Gewichtsteile Isonicotinsäurechlorid- hydrochlorid, 150 Volumteile Pyridin und 17,6 Gewichtsteile NI,NI-Diäthyl-hydrazin werden nach dem im ersten Absatz von Beispiel 3 be- schriebenen Verfahren miteinander umgesetzt. Der nach dem Entfernen des Chloroforms aus den Chloroformauszügen zurückgebliebene ölige Rückstand wird in heissem Benzol gelöst und mittels Aktivkohle entfärbt.
Beim Küh len scheiden sich farblose Prismen von Nl-Iso- nicotinyl-1\T2,N2-diäthyl-hydrazin vom Schmelz punkt 89,5-90,5 C ab.
Process for the production of isonicotinic acid derivatives The present invention relates to a process for the production of new isonicotinic acid derivatives, which is characterized in that an isonicotinic acid halide with a substituted hydrazine of the formula RINI-I-NR2R3, in which R3 is an alkyl,
Alkenyl or aralkyl group and R1 and R2 are hydrogen or an alkyl, alkenyl or aralkyl group, is reacted.
Hydrohalides of the same can also be used in place of the isonicotinic acid halides.
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<SEP> for the <SEP> example can be used as <SEP> starting material <SEP>
<tb> the following <SEP> substituted <SEP> hydrazines <SEP> are used
<tb> are <SEP>: <SEP> ethyl hydrazine, <SEP> ethyl hydrazine, <SEP> propyl hydrazine, <SEP> isopropyl hydrazine, <SEP> allyl hydrazine, <SEP> benzyl hydrazine, <SEP> Ni, Ni-dimethyl-hydra Zin, <SEP> Ni, Nl-diethyl hydrazine, <SEP> Ni, N1-diallyl hydrazine, <SEP> Nr, N2-Dimethyl hydrazine, <SEP> Nr, N2-diethyl hydrazine, <SEP> Ni , N2-diisopropylhydrazine,
<tb> Ni, N <SEP> 2-dibenzy <SEP> l-hydrazine, <SEP> N1, N2, N2-trimethyl hydrazine.
<tb>
If <SEP> is used <SEP> a <SEP> monosubstituted <SEP> hydrazine <SEP> <SEP> one usually gets <SEP> <SEP>
<tb> Ni-isonicotinyl-Ni-substituted <SEP> hydrazine.
<tb> When using <SEP> <SEP> a <SEP> N1, Ni-disubstituted
<tb> Hydrazine <SEP> results in <SEP> a <SEP> Nl-isonieotinyl-N2, N2 disubstituted <SEP> hydrazine, <SEP> when <SEP> is used
<tb> of a <SEP> N1, h, T2-disubstituted <SEP> hydrazine <SEP> a
<tb> N <SEP> 1-isonieotinyl-N1, N2-disubstituted <SEP> hydrazine <SEP> and <SEP> when <SEP> is used <SEP> -a <SEP> N1, N2, N2-tri-substituted Hydrazine is a Nl-isonicotinyl-Ni, N2, N2-trisubstituted hydrazine.
The condensation products obtainable by the process according to the invention can be represented in terms of formulas as follows:
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where R "and R" 'are a hydrogen atom or an alkyl, allienyl or aralkyl group and R' is an alkyl, alkenyl or aralkyl group or, if one of the substituents R "and R" 'is hydrogen and the other is an alkyl, alkenyl or aralkyl group, optionally also denotes a hydrogen atom.
These process products form salts very easily when they are reacted with acids, for example with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, ozalic acid and similar acids.
Examples of compounds which can be prepared according to the present invention are Ni-isonicotin- \ Tl-Nl-meth- # Tl-hydrazine, Ni-isonicotiny 1-Nl-ethyl hydrazine, NI-isonicotiny 1-Nl-propyl hydrazine , Ni-Isonicotinvl-l \ Ti-isopropyl-hvdrazine, Ni-Isonieotiny 1-Nl-benzyl-liydrazine, Ni-isonicotinyl-N1-allyl-liydrazine, Nl-isonieotinyl-Ni, N2-cliniethyl-ilydrazine,
EMI0002.0001
NI-Isonicotiny <SEP> 1-NI, N2-diethyl-hy <SEP> drazin,
<tb> NI-Isonieotiny <SEP> l-NI, N2-diisopropyl-hydrazine,
<tb> Nl-Isonicotinv1-NI, N2-dibenzyl-hydrazine,
<tb> NI-Isonicotinyl-I \ TI, N2-diallyl-hydrazine,
<tb> Nl-Isonicotinyl-NI, I \ T2, N2-trimethyl-hydrazine,
<tb> N <SEP> l-isonicotinyl-Nl-ethyl-N2, N2-dimethyl hydrazine,
<tb> N <SEP> I-isonicotinyl- \ TI-propy <SEP> 1-N2, N2-dimethyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotiny <SEP> 1-Nl-isopropyl-I \ T2, N2-dimethyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-n-buty <SEP> 1-N2, N2-dimethyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotinyl-NI-benzyl-N2, N2-dimetliyl hydrazine,
<tb> NI-isonicotinyl-Nl-allyl-1 \ T2, N2-dimethyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotiny <SEP> 1-Nl-methyl-N2, N2-diethyl hydrazine,
<tb> Nl-Isonicotiny <SEP> 1-N <SEP> I, N2, N2-tr <SEP> iäthylhydrazine,
<tb> N <SEP> I-isonieotinyl-NI-isopropyl- \ T2, N = -diäthy <SEP> l hydrazine,
<tb> Nl-Isonigotinyl-Nl-benzyl-N2, N2-diethyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-allyl-N <SEP> 2, N2-diethyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotinyl-NI-methyl-N2, N2-diallyl hydrazine,
<tb> NI-isonicotinyl-hTl-ethyl-N2, N2-diallyl hydrazine,
<tb> NI-isonigotinyl-h, Tl-propyl-N2, N2-diallyl hydrazine,
<tb> NI-Ison.icotinyl-NI-isopropy <SEP> 1-N2, N2-diallyl hydrazine,
<tb> NI-Isonicotinyl-Nl-benzyl-N <SEP> 2, N2-diallyl hydrazine,
<tb> N <SEP> I-isonicotinil-NI; N2, N2-triallyl-hydrazine,
<tb> \ TI-Isonicotinyl-I \ TI-methyl-I \ TZ, N2-dibenzyl hydrazine.
<tb>
These <SEP> compounds <SEP> have <SEP> remarkable <SEP> chemotherapeutic <SEP> properties <SEP> and
<tb> <SEP> can be used as <SEP> remedy, <SEP> before <SEP> everything <SEP> in <SEP> of <SEP> tuberculosis control, <SEP> <SEP>
<tb>
<I> Example <SEP> 1 </I>
<tb> <I>? V <SEP> l-Isonico <SEP> ti-7tyl-NI <SEP>, N2-cliiso <SEP> p <SEP> ro <SEP> p <SEP> yl-jtydraziit </ I >
<tb> A <SEP> mixture <SEP> of <SEP> 50 <SEP> parts by volume <SEP> pyridine
<tb> and <SEP> 8.5 <SEP> parts by weight <SEP> NI, N2-diisopropylhydrazine are mixed with 10.2 parts by weight isonicotinic acid chloride hydrochloride. The mixture warms up spontaneously. It is kept on the water bath for half an hour so that complete dissolution occurs. The mixture is then cooled and treated with excess concentrated ammonium hydroxide.
The solvent is removed in vacuo and the crystallized residue is extracted with chloroform. The chloroform is allowed to evaporate on a water bath, and the remaining oil, which consists of NI-isonicotinyl-NI, N2-diisopropylhydrazine, is dissolved in ether. The ethereal solution is dried, filtered and mixed with dry hydrogen chloride.
After recrystallizing from ethyl acetate, the separated NI-Isonicotiriyl-NI, N2-diisopropyl-hydrazine-monohydrochloride melts at 155-156.50 ° C .; it forms colorless prisms.
<I> Example 2 </I> NI-Isoiticotig, ayl-NI, N2-dibcii.zyl-hydraziit A solution of 16 parts by weight NI, N2-dibenzyl-hydrazine in 100 parts by volume pyridine is with. 14 parts by weight of isonicotinic acid chloride hydrochloride are added. The vision warms up spontaneously.
It is kept on the water bath for half an hour, then the pyridine is removed in the Valium and the residue consisting of NI-isonicotinyl-NI, N2-dibenzylhydrazine is dissolved in 500 parts by volume of isopropanol.
When the resulting solution is treated with ethanolic hydrochloric acid in excess, the NI-isonicotinyl-1-N, N2-dibenzy-1-hydrazine monohydrochloride separates out. After recrystallization in 0.2N hydrochloric acid, this product is obtained in the form of yellow needles which melt at 234-239 ° C. with decomposition.
Example <I> 3 </I> NI-Isoaticotinyl-Nl-n-bzttyl-N2, N2-diyitethylhydrazine. A solution of 36 parts by weight of isotinic acid chloride hydroeliloride in 150 parts by volume of pyridine is added in portions with 18 Parts by weight of NI, NI-dimethylhydrazine are added. The reaction mixture heats up spontaneously and a dark brown solution is formed.
The pyridine is removed in vacuo and the residue is made slightly alkaline with a saturated potassium carbonate solution. The mixture is then extracted several times with chloroform and the combined chloroform extracts are evaporated to dryness. After recrystallizing in benzene, the crystallized residue yields large, colorless, pointed prisms of hTi - isonicotinyl - N2, N2 - dimethylhydrazine with a melting point of 120-121 C.
<I> Example 4 </I> Nl-Isoizicotin yl-N2, N2-diethylhydrazine 35.6 parts by weight of isonicotinic acid chloride hydrochloride, 150 parts by volume of pyridine and 17.6 parts by weight of NI, NI diethyl hydrazine are used according to the in the first paragraph of Example 3 described methods implemented with one another. The oily residue remaining after the chloroform has been removed from the chloroform extracts is dissolved in hot benzene and decolorized with activated carbon.
Colorless prisms of N1-isonicotinyl-1 \ T2, N2-diethylhydrazine with a melting point of 89.5-90.5 ° C separate out on cooling.