Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten der Formel I (siehe Formelblatt), worin Ri und Rz, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, bez.
ihren Säureadditions- salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolcarboxamidine der Formel II, worin Ri und R, obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von 1 Äquivalent einer Säure mit V2 Äquivalent einer tertiären oder einer sterisch gehinderten sekundä- ren oder primären organischen Stickstoffverbindung behandelt und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Ausführung des Verfahrens wird im folgenden näher erläutert :
Die Ausgangsprodukte der Formel II, z. B. 1-Pyrazol- carboxamidin, werden vorzugsweise in Form ihrer Säure- additionssalze, z. B. als Hydrochloride, eingesetzt. Als tertiäre organische Stickstoffverbindungen eignen sich beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, substituierte Pyridine, wie Lutidin oder Collidin, Chinolin usw. ; ein Beispiel einer sterisch gehinderten primä- ren organischen Stickstoffverbindung ist das 1-Amino -2, 6-dimethyl-piperidin. Als Lösungsmittel verwendet man z. B. Methylenchlorid, Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, Essigester usw.
Die erfindungs gemässe Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Lösungsmittels und dauert einige, z. B. 2 Stunden.
Aus einem Äquivalent der eingesetzten Ausgangsprodukte der Formel II entstehen einerseits 1z ; Aquivalent der Endprodukte der Formel I (als Säureadditionssalze und andererseits V2 Äquivalent der entsprechenden, in 1-Stellung unsubstituierten Pyrazolderivate.
Die Isolierung der Endprodukte erfolgt auf folgende einfache Weise :
In den meisten Fällen, insbesondere bei Verwendung von Methylenchlorid oder Chloroform als Lösungsmit- tel, kristallisieren die Säureadditionssalze, z. B.-Hydro- chloride, der Verbindungen der Formel 1 bereits im Verlauf-der erfindungsgemässen Umsetzung im Reaktionsgemisch aus ; die in gleicher molarer Menge entstehenden, in 1-Stellung unsubstituierten Pyrazolderivate verbleiben dagegen in Lösung. Zur Isolierung der Endprodukte muss somit das Reaktionsgemisch, ohne jede vorangehende Aufarbeitung, lediglich filtriert werden. Das als Filterrückstand rohe Endprodukt wird anschliessend nach bekannten Methoden gereinigt, beispielsweise durch Kristallisation.
Entsteht jedoch im Umsetzungsgemisch kein Niederschlag, so dampft man zur Isolierung der Produkte die klare Reaktionslösung bis zur beginnenden Kristallisation bzw. zur Trockne ein.
Praktisch geht man beispielsweise so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II, z. B. 1-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid, in Chloroform suspendiert, % Mol einer geeigneten geeigneten Base, Triäthylamin oder 1-Amino-2, 6-dimethylpiperidin, zufügt und das Gemisch anschliessend auf Siedetemperatur erwärmt. Unter der Einwirkung der Base geht das eingesetzte Säure- additionssalz der Verbindung der Formel II langsam in Lösung ; nach kurzer Zeit aber beginnt das entsprechende Säureadditionssalz des gebildeten Endproduktes der Formel 1 auszukristallisieren. Nach ca. 2-stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Siedetemperatur am Rück- fluss wird der Niederschlag abfiltriert und durch Kristallisation aus Lösungsmitteln, z.
B. aus Äthanol-Äther, gereinigt.
Die nach dem erfindungsgemässen, neuen Verfahren hergestellten Pyrazolderivate wurden zum Teil bereits beschrieben. Sie sind interessante Ausgangsprodukte fut die Herstellung von Biguanid-Derivaten, welche u. a. wertvolle Arzneimittel, insbesondere Antidiabetica, darstellen.
Es war jedoch keineswegs vorauszusehen, dass das erfindungsgemässe Verfahren zu Verbindungen der eingangs erwähnten Formel I führen würde. Man musste vielmehr erwarten, dass bei der Umsetzung der Ausgangsprodukte der Formel II mit primären oder sekundären, sterisch gehinderten organischen Stickstoffverbindungen die ensprechenden N-Guanylderivate entstehen würden, da bekanntlich Säureadditionssalze von 1-Pyrazolcarboxamidin-Derivaten häufig verwendete Reagenzien zur Überführung von primären und sekundären Aminen in die entsprechenden Guanidin-Verbindungen darstellen : So hätte beispielsweise bei der Umsetzung von 1-Amino- 2, 6-dimethylpiperidin und 1-Pyrazolcarboxamidin-hy drochlorid mit der Bildung von 1-Guanidino-2, 6-dime- thylpiperidin gerechnet werden müssen.
Bei der Behandlung der Säureadditionssalze von 1-Pyrazolcarboxamidin- Derivaten der Formel II mit tertiären Aminen, z. B. mit Triäthylamin, hätte man allenfalls erwarten können, dass die entsprechenden l-Pyrazolcarboxamidin-Derivate aus den eingesetzten Salzen teilweise in Freiheit gesetzt wür- den. Umso überraschender war denn auch in beiden Fäl- len das unerwartete Resultat der erfindungsgemässen Massnahme, welche ein chemisch neuartiges und originelles Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-Derivaten der Formel 1 darstellt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 1-Pyrazol- carboxamidin-Derivate der Formel II sind nur zum Teil bekannt. Sie können aber nach bekannten Methoden hergestellt werden durch Umsetzung von 1, 3-Dicarbonylverbindungen der Formel III, worin Rl und R2 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, bzw. der entsprechenden Acetale, mit Aminoguanidin.
In den folgenden Beispielen, welche die Durchfüh- rung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrek turen.
Beispiel 1
Beispiel 1
N-Guanyl-1-pyrazolcarboxamidin
12,5 g 1-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid werden in 40 ml Chloroform suspendiert und innerhalb von 5 Min. tropfenweise mit 4, 3 g Triäthylamin, gelöst in 10 ml Chloroform, versetzt. Während das 1-Pyrazolcar- boxamidin-hydrochlorid unter der Einwirkung der Base langsam in Lösung geht, beginnt N-Guanyl-l-pyrazol- carboxamidin-hydrochlorid auszukristallisieren. Man erhitzt das Gemisch während 2 Std. am Rückfluss zum Sieden, filtriert und kristallisiert den Filterrückstand dreimal aus Äthanol-Äther.
Smp. des N-Guanyl-1-pyrazolcarboxamidin-hydro- chlorids 172-174 .
Beispiel 2
N-Guanyl-l-pyrazolcarboxamidin
5, 72 g 1-Pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid und 5, 0 g 1-Amino-2, 6-dimethylpiperidin in 100 ml Chloroform werden erwärmt und während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Beim Aufheizen des Gemisches entsteht für kurze Zeit eine gelbe Lösung, aus der bald das N-Guanyl-l-pyrazolcarboxamidin-hydrochlorid auszukri stallisieren beginnt. Nach dem Abkühlen filtriert man und kristallisiert den Filterrückstand zuerst aus Wasser, dann zweimal aus Äthanol-Äther ; Smp. des N-Guanyl-l- -pyrazolcarboxamidin-hydrochlorids 172-174 .
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EMI2.1
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Process for the preparation of pyrazole derivatives
The present invention relates to a new process for the preparation of pyrazole derivatives of the formula I (see formula sheet), in which Ri and Rz, which can be the same or different, are each hydrogen, lower alkyl, aryl or aralkyl, bez.
their acid addition salts, characterized in that pyrazolecarboxamidines of the formula II, in which Ri and R have the above meanings, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions and in the presence of 1 equivalent of an acid with V2 equivalent of a tertiary or a sterically hindered secondary - Treated ren or primary organic nitrogen compound and the compounds thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The execution of the procedure is explained in more detail below:
The starting products of formula II, for. B. 1-pyrazole carboxamidine, are preferably in the form of their acid addition salts, z. B. as hydrochloride used. Suitable tertiary organic nitrogen compounds are, for example, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, substituted pyridines such as lutidine or collidine, quinoline, etc.; an example of a sterically hindered primary organic nitrogen compound is 1-amino-2,6-dimethyl-piperidine. The solvent used is, for. B. methylene chloride, chloroform, lower alkanols such as methanol or ethanol, ethyl acetate, etc.
The fiction, contemporary reaction is preferably carried out at elevated temperature, in particular at the boiling point of the solvent and takes some, for. B. 2 hours.
One equivalent of the starting materials of the formula II used results on the one hand in 1z; Equivalent of the end products of the formula I (as acid addition salts and, on the other hand, V2 equivalent of the corresponding pyrazole derivatives unsubstituted in the 1-position.
Isolation of the final products is done in the following simple way:
In most cases, especially when using methylene chloride or chloroform as solvents, the acid addition salts crystallize, e.g. B. hydrochlorides, the compounds of formula 1 already in the course of the inventive reaction in the reaction mixture; the pyrazole derivatives which are formed in the same molar amount and are unsubstituted in the 1-position, however, remain in solution. To isolate the end products, the reaction mixture only has to be filtered without any previous work-up. The crude end product as filter residue is then purified by known methods, for example by crystallization.
However, if no precipitate forms in the reaction mixture, the clear reaction solution is evaporated to isolate the products until crystallization begins or to dryness.
In practice, one proceeds, for example, that an acid addition salt of the compound of formula II, for. B. 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride, suspended in chloroform,% mole of a suitable suitable base, triethylamine or 1-amino-2,6-dimethylpiperidine, and the mixture is then heated to boiling temperature. Under the action of the base, the acid addition salt used of the compound of the formula II slowly dissolves; after a short time, however, the corresponding acid addition salt of the end product of formula 1 that is formed begins to crystallize out. After the reaction mixture has been refluxed for about 2 hours, the precipitate is filtered off and crystallized from solvents, e.g.
B. from ethanol ether, purified.
Some of the pyrazole derivatives produced by the novel process according to the invention have already been described. They are interesting starting products for the production of biguanide derivatives, which u. a. valuable drugs, especially antidiabetics, represent.
However, it was by no means to be foreseen that the process according to the invention would lead to compounds of the formula I mentioned at the beginning. Rather, one had to expect that the reaction of the starting materials of the formula II with primary or secondary, sterically hindered organic nitrogen compounds would result in the corresponding N-guanyl derivatives, since it is known that acid addition salts of 1-pyrazolecarboxamidine derivatives are frequently used reagents for converting primary and secondary amines represent into the corresponding guanidine compounds: For example, in the reaction of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine and 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride, the formation of 1-guanidino-2,6-dimethylpiperidine should have been expected.
In the treatment of the acid addition salts of 1-pyrazole carboxamidine derivatives of the formula II with tertiary amines, e.g. With triethylamine, for example, one could at best have expected that the corresponding l-pyrazolecarboxamidine derivatives would partly be released from the salts used. The unexpected result of the measure according to the invention, which represents a chemically novel and original process for the preparation of pyrazole derivatives of the formula 1, was all the more surprising in both cases.
The 1-pyrazole carboxamidine derivatives of the formula II used as starting materials are only partially known. They can, however, be prepared by known methods by reacting 1,3-dicarbonyl compounds of the formula III, in which R1 and R2 have the meaning mentioned at the beginning, or the corresponding acetals, with aminoguanidine.
In the following examples, which explain how the process is carried out, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius, without corrections.
example 1
example 1
N-guanyl-1-pyrazole carboxamidine
12.5 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride are suspended in 40 ml of chloroform and 4.3 g of triethylamine, dissolved in 10 ml of chloroform, are added dropwise over the course of 5 minutes. While the 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride slowly dissolves under the action of the base, N-guanyl-1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride begins to crystallize out. The mixture is heated to boiling under reflux for 2 hours, filtered and the filter residue is crystallized three times from ethanol-ether.
Mp of N-guanyl-1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride 172-174.
Example 2
N-guanyl-1-pyrazole carboxamidine
5.72 g of 1-pyrazolecarboxamidine hydrochloride and 5.0 g of 1-amino-2,6-dimethylpiperidine in 100 ml of chloroform are heated and refluxed for 2 hours. When the mixture is heated, a yellow solution is formed for a short time, from which the N-guanyl-l-pyrazolecarboxamidine hydrochloride soon begins to crystallize out. After cooling, it is filtered and the filter residue is crystallized first from water, then twice from ethanol-ether; M.p. of N-guanyl-1- pyrazolecarboxamidine hydrochloride 172-174.
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