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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Benzophenon der allgemeinen Formel II :
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worin R2 ein Wasserstoffatom oder die Nitrogruppe bedeutet und R, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Glycin oder einem Glycinester umsetzt oder dass man b) das genannte Benzophenol mit einem Halogenacetylhalogenid behandelt und das gebildete 2-Halogenacetamido-benzophenon mit Ammoniak unter Ringschluss umsetzt, notwendigenfalls nitriert und/oder methyliert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Geeignete Glycinester sind z. B. niedere Alkylester, wie Glycinäthylester. Die Reaktion des 2-Ami- no-benzophenons mit Glycin oder einem Ester davon wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid od. dgl. durchgeführt. Es ist vorteilhaft, eines der vorhandenen Materialien in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure einzusetzen, z. B. Glycinhydrochlorid, Glycinäthylesterhydrochlorid, Pyridinhydrochlorid od. dgl.
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Geeignete Halogenacetylhalogenide sind z. B. Bromacetylbromid oder Chloracetylehlorid. Die Be- handlung mit Ammoniak kann mit flüssigem Ammoniak oder mit Ammoniaklösungen durchgeführt wer- den. Verfahrenstechnisch ist es am zweckmässigsten, alkoholisches Ammoniak zu verwenden ; andere Am- moniaklösungen können jedoch ebenfalls Verwendung finden.
Falls man von einem Benzophenon-Ausgangsmaterial der FormelII ausgeht, worin R, ein Wasserstoff- atom bedeutet, muss man die erhaltene Verbindung nitrieren, um eine Verbindung zu erhalten, die der vorstehenden Formel I entspricht. Diese Nitrierung kann mit Salpetersäure durchgeführt werden.
Verbindungen, die in 1-Stellung unsubstituiert sind, d. h. Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, können methyliert werden, z. B. durch Bildung des Natriumderivates mit Natriumalkohólat, wie Natriummethoxyd in Toluol, und anschliessende Umsetzung des Natriumderi- vates mit Dimethylsulfat oder einem Methylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Koh- lenwasserstoff oder Dimethylformamid.
Die basischen Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen und anorgani- schen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfosäure, Citronensäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure u. dgl.
Die Verfahrensprodukte weisen muskelrelaxierende und anticonvulsive Eigenschaften auf. Sie eignen sich zur Behandlung von Spannungszuständen sowie zur Behandlung von Depressionszuständen, die von
Spannungszuständen begleitet sind. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharma- zeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischungen mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.
B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur
Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
Im folgenden Ausführungsbeispiel sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel : Eine Lösung von 21, 5 g 2-Amino-2'-fluor-benzophenon in 500 ml Äther wird mit 20 ml einer 205eigen (Vol/Vol) Lösung von Bromacetylbromid in Äther behandelt. Die Mischung wird geschüttelt, 5 min stehen gelassen und hierauf mit 20 ml Wasser gewaschen. Dieser Vorgang wird fünfmal wiederholt. Die erhaltene Lösung wird gründlich fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und hierauf auf
100 ml eingeengt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2-Bromacetamido-2'-fluor-benzophenon in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 117 - 118, 50 erhält.
Eine Lösung von 23, 7 g 2-Bromacetamido-2'-fluor-benzophenon in 100 ml Tetrahydrofuran wird zu etwa 500 m1 flüssigem Ammoniak zugesetzt. Man lässt über Nacht verdampfen und behandelt den Rückstand mit 11 Wasser. Man filtriert die Kristalle ab und erhitzt sie in 100 ml Toluol 30 min zum Rückfluss. Die Mischung wird hierauf mit Aktivkohle entfärbt und über ein Filterhilfsmittel filtriert. Die Lösung wird auf 25 ml eingeengt, gekühlt, mit 20 ml Äther verdünnt und stehen gelassen. Das gebildete Produkt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und liefert 5- (2'-Fluor-phenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH) -on in. Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 180 - 1810.
23, 8 g 5- (2-Fluor-phenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on wird in 50 ml konz. Schwefelsäure bei 0 gelöst. Die erhaltene Mischung wird hierauf tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7, 1 g Kaliumnitrat in 20 ml konz. Schwefelsäure behandelt. Die Mischung wird 2 1/2 h bei 00 gerührt und hierauf mit 300 g Eis verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und bei einer Temperatur von 00 gehalten. Die gebildete Suspension wird gründlich sechsmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein braunes gummiartiges Produkt, das in einer kleinen Menge Methylenchlorid aufgenommen und durch eine geringe Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert wird. Das Aluminiumoxyd wird mit Methylenchlorid eluiert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 7-Nitro-5- (2'-fluor-phenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in Form von wei- ssen Nadeln, die bei 210 - 2110 schmelzen.
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2thylformamid gelöst, dem man 3, 49 g einer 50'%. gen Suspension von Natriumhydrid in einem Schweröl zugesetzt hat. Die Mischung wird 15 min in der Kälte gerührt und sodann mit 11, 2 g Methyljodid ver-
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setzt.
Sodann rührt man weitere 20 min, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein Öl, das man zwischen 1 l Wasser und 300 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässerige Schicht wird fünfmal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml Wasser, einmal mit 50 ml 3n-Salzsäure und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das in Äther aufgenommen und durch eine geringe Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert wird. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.
Man erhält
1-Methyl-7-nitro-5- (2'-fluor-phenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on in Form von schwach-gelblichen Nadeln, die bei 166 - 1670 schmelzen.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 176g o-Fluorbenzoylchlorid und 64g p-Chloranilin wird gerührt und auf 1800 erhitzt, worauf bei dieser Temperatur 87 g Zinkchlorid eingeführt werden. Die Temperatur steigt auf 200 bis 2050. Man hält diese Temperatur während 40 min und schreckt die goldig gefärbte Schmelze durch sorgfältigen Zusatz von 500 ml 3n-Salzsäure ab. Die erhaltene Mischung wird 5 min zum Rückfluss erhitzt. Die saure Lösung wird dekantiert und dieser Vorgang dreimal wiederholt, um die gesamte o-Fluorbenzoesäure zu entfernen. Der graue granulierte Rückstand wird in 300 ml 75%figer (Vol/Vol) Schwefelsäure gelöst und zur vollständigen Hydrolyse 40 min zum Rückfluss erhitzt.
Die heisse Lösung wird über 1 kg Eis gegossen und mit Wasser auf 2 l verdünnt. Das organische Material wird viermal mit je 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zur Entfernung von Spuren von p -Chloranilin zweimal mit je 500 m1 3n-Salzsäure, zur Entfernung von o-Fluorbenzoesäure dreimal mit je 500 ml 5nNatronlauge und schliesslich zweimal mit je 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ent- fernt, wobei man rohes 2-Amino-5-chlor-2'-fluor-benzophenon erhält, das aus Methanol umkristallisiert gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 94 - 950 liefert,
50,0 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluor-benzophenon in 300 ml Tetrahydrofuran werden bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 10 g Aktivkohle, 30,0 g Kaliumacetat und 2,5 ml einer 20o/oigen Palladiumchloridlösung (20 Grew.-% Palladium) hydriert. Nach einer Initialperiode, die zwischen 10 min und 1 h schwankt, tritt rasche Wasserstoffaufnahme ein, die nach der Aufnahme der theoretischen Menge völlig zum Stillstand kommt.
Man filtriert den Katalysator über einem Filterhilfsmittel ab und entfernt das Lösungsmittel, worauf man einen gelben kristallisierten Rückstand erhält. Die Mischung von rohem Keton und Kaliumacetat wird zwischen 300 ml Methylenchlorid und 11 Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml 3n-Natronlauge und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man entfernt das Lösungmittel und erhält ein kristallisiertes Produkt, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Das erhaltene 2-Ami- no-2'-fluoro-benzophenon bildet gelbe Prismen, die bei 126-128 schmelzen.