AT318631B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Benzodiazepinen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen,   R und R die   gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethyl-oder
Nitrogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen,   1\   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Aminodiphenylaminderivat der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 gegebenenfalls unter Verwendung von säurebindenden Mitteln, umsetzt. 



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise durch Alkylierung entsprechend substituierter   1-Phenylbenzimidazole   am Stickstoffatom mit Dialkylphosphinylalkyl-Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI1.4 
 worin R und n die obige Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder einen Alkan- oder Arylsulfonsäurerest bedeutet, und anschliessende Aufspaltung des Ringes mit Alkali erhalten werden. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von   200C   bis zur Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist im allgemeinen der Zusatz eines säurebindenden Mittels,   z. B.   einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin. 

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   Als Endprodukte, wie sie nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhalten werden, seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt :
1-   (Dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-1, 2, 4. 5-tetrahydro-3H-1, 5-benzodiazepin-2, 4-dion-,     1- (Dimethylphosphinylmethyl)-5- (4t-methoxyphenyl)-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 5-benzodiazepin-2, 4-    - dion ; 
 EMI2.1 
   (dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-l, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-l, 5-benzodiazepin-2, 4-dion ;zodiazepin-2, 4-dion.    



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nsbesondere zentral depressive, tranquillisierende, relaxierende, narkoseverlängernde und antikonvulsive Wirkung bei sehr geringer Toxizität. Gegenüber entsprechend strukturierten Benzodiazepinen, welche die Di-   tlkylphosphinylalkyl-Gruppe   nicht aufweisen, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ausserdem len Vorzug der besseren Wasserlöslichkeit, die sie besonders auch für die parenterale Applikation geeignet nacht. 

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  Diese verbesserte Wasserlöslichkeit wird durch die nachstehende Tabelle veranschaulicht : 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Wasserlöslichkeit <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur
<tb> Rl <SEP> R2 <SEP> R <SEP> n <SEP> mg/ml <SEP> : <SEP> % <SEP> g/Vol. <SEP> : <SEP> 
<tb> H <SEP> H <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 21 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> 4,2 <SEP> 0,4
<tb> 7 <SEP> CFB <SEP> H <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> 4 <SEP> 0 <SEP> CH <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4
<tb> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CHg <SEP> 3 <SEP> 42 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> mit <SEP> CHL <SEP> an
<tb> 0
<tb> t
<tb> Stelle <SEP> von <SEP> (CH <SEP> ? <SEP> n <SEP> - <SEP> P <SEP> (R) <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0,

   <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eignen sich für die Verwendung als Heilmittel zur Behandlung von psychischen Erkrankungen, z. B. Depressionen, Psychoneurosen, Verstimmungen, Angst- und Spannungszuständen neurotischer und psychotischer Genese. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösung, Suspension oder Emulsion appliziert werden. Die pharmazeutischen Zubereitungsformen, deren Herstellung nach den üblichen galenischen Methoden erfolgt, können neben dem Wirkstoff die üblichen   Hilfs-und Tragerstoffe   und/oder andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, die mit dem vorliegenden Wirkstoff nicht reagieren. Sie können sterilisiert und/oder mit Stabilisatoren versetzt werden. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. 



     Beispiel   : 7-Chlor-1- (dimethylphosphinylmethyl)-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodi-   azepin-2, 4-dion.    



   15, 5g (0,05 Mol) 5-Chlor-2-(dimethylphosphinylmethyl)-aminodiphenylamin werden in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Kühlung tropfenweise mit 7 g   Malonsäuredichlorid   in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch 30 min bei Raumtemperatur weiter, engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und wenig Wasser. 



  Der nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels   hinterbleibende Rückstand   liefert bei der Kristallisation aus Toluol 10, 5 g (56% d. Th.) 7-Chlor-1-(dimethyphosphinylmethyl)-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-ben-   zodiazepin-2, 4-dion   als farblose Kristalle vom Fp. = 257 bis 2580C. 



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Diphenylaminderivat kann wie folgt erhalten werden :
23g 6-Chlor-1-phenylbenzimidazol in 100 ml Xylol werden mit 15 g Chlormethyldimethylphosphinoxyd 5 h unter Rühren am Rückfluss gekocht. Man dampft einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und isoliert den kristallinen Niederschlag durch Absaugen. Das so erhaltene   6-Chlor-3- (dimethylphosphinylmethyl)-1-phe-   nylbenzimidazoliumchlorid (28 g ; Fp. = 283 bis   2840C)   wird mit 16g Kaliumhydroxyd in 125 ml Äthanol 2 h unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und dampft die organische Phase erneut im Vakuum 

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 ein.

   Man erhält auf diese Weise   21 g 5-Chlor-2- (dimethylphosphinylmethyl) -aminodiphenylamin als   bräunliche Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Essigester bei 166 bis   1680C   schmelzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Benzodiazepinen der allgemeinen Formel : EMI4.1 worin R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R und , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 C-Atomen, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und n die Zahlen 1 bis 3 bedeuten, EMI4.2 EMI4.3 ur c h g e k e n n z e i c hn e t,: n der R, R,R und n die obige Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäure- bzw. Alkylmalonsäuredihalogenid, gegebenenfalls unter Verwendung von säurebindenden Mitteln, umsetzt.