AT349474B - Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1- thionen und ihren salzen - Google Patents

Description

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     3, 4-Dihydro-2H-isochinolin-l-thione   mit neutralen Substituenten sind bereits bekannt. In der US-PS Nr. 3,644, 366 und den DE-OS 1911519 und   2112026   werden solche Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Herz-Kreislauf-wirksamen Produkten beschrieben. 



   In der DE-OS 2143745 werden analoge Verbindungen beansprucht, die hypolipidämisch wirksam sind. 



   Ferner ist aus der DE-AS   1695021 ein Verfahren   zur Herstellung von   2H-Isochinolin-l-thionderivaten   durch Umsetzen eines 1-Thioisocumarins mit einem primärenAmin und anschliessender Dehydratisierungdes Reaktionsproduktes bekannt. 



   Es wurden nun in 4-Stellung basisch substituierte   3, 4-Dihydro-2H-isochinolin-l-thione gefunden, die   Herz-Kreislauf-wirksam sind. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,4-Di-   hydro-isochinolinen   der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit
1 bis 6 C-Atomen oder den Phenylrest bedeutet, 
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 für   R3   und R4 Wasserstoff oder die Methoxygruppe in Betracht. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen, basisch substituierten   3, 4-Dihydro-2H-     isochinolin-l-thione   der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   bis R4 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, in üblicher Weise den Sauerstoff durch Schwefel ersetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

   Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel   (ici)   erfolgt dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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   worinR1   bis R4 die obige Bedeutung haben, X Wasserstoff bedeutet, Y eine gegebenenfalls substituierte Ami- nogruppe,   O-Alkyl- oder   S-Alkyl oder einen S-Phenylrest bedeutet   oder X   und Y zusammen eine N-C-Bindung darstellen,   cycllsiert.   



  Die Cyclisierung kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) werden in Gegenwart eines Katalysators mit oder ohne
Lösungsmittel umgesetzt. Als Katalysatoren kommen vor allem wasserfreie oder praktisch wasserfreie sau- re Katalysatoren in Betracht, bevorzugt Polyphosporsäure, Phosphoroxychlorid, konz. Schwefelsäure oder
Lewis-Säuren, wie z. B.   A1C1. Als   Lösungsmittel kommen-sofern sie zur Umsetzung verwendet werden- 
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 wie   z.B.CC1   oder Trichloräthylen, ferner CS2 oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die angewandten Temperaturen sind von den eingesetzten Reaktanten abhängig und variieren zwischen-15 und   150oC.   



   Zur erfindungsgemässen Überführung der Verbindungen der Formel   (ici)   in die entsprechenden Schwefelderivate der Formel (I) verwendet man an sich bekannte Reaktionen. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit   P4 S10inPyridin   oder Toluol mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels wie   z.   B. CaO, oder man verfährt so, dass eine Verbindung der Formel (III) mit   PC1 in   Pyridin, Benzol oder Toluol zum Imidchlorid umgesetzt wird, das mit H S oder einem Thioharnstoff gegebenenfalls nach Hydrolyse des intermediär gebildeten Isothiuroniumsalzes Verbindungen der Formel (I) liefert. 



   Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) erfolgt über ein Amin der Formel 
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 welches durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Nitrils der Formel 
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 hergestellt werden kann. Dieses Nitril kann durch Alkylierung des entsprechenden Benzylcyanids der Formel 
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 der in Liebigs Annalen Bd. 561 (1949), S. 52, beschriebenen Methode (Methode A) erhalten werden. Die Verbindungen der Formel   (XII)   sind ebenfalls nach dieser Methode aus den entsprechenden Benzylcyaniden   (Ri   = H) zugänglich
Die Darstellung von Diphenylacetonitrilen   (R1   =Phenyl), die in einem der Phenylringe Substituenten tragen, gelingt nach einem Verfahren von T. Kametani et. al. (J. Org. Chem. 36, 327 [1971]).

   Dabei wird ein 

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NaNH2Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Schleimsäure, Benzoesäure,   Salicylsäure,   Ace- 
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 kung. 



   Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z. B. in Frage : Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z. B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z. B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln. 
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   Ausbeute 95% d. Th. b)   4- (3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on  
0, 2 Mol N-(2-2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl)-carbaminsäureäthylester wird in 500 g heisse (1300C) gerührte Polyphosphorsäure so eingetragen, dass die Temperatur zwischen 130 und 1400C bleibt. Man hält die Temperatur für 10 min bei   1400C   und giesst nach dem Abkühlen auf 70 bis   800C   in
2,0 1 Eiswasser. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Wasser abdekantiert und der Rückstand zweimal mit Wasser extrahiert. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt mit Benzol extrahiert, ge- trocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird in zirka 40 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von Impfkristallen zur Kristallisation gebracht. 



     Fp. :   184 bis   1850C   (Oxalat) Ausbeute 60% d. Th. c) 2,   2-Diphenyl-5-piperidin-l-yl-n-pentylisocyanat  
0, 1 Mol 2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl-aminhydrochlorid werden in   200ml l m-Lösung   von
Phosgen in Toluol eingetragen und 10   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser extrahiert, alkalisch gestellt, mit CHC1 extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Isocyanat wird roh weiter umgesetzt. d) 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on
20 mMol rohes 2, 2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl-isocyanat werden zu einer Suspension von
2,9 g (22 mMol) Aluminiumchlorid in 20 ml 1, 2-Dichloräthan unter Rühren innerhalb 15 min zuge- tropft und die Temperatur dabei unter 30 C gehalten.

   Man rührt 1 h bei Raumtemperatur nach und versetzt anschliessend vorsichtig mit 30 ml Wasser und stellt alkalisch. Nach Zugabe von 20 ml Di- chloräthan wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in
20 ml Methanol gelöst, vom Ungelösten abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält
Kristalle aus wenig Methanol. 



   Fp. : 183 bis 1840C (Oxalat) Ausbeute der Stufen c) +   d) :   45% d. Th. 
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 Phosphoroxychlorid 3   hunter Rückfluss gekocht.   Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird i. V. abgezogen und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Mit konz. Natronlauge wird alkalisch gestellt. Das Produkt wird mit Benzol ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. 



  Fp. : 182 bis 1840C (Oxalat) Ausbeute 42% d. Th. 
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 werden in 35 mlPyridin gelöst und 9, 0g (40 mMol) Phosphorpentasulfid unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird 4   h unter Rückfluss   erhitzt und nach dem Abkühlen in 400 ml Wasser eingegossen. Mit 10%iger Kalilauge wird auf PH = 8 bis 8, 5 gestellt und 4 h nachgerührt. Nach dem Absaugen wird mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird an der Luft getrocknet und aus Äthanol/Dimethylformamid (4 : 1) umkristallisiert. 



    Fp. :   130 bis   1350C   (Oxalat) Ausbeute 40% d. Th. 

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 g)   4- (3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-thion :  
20 mMol   4- (3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-on (s.   Beispiel e) werden in eine Suspension von 1,8 g (8 mMol) Phosphorpentasulfid und 1,8 g (32 mMol) Calciumoxyd in 50 ml Toluol unter Rühren eingetragen und 6 h unter Rückfluss erhitzt. Die heisse   Toruollösungwird   durch einen Filter vom   harzlgenrückstand   abgegossen und das Harz noch zweimal mit je 50 ml Ben- zol ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden 1.

   V. eingeengt und das zurückblei- bende Öl mit Äthanol angerieben und dann aus Äthanol/Dimethylformamid   (4 : 1) umkristallisiert.   
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20 mMol   4-     (3-Piperidln-1-yl-propyl-4-phenyl-3, 4-dlhydro-2H-isochinolin-l-on   (s. Beispiel   e)   werden in eine Suspension von 4,2 g (20 mMol) Phosphorpentachlorid in 20 ml Toluol eingetragen und anschliessend 3   hunter Rückfluss   gekocht. Dann wird bei Raumtemperatur so lange   H2   S einge- leitet, bis die   HCl-Entwicklung   beendet ist. Das Lösungsmittel wird 1. V. vertrieben und der Rück- stand mit Äthanol verrieben. 



   Fp. : 131 bis 1350C (Oxalat) Ausbeute 41% d. Th. 



  In analoger Weise wie im Beispiel angegeben erhält man :   4- (3-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-thion,      Fop. : 212C   (Oxalat) 
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    (3-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-4-phenyl-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-l-thion,Fp. :   227 bis   2300C     (HOl)  
4- (3-Dimethylaminopropyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion,   Fp. : 113 bis 1150C      VorproduktefürdieHerstellung   der beim   erfindungsgemässen   Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe sind a den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführt. 

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Claims (1)

1. 1PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten 3, 4-Dihydro-2H-Isochinolin-l-thionen der allgemeinen Formel EMI9.1 worin EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 und geradkettige oder verzweigte, niedermolekulare Alkylreste sind sowie auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6-oder 7gliedrigen Ring bilden können, worin eines der Kohlenstoff- atome durch ein Heteroatom, wie z. B.

   Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls mit Wasser- stoff, C-C-Alkyl oder dem Phenylrest substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann, R3 und gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe mit l bis 4 Koh- lenstoffatomen bedeuten, sowiederenphysiologischverträglichenSalzen, dadurchgekennzeichnet,dassmanineinerVerbindung der allgemeinen Formel EMI9.5 worin R1 bis R4 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, in der üblichen Weise den Sauerstoff durch Schwefel ersetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.