AT236971B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-DerivatenInfo
- Publication number
- AT236971B AT236971B AT908562A AT908562A AT236971B AT 236971 B AT236971 B AT 236971B AT 908562 A AT908562 A AT 908562A AT 908562 A AT908562 A AT 908562A AT 236971 B AT236971 B AT 236971B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- benzophenone
- trifluoromethyl
- phenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims description 3
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UVIWKJUMUWEHQO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-7-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 UVIWKJUMUWEHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOQMKLMZECLOEZ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 AOQMKLMZECLOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- HRPHZUAPQWJPCZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HRPHZUAPQWJPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NCCN=C1C1=CC=CC=C1 JZWOKDTXYPEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHDJJBSLUFDASY-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 QHDJJBSLUFDASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FAVKIHMGRWRACA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FAVKIHMGRWRACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- UEMYPZPYBIBIBL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-7-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(N)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 UEMYPZPYBIBIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZPXGSJVAWOCMO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-7-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 AZPXGSJVAWOCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 :
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, insbesondere von solchen Verbindungen der Formel I, worin der Phenylkern in 5-Stellung des Moleküls unsubstituiert oder ortho-substituiert ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin Hal ein Halogenatom und R und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten, mit Äthylendiamin umsetzt, erforderlichenfalls das erhaltene Produkt nitriert und/oder die Nitrogruppen im Molekül durch Halogenatome ersetzt, erwünschtenfalls auf einer beliebigen Stufe des Verfahrens eine Methylgruppe in die l-Stellung des erhaltenen Benzodiazepins einführt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die Reaktion mit Äthylendiamin liefert manchmal Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin 1\ und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, die beim Stehenlassen oder bei der Anwendung von Hitze unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
EMI2.2
EMI2.3
dungen der allgemeinen Formel IV direkt erhalten, ohne dass es möglich ist, Verbindungen der Formel III zu isolieren.
Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Äthylendiamin kann im Überschuss verwendet wer- den und kann als Reaktionsmedium dienen. Im Gegensatz dazu kann auch ein übliches inertes organisches
Lösungsmittel, z. B. Alkohol oder eine tertiäre Base, wie Pyridin, Picolin, Chinolin u. dgl., als Reak- tionsmedium Verwendung finden. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur, z. B. bei etwa 75 C, durchgeführt. Die maximale Temperatur ist natürlich der Siedepunkt des Reaktionsmediums. Das Halogenatom ist infolge des aktivierenden Einflusses der benachbarten Carbonylfunktion und zusätzlich durch die Anwesenheit einer der erwähnten Substituenten in p-Stellung dazu zur Reaktion befähigt. Bevorzugte aktivierende Substituenten sind die Trifluormethyl- und Nitrogruppe.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel IV, worin R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können nitriert werden, vorzugsweise durch Behandlung mit Salpetersäure. In der erhaltenen Verbindung und auch in Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel IV, worin eines oder beide der Symbole R und R4 Nitrogruppen bedeuten, werden die Nitrogruppen durch Halogenatome ersetzt, z. B. durch Reduktion der Nitrogruppen zu Aminogruppen (z. B. katalytisch in Anwesenheit von Raney-Nickel), Diazotierung und Behandlung des erhaltenen Diazoniumsalzes mit einer Halogenwasserstoffsäure.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel IV können in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, worin das Wasserstoffatom in 1-Stellung durch die Methylgruppe ersetzt ist. Diese Methylierung kann durch Behandlung mit einem Methylester einer anorganischen Säure, z. B. einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat, durchgeführt werden. Es ist auch möglich, Diazomethan zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Medium wie Äther, Benzol, Alkohol, Dioxan oder Di methylformamid, durchgeführt. Ausserdem ist es vorteilhaft, dass ein Säurebindemittel, z. B. ein Natriumalkoholat, bei der Durchführung der Reaktion anwesend ist, ausgenommen dann, wenn Diazomethan als Reaktionsmittel Verwendung findet.
Die Reaktion kann auch in zwei Stufen durchgeführt werden, indem zuerst durch Umsetzung mit einem Natriumalkoholat ein Natriumderivat gebildet wird und dieses hierauf mit einem Methylester einer anorganischen Säure umgesetzt wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch organischen Säuren, z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Verbindungen der vorstehenden Formel I und ihre medizinisch verwendbaren Säureadditionssalze sind wertvolle Therapeutika, die als Muskelrelaxantien, Sedative und Antikonvulsiva Verwendung finden können. Die Verbindungen können innerlich, z. B. parenteral oder oral, verabreicht und zu üblichen pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Suppositorien, Suspensionen, Lösungen u. dgl. verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind
EMI3.1
din gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml (89, 9 g) Äthylendiamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, 5 h unter wasserfreien Bedingungen zum Rückfluss erhitzt und hierauf über Nacht abkühlen gelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 500 ml 0,6n-Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird in einem Eisbad gekühlt und mit 3n-Natronlauge basisch gestellt. Die erhaltene Suspension wird mit Äther extrahiert, der Äther mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen schwach gelb gefärbten, gummiartigen Rückstand erhält, der sofort kristallisiert.
Dieses Material wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln von 5 -Phenyl-7 -trifluormethyl-1, 2 -dihydro -3H -1, 4-benzodiazepin erhält. Zwei
EMI3.2
29, 4 g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin werden in 56 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 56 ml 2n-äthanolischer Salzsäure behandelt, wobei man während des Zusatzes der Säurelösung die gerührte Mischung in einem Eisbad kühlt. Die erhaltene Mischung wird hierauf bei 250 eingedampft und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit wasserfreiem Benzol getrocknet.
EMI3.3
Beispiel 2 : Eine Lösung von 208 g 2-Chlor-5-nitro-benzophenon in einer Mischung von 500 ml Pyridin und 200 ml Äthylendiamin wird 5 h zum Rückfluss erhitzt. Man destilliert etwas Lösungsmittel bei Atmosphärendruck ab und bringt hierauf die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne. Man fügt zum Rückstand Methanol und filtriert das rohe Reaktionsprodukt ab.
Das Filtrat wird zur Trockne gebracht und der Rückstand in einer Mischung von Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei man weiteres Reaktionsprodukt erhält. Das gesamte Reaktionsprodukt wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln von 5-Phe- nyl-7-nitro-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 211 - 2120 erhält.
Zu einer Lösung von 160 g 5-Phenyl-7-nitro-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin in 1, 6 l Dimethylformamid setzt man 35,6 g Natriummethoxyd zu und rührt die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 1 h. Hierauf versetzt man mit 62,5 m1 Dimethylsulfat und setzt das Rühren während zwei weiteren Stunden fort. Man versetzt mit Wasser und filtriert das rohe Reaktionsprodukt ab. Nach Umkristallisieren aus
EMI3.4
2-dihydro-2, 2 1 Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von 5Teelöffeln RaneyNickel hydriert. Nach 3 h sind 1,35 Mole Wasserstoff aufgenommen. Sodann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit einem Überschuss von methanolischer Salzsäure angesäuert und die Lösung unter Rühren im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt.
Man versetzt mit Äther und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle von 1-Methyl-5-phenyl-7-amino-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepin-dihydrochlo- rid ab, welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther orange gefärbte Prismen vom Schmelzpunkt 265 - 2680 liefert.
EMI3.5
hydrochlorid in Wasser wird mit 50%iger Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Petrol- äther behandelt. Das kristallisierte l-Methyl-5-phenyl-7-amlno-l, 2-dihydro-3H-l, 4-benzodiazepin wird durch Filtration abgetrennt und aus Äther umkristallisiert, wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 158 - 1590 erhält.
Zu einer auf 0 bis +50 gekühlten und gerührten Lösung von 12, 4 g 1-Methyl-5-phenyl-7-amino- -1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-dihydrochlorid in 40 ml In-Salzsäure setzt man im Verlaufe von
<Desc/Clms Page number 4>
10 min 40 ml ln-wässerige Natriumnitritlösung zu. Die gebildete Diazoniumchloridlösung wird im Verlaufe von 10 min zu einer auf 80 - 90 erhitzten und gerührten Lösung von 3, 8 g Kupferchlorid in 70 ml konz. Salzsäure, welche man mit 35 ml Wasser verdünnt hat, zugesetzt. Die Mischung wird weitere 10 min bei 80 - 900 gehalten und hierauf abgekühlt. Man versetzt mit Eis. Wasser und einem Überschuss von Ammoniumhydroxyd und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid.
Die organische Schicht wird getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methanol gelöst. Man versetzt mit einem Überschuss methanolischer Salzsäure und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Isopropanol versetzt und das rohe Reaktionsprodukt durch Filtration abgetrennt. Dieses Produkt wird hierauf wiederholt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man 1-Methyl-5-phenyl-7-chlor-
EMI4.1
zum Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wird sodann in 500 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird verdampft und der Rückstand 5 h in einer Mischung von 25 ml Äthanol und 50 ml zeer Salzsäure zum Rückfluss erhitzt. Der Hauptteil des Alkohols wird im Vakuum entfernt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird hierauf mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther verdampft und der Rückstand, der im wesentlichen aus 2- (B-Amino-äthylamino) -5-chlor-' - benzophenon besteht, cyclisiert, indem man 17 h in 30 ml Pyridin, welches 0, 5g Pyridin-hydrochlorid erhält, erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird zwischen Äther und 2n-Na- tronlauge verteilt. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält gelbe Prismen von 7-Chlor-l, 2-dihydro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin, die nach Umkristallisieren aus Äther bei 170 - 1710 schmelzen.
EMI4.2
Claims (1)
- : 200 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon werden in 350 ml wasserfreiem PyridinPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.1 worin R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon der allgemeinen Formel II : EMI5.2 EMI5.3 oder die Nitrogruppen im Molekül durch Halogenatome ersetzt, erwünschtenfalls auf einer beliebigen Stufe des Verfahrens eine Methylgruppe in die l-Stellung des erhaltenen Benzodiazepins einführt und er- EMI5.4 Formel II, das einen Substituenten R in o-Stellung aufweist, verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzophenon mit Äthylendiamin umsetzt und das erhaltene 5-Phenyl-7 -trifluormethyl-1, 2-dihydro-3H -1, 4- benzodiazepin gegebenenfalls in ein Salz überführt.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-5-nitro-benzophenon mit Äthylendiamin umsetzt, das erhaltene 5 -Phenyl-7 -nitro -1, 2 -dihydro-3H -1, 4-benzodiazepin methyliert, EMI5.5 azepin umwandelt und dass man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 5-Dichlor-benzophenon mit Äthylendiamin umsetzt und das erhaltene 5-Phenyl-7-chlor-1, 2-dihydro-3H-1, 4-benzodiazepingege- benenfalls in ein Salz überführt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US236971TA | 1961-12-04 | 1961-12-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT236971B true AT236971B (de) | 1964-11-25 |
Family
ID=29731437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT908562A AT236971B (de) | 1961-12-04 | 1962-11-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT236971B (de) |
-
1962
- 1962-11-20 AT AT908562A patent/AT236971B/de active
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT236971B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| EP0152598B1 (de) | Cyanomethyl-(2-cyano-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amin, seine Verwendung zur Herstellung von 1-(3-Hydroxy-propyl)-1,4-diazepan und 1,4 Bis-[3-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-propyl]-diazepan | |
| DE2809798A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten tetrazolen | |
| AT237614B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazol-Derivaten | |
| DE3434680A1 (de) | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| AT240373B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT332876B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepin-derivaten | |
| AT247356B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT247338B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolon-Derivaten | |
| AT287723B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1H-Thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen sowie von deren N-4-Oxyden und Salzen | |
| AT236386B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT249683B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT242156B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten | |
| AT299955B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten bzw. von Salzen heivon | |
| AT270630B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolinderivaten und ihren Salzen | |
| AT255422B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten | |
| AT205038B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen | |
| DE1296638B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
| AT299207B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzodiazepin-Derivaten und ihren Salzen | |
| CH615435A5 (de) | ||
| AT240859B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten | |
| AT355581B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrido- benzodiazepinone und ihrer salze | |
| AT309449B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivats und dessen Säureadditionssalzen | |
| AT324344B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen und ihren salzen | |
| AT296316B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-4-Oxyden |