DE1958742A1

DE1958742A1 - Neue 1,4-Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1958742A1
Application number: DE19691958742
Authority: DE
Inventors: Martin Steinman
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-11-26
Filing date: 1969-11-22
Publication date: 1970-07-09
Also published as: HK13676A; FR2024239B1; CH542859A; IL33394A0; AT314543B; NL6917680A; DK133299B; PL80394B1; FI50710C; IL33394A; ES398613A1; NO127302B; FI50710B; BE742124A; DK133299C; GB1297630A; CH534169A; KE2598A; SE372767B; CY836A

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH KÖLNbDEICHMANNHAUS

21. November I969 AvK/Bn. Scherico Ltd., Luzern/Sohweiz, Töpferstr. $

Neue 1,4-Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue l-substituierte-2-Oxy-2,3-dihydro-5-aryl-lH-l,4-benzodiazepine, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf therapeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen enthalten.

Die neuen 1,4-Benzodiazepine sind Verbindungen der allgemeinen Formel I RHr

worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy; R₁ niedriges Alkyl, Polyfluor-niedriges Alkyl, Phenyl-niedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cycloalkyl-niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Amino-niedriges Alkyl, wobei die Aminogruppe durch niedrige Alkylgruppen mono- oder disubsfcituiert sein kann; R₂ Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkanoyloxyj R., Phenyl, durch X substituiertes Phenyl,

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N0V-3-19Ö9 95B-FTG-2

Naphthyl, Thienyl oder Pyrryl und R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder - CH₀CH₀(CH₀) N <^ 5, worin n 0 oder 1 und R^ und R^ Wasserstoff oder " niedriges Alkyl sind, bedeuten, und Salze dieser Verbindungen. Unter Salzen werden auch die 4-0xyde der Verbindungen der allgemeinen Formel I verstanden.

Der Ausdruck "niedriges Alkyl" umfasst sowohl geradkettige wie verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl und t-Butyl.

Der Ausdruck "niedriges Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Olefinreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Als Beispiele können 1-Propenyl, 2-Isopropenyl·,, 2-Butenyl, 3-Butenyl und 2-Isopentenyl genannt werden. Unter "niedriges Cycloalkyl" und "niedriges Cycloalkyl-niedriges Alkyl" versteht man ebenso Kohlenwasserstoffreste mit- bi-s zu 6 Kohlenstoffatomen; als Beispiele sollen angeführt werden Cyelopropylmethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Typische Beispiele für "Phenyl-niedriges Alkyl" sind Phenäthyl und Benzyl. "Niedriges Alkoxy" umfasst Aethergruppen, in denen die niedrige Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy etc. "Niedriges Alkanoyloxy" umfasst solche Säurereste, die von aliphatischen Karbonsäuren mit bis zu β Kohlenstoffatomen erhalten worden sind, wie z.B. Formyl, Azetyl, Propionyi, Butyr:/1, Valeryl, Hexanoyl und die verzweigten Isomeren davon. Der Ausdriick "Halogen" umfasst alle vier Halogene, obwohl der bevorzugte Representant ist. Besonders be-

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NOV-3-1969■ 958-FTG-3

vorzugt sind Verbindungen, die einen 7-Chlor Substituenten enthalten.

Der Ausdruck "Polyfluor-niedriges Alkyl" bezieht sich auf niedrige Alkylradikale, die mit mehr als einem Fluoratom substituiert sind, wie z.B. 2,2,2-Trifluoräthyl, Trifluormethyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl usw.

Bevorzugt werden Polyfluor-niedrige Alkylreste, die

zwei α-Wasserstoffatome enthalten, d.h. Reste der all- g

gemeinen Formel R_fCH_, worin R den Polyfluoralkylrest bedeutet. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R_f, Trifluormethyl ist, wie z.3. in den l-(2,2,2-Triiluoräthyl)-substituierten Verbindungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen solche, die sowohl mit anorganischen wie auch organischen Säuren erhalten worden sind, wie :..B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsä\ire, Maleinsäure, p-Toluensulfonsäure usw. Eine weite re

Gruppe von pharmazeutisch ar.nehrrbaren Salzen bilden -lic A

4-0xyde der Verbindungen acv Foi^irel 1.

In gelöstem Zustand können die 2-Kydroxyverbindunfren dieser Erfindv;ng am Besten durch Forir.el II charakterisiert werden, obvjohl Gleiclipeviic! * :vr.sehen der 2-Hydroxy-Forn und der 2,5-Oxy-Brückenforn. der Formel III existiert.

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- : - BAD

NOV-3-1969 958-FTG-4

-f- ι

^R]

.N-

3 (ii)

,OH

.H

^Xt

N

.0

I H

(in)

Im festen Zustand scheint das Gleichgewicht mehr auf der Seite der 2., 5-Oxy-Brückenform zu liegen. Im folgenden werden unter dem Ausdruck "2-Hydroxyverbindungen" sowohl die Verbindungen der Formel II als auch die Verbindungen der Formel III verstanden.

Die erfindungsgemassen Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher Strukturformel bekannt sind.

Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

R,

	— σ..	\ j/	¹X.	* 2
		C
ί ■

(

R.

Q09828/1887

BADORIGiNAL

NOV-3-1969 958-FIG-5

SK- je 19587A2

worin X,

R und R wie oben definiert sind, an

der Ketogruppe reduziert wird. Die so erhaltene Verbindung der Formel I, die eine freie 2-Hydroxygruppe aufweist, kann dann gewünschtenfalls zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R^ niedriges Alkyl oder -CH₀CH₀(CH₀) NC^T ^ ^ist> veräthert werden.

2 2 2 η \r₆

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird ein Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran oder Aether zu dem betreffenden 2,3-Dihydro~2-oxo-5-aryl-lH-l,4-benzo~ diazepin bei niedriger Temperatur hinzugefügt. Die bevorzugte Temperatur liegt bei etwa 0 C. Die Reaktion kann durch das folgende Reaktipnsschema illustriert werden:

R-

T¹ /°

C==N

Li(OR

worin R,, R₀,

^ und X wie oben definiert sind, niedriges Alkyl bedeutet und m eine Zahl zwischen 0 und 3 ist.

Die Reduktion der Ketogruppe kann auch elektrolytisch erfolgen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, als Reduktionsmittel ein Amalgam zu verwenden^ bevorzugt ist Natriumamalgam,

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Νΰγ-3-1969 95S-FTG-6

Falls in der obigen Reaktion X eine Nitrogruppe bedeutet, so kann auch diese, zumindest bis zu einem gewissen Grad, bei der Reduktion angegriffen werden. Das würde zu einer geringeren Ausbeute der gewünschten Verbindung führen.

Die entsprechenden Verbindungen, die in Stellung 2 eine verätherte Hydroxygruppe aufweisen, können erhalten werden, indem man die freien Hydroxyverbindungen der Formel II mit dem entsprechenden Alkohol (R^OH) umsetzt, wobei R₂, niedriges Alkyl oder die Gruppe -CH₉CH (CH₀) NC. bedeutet und n, R_ und R,- wie oben definiert sind.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren sind z.B. in der österreichischen Patentschrift Nr. 275528 und in der belgischen Patentschrift Nr. β92β21 beschrieben.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, dass eine Ausgangsverbindung, die sich von einer Verbindung der allgemeinen Formel I nur dadurch unterscheidet, dass der Diazepinering an einer Stelle offen ist, einer Cyclisierung unterworfen wird, wobei der Ring geschlossen wird.

Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass ein Aldehyd der allgemeinen Formel VIII (siehe unten) mit einer Base behandelt wird, wobei der "Ringschluss erfolgt und eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird:

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95Ö-FTG-7

(VIII)

Base

(II)

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel X

OH

ν:

O L ^Ri

vor.n R₁, P . R, nnc'X wie oh<n, .def ini-ort sind, und L eine fr^ie oder gesohüt" te Aninor^ruppe bedeutet, cyclisieft wird. Typische Beispiele Tür geschützte Aminogruppen s -nd z>B. Add tionssal~e> BensyloXylcar^ori arninogruppen, Phthalimidogruppen, A:: et azidogruppen und ähnliche.

Für die Herstellung der Verbindungen, die eine veräther-?-- te 2-Hydroxygruppe enthalten, kennen die durch die obiger. Reaktionen erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem entsprechende:; Alkohol "eräthert werden. Diese Reaktion kann o:'t einfach durch Lösen der

009828/1887 BAD

■■- NOV-3-1969 950-FTG-8

Hydroxyverbindung in dem entsprechenden Alkohol und Auskristallisierenlassen des Aethers durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

+ H₂N-CH-C,

-C

R₂ H

OR

VIII

Ro bedeutet hierin niedrig Alkyl.

Die Umwandlung der Schiffsehen Base VII in ein Aldehyd wird mit Hilfe einer Säure durchgeführt. Bevorzugte Säuren sind Lewissäuren wie z.B. Bortrifluorid.

Eine weitere Möglichkeit, um die Ausgangsverbindungen der Formel VIII herzustellen, besteht darin, dass man

9828/1887

ein Benzophenon mit einem Aminoalkohol umsetzt und

so erhaltene Produkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oxydiert, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

"CH,

CHR

Oxydation VIII 7

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

(ix),

worin Rp, R~, R^, und X wie oben definiert sind, wobei aber R nicht Wasserstoff sein kann, und eine freie Aminogruppe, representiert durch R , geschützt sein muss,

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O-19 958-FTG-lO

in der 1-Stellung N-alkyliert wird, wobei eine Gruppe R, eingeführt wird.

Im allgemeinen kann die Alkylierung durch Behanldung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung R,T durchgeführt werden. R-, ist wie oben definiert, und T bedeutet eine reaktive Gruppe wie z.B. eine reaktive organische oder anorganische Estergruppe. Bevorzugt ist T Halogen oder die Gruppe

OSO₂Z ,

worin Z Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Polyhaloalkyl representiert.

Beispielsweise kann eine Verbindung, die in der Stellung durch Methyl substituiert ist, dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IX mit CH-,J und Kaliumkarbonat in Azeton behandelt wird.

Wie schon erwähnt, muss im obigen Verfahren eine eventuell vorhandene Aminoalkylgruppe·, representiert durch Ru, geschützt sein, z.3. durch Acylgruppen.

Für die Herstellung der Verbindungen, in denen Ru Wasserstoff ist, können die erhaltenen verätherten Verbindungen, z.B. durch Behandlung mit wässriger Säure, in die freien Hydroxyverbindungen übergeführt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, dass man ein Benzodiazepin-^-oxyd der allgemeinen Formel XI

G09828/1887

- ίο -

NüV-O-1969. 958-PTG-ll

^SK-J^e 195874

(XI),

worin R₁, R₀, Rj, und X wie oben definiert sind, mit

einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel XII ™

R-MgHa-I (XII),

worin R, wie oben definiert ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. Durch Hydrolyse und Dehydratisierung des so erhaltenen Komplexes erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I. In dieser Reaktion ist es bevorzugt, Ausgangs verb indungen zu verwenden., in denen Rj, nicht Wasserstoff bedeutet.

Dieses Verfahren kann z.B. analog zu dem in der.belgischen Patentschrift Nr. 711^09 beschriebenen Verfahren | durchgeführt, werden.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung einiger erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben.

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-Ii- ■

NOV-3-1969 958-FTG-12

Beispiel 1

Herstellung_von_7-Chlor-1-(2,2₃ 2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,^-dihydro-S-phenyl-lH-l,4-benzodiazegin

0,64 g (0,017 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden zu einer Lösung von 5,6 g (0,016 Mol) 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-l,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei einer Temperatur von 0°C hinzugefügt. Nachdem das Hinzufügen beendet ist, wird die Mischung weitere 5 Minuten gerührt und mit nassem Aether behandelt. Die Lösung wird filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Darauf wird die Lösung -mit einer kleinen Menge Hexan behandelt, und man erhält 3 g der erwünschten Verbindung in Form von weissen Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 130-131 C haben.

Verwendet man als Ausgangsverbindung l-(2,2,2-Trifluoräthyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, so erhält man nach dem oben beschriebenen Verfahren 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyllH-l,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 123-125°C.

Beispiel 2

2,5 g (0,0071 Mol) 7-Chlor-l-(2,2,2-triflüoräthyl)-2-

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- 12 -

. NOV-3-1969 · 95Ö-FTG-13

hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin werden in 10 ml Methanol gelöst und bei 0°C bis zur Auskristallisierung stehen gelassen. 2,2 g der erwünschten Verbindung mit e
werden erhalten.

Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 145 - 1^6 C

Ersetzt man in dem oben beschriebenen Verfahren das Methanol durch Aethanol, so erhält man die entsprechende 2-Aethoxyverbindung, die einen Schmelzpunkt (j von 135-136°C hat

Beispiel 3

Herstellung von 7-Chlor-l~methyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-IH-I,4-benzodiazepih

1,2 g (0,032 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden zu einer Lösung von 7,0 g (0,025 Mol) 7-Chlor~l,3-dihydrol-methyl-2-oxo-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin in 150ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0 C zugefügt. Nach ,

Beenden des Hinzufügens wird die Mischung weitere 5 Minuten gerührt und mit nassem Aether behandelt. Die Lösung wird filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Mischung wird dann mit Petroläther behandelt, und 2,8 g der gewünschten Verbindung werden erhalten. Schmelzpunkt 125-126^OC,

Nach dem oben beschriebenen Verfahren können auch andere Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, wie.z.B.

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- 13 -

KOV-5-1969

1- (2,2,2-Trifluoräthyl) -2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin;

7-Chlor-i-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-(2-pyrryl)-lH-l,4-benzodiazepin; 7-Chlor-l-diäthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(o-fluorphenyi)-5i 2-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin; β-Trifluormethyl-1-(2-isopentenyl)-2,3-dihydro-2-hydroxy-3-methyl-5-(£-chlorphenyl)-lH-l, 4-benzodiazepinj 7-Nitro-l-trifluormethyl-2-hydroxy-2_J3-dihydro-5-(^tOIyI)-IH-1,4-benzodiazepin; 1-(2,2,2-Trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-IH-I₃ 4-benzodiazepin;

7-Hydroxy-l-isopropyl-2-hydroxy-2_J 3-dilαydro-5-(p_-phenyl )-

lH-l,4-benzodlazepin; ■

7-Methoxy-l■rallyl-2-hydroxy-2,3-dihydro~5- (1-naphthyl) IH-I₅4-benzodIasepin;

8-Brom-l- (1,2,2, 2-te traf luoräthyl) -2-hydroxy-2_J 3-dihydro-3-acetoxy-5-(2-thienyl)-IH-I,4-benzQdiazepIn; 9-Fluor-l-phenäthyl-2-hydrQxy-2_J ^-dihydro-5- (m-nitrophenyl)-IH-I,#~benzodiazepin;

Wenn man die so erhaltenen freien Hydroxyverbindungen mit dem entsprechenden Alkohol umsetzt, erhält man die Aetherverbindungen wie z.B.:

7-Chlor-l-cyelopropylmethyl-2-methoxy-2,3>-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin;

7-Chlor-l-methyl-2-methoxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepini

7-ChlQr-l-raethyl-2-äthoxy-3-acetoxy-2,3-dihydro~5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepine

7-Chlor-l-raethyl-2-(2-N,N-dimethylaminoäthoxy)-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l_J4-benzodiazepin;

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NOV-3-1969 95B-FTG-15

l,8-Dimethyl-2-äthoxy-2,3-dihydro-5-(o-anisoly])-lH-1,4-benzodiazepin;

8-Isopropoxy-l-methyl-3-propionyloxy-2,3-dihydro-5-(£-trifluormethyl-phenyl)-lH-l,4-benzodiazepin; l-Methyl-2- (3-aminopropoxy) -2, j5-dihydro-5- (o-f luorphenyl)-IH-I,4-benzodiazepin.

Beispiel 4

Herstellung von 7-Chlor-l-(2,2,2_::trifluoräthyl)-2-

Eine Mischung von 3,1 g (0,01 Mol) 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon und 25 ml Aminoacetaldehyddimethylacetal wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen, und der sich absetzende Niederschlag wird abgetrennt. Der Niederschlag wird zu 50 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, die Mischung wird durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschieht wird mit Natriumsulfat getrocknet und fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rest wird mit einer kleinen Menge Hexan behandelt, und man erhält die erwünschte Verbindung. Schmelzpunkt ⁰

009828/1887 BAD ORIGINAL

■■/ '

Beigpiel 5

A: Herstellung von 7-Chlor-2*»methoxy-l-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepln .

Zu einer Mischung aus 200 ml Azeton und 6,9 S Kaliumkarbonat (0,05 Mol) fügt man 2,9 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-methpxy-5-phenyl-2,3-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin und zu dieser Mischung unter Rühren 17 g MethylJodid (0,12 Mol). Die Mischung wird unter Rückfluss 24 Stunden lang gekocht, danach abfiltriert, und der Niederschlag wird mit Azeton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wird vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rest wird mit Wasser behandelt, getrocknet und auskristallisieren gelassen.

3 S der unter A erhaltenen Verbindung wird zu 100 ml 0,1N Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Danach wird die Mischung durch Hinzufügen einer wässerigen Lösung von Natriumbikarbonat schwach basisch ge- < macht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform* extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rest wird aus einer Aether- '...,'■ Petroläthermischung umkristallisiert. Man erhält gelbe ^T*

Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 136-138⁰C aufweisen*

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SK-je

Wenn man von Methylenchlorid und Petroläther umkristallisiert, und mit Aktivkohle behandelt, erhält man orange gefärbte Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 120 bis 122°C aufweisen. Wahrscheinlich handelt es sich hier um eine andere kristalline Modifikation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standardmethoden festgestellt worden ist, und \

sind wertvolle Beruhigungsmittel bzw. Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt. Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemässen Ver- ™ bindungen bedeutend höher als das bei zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wir- · kung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegen- '·. über der erfindungsgemässen Verbindungen entwickeln.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind leichter wasserlöslich als die analogen 2-6xo-verbindungen. Sie haben auch eine günstigere Verteilungskonstante zwischen organischen und wässerigen Schichten. Dies ist ein wich- \ tiger Paktor, da dadurch eine höhere Aufnahme der \

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■ '. - 17 - I

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Verbindung in den Blutkreislauf gewährleistet ist, wenn die Verbindung oral verabreicht wird.

Durch verschiedene Standardlaboratoriumsuntersuchungen wie sie z.B. in: "Antagonism of Pentylene Tetrazole", Everett and Richard, J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 8l, Seite 402 (1944); "Antagonism of Maximal Electro-Shock-Induced seizures in Mice", Synward, E.A. et al, J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 106, Seite 319 (1952); "The Central Nervous System Activity and Acute Toxicity", Irwin, Science I36, Seite 123 (19Ö2); "Antagonism of Foot-Shock Induced Fighting in Mice",*Tedeschi, et al., J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 125, Seite 28 (1949) und "Taming Activity in Monkeys, Randall, Diseases of the Nervous System", Vol. 21, Seite 7 (i960) beschrieben sind, wurde festgestellt, dass, wenn die Verbindung als Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen verwendet wird, die Dosierung etwa Q₃I - 5 rag pro kg Körpergewicht per Tag, C aufgeteilt auf mehrere Dosen) betragen sollte; dass, wenn die Verbindung als Beruhigungsmittel verwendet wird, die bevorzugte Menge etwa 2 bis 30 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) zu sein scheint; dass für muskelentspannende Wirkungen die erforderliche Dosis zwischen 0,1 und 1,5 mg per kg Körpergewicht und Tag liegt (aufgeteilt auf mehrere Dosen) und dass, wenn die Verbindung als sedativhypnotisches Mittel verwendet wird, die wirksame Dosis etwa 3 - 10 mg/kg Körpergewicht und Tag in einer Dosis beträgt. Orale Verabreichung ist in allen Fällen die bevorzugte Verabreichungsform«

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NOV-4-1969 958-FTG-19 ·

Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Trager verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt... Der Tr'äger sollte nicht mit· der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die erfindungsge- massen Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. "

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupe, Elixiere, Suspensionen, Selben und Cremen verwendet werden.

In der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Harze und Vaseline verwendet werden.

Die nun folgenden Beispiele zeigen typische Tabletten- "

und Kapselzusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Die beschriebenen Zusammensetzungen sind nur als Beispiele zu betrachten und sollen keineswegs als eine Beschränkung aufgefasst werden.

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NOV-4-1969 958-FTG-20

Herstellung von Dragees

Zusammensetzung

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin

Laktose, USP Dikalziumphosphate Natriumlaurylsulfat Polyvinylpyrrolidon Wasser 50 ml/1000 Dragees Stärke

Natriumlaurylsulfat Magnesiumstearat

Total

mg/Dragee

100.0 1235.0

70. Ö

15.0

30.0 3-0

359.0

Verfahren;

Das 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin wird mit der Laktose, dem Dikalziumphosphat und dem Natriumlaurylsulfat gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb Nr. 60 gesiebt und mit einer wässerigen Lösung, die PoIyvlnylpyrrolidion enthält, granuliert. Falls notwendig, wird zusätzlich Wasser hinzugefügt, um das Pulver in pastöse Form zu bringen. Die Stärke wird hinzugefügt, und es wird weiter gemischt, bis ein einheitliches Granulat entstanden ist. Das Granulat wird durch ein Sieb Nr. 10 gesiebt und in einem Ofen bei 100°C . 12 bis 3-4 Stunden lang getrocknet. Dann wird das

- 20 -

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Νθν-4-1969 95Ö-FTQ-21

Granulat durch ein Sieb Nr. 16 gesiebt, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsulfat werden hinzugemischt, und die Mischung wird auf einer Tablettiermaschine in die gewünschte Form gebracht.

Ueberzug

Die oben erhaltenen Tabletten werden mit Lack überzogen und mit Talk bestreut; um Wasseraufnahme zu verhindern. Weitere Schichten werden aufgebracht, um der Tablette die gewünschte Form zu geben. Danach werden farbige Schichten aufgetragen, bis der gewünschte Farbton erreicht ist. Nach dem Trocknene werden die Dragees poliert, um ihnen einen gleichmässigen Glanz zu geben.

Herstellung von Kapseln

Zusammenset zung

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,^-dihydro-S-phenyl-lH-l,4-benzodlazepin

Natriumlaurylsulfat Laktose

Magnesiumstearat

Total

Bg/foapsel

100.0 20.0 279.0 101.0 500.0

Verfahren:

Das 7^ChIOr-I-(2,2,2-trifluorätliyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin wird mit dem Natrium-; laurylsulfat und der Laktose gemlsoht und die Mischung ■ durch ein Sieb Nr. 8θ gesiebt. Magnesiumstearat wird hinzugefügt und die Mischung in der gewünschten zweiteiligen Gelatinkapsel eingekapselt.

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NOV-4-1969 958-ΡΤ0-22

Herstellung von Depositorien

7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,i-dihydro-S-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin, fein gemahlen

Theobromaöl, bis Gesamtgewicht

mg/2 g

100 2 g

Verfahren: .

Aus dem 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin und dem geschmolzenen Theobromaöl wird ein Brei hergestellt. Die geschmolzene Mischung wird in vorbereitete Formen gegossen und abgekühlt.

Dem Fachmann ist es selbstverständlich, dass die oben beschriebenen Zubereitungen in ihren Zusammensetzungen variiert werden können und dass sie durch viele andere Verfahren erhalten, werden können. Insbesondere können andere erfiridungsgemässe Verbindungen als aktive Substanzen in den oben beschriebenen Zubereitungen verwendet werden*

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Claims

Ansprüche

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin ·

X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkoxy;

R, niedriges Alkyl, Polyfluor-niedriges Alkyl, Phenylniedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cycloalkyl-niedrlges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Atnino-niedriges Alkyl, wobei die Aminögruppe durch niedriges Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann;

Rp Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkanoyloxy;

R, Phenyl, X-substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyrryl; und

Rj, Wasserstoff, niedriges Alkyl oder die Gruppe

CH₃. (CH₂)_nN<^ 5 , worin η 0 oder 1 und R und

Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X 7-Chlor bedeutet.

, \ 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R, eine 2,2,2-Trifliwräthylgruppe ist.

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4. Verbindungen*nach einem der Ansprüche 1 bis 3,

worin R, eine Pheny!gruppe ist.
j

5· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R₁ Methyl ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 5* worin R, Phenyl ist.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R^ Methyl ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R. di-niedriges Alkylamino-niedriges Alkyl bedeutet..

9. 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl)-2-hydroxy-2,^-dihydro-S-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

10. 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxy-2,5-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

11. 7-Chlor-l-(2,2,2-trifluoräthyl-2-methoxy-2,^-dihydro-S-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

12. 7-Chlor-l-methyl-2-methoxy-ß,5-dihydro-5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin.

13. 7-Chlor-l-dläthylaminoäthyl-2-hydroxy-5-(o-fluorphenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ·

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R₁ H

ι ι

N C.

OB₄

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, worin

X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, nie- '

driges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkoxy;

R. niedriges Alkyl, Polyfluor-niedriges Alkyl, Phenylniedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cyeloalkyl-niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Amino-niedriges Alkyl, wobei die Amlnogruppe durch niedrige Alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann; . ·

R- Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkanoyloxy;

R Phenyl, X-substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl

oder Pyrryl; und ■

R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl oder die Gruppe -

-CH^. CH«. (CH^) N^ 5 , worin η 0 oder l'und-IL· und

d d d η Ry- Jt

Rg Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen nach Ve?»-. -. _y, fahren hergestellt werden, die für die Herstellung von j Verbindungen mit ähnlicher Struktur beschrieben worden j sind. ■■"!""■ ; ί

15, Verfahren naoh ÄRsprtaslpi !^dadurch gekem« \- zelchnet, dass eine Auegangsvwbindung^ üt® sieh ¥Οϊϊ | _; · leiner Verbindung der allgemeinen^ Formt! ί R«r

25-*^:

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unterscheidet, dass der Diazepinering an einer Stelle offen ist, einer Cyelisierungsreaktion unterworfen wird, wobei der Ring geschlossen und eine Verbindung der allgemeinen Formel I geformt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII),

und X wie im Anspruch I^ definiert

, R₀, R-

sind, mit einer Base beha&steXt wird, wobei der Ringschluss erfolgt-vmä eiiia S^Ii^dFoxyverbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird"* das für die Herstellung r Verbindungen der Formel I, in denen R₂^ niedriges

Alkyl oder die Gruppe 0E₀.CH_. (CH₀) N<T ⁵ ist, die

d d d η _R

2-Hydraxyverbindung entsprechend veräthesir wird und

gewiSnschtenfalls eine Verbindung, die nach einer - vorangegangenen Stufen erhalten worden ist, in ein phenr.8zeutlseh annehmbares Salz übergeführt wird.

Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekenneine Verfeiiiiiung der a;llgemeinen Formel X

BAD ORIGINAL

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958-FT0-2?

R₁ γ

worin Rj Β«, R, und X wie in Anspruch l4 definiert sind und L eine freie oder geschlitzte Aminogruppe bedeutet, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird, wobei eine 2-Hydroj^yverbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird; dass für die Herstellung jener Verbindungen der Formel I, in denen R₂, niedriges Alkyl

oder die Gruppe -CH₀-CH₀. (CH_n) .H^ 5 bedeutet, die

d d d η \_R

2-Hydroxyverbindung entsprechend ° veräthert wird und dass gewUnschtenfalls eine Verbindung, die nach einer der vorangegangenen Stufen erhalten worden ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch Ik, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

(IX),

worin R₀, R,, Ru und X wie in Anspruch 14 definiert sind, ausgenommen dass Rj. nicht Wasserstoff sein kann und dass eine eventuelle freie Aminogruppe in R₁,

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geschützt und nachträglich in Freiheit gesetzt wird, in Stellung 1 N-alkyliert wird, wodurch eine wie in Anspruch 14 definierte Gruppe R^ eingefühlt wird, und dass für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Ri₁ niedriges Alkyl oder die Gruppe -CH .CH .(CH ) .N 5 bedeutet, die 2-Hydroxyverbindung

c d. ti. n R^.

entsprechend veräthert wird und dass gewünschtenfalls eine Verbindung, die nach einer der vorangegangenen Stufen erhalten worden ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

19- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-, R„, R,, R^ und X wie in Anspruch 14 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

an der Ketogruppe reduziert wird, wobei eine 2-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, dass für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R₂, niedriges Alkyl oder die Gruppe -CH₉-CH .(CH ).N^ 5 bedeutet, die 2-Hydroxyverbindung entsprechend veräthert wird und dass gewünsehtenfalls eine Verbindung, die nach einer der vorangegangenen Stufen" erhalten worden ist, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

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958-PTG-29

20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Ketogruppe mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Hilfe eines komplexen Metallhydrides der allgemeinen Formel

worin R₇ niedriges Alkyl und m 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, durchgeführt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit-Hilfe von LiAlH₂,
durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass LiAlH₂, in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel zu der 2-Ketoverbindung bei niedriger
Temperatur hinzugefügt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion elektrolytisch durchgeführt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Hilfe eines Amalgams durchgeführt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Hilfe von Natriumamalgam durchgeführt wird.

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NöV-4-1969

27. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel XI

(XI),

worin R,, R₂, R* und X wie im Anspruch 14 definiert sind, mit einer Grignardverblndung der allgemeinen Formel XII

R-MgHaI (XII),

worin R- wie in Anspruch 14 definiert ist- und Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzte dass der so erhaltene Komplex -z.U. einer Verbindung der allgemeinen Formel τ hydrolislert und dehydratisiert wiräi und dass gewunsohtenfalls die so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird.

28« 1,4-Benzodiazepineder allgemeinen Formel I und deren Salze, wenn sie nach dem Verfahren der Ansprüche l4 bis 27 hergestellt worden sind.

29* Eine therapeutische Zubereitung , die ©ine aktive Substanz, wie in einem der Ansprüche 1 bis definiert, in Mischung mit einem therapeutischen Träger enthält.

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30. Zubereitung nach Anepruch 29 in Form einer festen, geformten Dosiseinheit.

31,. Zubereitung nach Anspruch JO, worin die Dosiseinheit eine Tablette ist,

32. Zubereitung nach Anspruch 30, worin die Dosiseinheit eine Kapsel ist.

33. Zubereitung nach Anspruch 29 in Form einer Lösung oder Suspension.

3^. Zubereitung nach Anspruch 33* worin die' Flüssigkeit für die Anwendung als Injektion steril ist.

35· Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 13 definierte Verbindung in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form gebracht wird.

36. Verfahren nach Anspruch 35* dadurch gekennzeichnet, dass eine wie in einem der Ansprüche 1 bis definierte Verbindung mit einem geeigneten therapeutischen Träger gemischt wird.

37. Eine therapeutische Zubereitung, die nach dem Verfahren von Anspruch 35 oder 36 hergestellt worden ist.

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