NO127302B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme

1-substituerte 2-oxy-2,3-dihydro-5-aryl-lH-l,4-benzodiazepiner.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av 1-substituer te 2-oxy-2,3-dihydro-5-aryl-lH-l ^-benzodiar.epiner.

Fra Chem. Rev. 68 side" 766 . (1968) er det kjent å redusere 1-

usubstituerte 5-aryl-lH-l,<1>+-benzodiazepin-2-oner til 1-usubsti tuer te 5-aryl-lH-l^-benzod.iazepiner eller et tilsvarende tetrahydroderivat.

I motsetning til dette er det nå ganske overraskende funnet at 5-aryl-lH-l ,lf-benzodiazepin-2-oner med en substituent L I-stilling,

selektivt kan reduseres til de tilsvarende 2-hydroxyforbindelser.

De benzodiazepiher som erholdes Ifolge fremgangsmåten er forbindelser

av den generelle formel

og farmasøytisk: akseptable -salter derav, .

hvor X er-.hydrogen, halogen, -'tri fluormethyl, ni tro,, hydroxyl, lavere-alkyl eller laverealkoxy,.- R-^ er lavere al kyl poi.yf lubr-lavere-alkyl-, f enyl-låvere-alkyl r lavere cycloalkyT,. layer.e-cyclo.alkyl-lavere-.aikyl,

lavere alkenyl eller amino-lavere-alkyl,idet. aminogruppen kan være

substituert, med en eller flere ...lavere alkylgrupper, er hydrogen, lavere alkyl,-hydroxyl eller lavere alkanoyloxy, R^ er fenyl, X-substituert fenyl, nafthyl," thienyl eller ..pyrryl,, ogVR^ er hydrogen, lavere alkyl e L i or..

hvor r. 6r 0 eller i og .R^ og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, og hvor m er 0 eller 1. ..betegnelsen "lavere alkyl" referer seg både til rettkjedede og forgrenede mettede hydro.carbonradikaler med. inntil 6 carbonatomer. Foretrukne lavere alkylgrupper methyl, ethyl, propyl,' isopiropyl, n-butyl og i.bu ly i.

På tilsvarende rnå-te betegner "lavere alkenyl" rettkjedede og

■ forgrenede olefiniske hydrocarbonradikaler med inntil.6 carbonatomer, såsom f.eks. 1-propenyl, 2-i sopropenyl., 2-butenyl, 3'-butenyl og 2-i. sopentenyl. letegne1 sene "lavere cycloalkyl" og "lavere-cycloalkyl-lavere-alkyl" er begrensede på tilsvarende måte og illu-r;trer';S f.oks. ved eyolopentyl, cycl ohexyl. og cyclopropylmethyi.. Tilsvarende illustreres betegnelsen "fenyl-lavere-alkyl" ved fen-et hyl og.benzyl. "Lavere -alkoxy" betegner etherradikaler i hvilke den la v.-r o a'! kyl gruppe er som definert for "lavere alkyl" ovenfor, såsom V. ek r.;, rnethoxy, ethoxy, propoxy og lignende. "Lavere alkanoyloxy" betegner de. syre rad i.kal er som er avledet fra alkansyrer med inntil. 6 car bon atom- r og omfatter således rad i kai er såsom f o-r myl,

•:/:':;.;/ : , propionyl, but.yry] , ■ valeryi, hexanoyl og de "forgrenede i so-

mere av disse, .ietegnelsen "halogen" innbefatter samtlige fire halo-gener, enn skjont klor foretrekkes. I foretrukne forbindelser erholdt ved fremgangsmåten er X en 7-klorsubstituerit-.'-

Betegnelsen "polyfluor-lavere-alkyl" referer seg til lavere alkylradikaler som er substituert med flere enn ett fluoratom, og innbefatter radikaler såsom 2,2,2-trifluoretnyl, trifluormethyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyi og lignende. I foretrukne forbindelser har polyfluor-laverealkyl-radikalet to a-hydrogenatomer,

og kan således illustreres ved R^CH^ hvor R^. er polyfluoralkyl. Aller helst e.r R^ trifluormethyl, såsom i de l-(2,2,2-trifluorethyl)-substituerte forbindelser.

De i farmasoytisk henseende aksepterbare salter innbefatter de som dannes med såvel uorganiske som organiske syrer, såsom f.eks._ saltsyre, bromhydrogehsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.

I opplosning kan 2-hydroxy-forbindelsene som fremstilles ved fremgangsmåten, ifolge oppfinnelsen, best representeres ved den ved formel II angitte struktur, idet det eksisterer en likevekt mellom denne 2-hydroxy-form og 2,5-oxy-formen (III) som inneholder en bro.

Når' forbindelsen foreligger i fast tilstand, kan likevekten være forskjovet i retning av 2, 5- oxy-formen. Når det i det nedenstående refereres til 2-hydroxy-forbindelseneifolge oppfinnelsen, siktes det til forbindelser som kan ha enten formel II eller formel III.

Den nye fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser av formel I er karakterisert ved en forbindelse av den generelle formel IV.

hvor X, , R^ i ^-z °S m er som ovenfor angitt, underkastes reduksjon av ketogruppen med et komplekst metall hydrid. Den derved erholdte forbindelse av formel I, som har'en fri hydroxylgruppe i 2-stillingen, kan deretter om onskes forethres til den tilsvarende forbindelse av formel I hvor R^ er lavere alkyl eller En foretrukken utforelsesform av denne fremgangsmåte går ut på at man tilsetter et lithiumaluminiumhydrid i et egnet inert opplosningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller ether,_til det tilsvarende 2,3-dihydro-2-oxo-5-aryl-lH-l ,>+-benzodiazepin ved lavere temperaturer,, f.eks.' ved temperaturer omkring 0°C. Reaksjonen kan illustreres ved den f51gende reaksjonsligning:

hvor R1? R2, R^ og X er som ovenfor angitt,. R^ er lavere alkyl og s har verdien 0, 1, 2 eller 3.

Dersom X betegner en nitrogruppe ved den ovenfor omtalte reaksjon, vil også denne gruppe, idet minste i noen utstrekning, angripes under reduksjonen. Derved reduseres utbyttet av den onskede forbindelse.

De tilsvarende 2-ethere kan lett fremstilles ved omsetning av de tilsvarende 2-hydroxy-forbindelser av formel II med den passende alkohol (R,0H), idet Rh betegner lavere alkyl eller gruppen

1 hvor n, R^ og R^ er som ovenfor angitt. Utgangsmaterialene av den generelle formel IV er velkjente og kan fremstilles f.eks. ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet -i- osterriksk patentskrift nr. 2-75• 528 og belgisk patentskrift nr.

692.621.

De folgendé eksempler illustrer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 7-klor-l-( 2, 2, 2- trifluorethyl)- 2- hydroxy- 2, 3- dihydro-5- fenyl- lH- 1,^- benz od iazepin

0,6<!>+ g (0,017 mol) lithiumaluminiumhydrid settes til en omrort opplosning av 5,6 g (0,016. mol) 7-klor-l-(2,2.,2-trifluorethyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-2H-l,If-benzodiazepin i 80 ml tort tetrahydrofuran aykjolt til 0°C. Etter fullfort tilsetning omrores blandingen i ytterligere 5 minutter, hvoretter den bråkjoles med våt ether. Opplosningen filtreres, tbrres over natri-umsulfat og konsentreres under redusert trykk. Opplosningen behandles deretter med en".liten mengde hexan. Det fåes 3,0 g av den onskede forbindelse i form av hvite nåler. (sm.p.: l-3.0-131°C).

Dersom man i dette eksempel anvender l-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3-dihydro-2-oxo-5-f enyl-2H-l ,>+-benzodiazepin som utgangsmateriale, fåes l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,^-benzodiazepin. (Sm.p. 123°-125°C).

Eksempel 2

Fremstilling av 7- klor- l-( 2, 2T2- trifluorethyl)- 2- methoxy-2,3-dihydro-5- f enyl- lH- 1 T>+- benzodia zepin

2,5 g (0,0071 mol) 7-klor-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l/f-benzodiazepin opploses i 10 ml methanbl, og blandingen tillates å stå ved 0°C inntil krystallisasjon finner sted. Det fåes 2,2 g av den onskede forbindelse. (Sm. p. : 1^5°-l<1>+6<0>).

Dersom ethanol,anvendes istedenfornethanol i dette eksempel, fåes den tilsvarende 2-ethoxyforbindelse, med smeltepunkt 135°-13l-",<0>C.

Eks empel 3.

Fremstilling av 7- klor- l- methyl- 2-hydroxy-2t.3-d ihydro-5- feny. l- lH- 1 , h ~ benzodiazepin

1,2 g (0,032 mol) lithiumaluminiumhydrid"settes til.en omrort opplosning av 7,0 g (0,025 mol) 7-klor-l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5~fenyl-2H-l^-benzodiazepin i 150 ml tort tetrahydrofuran aykjolt til.0°C. Etter fullfort tilsetning omrores blandingen i ytterligere 5 minutter. Den bråkjbles deretter med. våt ether. Opplosningen

filtreres, torresover natriumsulfat og konsentreres uider redusert trykk...Blandingen tritureres deretter: med etherpetrolether. Det fåes 2,8 g av den onskede; forbindelse. Sm.p.: 125° - 126°C.

Eksempel h

l-(p.ptp-trifl uorethyl)- 7- klor- 2- hydro- xv-2. 3- dihydro- 5-( o- fluorfe-nvl)

- 1H- 1 A-. benzodia zepin

Til en opplosning av 0,371 g (0,001 mol).7-klor-l,3-dihydro-l-(P ,p ,p-trifluorethyl )-5-(o-fluorfenyl)-2H-l ,1+-benzodiazepin-2-on

i 20 ml benzen av 5°C ble tilsatt 0,2 ml.(0,001^ ekvivalenter) av

en 70^-ig benzenlosning av latri .in. bi s(2-methoxyethoxy)al.uminium-hydrid. Etter omroring i 10 min., ble tilsatt 1,5 ml vann',, og blandingen fortynnet m d benzen,. filtrert, og torket over MgSO^.' Losningen bie konsentrert og" hexan tilsatt, hvorved det ble erholdt 0,l5<!>+g l-(p,p,p-trifluorethyl)-7-klor-2-hydroxy-2,3-dihydro-5-(o-fluorfenyl)-1H-1,^-benzodiazepin, ved smeltepunkt 119 - 120°C. „

Eks empel 5

Fremstilling av 7-klor-2,3-dihydro- 2- hyd roxy- l-( p. p. p- triflu orethyl)

-5-fe nyl- lH- 1A- benzodiazepin ^-- oxyd

Til en opplosning av 2,0 g (0,005'+ mol) 7-klor-l, 3-d ihydro-1-(P,P,p-tri fluor et hy I) - 5-f enyl-2H-l - ben zod i azepin -2-on ^--oxyd i 50 ml torr tetrahydrofuran ble tilsatt under omroring 1,65 g (0,0065 mol) 11 thium(tri-t-butoxyaluminium)hydrid'. (Li[(CH^) C0]^A1H). Lesningen ble oyeb 1. i kkelig gul. Etter omroring over natten ved rom-temperatur ble 2 ml vann tilsatt sammen med . 25 ml. ehter. bunnfallet ble filtrert fra og filtratet torket over Mg SO,

L6.sning.en ble filtrert og alt løsningsmiddel fjernet under redusert trykk. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra ether-hexan (benkull).

Forbindelsene som erholdes ved den nye fr mgangsmåte utover en

virkning på sentralnervesystemet hos pattedyr, som vist ved standard farmakologisk provning og er nyttige som beroligende midler eller som angstdempende'midler. Dertil oppviser de verdifulle krampehemmende og muskelavslappende egenskaper. Under den farmakologiske testing ble det observert betydelig forskjell-mellom beroligende og muskelavslappende doser og doser som forårsaker neurdlogisk svekkelse,, såsom .f.eks. ataxia. Det terapeutiske forhold er vanligvis hoyere for forbindelsen som erholdes ifolge fremgangsmåten, enn for analoge, kjente forbindelser..Som en ytterligere fordel har det vist seg at forsøks-dyrene ikke utvikler noen toleranse ved gjentatt behandling under testingen av de krampehemmende egenskaper.

Forbindelsene ifblge den nye fremgangsmåte er mer vannopplbselige enn

de tilsvarende 2-oxo-utgangsmaterialer. De har en gunstigere fordelings-konstant mellom organiske og' vandige skikt. Denne faktor er av betydning, fordi deri indikerer stbrre absorbsjon i blodet hos patte-

dyr ved oral administrering.

Ved hjelp av standard laboratorie-testmetoder, såsom "Antagonism of Pentylene Tetrazole", Everett og Richard, J.Pharm, and Exp. Ther.,

Vol. 81, s. h02 (19'+<*>+) og "Antagoni sm of Maximal Electro-Shock-Induced. aeizures in Mice", Synward, E.A. et al., J. Pharm, and Exp. Ther.,

Vol. 106, s. 319 (1952) for testing av den krampehemmende virkning, "Central Nervous System Activity and Acute Toxicity", Irwin, Seiince 136, s. 123 (1962) for testing av de muskelavsl appende og beroligende-hypnotiske virkninger, "Antagonism of Foot-Schock Induced Fighting in Mice", Tedeschi, et al., J.Pharm, and Exp. Ther., Vol. 125, s. 28

(1959) og "Tårning Activity in Monkeys", Randall, Diseasos of the Nervous System, Vol. 21, s. 7 (1960) for testing av den angstdempende virkning, har det vist seg at for anvendelse av forbindelsen som angstdempende midler er dosen ca. 0,1-5 mg/kg kroppsvekt, pr. dag, idet. forbindelsen fortrinnsvis administreres oralt i oppdelte doser. Ved anvendelse av forbindelsene som krampehemmende midler er doseområdet ca. 2-30 mg/kg kroppsvekt pr. dag, idet administreringen' fortrinnsvis skjer oralt i oppdelte doser. Ved anvendelse av forbindelsene som muskelavslappende midler er doseområdet ca. 0,1-1,5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, idet også i dette- tilfelle administrer ingen fortrinnsvis skjer oralt- i oppdelte doser. Når forbindelsene skal anvendes som beroligende-hypnptiske midler, er doseområdet ca. 3_10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og administreringen skjer fortrinnsvis oralt i en enkelt dose.

Forbindelsene ifolge den nye fremgangsmåte kan administreres alene eller sammen med andre medikamenter. Enten de anvendes alene eller sammen med andre aktive forbindelser benyttes der vanligvis en egnet, i farmasoytisk henseende aksepterbar bærer.. ,3esreren velges etter administreringsmåten som skal benyttes, og også etter forbindelsenes fysikalske egenskaper og den vanlige farmasøytiske praksis. - Den må ikke reagere kjemisk med forbindelsen som skal administeres. Fortrinnsvis administreres forbindelsene oralt, enskjont også parenteral og lokal administrering kan være aktuell. Preparatene inneholdende de nye forbindelser kan ha form av tabletter, kapsler, siruper, eleksirer, suspensjoner,- salver, kremer og lignende.

I de farrnasoytiske preparater kan der benyttes i farmasoytisk

henseende aksepterbare fortynningsmidler, såsom f.eks. vann, gelatin,, lactose, stivelse, magnesiumtearat, talk, vegetabilske Oljer, gummier og petroleumgele.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av.1,^-benzodiazepiner av den generelle formel I: og farmakologisk akseptable salter derav, hvor X er hydrogen, halogen, trifluormethyl, nitro, lavere alkyl, hydroxyl eller lavere alkoxy, R-^ er lavere alkyl, polyfluor-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl, lavere cycloalkyl, lavere cycloalkyl-lavere-alkyl, lavere alkenyl eller amino-lavere-alkyl, idet aminogruppen kan være substituert med en eller flere alkylgrupper, R^ er hydrogen, lavere alkyl, hydroxyl eller lavere alkanoyloxy,... R^ er fenyl,- X-substituert fenyl, nafthyl, . thienyl eller pyrryl, og R^ er hydrogen, lavere alkyl eller gruppen : hvor n er 0 eller 1, R^ og R^ er hydrogen eller lavere alkyl og m er 0 eller l,karakterisert ved at en forbindelse av den generelle formel (IV): hvor R-^, R2, R-^ j X og m er som ovenfor angitt, reduseres ved ketogruppen med et komplekst metallhydrid, og at, om bnskesfden derved erholdte forbindelse av formel I i hvilken R^ er hydrogen, under kastes én eller flere av de fdgende .trinn: i) forethring av hydroxylgruppen i 2-stilling, ii) overforing av en forbindelse av formel I til et farmakologisk akseptabelt salt, iii) overforing av en forbindelse av formel I hvor m er 0 til dets <>>+-oxyd.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at det anvendte hydrid er et komplekst■alkali-aluminiumhydrid.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 2, karakterisert ved at reduksjonen utfores ved hjelp av et komplekst metallhydrid av den generelle formel' hvor FU er. lavere alkyl og s er 0, 1, 2 eller 3- h. Fremgangsmåte, ifolge krav 3, karakterisert ved at reduksjonen utfores ved hjelp av LiAlH^, i et egnet inert losningsniddel som tilsettes 2-ketoforbindelsén ved redusert tempera-tur-