Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1 w którym X oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca lub grupe trójfluorometylowa Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy lub polifluoro- alkilowy, R2 oznacza rodnik fenylowy, ewentual¬ nie podstawiony chlorowcem lub grupa trójfluoro¬ metylowa, a R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, jak równiez formakologicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków z kwasami, w tym równiez majacych tlen w pozycji 4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza rod¬ niki alkilowe o 1—6 atomach wegla, majace lan¬ cuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik metylo¬ wy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylo- wy lub III-rzed. butylowy. Okreslenie „atom chlo¬ rowca" oznacza atom chloru, fluoru, bromu lub jo¬ du, przy czym korzystnie oznacza atom chloru, a szczególnie cenne wlasciwosci maja te zwiazki, w których X oznacza atom chloru w pozycji 7.Okreslenie „nizszy rodnik polifluoroalkilowy" oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy wiecej niz jeden atom fluoru, np. rodnik 2,2,2-trójfluoro- etylowy, trójfluorometylowy, 2,2,3,3,3-pieciofluoro- propylowy. Korzystnie jest gdy zawiera on 2 ato¬ my wodoru w pozycji «, to znaczy rodnik o wzo¬ rze Rf CH2—, w którym Rf oznacza rodnik poliflu¬ oroalkilowy, zwlaszcza trójfluorometylowy, jak to 25 30 ma miejsce w zwiazkach l-/2,2,2-trójfluoroetylo- wych).Dopuszczalne w lecznictwie sole zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku obejmu¬ ja sole z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, azo¬ towy, siarkowy, octowy, mrówkowy, bursztynowy, maleinowy, p-toluenosulfonowy itp. Sole te obej¬ muja równiez tlenki tych zwiazków, zawierajace tlen w pozycji 4.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym X, Rx i R2'imaja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, to jest zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którymi X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, istnieja w roztworach w stanie równowagi, jak to uwidocznia schemat 1 a mianowicie ustala sie rów¬ nowaga pomiedzy zwiazkiem 2-hydroksylowym i zwiazkiem 2,5-dwuoksylowym o wzorze 3, w któ¬ rym X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.W stanie stalym równowaga przesuwa sie w kie¬ runku zwiazku o wzorze 3.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1? R2 i X maja wyzej po¬ dane znaczenie a R3 oznacza atom wodoru wytwa¬ rza sie na drodze redukcji grupy ketonowej w zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Rx, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, za pomoca kom¬ pleksowego wodorku metalicznego, albo powodujac za pomoca zasadowego srodka kondensujacego zam¬ kniecie pierscienia w zwiazku o ogólnym wzorze 8039480394 5, w którym Rl5 R2 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, albo tez w ten sposób, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 6, w którym Rj R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza chroniona grupe aminowa, poddaje sie zamknieciu pierscienia za 5 pomoca srodka kondensujacego.Otrzymany produkt ewentualnie eteryfikuje sie otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza nizszy rodnikalkilowy. io Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie rów¬ niez w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Rit R3 i X maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignar- 15 da o ogólnym wzorze R2Mg Hal, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca i otrzymany zwiazek kompleksowy poddaje sie hydrolizie i odwodnieniu.Otrzymany którymkolwiek z tych sposobów 20 zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, ewentual¬ nie przeprowadza sie znanym sposobem w dopu¬ szczalna farmakologicznie sól z kwasem.Redukcje grupy ketonowej w zwiazkach o wzo- 25 rze 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie korzystnie za pomo¬ ca wodorku glinowolitowego o ogólnym wzorze Li(OR4)mAlH4—m, w którym R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a m oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3. 30 Reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika, np. czterowodorofuranu lub eteru dwuetylowego, w temperaturze nizszej od pokojo¬ wej, np. w temperaturze okolo 0°C. Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X, Rx i R2 35 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru, ewentualnie eteryfikuje sie alkoholem o wzorze R3OH, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X R i R2 maja wyzej podane znaczenie, 40 a R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, sa zwiazkami znanymi i wytwarza sie je np. sposobami podanymi w austriackim opisie pa- 45 tentowym nr 275528 lub w belgijskim opisie paten¬ towym nr 692621.Przebieg procesu zamkniecia pierscienia w zwia¬ zkach o ogólnym wzorze 5, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, przedstawia so schemat 2, przy czym otrzymamy produkt ewentu¬ alnie eteryfikuje sie za pomoca alkoholu o wzo¬ rze R3OH, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 5, w którym X, 55 Ri i R2 maja wyzej ipadane znaczenie, wytwarza sie droga reakcji, której przebieg przedstawia schemat 3, przy czym przemiane otrzymanej w pierwszym stadium procesu zasady Schiffa o wzo¬ rze 8, w którym X, Ri i R2 maja wyzej podane 60 znaczenie, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, w zwiazek o wzorze 5, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, prowadzi sie ko¬ rzystnie za pomoca kwasu, zwlaszcza kwasu Le¬ wisa, np.BF3. 65 Zwiazki o wzorze 5, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie równiez droga reakcji, których przebieg przedsta¬ wia schemat 4. Symbole wystepujace we wzorach w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie.W zwiazkach o wzorze 6, poddawanych zgodnie z wynalazkiem wewnatrzczasteczkowej kondensacji, X, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe aminowa, korzystnie chroniona np. grupe —NH2-HC1, grupe benzyloksykarbonyloami- nowa, ftalimidowa lub acetamidowa. Otrzymany w wyniku tej kondensacji zwiazek o wzorze 1, w którym X, R: i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, mozna eteryfikowac za pomoca alkoholu, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 1, w którym X, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy. W celu przeprowadzenia pro¬ cesu eteryfikacji czesto wystarcza rozpuscic otrzy¬ many produkt w alkoholu i pozostawic do kry¬ stalizacji zadanego produktu zeteryfikowanego.Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym X, R: i R3 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem Grignarda o ogólnym wzorze R2Mg Hal w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca i nastepnie hydrolize oraz odwodnienie otrzymanego zwiazku kompleksowego, prowadzi sie sposobami analogicznymi do znanych, np. podobnie jak proces podany w belgijskim opi¬ sie patentowym nr 711409.Badania wykazaly, ze zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku dzialaja na srodkowy uklad nerwowy u ssaków i stanowia cenne srodki uspokajajace, zwalczajace stany leku, srodki prze- ciwdrgawkowe i rozluzniajace miesnie. Badania wy¬ kazaly równiez ze sa znaczne róznice wielkosci da¬ wek dzialajacych uspokajajaco i rozluzniajacych miesnie oraz dawek powodujacych oslabienie ne¬ urologiczne, na przyklad ataksje. Wskaznik tera¬ peutyczny tych zwiazków jest naogól wyzszy od wskaznika analogicznych zwiazków znanych. Stwier¬ dzono równiez ze w przypadku wielokrotnego po¬ dawania zwiazków o wzorze 1 zwierzeta, którym zwiazki te podaje sie jako srodki przeciwdrgawko- we nie obojetnieja na ich dzialanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa lepiej rozpuszczalne w wodzie niz odpowia¬ dajace im zwiazki 2-ketonowe i ich stala rozloze¬ nia pomiedzy faza organiczna i faza wodna jest korzystniejsza. Ma to duze znaczenie, gdyz przy do¬ ustnym podawaniu ssakom zwiazki te sa lepiej absorbowane przez krew.Badania przeprowadzone typowymi metodami, a mianowicie metoda pentylenowo-tetrazolowa Eve- rett i Richard, J. Pharm. and Exp. Ther. tom 81, str. 402 (1944) i metoda maksymalnego wstrzasu elektrycznego u myszy dla ustalenia wlasciwosci przeciwkonwulsyjnych, podana przez Synward'a i in., J. Pharm. and Exp. Ther., tom 106, str. 319 (1952), metoda Irwin'a, Science 136, str. 123 (1962) w celu okreslenia dzialania rozluzniajacego mies¬ nie i dzialania uspokajajaco-nasennego oraz me¬ toda zwalczania wstrzasów powodowanych w no¬ gach myszy, podana przez Tedeschi i in. w pu¬ blikacji J. Pharm. and Exp. Ther., tom 125, str. 28 (1959) i metoda hamowania aktywnosci u malp.5 80394 6 opracowana przez RandaH'a, Diseases of The Ner- vous System, tom 21, str. 7 (1960) w celu ustalenia dzialania przedwiekowego, wykazaly ze przy stoso¬ waniu zwiazków o wzorze 1 jako srodków do zwalczania stanów lekowych dawka tych zwiazków wynosi okolo 0,1—5 mg na 1 kb ciezaru ciala i na dobe, korzystnie przy podawaniu doustnym w kilku dozach. Jako srodek przeciwdrgawkowy zwiazki te stosuje sie w ilosci 2—30 mg/kg, w ciagu doby, w kilku dawkach. W celu spowodowania rozluznie¬ nia miesni dawka dzienna tych zwiazków wynosi okolo 0,1—1,5 mg/kg, korzystnie w postaci kilku dawek doustnych, a jako srodek uspokajajaco na¬ senny zwiazki te stosuje sie w ilosci 3—10 mg/kg, korzystnie doustnie w postaci jednorazowej dawki.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac same lub z innymi srodkami leczniczymi, przy czym zazwyczaj stosuje sie je razem z dopuszczalnym w lecznictwie nosnikiem.Dobór nosnika zalezy od sposobu podawania srodr ka, wlasciwosci danego zwiazku i wymagan stoso¬ wanych w lecznictwie. Nosnik nie powinien oczy¬ wiscie reagowac z substancja czynna srodka.Korzystnie jest podawac zwiazki o wzorze 1 do¬ ustnie, aczkoiliwiek moga byc one podawane rów¬ niez pozajelitowo i miejscowo. Preparaty zawiera¬ jace te zwiazki moga miec postac tabletek, kap¬ sulek, syropu, eliksiru, zawiesin, masci itp. Do wy¬ twarzania tych preparatów mozna stosowac dopu¬ szczalne w farmakologicznie rozcienczalniki, np. wode, zelatyne, laktoze krochmal, stearynian ma¬ gnezowy, talk, oleje roslinne, gumy itp.Nizej podane przyklady wyjasniaja dokladnie sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 0,64 g (0,017 mola) glinowodorku litu dodaje sie mieszajac do roztworu 5,6 (0,016 mo¬ la) 7-chloro-l-/2,2,2-trójfluoroetylo/-l,3-dwuwodoro- -2-keto-5-fenylo-2H-l,4 benzodwuazepiny w 80 ml bezwodnego czterowodorofuranu ochlodzonego do temperatury 0°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w ciagu 5 minut i nastepnie traktuje wilgot¬ nym eterem, przesacza, przesacz suszy nad siarcza¬ nem sodu i steza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozciera sie z mala iloscia heksanu, otrzy¬ mujac 3,0 g 7-chloro-l/2,2,2-trójfluoroetylo/-2-hy- droksy-2,3 - dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzodwua- zepiny w postaci iglastych krysztalów o barwie bia- tej i o temperaturze topnienia 130—131°C.TrsU postepuje sie w sposób wyzej opisany, ale jako produkt wyjsciowy stosuje sie l-/2,2,2-trój- rl - benzodwuazepine, wówczas otrzymuje sie 1-/2,2,2- "óifluoroetylo/-2-hydroksy-2,3-dwuwodoro-5-fenylo- •lH-l,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia L23—125°C.Przyklad II. 2,5 g (0,0071 mola) 7-chloro-l- -/2,2,2-trójflouroetylo / -2-hydroksy-2,3-dwuwodoro- -5-fenylo-lH-l,4-benzodwuazepiny rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i pozostawia w temperaturze 0°C w celu krystalizacji. Otrzymuje sie 2,2 g 7- -chloro-l-/2,2,2 - trójfluoroetylo/-2-metoksy-2,3-dwu- wodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzodwuazepiny o tempe¬ raturze topnienia 145—146°C.Jezeli zamiast metanolu stosuje sie etanol, wów¬ czas w analogiczny sposób otrzymuje sie odpowie¬ dni zwiazek 2-etoksylowy o temperaturze topnie¬ nia 135—136°C. l Przyklad III. 1,2 g (0,032 mola) glinowodorku litu dodaje sie mieszajac do roztworu 7,0 g (0,025 mola) 7-chloro-l,3-dwuwodoro-l-metylo-2-keto-5- -fenylo-2H-l,4-benzodwuazepiny w 150 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu, ochlodzonego do tempe¬ ratury 0°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie w ciagu 5 minut, traktuje wilgotnym eterem, prze¬ sacza suszy przesacz nad siarczanem sodowym i steza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc uciera sie z mieszanina eteru z eterem naftowym, otrzymujac 2,8 g 7-chloro-l-metylo-2-hydroksy-2,3- dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4 benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 125—126°C.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednia 1,3- -dwuwoidoro-2-keto-5-arylo-2Hi-l,4-benzadwuazeipine o wzorze 4, otrzymujie sie nastepujace* zwiazki: 1/2,2,2 - trójfluoroeitylo'/-2-hydrdkisy-2,3-dlwuiwiodoro- -5-fenylo-lH-l,4 benzodwuazepine o temperaturze topnienia 123^125°C, 7-chloro-ll-/2,2,2-trój[eiuoiroiety- lo/-2-/hyd'roiksy-5-/o-fluorofeny!lo/-2,'3 - dwulwodoro- -lH-l,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 119—120°C. 7-chloro-l - metylo-2-hydroksy-5-fenylo-2,3-dwuwo- doro-lH-l,4-benzodwuazepine o temperaturze top¬ nienia 125—126°C.Przez reakcje z odpowiednim alkoholem, na przy¬ klad metanolem lub etanolem, w podobny sposób wytwarza sie odpowiadajace im etery, jak na przy¬ klad: 7-chloro-l-/2,2,2-trójfluoroetylo/-2-metoksy- -2,3 - dwuwodoro - 5-fenylo-lH-l,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 135—136°C.Przyklad IV. Mieszanine 3,1 g (0,01 mola) 2-/2,2,2-trójfluoroetyloamino/-5-chlorobenzofenon i . 25 ml dwumetyloacetalu aldehydu aminooctowego utrzymuja sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin, a nastepnie chlodzi, wlewa do wody i odsacza pow¬ staly osad. Osad ten dodaje sie do 50 ml kwasu, 0,1 n kwasu solnego, alkalizuje nasyconym roztwo¬ rem wodnym wodoroweglanu sodowego i ekstra¬ huje chloroformem. Warstwe chloroformowa suszy sie siarczanem sodowym i odparowuje prawie do sucha i pozostalosc uciera z mala iloscia heksanu, otrzymujac 7-chloro-l-/2,2,2-trójfluoroetylo/-2-hy- droksy - 2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzodwua- zepine o temperaturze topnienia 130—131°C.Przyklad V. 20 g 2-/N-metylo-N-acetoksyace- tamido-/2-butoksy/-etylo/-amino-5-chlorobenzofeno- nu rozupszcza sie w 100 ml alkoholu etylowego, dodaje 10 ml 15% kwasu solnego i utrzymuje w 35 stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, po czym rozciencza wode i chlodzi. Otrzy¬ many staly produkt odsacza,sie i poddaje hydro¬ lizie, otrzymujac 7-chloro-l^metylo-2-hydroiksy-2,3- dwuwodoro-5-fenylo-lH-l,4-benzodwuazepino-4-tle- 60 nek o temperaturze topnienia 210—212°C.Przyklad VI. Roztwór 1, 5 g 2-/N-trójfluoro- etylo-N - benzoiloamino -/2-butoksy/-etylo/-amino-5- -chlorobenzofenonu rozpuszcza sie w mieszaninie 10 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml etanolu i 65 ogrzewa na lazni parowej w ciagu 30 godzin, po 10 19 20 25 30 35 40 45 50 95 6080394 7 8 czym rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem rae- . tylenu. Faze organiczna odrzuca sie, a roztwór wo¬ dny ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciag suszy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ete¬ ru naftowego, otrzymujac 7-chloro-l-/2,2,2-trójflu- oroetylo/-2 - hydroksy-2,3 - dwuwodoro-5-fenylo-lH -1,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 130—131°C.Przyklad VII. A. 15,4 g (0,05 mola) 4-tlenku 7-chloro-W2,2,2-trójfluoroetylo/-2-acetoksy-2,3-dwu- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepiny rozpuszcza sie w 600 ml bezwodnej pirydyny, mieszajac i ogrzewa¬ jac. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i mie¬ szajac wkrapla 170 ml (0,204 mola) 1,2 m roztworu bromku fenylomagnezowego w eterze. Otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej W ciagu 20 godzin, po czym chlodzi do tempera¬ tury 0°C i mieszajac dodaje do mieszaniny 1000 g rozdrobnionego lodu i 600 ml stezonego kwasu sol¬ nego, utrzymujac temperature ponizej 5°C. Naste¬ pnie w otrzymanej mieszaninie rozpuszcza sie 250 g chlorku sodowego i przemywa 4 porcjami eteru.Polaczone wyciagi suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalqsc przemywa i przekrystalizowuje.B. 0,33 g (0,0010 mola) 7-chloro-l-/2,2,2-trójflu- oroetylo/-2 - hydroksy-2,3,4,5- czterowodoro-4-hydro- ksy-5-fenylo-lH-l„4-benzodwuazepiny otrzymanej w sposób opisany w ustepie A i 1,0 g acetamidu miesza sie i ogrzewa iw ciagu 20 minut w tempe¬ raturze 185—190°C, po czym chlodzi do temperatu¬ ry pokojowej, a nastepnie miesza z lodowata wo¬ da w temperaturze 0°C w ciagu 10 minut i prze¬ sacza. Osad przemywa sie trzykrotnie woda i su¬ szy w ciagu 30 minut w temperaturze 100°C pod cisnieniem 0,2 'mm Hg. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracej mieszaninie eteru naftowego z eterem dwuetylowym i przesacza. Przesacz pozostawia sie do krystalizacji, otrzymujac 7-€hIoro-l-/2,2,2-trój- fluoroetylo/-2 - hydroksy-2,3 - dwuwoidoro-5-fenylo- -lH-l,4-fbenzodwuazepine o temperaturze topnienia 130^131°C.Przyklad VIII. Do roztworu 03,371 g (0,001 mola) 7-chloro-l,3-dwuwodoro-l-/2,2,2-trójfluorome- tylo/-5-/o-fluoriofenylo/-2H - l,4beinzodwuazepiinonu-2 w 20 ml benzenu dodaje sie w temperaturze 5°C 0,2 ml (0,0014 równowaznika) 70% roztworu wodor¬ ku (2-metoksyetoksy)-glinowego i miesza w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie 1,5 ml wody roz¬ ciencza benzenem, przesacza i suszy nad siarcza¬ nem magnezowym. Po sitezeniu roztworu i dodania heksanu otrzymuje sie 7-chloro-l-/2,2,2-trójfluoro- etylo/-2-hydroksy-2,3-dwuwodoro-5-/o-fluorofenylo/- -lH-l,4-benzodwuazepine o temperaturze topnienia 119—120°C. PL PL PL PL