CH542859A

CH542859A - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro-1,4-benzodiazepinen

Info

Publication number: CH542859A
Application number: CH1749669A
Authority: CH
Inventors: Steinman Martin
Original assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1968-11-26
Filing date: 1969-11-21
Publication date: 1973-10-15
Also published as: DK133299B; HK13676A; SE372767B; NO127302B; FR2024239A1; FI50710C; FR2024239B1; FI50710B; CY836A; KE2598A; GB1297630A; GB1297629A; PL80394B1; JPS5116432B1; CH534169A; AT314543B; NL6917680A; IL33394A0; BE742124A; IL33394A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 -substituierte-2-Oxy-2,3 -dihydro ,-aryl- iH-1,4-benzodiazepinen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Die neuen 1,4-Benzodiazepine sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, niedriges Alkyl oder niedriges Alkoxy; R1 Polyfluorniedriges Alkyl, Phenyl-niedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cycloalkyl-niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Amino-niedriges Alkyl, wobei die Aminogruppe durch niedrige Alkylgruppen mono- oder di-substituiert sein kann; R2 Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alka novloxy; R3 Phenyl. durch X substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyrryl und R4 Wasserstoff, niedriges Alkyl oder
EMI1.2
worin n 0 oder 1 und Rs und R6 Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, bedeuten, und Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck niedriges Alkyl umfasst sowohl geradkettige wie verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind Gruppen wie Diethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl und t-Butyl.

Der Ausdruck niedriges Alkenyl bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Olefinreste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Als Beispiele können 1-Propenyl, 2-Isopropenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl und 2-Isopentenyl genannt werden. Unter niedriges Cycloalkyl und niedriges Cycloalkylniedriges Alkyl versteht man ebenso Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; als Beispiele sollen angeführt werden Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Typische Beispiele für Phenyl-niedriges Alkyl sind Phen äthyl und Benzyl. Niedriges Alkoxy umfasst Äthergruppen, in denen die niedrige Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, wie z.B. Methoxy, Athoxy, Propoxy etc. Niedriges Alkanoyloxy umfasst solche Säurereste, die von aliphatischen Karbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen erhalten worden sind, wie z.B. Formyl, Azetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl und die verzweigten Isomeren davon. Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogene, obwohl Chlor der bevorzugte Repräsentant ist. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die einen 7-Chlor-Substituenten enthalten.

Der Ausdruck Polyfluor-niedriges Alkyl bezieht sich auf niedrige Alkylradikale, die mit mehr als einem Fluoratom substituiert sind, wie z.B. 2,2,2-Trifluoräthyl, Trifluormethyl.

2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl usw. Bevorzugt werden Polyfluorniedrige Alkylreste, die zwei a-Wasserstoffatome enthalten, d.h. Reste der allgemeinen Formel RfCH3, worin Rf den Polyfluoralkylrest bedeutet. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen Rf Trifluormethyl ist, wie z.B. in den 1-(2,2,2-Trifluor äthyl)-substituierten Verbindungen.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen solche, die sowohl mit anorganischen wie auch organischen Säuren erhalten worden sind, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure.

Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

In gelöstem Zustand können die erfindungsgemäss hergestellten 2-Hydroxyverbindungen am besten durch Formel II charakterisiert werden, obwohl Gleichgewicht zwischen der Hydroxy-Form und der 2,5-Oxy-Brückenform der Formel III existiert.
EMI1.3

Im festen Zustand scheint das Gleichgewicht mehr auf der Seite der 2,5-Oxy-Brückenform zu liegen. Im folgenden werden unter dem Ausdruck 2-Hydroxyverbindungen sowohl die Verbindungen der Formel II als auch die Verbindungen der Formel III verstanden.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (siehe unten), worin X, Rl, R2 und R3 wie oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft wobei der Ringschluss erfolgt und eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten wird. Vorzugsweise setzt man die Verbindung der Formel IV mit einer Base um:
EMI2.1

<tb> <SEP> #·ÄH <SEP> N--Ci"
<tb> x¸ <SEP> II <SEP> ¯ <SEP> x <SEP> ·Nc$M
<tb> <SEP> C-"N <SEP> 2 <SEP> MC--NR
<tb> <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> <SEP> (Iv) <SEP> (II)
<tb>
Für die Herstellung der Verbindungen, die eine verätherte 2-Hydroxygruppe enthalten, können die durch die obigen Reaktionen erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden Alkohol (R4OH) veräthert werden.

Diese Reaktion kann oft einfach durch Lösen der Hydroxyverbindung in dem entsprechenden Alkohol und Auskristallisierenlassen des Äthers durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI2.2

R8 bedeutet hierin niedrig Alkyl und Ri, R2, R3 und X sind wie oben definiert.

Die Umwandlung der Schiffschen Base (V) in ein Aldehyd wird mit Hilfe einer Säure durchgeführt. Bevorzugte Säuren sind Lewissäuren, wie z.B. Bortrifluorid.

Eine weitere Möglichkeit, um die Ausgangsverbindungen der Formel IV herzustellen, besteht darin, dass man ein Benzophenon mit einem Aminoalkohol umsetzt und -das so erhaltene Produkt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oxydiert, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt ist:
EMI3.1

<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> rl
<tb> <SEP> H <SEP> + <SEP> O{{)2 <SEP> R2
<tb> xM
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> <SEP> NH2
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> I1
<tb> <SEP> [4l <SEP> N <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> CH2 <SEP> M·dation <SEP> lv
<tb> <SEP> wN <SEP> - <SEP> CHR
<tb> <SEP> R3
<tb>
Beispiel 1
Herstellung von 7-Chlor- 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)- 2-hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H- 1,4-benzodiazepin
Eine Mischung von 3,1 g (0,01 Mol) 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon und 25 ml

Aminoacetaldehyddimethylacetal wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen, und der sich absetzende Niederschlag wird abgetrennt. Der Niederschlag wird zu 50 ml 0,IN Chlorwasserstoffsäure hinzugefügt, die Mischung wird durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Natriumbikarbonat basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Natriumsulfat getrocknet und fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rest wird mit einer kleinen Menge Hexan behandelt, und man erhält die erwünschte Verbindung.

Schmelzpunkt 130-1310C.

Beispiel 2
Herstellung von 7-Chlor- 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)- 2-methoxy-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H- 1,4-benzodiazepin
2,5 g (0,0071 Mol) 7-Chlor- 1 -(2,2,2-trifluoräthyl)-2 hydroxy-2,3-dihydro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin werden in 10 ml Methanol gelöst und bei OoC bis zur Auskristallisierung stehen gelassen. 2,2 g der erwünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 145-1460C werden erhalten.

Ersetzt man in dem oben beschriebenen Verfahren das Methanol durch Äthanol, so erhält man die entsprechende 2 Äthoxyverbindung, die einen Schmelzpunkt von 135-1360C hat.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben einen Einfluss auf das zentrale Nervensystem aus, wie durch pharmakologische Standardmethoden festgestellt worden ist, und sind wertvolle Beruhigungsmittel bzw. Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Ausserdem sind die neuen Verbindungen wertvolle Mittel gegen Konvulsionen und haben muskelerschlaffende Eigenschaften. Bei der pharmakologischen Untersuchung wurden erhebliche Unterschiede zwischen einer Beruhigungsdosis und einer Dosis, die eine neurologische Beeinträchtigung bewirkt, festgestellt.

Das therapeutische Verhältnis (Verhältnis der wirksamen Dosis, die erforderlich ist, um eine neurologische Beeinträchtigung zu verursachen, zur effektiven Dosis, die erforderlich ist, um eine beruhigende Wirkung zu erzielen) ist bei den erfindungsgemässen Verbindungen bedeutend höher als das bei zur Zeit bekannten analogen Verbindungen beobachtete Verhältnis. Als weiterer Vorteil wurde festgestellt, dass Versuchstiere bei wiederholter Behandlung für die Bewertung der Wirkung als Mittel gegen Konvulsionen keine Toleranz gegenüber den neuen Verbindungen entwickeln.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind leichter wasserlöslich als die analogen 2-Oxo-verbindungen.

Sie haben auch eine günstigere Verteilungskonstante zwischen organischen und wässerigen Schichten, Dies ist ein wichtiger Faktor, da dadurch eine höhere Aufnahme der Verbindung in den Blutkreislauf gewährleistet ist, wenn die Verbindung oral verabreicht wird.

Durch verschiedene Standardlaboratoriumsuntersuchungen wie sie z.B. in Antagonism of Pentylene Tetrazole , Everett and Richard, J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 81, Seite 402 (1944); Antagonism of Maximal Electro-Shock-Induced seizures in Mice , Synward, E.A. et al, J. Pharm. and Exp.

Ther., Vol. 106, Seite 319 (1952); The Central Nervous System Activity and Acute Toxicity , Irwin, Science 136, Seite 123 (1962); Antagonism of Foot-Shock Induced Fighting in Mice , Tedeschi, et al., J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 125, Seite 28 (1949) und Taming Activity in Monkeys, Randall, Diseases of the Nervous System , Vol. 21, Seite 7 (1960) beschrieben sind, wurde festgestellt, dass, wenn die Verbindung als Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen verwendet wird, die Dosierung etwa 0,1-5 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) betragen sollte; dass, wenn die Verbindung als Beruhigungsmittel verwendet wird, die bevorzugte Menge etwa 2 bis 30 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) zu sein scheint;

dass für muskelentspannende Wirkungen die erforderliche Dosis zwischen 0,1 und 1,5 mg per kg Körpergewicht und Tag liegt (aufgeteilt auf mehrere Dosen) und dass, wenn die Verbindung als sedativ-hypnotisches Mittel verwendet wird, die wirksame Dosis etwa 3-10 mg/kg Körpergewicht und Tag in einer Dosis beträgt. Orale Verabreichung ist in allen Fällen die bevorzugte Verabreichungsform.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Träger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Salben und Cremen verwendet werden.

In der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Harze und Vaseline verwendet werden.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel II
EMI4.1
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkoxy; Rl Polyfluor-niedriges Alkyl, Phenyl-niedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cycloalkyl-niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Amino-niedriges Alkyl, wobei die Aminogruppe durch niedriges Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann; R2 Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkanoyloxy; und Ri Phenyl, X-substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyrryl bedeuten;

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin X, Rl, R2 und R3 oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Base behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine solche Verbindung der Formel IV verwendet, in der Rl Polyfluor-niedriges Alkyl bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel II zu der Verbindung der allgemeinen Formel

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Mice , Tedeschi, et al., J. Pharm. and Exp. Ther., Vol. 125, Seite 28 (1949) und Taming Activity in Monkeys, Randall, Diseases of the Nervous System , Vol. 21, Seite 7 (1960) beschrieben sind, wurde festgestellt, dass, wenn die Verbindung als Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen verwendet wird, die Dosierung etwa 0,1-5 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) betragen sollte; dass, wenn die Verbindung als Beruhigungsmittel verwendet wird, die bevorzugte Menge etwa 2 bis 30 mg pro kg Körpergewicht per Tag (aufgeteilt auf mehrere Dosen) zu sein scheint;

dass für muskelentspannende Wirkungen die erforderliche Dosis zwischen 0,1 und 1,5 mg per kg Körpergewicht und Tag liegt (aufgeteilt auf mehrere Dosen) und dass, wenn die Verbindung als sedativ-hypnotisches Mittel verwendet wird, die wirksame Dosis etwa 3-10 mg/kg Körpergewicht und Tag in einer Dosis beträgt. Orale Verabreichung ist in allen Fällen die bevorzugte Verabreichungsform.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Normalerweise wird ein geeigneter pharmazeutischer Träger verwendet. Der Träger wird je nach Verabreichungsform, physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und üblicher pharmazeutischer Praxis gewählt. Der Träger sollte nicht mit der aktiven Verbindung reagieren. Bevorzugt werden die Verbindungen oral verabreicht, obwohl parenterale und topische Verabreichungen auch möglich sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen enthalten, können in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren, Suspensionen, Salben und Cremen verwendet werden.

In der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen können solche pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Harze und Vaseline verwendet werden.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro-1,4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel II EMI4.1 und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, worin X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkoxy; Rl Polyfluor-niedriges Alkyl, Phenyl-niedriges Alkyl, niedriges Cycloalkyl, niedriges Cycloalkyl-niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder Amino-niedriges Alkyl, wobei die Aminogruppe durch niedriges Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann; R2 Wasserstoff, niedriges Alkyl, Hydroxy oder niedriges Alkanoyloxy; und Ri Phenyl, X-substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyrryl bedeuten;

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin X, Rl, R2 und R3 oben definiert sind, einer intramolekularen Kondensation unterwirft.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Base behandelt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine solche Verbindung der Formel IV verwendet, in der Rl Polyfluor-niedriges Alkyl bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung der Formel II zu der Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1

in der R4 niedriges Alkyl oder die Gruppe EMI5.2 bedeutet, worin n 0 oder 1 und Rs und R6 Wasserstoff oder niedriges Alkyl darstellen, veräthert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

PATENTANSPRUCH II Gemäss dem Verfahren des Patentanspruches I oder Unteranspruches 3 hergestelltes neues Dihydro-l ,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel I oder II oder dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz.

UNTERANSPRUCH 5. Verbindung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass sie gemäss dem Verfahren des Unteranspruches 3 hergestellt ist.