DE1927452B2 - 2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsaeuren und deren salze mit pharmakologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen basen und verfahren zur deren herstellung sowie arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen - Google Patents

2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsaeuren und deren salze mit pharmakologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen basen und verfahren zur deren herstellung sowie arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen

Info

Publication number
DE1927452B2
DE1927452B2 DE19691927452 DE1927452A DE1927452B2 DE 1927452 B2 DE1927452 B2 DE 1927452B2 DE 19691927452 DE19691927452 DE 19691927452 DE 1927452 A DE1927452 A DE 1927452A DE 1927452 B2 DE1927452 B2 DE 1927452B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dihydro
carboxylic acid
benzofuran
compounds
dihydrobenzofuran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691927452
Other languages
English (en)
Other versions
DE1927452C3 (de
DE1927452A1 (de
Inventor
Bernard Dr Saint-Louisla-Chaussee Libis (Frankreich); Habicht, Ernst, Dr, Oberwil (Schweiz)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1927452A1 publication Critical patent/DE1927452A1/de
Publication of DE1927452B2 publication Critical patent/DE1927452B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1927452C3 publication Critical patent/DE1927452C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

COOH
in welcher
IU
15
eine Alkylgruppe mit 1 —3 Kohlenstoffatomen, Zi eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom
und
Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.
2. 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-Am
35
H-Am
(III)
in welcher Am die obige Bedeutung besitzt, zersetzt und die erhaltene 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure gegebenenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base überführt.
4. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder an deren Salzen mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen neben üblichen inerten Trägerstoffen.
5. Arzneimittel mit einem Gehalt an 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-car- bonsäure oder an einem Salz desselben mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base neben üblichen inerten Trägerstoffen.
50
55
60
65
COOH
COOH
in welcher R, Zi und Z2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und
Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel unter Abspaltung der sekundären organischen Base der allgemeinen Formel III,
in welcher R eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen,
Zi eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und
Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel besitzen diuretische und saluretische Wirksamkeit, wie mit Hilfe von Standardtesten (vgl. E. G. Stenger und Mitarbeiter, Schweiz, med. Wochenschr. 89, 1126 [1959]) nachgewiesen wurde, so daß sie zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, verursacht werden, geeignet sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.
In Vergleichsversuchen wurde die saluretische Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Berücksichtigung der Toxizität gegenüber der bekannten Aethacrynsäure (vgl. die US-PS 32 55 241) verglichen.
a) Test-Methode (saluretische Wirkung)
Weiblichen, nicht narkotisierten Hunden im Gewicht von 11 bis 19 kg wurde nach Einführen eines Dauerkatheters die Harnblase vollständig entleert. Nach zwei Kontrollperioden zu je 30 Minuten applizierte man das Diureticum (Substanz + Tragant + 30 ml Wasser) mittels Magensonde. Die diuretische und saluretische Wirkung wurde nach Verabreichung der Prüfsubstanz in sieben Versuchsperioden nach je 30 Minuten erfaßt. Natrium und Kalium bestimmte man flammenphotometrisch, Chlor durch potentiometrische Titration. Der zeitliche Abstand zwischen Versuchen am gleichen Hund beträgt mindestens 8 Tage. In der Zwischenzeit erhielten die Tiere zusätzlich zur Nahrung 3 g Kochsalz pro Tag. Am Vortage des Versuches wurde diese Kochsalzlösung weggelassen und am Vorabend das Futter, jedoch nicht das Trinkwasser aus den Boxen entfernt.
Die akute Toxizität DL50 mg/kg bestimmte man p.o. an der Maus.
In der nachfolgenden Tabelle wird die gesamte ausgeschiedene Menge von Natriumionen in Milliäquivalenten innerhalb der ersten 3'/2 Stunden nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung angegeben. Die Dosierung beträgt 1 bzw. 5 mg/kg. (Die Erhöhung der Chlorionen- und Wasser-Ausscheidung verläuft bei diesen Verbindungen ziemlich parallel zu der Natriumionen-Exkretion. Die Kaliumionen-Ausscheidung ist durchwegs geringer.)
b) Geprüfte Verbindungen
I 2,3-Dihydro-5-(2-methyl;nbutyryl)-6-methyl-
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 1), Il 2r3-Dihydro-5-(2-rnethylenisovaleryl)-6-methyl- 5 benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 6), 111 2,3-Dihydro-5-(2-methylenpropionyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 3),
IV 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6,7-dimethyl- 10 benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 4),
V 2,3-Dihydro-5-(2-methylenvaleryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 5),
Vl 23-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-chlor- 15
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 2), Vl I 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryi)-6-fluor-
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 7), Vl 11 2,3-Dihydro-5-(2-methyIenbutyryl)-6-chlor-
7-methylbenzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 8), 20 IX 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure (Aethacrynsäure, bekannte Vergleichsverbindung).
c) Pharmakologische Ergebnisse 25
30
Ver I Ausgeschiedene Menge Dosierung DL50 mg/kg
bindung II Natriumionen in Milliäquiva- 5 mg/kg p.o.
Nr. III lenten
IV Dosierung 55,35
V 1 mg/kg
VI 79,86 896
VII 101,97 1110
VIII 16,38 2065
IX 57,30
37,80
66,69 53,88
31,08
72,54 535
15,15 750
35
40
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen I 45 und IV bis VIII erheblich wirksamer als die Aethacrynsäure sind, wobei Verbindung I etwas weniger toxisch und Verbindung VIII etwas toxischer als Aethacrynsäure ist Die Verbindungen II und III sind ungefähr gleich wirksam wie die Aethacrynsäure, aber etwa 1,5- bis 2,5mal weniger toxisch.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
50
55
CH2-Am
R—CH-CO
(II) 60
COOH
in welcher
R, Zi und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben und Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart einer schwa-
65 chen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel unter Abspaltung der sekundären organischen Base der allgemeinen Formel III,
H-Am
(III)
ir. welcher Am die obige Bedeutung besitzt, zersetzt und die erhaltene 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure gegebenenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base überführt.
Am kann als Rest einer sekundären organischen Base z. B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, 1 -Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl- oder die Morpholinogruppe bedeuten. Als schwache Basen kommen z. B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat in Betracht; sie werden vorzugsweise in Eisessig bzw. Wasser eingesetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man eine 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure der allgemeinen Formel IV
(IV)
COOH
in welcher Zi und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel V
R-CH2-COCl
(V)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
R-CH3-CO-
(VI)
COOH
in welcher R, Zi und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert und die erhaltene 5-Alkanoylverbindung anschließend in einer Mannichreaktion mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer sekundären organischen Base umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wiederum können ihrerseits z. B. ausgehend von in 5- und gegebenenfalls 6-Stellung entsprechend der Definition für Zi und Z2 substituierten 2-AUyl-phenolen wie folgt hergestellt werden: Man oxydiert die betreffenden substituierten 2-Allyl-phenole mit Peressigsäure zu entsprechenden 2-(2,3-Epoxy-propyl)-phenolen und lagert diese durch Erhitzen in die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-benzofurane um, welche man mit Kaliumpermanganat zu entsprechenden 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren oxydiert. Beispielsweise wird die 23-Dihydro-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure ausgehend vom 2-Allyl-5-chlor-phenol über die Zwischenprodukte 2-(2,3-Epoxy-propyl)-5-chlor-phenol und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlor-benzofuran nach diesem Verfahren hergestellt. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV auch dadurch erhalten werden, daß man
entsprechende substituierte Benzofuran-2-carbonsäuren z. B. mit Natriumamalgam zu den entsprechenden 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren reduziert. Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure ausgehend von der 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure(vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 408,255 [1915]) nach diesem Verfahren erhalten.
Für die Herstellung von Salzen eignen sich pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhy- ιυ droxide. Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,5 und 5 mg/kg für Warmblüter. Dragees und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 —100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, und zwar 20 bis 90% neben üblichen inerten Trägerstoffen, die gegebenenfalls einen Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, enthalten können.
Beispiel 1
Rohes 2,3- Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyI-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, das dadurch erhalten worden ist, daß man 20,0 g 2,3-Dihydro-5-butyryI-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid in 125 ml Dioxan 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß kocht und dann das Reaktionsgemisch im Vakuum eindampft, wird mit 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 200 ml Eisessig versetzt und das erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt, die erhaltene Suspension mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und das Ganze eine Stunde bei 20° C gerührt. Anschließend wird das Gemisch dreimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt; die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zunächst aus Cyclohexan und dann aus Xylol unter Zusatz von Hexan bis zur beginnenden Trübung umkristallisiert. Es werden 13,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom F. 100 - 102° C erhalten.
Die als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure ist wie folgt hergestellt worden:
a) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von Auwers, Ann.Chem.408,255[1915]) werden in 500 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung wird im Eisbad auf 5°C abgekühlt. Man gibt 500 g 5%iges Natriumamaölam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2
" Stunden aus dem Eisbad und läßt es 24 Stunden bei 20° C stehen. Anschließend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 157°C und nach Umkristalüsation aus Methanol unter Zusatz von Wasser bis zur beginnenden Trübung bei 158°C.
b) 25,2 g der nach a) erhaltenen Carbonsäure werden mit 135 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt und innerhalb 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Aluminiumchlorid Dortionenweise versetzt, so daß die Temperatur nicht über 10°C steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 22,3 g Butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40"C erwärmt und auf 500 g Eis gegossen. Man fügt zur erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, umgeschüttelt, vom Hexan wieder abgetrennt und aus Benzol umkrstallisiert. Die erhaltene 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 140—141 °C.
Beispiel 2
Rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid,
das aus 21,8 g 2,3-Dihydro-5-butyryJ-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure, 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, wird mit 21,0 g Natriumacetat und 200 ml Eisessig gemäß Beispiel 1 in die 2,3-Dihydro-5-(2-
methylen-butyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure
vom F. 11O°C (aus Benzol) übergeführt. Die Ausbeute beträgt 13,6 g.
Die oben als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure ist wie folgt hergestellt worden:
a) 112,0 g eines Gemisches von 2-Allyl-2-chlor-phenol und 2-Allyl-5-chlor-phenol (vgl. W. N. W h i t e, CD. Slater, J. Org. Chem. 26, 3631 [1961]) wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu einem sorgfältig gekühlten Gemisch von 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 160,0 g 40%iger Peressigsäure gegeben. Die Reaktionstemperatur darf während 24 Stunden 15 — 2O0C nicht übersteigen. Anschließend fügt man einen Überschuß von wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zu und schüttelt mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-, Natriumchlorid- und Eisen(II)-sulfat Lösung gewaschen, so daß der ganze Überschuß von Peressigsäure zersetzt wird. (Man weist die überschüssige Peressigsäure mit Kaliumjodid in Wasser nach.) Dann wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhitzt den Rückstand, das rohe Gemisch von 4-Chlor-2-(2,3-epoxy-propyl)-phenol und 6-Chlor-2-(2,3-epoxy-propyl)-phenol, 20 Minuten auf 110° und destilliert das Reaktionsgemisch unter Hochvakuum. Das erhaltene Gemisch von 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyI-4-chIorbenzofuran und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlorbenzofuran siedet bei Kp.0,02 95 — 115° C. Man trennt das Destillat durch Elutionschromatographie über Kieselgel mit Essigsäureäthylester-Benzol (3:100) als Elutionsmittel.
b) 15,0 g des nach a) erhaltenen 2,3-Dihydro-2-hydroxy-methyl-6-chlor-benzofurans werden in 120 ml 4 η-Natronlauge durch kräftiges Schütteln aufgeschlämmt und auf 5° C abgekühlt. Dann fügt man auf einmal eine Lösung von 72,0 g Kaliumpermanganat in I1J Liter Wasser zur Suspension hinzu und schüttelt sie energisch unter Kühlen, so daß die Temperatur nicht über 25° ansteigt. Nachdem das Reaktionsgemisch entfärbt ist, filtriert man vom Mangandioxid ab und wäscht dieses mit 300 ml heißem Wasser nach. Die
abgekühlte Lösung wird mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und dann dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert. Man trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die 2,3-Dihydroö-chjor-benzofuran^-carbonsäure vom F. 163"C. Ausbeute 11,1 g.
c) Die nach b) erhaltene Carbonsäure wird analog Beispiel Ib) mit Butyrylchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-bu-
tyryl-ö-chlor-benzofuran^-carbonsäurc vom F. 1100C (aus Benzol) acyliert.
Beispiele 3 bis 8
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von den entsprechenden S-Alkanoyl-benzofuran^-carbonsäuren der allgemeinen Formel Vl (s. Tabelle II) die folgenden 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I:
Tabelle I R Zi 7-1 F. 11C Kristallisiert aus
Beispiel CH1- CH,- II 124 Benzol
3 CH1CH,- CHj- CHj 102-104 CCl4
4 CH1CH2CH,- CH,- H 75 Heptan
5 (CHj)2CH- CH,- H 115-116 Essigester
6 CHjCH,- F- H 113 Cyclohexan/Benzol
7 CHjCH,- Cl- CH1- 152-153 CCl4
8
Analog Beispiel Ib) erhält man durch Friedel-Craftscnlsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Acylierung die oben als Ausgangsstoffe verwendeten Vl:
Tabelle II
CHjCH2-CH1CH2CH,-
(CHj)2CH-CHjCH,-
CH1CII2-
F, "C Kristallisiert aus
ClI,- H 125 Cyclohexan/
Essigestcr
Essigester
137 Cyclohexan/
Essigester
132 Benzol
144 Cyclohexan/
Essigestcr
CII, 151 Cyclohexan
CH1- CHj 148
CH1- II
CH,- Il
F- Il
Cl-
Beispiel 9
1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magncsiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid hinzu unc preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung dei Dosierung versehen werden können.
Beispiel 10
Aus 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbon.säure, 379 g Lactose unc der wäßrigen Lösung von 6 g Gelatine in 100 ml Wassei stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trockner mit !Og kolloidalen Siliciumdioxid, 40g Talk, 60g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt unc zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristallisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummit, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalter je 100 mg Wirkstoff.
Beispiel 11
Man mischt 100 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-buty· ryl)-6-mcthyl-benzofuran-2-carbonsäure mit 9,5 g Talk und 0,5 g Magnesiumstearat und siebt das Gemiscr durch ein Sieb (z. B. Sieb IV nach Ph. HeIv. V) und füllt c« gleichmäßig in 1000 Kapseln der Größe 0. Die erhaltenen Kapseln enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, Die Erfindung betrifft ^-Dibenzofuran^-carbonsäuren der allgemeinen Formel I,
CH,
R—C —CO
(D
DE1927452A 1968-05-30 1969-05-29 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zur deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen Expired DE1927452C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH803268A CH510007A (de) 1968-05-30 1968-05-30 Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1927452A1 DE1927452A1 (de) 1969-12-04
DE1927452B2 true DE1927452B2 (de) 1978-02-02
DE1927452C3 DE1927452C3 (de) 1978-10-12

Family

ID=4334103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1927452A Expired DE1927452C3 (de) 1968-05-30 1969-05-29 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zur deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen

Country Status (19)

Country Link
AT (3) AT289783B (de)
BE (1) BE733769A (de)
BG (3) BG15576A3 (de)
BR (1) BR6909330D0 (de)
CH (3) CH510009A (de)
CS (3) CS158643B2 (de)
DE (1) DE1927452C3 (de)
DK (1) DK122607B (de)
ES (3) ES367838A1 (de)
FI (1) FI49417C (de)
FR (1) FR2009653A1 (de)
GB (1) GB1266766A (de)
IE (1) IE33125B1 (de)
IL (1) IL32311A (de)
NL (1) NL6907974A (de)
NO (1) NO122754B (de)
SE (1) SE360859B (de)
SU (1) SU402220A3 (de)
YU (1) YU34041B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0189596A1 (de) * 1984-12-28 1986-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Benzofuran- und Benzothiophenderivate

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE756105A (fr) * 1969-09-15 1971-03-15 Geigy Ag J R Nouveaux acides carboxyliques heterocycliques et medicaments contenant de tels acides
BE759138A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Geigy Ag J R Derives du benzofuranne et du benzothiophene et medicaments contenant de telles substances
BE759137R (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Geigy Ag J R Acides carboxyliques heterocycliques et medicaments contenant de tels

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285498A (de) * 1961-11-14

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0189596A1 (de) * 1984-12-28 1986-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Benzofuran- und Benzothiophenderivate

Also Published As

Publication number Publication date
SU402220A3 (de) 1973-10-12
ES367840A1 (es) 1971-04-16
YU34041B (en) 1978-10-31
CS158643B2 (de) 1974-11-25
AT289783B (de) 1971-05-10
IE33125L (en) 1969-11-30
CS158644B2 (de) 1974-11-25
DK122607B (da) 1972-03-20
BR6909330D0 (pt) 1973-02-08
BE733769A (de) 1969-12-01
IL32311A (en) 1972-09-28
FI49417B (de) 1975-02-28
NO122754B (de) 1971-08-09
FR2009653A1 (de) 1970-02-06
FI49417C (fi) 1975-06-10
IL32311A0 (en) 1969-07-30
BG15576A3 (bg) 1972-05-20
CH510009A (de) 1971-07-15
BG16178A3 (bg) 1972-07-20
ES367838A1 (es) 1971-04-16
SE360859B (de) 1973-10-08
NL6907974A (de) 1969-12-02
AT286285B (de) 1970-12-10
DE1927452C3 (de) 1978-10-12
DE1927452A1 (de) 1969-12-04
IE33125B1 (en) 1974-03-20
CS158645B2 (de) 1974-11-25
CH510007A (de) 1971-07-15
CH510008A (de) 1971-07-15
GB1266766A (de) 1972-03-15
YU133569A (en) 1978-05-15
AT289782B (de) 1971-05-10
BG15224A3 (bg) 1975-11-21
ES367839A1 (es) 1971-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH690773A5 (de) Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
EP0023594B1 (de) Trans-Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte und Arzneimittel enthaltend solche Chinazolinderivate
DE1470157A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und ihrer Saeureanlagerungssalze
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE2824905A1 (de) Neue 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 balphah-benzo(a)chinolizin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
EP0056956B1 (de) Neue Indanyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE3402060A1 (de) Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1793049C3 (de) Benzofuran-2-carbonsaeuren und deren Salze mit pharmakologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen Basen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE2448438A1 (de) 2-substituierte und 2,2-disubstituierte eckige klammer auf 1,3-dioxoindanyloxy(oder -thio) eckige klammer zu -alkancarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
DE2463088C1 (de) Substituierte Thienylverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1927452C3 (de) 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zur deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen
DE1470139C3 (de) 5,11-Dihydrodibenz eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu-1,4-oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2522218C3 (de) Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE3538063C2 (de)
DE1937056A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocylischen Carbonsaeuren
DE2456098B2 (de) Xanthen- und Thioxanthen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2346466A1 (de) Neue pyrazolopyridobenzodiazepinone mit ihren salzen
DE2004301A1 (de) Phenylserinderivate
CH624375A5 (de)
EP0167045A1 (de) Benzo (c)(1,8)naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE1468283C (de)
AT283345B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cumaron-, benzo<b>thiophen- oder indolderivaten und ihren salzen
DE1793048B (de) Benzofuran 2 carbonsauren und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Sauren oder Basen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
CH540900A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren
EP0118787A1 (de) Alpha-Amino-2-imidazolpropionsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHV Ceased/renunciation