DE1927452B2 - 2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsaeuren und deren salze mit pharmakologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen basen und verfahren zur deren herstellung sowie arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen - Google Patents
2,3-dihydrobenzofuran-2-carbonsaeuren und deren salze mit pharmakologisch vertraeglichen anorganischen oder organischen basen und verfahren zur deren herstellung sowie arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungenInfo
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Description
COOH
in welcher
IU
15
eine Alkylgruppe mit 1 —3 Kohlenstoffatomen, Zi eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom
und
Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.
2. 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren
der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2-Am
35
H-Am
(III)
in welcher Am die obige Bedeutung besitzt, zersetzt und die erhaltene 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure
gegebenenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen
oder organischen Base überführt.
4. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen
Formel I oder an deren Salzen mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen
neben üblichen inerten Trägerstoffen.
5. Arzneimittel mit einem Gehalt an 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-car-
bonsäure oder an einem Salz desselben mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder
organischen Base neben üblichen inerten Trägerstoffen.
50
55
60
65
COOH
COOH
in welcher R, Zi und Z2 die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, und
Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart einer
schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen
Lösungsmittel unter Abspaltung der sekundären organischen Base der allgemeinen Formel III,
in welcher R eine Alkylgruppe mit 1—3 Kohlenstoffatomen,
Zi eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und
Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
Zi eine Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom und
Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren
zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel besitzen diuretische und saluretische
Wirksamkeit, wie mit Hilfe von Standardtesten (vgl. E. G. Stenger und Mitarbeiter, Schweiz, med.
Wochenschr. 89, 1126 [1959]) nachgewiesen wurde, so daß sie zur Behandlung von Störungen, welche durch
mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, verursacht werden, geeignet
sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien.
In Vergleichsversuchen wurde die saluretische Wirkung
einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Berücksichtigung der Toxizität gegenüber der
bekannten Aethacrynsäure (vgl. die US-PS 32 55 241) verglichen.
a) Test-Methode (saluretische Wirkung)
Weiblichen, nicht narkotisierten Hunden im Gewicht von 11 bis 19 kg wurde nach Einführen eines
Dauerkatheters die Harnblase vollständig entleert. Nach zwei Kontrollperioden zu je 30 Minuten
applizierte man das Diureticum (Substanz + Tragant + 30 ml Wasser) mittels Magensonde. Die diuretische und
saluretische Wirkung wurde nach Verabreichung der Prüfsubstanz in sieben Versuchsperioden nach je 30
Minuten erfaßt. Natrium und Kalium bestimmte man flammenphotometrisch, Chlor durch potentiometrische
Titration. Der zeitliche Abstand zwischen Versuchen am gleichen Hund beträgt mindestens 8 Tage. In der
Zwischenzeit erhielten die Tiere zusätzlich zur Nahrung 3 g Kochsalz pro Tag. Am Vortage des Versuches
wurde diese Kochsalzlösung weggelassen und am Vorabend das Futter, jedoch nicht das Trinkwasser aus
den Boxen entfernt.
Die akute Toxizität DL50 mg/kg bestimmte man p.o. an der Maus.
In der nachfolgenden Tabelle wird die gesamte ausgeschiedene Menge von Natriumionen in Milliäquivalenten
innerhalb der ersten 3'/2 Stunden nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung angegeben.
Die Dosierung beträgt 1 bzw. 5 mg/kg. (Die Erhöhung der Chlorionen- und Wasser-Ausscheidung
verläuft bei diesen Verbindungen ziemlich parallel zu der Natriumionen-Exkretion. Die Kaliumionen-Ausscheidung
ist durchwegs geringer.)
b) Geprüfte Verbindungen
I 2,3-Dihydro-5-(2-methyl;nbutyryl)-6-methyl-
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 1), Il 2r3-Dihydro-5-(2-rnethylenisovaleryl)-6-methyl- 5
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 6), 111 2,3-Dihydro-5-(2-methylenpropionyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure
(Beispiel 3),
IV 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6,7-dimethyl- 10
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 4),
V 2,3-Dihydro-5-(2-methylenvaleryl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure
(Beispiel 5),
Vl 23-Dihydro-5-(2-methylenbutyryl)-6-chlor- 15
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 2), Vl I 2,3-Dihydro-5-(2-methylenbutyryi)-6-fluor-
benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 7), Vl 11 2,3-Dihydro-5-(2-methyIenbutyryl)-6-chlor-
7-methylbenzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 8), 20 IX 2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxyessigsäure
(Aethacrynsäure, bekannte Vergleichsverbindung).
c) Pharmakologische Ergebnisse 25
30
Ver | I | Ausgeschiedene Menge | Dosierung | DL50 mg/kg |
bindung | II | Natriumionen in Milliäquiva- | 5 mg/kg | p.o. |
Nr. | III | lenten | ||
IV | Dosierung | 55,35 | ||
V | 1 mg/kg | |||
VI | 79,86 | 896 | ||
VII | 101,97 | 1110 | ||
VIII | 16,38 | 2065 | ||
IX | 57,30 | |||
37,80 | ||||
66,69 | 53,88 | |||
31,08 | ||||
72,54 | 535 | |||
15,15 | 750 | |||
35
40
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen I 45 und IV bis VIII erheblich wirksamer als die Aethacrynsäure
sind, wobei Verbindung I etwas weniger toxisch und Verbindung VIII etwas toxischer als Aethacrynsäure
ist Die Verbindungen II und III sind ungefähr gleich wirksam wie die Aethacrynsäure, aber etwa 1,5- bis
2,5mal weniger toxisch.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an
sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
50
55
CH2-Am
R—CH-CO
R—CH-CO
(II) 60
COOH
in welcher
R, Zi und Z2 die oben angegebene Bedeutung haben und
Am den Rest einer sekundären organischen Base bedeutet, durch Erwärmen in Gegenwart einer schwa-
65 chen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel
unter Abspaltung der sekundären organischen Base der allgemeinen Formel III,
H-Am
(III)
ir. welcher Am die obige Bedeutung besitzt, zersetzt und die erhaltene 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure gegebenenfalls
in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder
organischen Base überführt.
Am kann als Rest einer sekundären organischen Base z. B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, 1 -Pyrrolidinyl-,
Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yl- oder die
Morpholinogruppe bedeuten. Als schwache Basen kommen z. B. Natriumacetat oder Natriumhydrogencarbonat
in Betracht; sie werden vorzugsweise in Eisessig bzw. Wasser eingesetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß
man eine 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäure der allgemeinen Formel IV
(IV)
COOH
in welcher Zi und Z2 die oben angegebene Bedeutung
haben, in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff mit einem
Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel V
R-CH2-COCl
(V)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
R-CH3-CO-
(VI)
COOH
in welcher R, Zi und Z2 die oben angegebene Bedeutung
haben, kondensiert und die erhaltene 5-Alkanoylverbindung
anschließend in einer Mannichreaktion mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer sekundären
organischen Base umsetzt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wiederum können ihrerseits z. B. ausgehend von in 5- und
gegebenenfalls 6-Stellung entsprechend der Definition für Zi und Z2 substituierten 2-AUyl-phenolen wie folgt
hergestellt werden: Man oxydiert die betreffenden substituierten 2-Allyl-phenole mit Peressigsäure zu
entsprechenden 2-(2,3-Epoxy-propyl)-phenolen und lagert
diese durch Erhitzen in die entsprechenden 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-benzofurane um, welche
man mit Kaliumpermanganat zu entsprechenden 2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren oxydiert. Beispielsweise
wird die 23-Dihydro-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure
ausgehend vom 2-Allyl-5-chlor-phenol über die Zwischenprodukte 2-(2,3-Epoxy-propyl)-5-chlor-phenol
und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlor-benzofuran nach diesem Verfahren hergestellt.
Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV auch dadurch erhalten werden, daß man
entsprechende substituierte Benzofuran-2-carbonsäuren z. B. mit Natriumamalgam zu den entsprechenden
2,3-Dihydro-benzofuran-2-carbonsäuren reduziert. Beispielsweise wird die 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure
ausgehend von der 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure(vgl.
K. von Auwers, Ann.Chem. 408,255 [1915]) nach diesem Verfahren erhalten.
Für die Herstellung von Salzen eignen sich pharmakologisch verträgliche anorganische oder organische
Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhy- ιυ
droxide. Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen liegen zwischen 0,5 und 5 mg/kg für Warmblüter.
Dragees und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 —100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, und
zwar 20 bis 90% neben üblichen inerten Trägerstoffen, die gegebenenfalls einen Zusatz von Gleitmitteln, wie
Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,
enthalten können.
Rohes 2,3- Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyI-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid,
das dadurch erhalten worden ist, daß man 20,0 g 2,3-Dihydro-5-butyryI-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure
mit 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid
in 125 ml Dioxan 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß kocht und dann das Reaktionsgemisch
im Vakuum eindampft, wird mit 21,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 200 ml Eisessig versetzt und das
erhaltene Gemisch 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch unter
Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verrührt, die erhaltene Suspension mit konzentrierter
Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und das Ganze eine Stunde bei 20° C gerührt. Anschließend wird das
Gemisch dreimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt; die
vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
zunächst aus Cyclohexan und dann aus Xylol unter Zusatz von Hexan bis zur beginnenden Trübung
umkristallisiert. Es werden 13,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure
vom F. 100 - 102° C erhalten.
Die als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure
ist wie folgt hergestellt worden:
a) 35,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von Auwers, Ann.Chem.408,255[1915]) werden in
500 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Lösung wird im Eisbad
auf 5°C abgekühlt. Man gibt 500 g 5%iges Natriumamaölam
zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2
" Stunden aus dem Eisbad und läßt es 24 Stunden bei 20° C
stehen. Anschließend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf
pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet.
Die erhaltene 2,3-Dihydro-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt bei 157°C und nach Umkristalüsation
aus Methanol unter Zusatz von Wasser bis zur beginnenden Trübung bei 158°C.
b) 25,2 g der nach a) erhaltenen Carbonsäure werden mit 135 ml Nitrobenzol aufgeschlämmt und innerhalb 30
Minuten unter Rühren und Kühlen mit 69,5 g Aluminiumchlorid Dortionenweise versetzt, so daß die Temperatur
nicht über 10°C steigt. Bei der gleichen Temperatur tropft man innerhalb 30 Minuten 22,3 g
Butyrylchlorid zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden im Eisbad weitergerührt, 16 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen, noch eine Stunde auf 40"C erwärmt und auf 500 g Eis gegossen. Man fügt zur
erhaltenen Suspension 50 ml konz. Salzsäure. Nachdem sich der Aluminiumchloridkomplex zersetzt hat, wird
das Reaktionsgemisch dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, umgeschüttelt, vom
Hexan wieder abgetrennt und aus Benzol umkrstallisiert. Die erhaltene 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure
schmilzt bei 140—141 °C.
Rohes 2,3-Dihydro-5-(2-dimethylaminomethyl-butyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid,
das aus 21,8 g 2,3-Dihydro-5-butyryJ-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure, 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, wird mit 21,0 g Natriumacetat und 200 ml Eisessig gemäß Beispiel 1 in die 2,3-Dihydro-5-(2-
das aus 21,8 g 2,3-Dihydro-5-butyryJ-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure, 4,1 g Paraformaldehyd und 8,2 g Dimethylamin-hydrochlorid gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, wird mit 21,0 g Natriumacetat und 200 ml Eisessig gemäß Beispiel 1 in die 2,3-Dihydro-5-(2-
methylen-butyryl)-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure
vom F. 11O°C (aus Benzol) übergeführt. Die Ausbeute beträgt 13,6 g.
vom F. 11O°C (aus Benzol) übergeführt. Die Ausbeute beträgt 13,6 g.
Die oben als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-butyryl-6-chlor-benzofuran-2-carbonsäure
ist wie folgt hergestellt worden:
a) 112,0 g eines Gemisches von 2-Allyl-2-chlor-phenol
und 2-Allyl-5-chlor-phenol (vgl. W. N. W h i t e, CD.
Slater, J. Org. Chem. 26, 3631 [1961]) wird unter Rühren innerhalb 30 Minuten zu einem sorgfältig
gekühlten Gemisch von 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat und 160,0 g 40%iger Peressigsäure gegeben. Die
Reaktionstemperatur darf während 24 Stunden 15 — 2O0C nicht übersteigen. Anschließend fügt man
einen Überschuß von wäßriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung
zu und schüttelt mit Äther aus. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter, wäßriger
Natriumhydrogencarbonat-, Natriumchlorid- und Eisen(II)-sulfat Lösung gewaschen, so daß der ganze
Überschuß von Peressigsäure zersetzt wird. (Man weist die überschüssige Peressigsäure mit Kaliumjodid in
Wasser nach.) Dann wird die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhitzt
den Rückstand, das rohe Gemisch von 4-Chlor-2-(2,3-epoxy-propyl)-phenol und 6-Chlor-2-(2,3-epoxy-propyl)-phenol,
20 Minuten auf 110° und destilliert das Reaktionsgemisch unter Hochvakuum. Das erhaltene
Gemisch von 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyI-4-chIorbenzofuran und 2,3-Dihydro-2-hydroxymethyl-6-chlorbenzofuran
siedet bei Kp.0,02 95 — 115° C. Man trennt das Destillat durch Elutionschromatographie über Kieselgel
mit Essigsäureäthylester-Benzol (3:100) als Elutionsmittel.
b) 15,0 g des nach a) erhaltenen 2,3-Dihydro-2-hydroxy-methyl-6-chlor-benzofurans
werden in 120 ml 4 η-Natronlauge durch kräftiges Schütteln aufgeschlämmt und auf 5° C abgekühlt. Dann fügt man auf
einmal eine Lösung von 72,0 g Kaliumpermanganat in I1J Liter Wasser zur Suspension hinzu und schüttelt sie
energisch unter Kühlen, so daß die Temperatur nicht über 25° ansteigt. Nachdem das Reaktionsgemisch
entfärbt ist, filtriert man vom Mangandioxid ab und wäscht dieses mit 300 ml heißem Wasser nach. Die
abgekühlte Lösung wird mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und dann dreimal mit je 500 ml Äther extrahiert.
Man trocknet die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird
aus Benzol umkristallisiert. Man erhält die 2,3-Dihydroö-chjor-benzofuran^-carbonsäure
vom F. 163"C. Ausbeute 11,1 g.
c) Die nach b) erhaltene Carbonsäure wird analog Beispiel Ib) mit Butyrylchlorid zu der 2,3-Dihydro-5-bu-
tyryl-ö-chlor-benzofuran^-carbonsäurc vom F. 1100C
(aus Benzol) acyliert.
Beispiele 3 bis 8
Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von den entsprechenden S-Alkanoyl-benzofuran^-carbonsäuren
der allgemeinen Formel Vl (s. Tabelle II) die folgenden 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren der
allgemeinen Formel I:
Tabelle I | R | Zi | 7-1 | F. 11C | Kristallisiert aus |
Beispiel | CH1- | CH,- | II | 124 | Benzol |
3 | CH1CH,- | CHj- | CHj | 102-104 | CCl4 |
4 | CH1CH2CH,- | CH,- | H | 75 | Heptan |
5 | (CHj)2CH- | CH,- | H | 115-116 | Essigester |
6 | CHjCH,- | F- | H | 113 | Cyclohexan/Benzol |
7 | CHjCH,- | Cl- | CH1- | 152-153 | CCl4 |
8 | |||||
Analog Beispiel Ib) erhält man durch Friedel-Craftscnlsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel Acylierung die oben als Ausgangsstoffe verwendeten
Vl:
CHjCH2-CH1CH2CH,-
(CHj)2CH-CHjCH,-
CH1CII2-
F, "C Kristallisiert aus
ClI,- H 125 Cyclohexan/
Essigestcr
Essigestcr
Essigester
137 Cyclohexan/
Essigester
Essigester
132 Benzol
144 Cyclohexan/
Essigestcr
144 Cyclohexan/
Essigestcr
CII, 151 Cyclohexan
CH1- CHj 148
CH1- II
CH,- Il
F- Il
Cl-
1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure
werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wäßrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und
durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magncsiumstearat
und 20 g kolloidales Siliciumdioxid hinzu unc preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg
Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls
mit Teilkerben zur feineren Anpassung dei Dosierung versehen werden können.
Beispiel 10
Aus 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbon.säure,
379 g Lactose unc der wäßrigen Lösung von 6 g Gelatine in 100 ml Wassei
stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trockner mit !Og kolloidalen Siliciumdioxid, 40g Talk, 60g
Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt unc zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend
mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristallisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem
Gummit, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet
Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalter je 100 mg Wirkstoff.
Beispiel 11
Man mischt 100 g 2,3-Dihydro-5-(2-methylen-buty· ryl)-6-mcthyl-benzofuran-2-carbonsäure mit 9,5 g Talk
und 0,5 g Magnesiumstearat und siebt das Gemiscr durch ein Sieb (z. B. Sieb IV nach Ph. HeIv. V) und füllt c«
gleichmäßig in 1000 Kapseln der Größe 0. Die erhaltenen Kapseln enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Claims (1)
1. 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen
Formel I, Die Erfindung betrifft ^-Dibenzofuran^-carbonsäuren
der allgemeinen Formel I,
CH,
R—C —CO
R—C —CO
(D
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH803268A CH510007A (de) | 1968-05-30 | 1968-05-30 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1927452A1 DE1927452A1 (de) | 1969-12-04 |
DE1927452B2 true DE1927452B2 (de) | 1978-02-02 |
DE1927452C3 DE1927452C3 (de) | 1978-10-12 |
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ID=4334103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1927452A Expired DE1927452C3 (de) | 1968-05-30 | 1969-05-29 | 2,3-Dihydrobenzofuran-2-carbonsäuren und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Verfahren zur deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen |
Country Status (19)
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