DE1793048B

DE1793048B - Benzofuran 2 carbonsauren und deren Salze mit pharmakologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Sauren oder Basen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1793048B
Authority: DE
Inventors: Janos Dr Riehen Habicht Ernst Dr Oberwil Zergenyi, (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG

Description

a) Test-Methode (saluretische Wirkung) Weiblichen, nicht narkotisierten Hunden im Gewicht von 11 bis 19 kg wurde nach Einführen eines Dauerkatheters die Harnblase vollständig entleert. Nach zwei Kontrollperioden zu je 30 Minuten applizierte man das Diureticum (Substanz + Tragant + 30 ml

Wasser) mittels einer Magensonde. Die saluretische Wirkung wurde nach Verabreichung der Prüfsubstanz in sieben Versuchsperioden nach je 30 Minuten erfaßt. Natrium und Kalium bestimmte man flammenphotometrisch, Chlor durch potentiometrische Titration.

Der zeitliche Abstand zwischen Versuchen am gleichen Hund beträgt mindestens 8 Tage. In der Zwischenzeit erhielten die Tiere zusätzlich zur Nahrung 3 g Kochsalz/Tag. Am Vortage des Versuches wurde diese Kochsalzlösung weggelassen und am Vorabend das

Futter, jedoch nicht das Trinkwasser, aus den Boxen entfernt.

Die akute Toxizität DL₅₀ mg/kg bestimmte man p. o. an der Maus.

In der nachfolgenden labeile wird die gesamte ausgeschiedene Menge von Natriumionen in MDIiäquivalsnten in Milliliter innerhalb der ersten 3^x/₂ Stunden nach Verabreichung der zu prüfenden Verbindung angegeben. Die Dosierung beträgt 5 mg/kg. Die Kaliumionenausscheidung is., durchwegs geringer.

b) Geprüfte Verbindungen

I. 5-(2'-Dimethylaminomethyl-butyryl)-

o-methyl-benzofuran^-carbonsäure-

hydrochlorid (Beispiel 1),
IL 5-(2'-Dimethylaminomethyl-propionyl)-

o-methyl-benzofuran^-carbonsäure-

hydrochlorid [Beispiel 2 b)],

III. 5-(2'-Piperidinomethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-o-methyl-benzofuran^-carbonsäure-hydrochlorid [Beispiel 2a)],

IV. 2,3-Dichlor-4-(2'-methylen-butyryl)-phenoxyessigsäure (Äthacrynsäure) (bekannte
Vergleichsverbindung)

in der R₂ und R₃ oder die Gruppe

—N

c) Pharmakologische Ergebnisse

R₃

die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt ίο und die erhaltene Benzofuran-2-carbonsäure gegebenenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer phannakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure oder Base überführt

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind

z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan.

Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus der 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von A u w e r s, Annalen der Chemie, Bd. 408, S. 255 [1915]) in einer Friedel-Crafts-Reaktion durch Umsetzung mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IV

Verbindung

Ausgeschiedene Menge

Natriumionen
in Milliäquivalenten,

Hund
Dosierung 5 mg/kg

31,53
22,62
59,07
53,88

5000

2900

1600

750

Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen I und II der Vergleichsverbindung Äthacrynsäure wesentlich überlegen sind. Die Äthacrynsäure ist zwar l,7mal wirksamer als die Verbindung I, aber 6,6mal toxischer. Ferner ist die Äthacrynsäure 2,38mal wirksamer als die Verbindung II, aber 3,86mal toxischer, während die Verbindung III wirksamer als die Äthacrynsäure ist.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R, — CH₂ — CO

COOH

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise in einer Mannich-Reaktion mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel 111

DL_5C mg/kg
Maus p. o. -₀

R₁ — CH₂ — C

(IV)

Cl

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol hergestellt werden.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können R₁, R₂ und R₃ z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl, Isopropyl-, Butyl- oder die tert.-Butylgruppen bedeuten. Die Gruppe

— N

H-N

(Hl)

kann als entsprechenden gesättigten 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, die Piperidino- oder die Hexahydro-1 H-azepin-1-yl-Gruppe bedeuten, oder diese Gruppe kann die Morpholinogruppe darstellen.

Für die Herstellung von Salzen eignen sich anorganische oder organische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalilvydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, oder anorganische oder organische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, /?-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen liegen zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Die neuen Verbindungen können z. B. in Form von Dragees oder Tabletten verwendet werden. Diese enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, und zwar zu 20 bis 80% neben üblichen inerten festen, pulverförmigen

Trägerstoffen, die gegebenenfalls einen Zusatz von Gleitmitteln enthalten können.

Beispiel 1

4,0 g S-Butyryl-o-methyl-benzofuran^-carbonsäure werden mit 0,82 g Parafonnaldehyd und 1-64 g Dimethylaminhydrochlorid in 40 ml Dioxan 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Man kristallisiert diesen aus Wasser— Äthanol um, indem man die Verbindung in Wasser löst und die Lösung bis zur schwachen Trübung mit Äthanol versetzt. Es werden 3,2 g 5-(2'-Dimethylaminomethyl-bulyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbon- säure-hydrochlorid vom F. 187 bis 188° C erhalten.

Die oben als Ausgangsstoff verwendete 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure ist wk? folgt hergestellt worden: 10,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von A u w e r s, Annalen der Chemie, Bd. 408, S. 255 [1915]) werden in 30 ml Nitrobenzol suspendiert. Man versetzt die Suspension portionsweise unter Eiskühlung so mit 28,0 g Aluminiumchlorid, daß eine Reaktionstemperatur von 10° C eingehalten wird. Dann tropft man innerhalb von 30 Minuten bei derselben Temperatur 9,0 g Buttersäurechlorid zu dem Gemisch. Anschließend wird das Gemisch 24 Stunden bei 25° C gerührt, dann auf 300 g Eis und 50 ml konzentrierte Salzsäure gegossen und die salzsaure Suspension zweimal mit je 300 ml Äther ausgezogen. Man wäscht hierauf die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Der Natriumbicarbonatextrakt wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die entstandene Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man nutscht dann die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und löst sie in Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch fraktionierte Umkristallisation des Rückstandes aus Essigsäureäthylester—Dioxan (2:1) wird die 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom F. 155 bis 157° C erhalten.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden bei Verwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen erhalten:

a) 5-(2'-Piperidinomethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure-hydroohlorid,
F. 180 bis 183°C;

b) 5-(2'-Dimethylaminomethyl-propionyl)-6-methylbenzofuran^-carbonsäure-hydrochlorid,

F. 195 bis 197° C;

c) 5-(2'-Morpholinomethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid,
F. 175 bis 177° C.

B ei spiel 3

1000 g 5-(2'-Dimethylaminomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung wird mit einer wäßrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 gTalk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid hinzu und preßt die Mischung zu 10000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen werden können.

Beispiel 4

Aus 1000 g 5-(2'-Dimethylaminomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, 345 g Lactose und der wäßrigen Lösung von 6 g Gelatine in 100 ml Wasser stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g kristallisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche:

1. Benzofiiran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

(D

O COOH

in der R₁, R₂ und R₃ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder in der die Gruppe

— N

einen entsprechenden gesättigten 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring oder die Morpholinogruppe darstellt, und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

2 5-(2'-Dimethylammomethyl-butyryl)-6-methvl-benzoraran-2-carbonsäure und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

3 5-(2'-Piperidinomethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Base^

4 Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I neben üblichen inerten Trägerstonen.

5 Arzneimittel mit einem Gehalt an 5-(2'-Dimethylaminomethyl - butyryl) - 6 - methyl - benzofuran-2-carbonsäure oder emem Salz einer solchen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen neben üblichen inerten Trägeretoffcii.

6 Arzneimittel mit einem Gehalt an 5-(2'-Piperidinomethyl-butyryD-o-methyl-benzofuran-Z-carbonsäure oder einem Salz einer solchen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Benzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

CH₂-N

R₁-CH- CO

H₃C

0 COOH

— N

einen entsprechenden gesättigten 5- bis 7gliedrigen heterocyclischen Ring oder die Morpholinogruppe darstellt, und deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemtl..:- Formel diuretische und saluretische Wirkung besitzen, so daß sie zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, verursacht werden, geeignet sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hyper-

tonien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen beträchtlich zu erhöhen. Es ist bekannt, daß mit den erfindungsgemäßen

Verbindungen verwandte Verbindungen, wie die 2,3-Dihydro - 4 - (2' - methylen - butyryl) - phenoxyessigsäure (Äthacrynsäure) der USA.-Patentschrift 3 255 241, ausgezeichnet wirksame Diuretica darstellen. In Vergleichsversuchen wurden einige erfindungsgemäße

Verbindungen gegenüber dieser bekannten Verbindung geprüft und dabei die folgenden Versuche durchgeführt: