DE1793047B

DE1793047B - Benzofuran 2 carbonsauren und dere Salze mit pharmakologisch vertraglichen anorganischen oder organischen Basen so wie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

Info

Publication number: DE1793047B
Authority: DE
Inventors: Janos Dr Riehen Ha bicht Ernst Dr Oberwil Zergenyi, (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG

Description

in der R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.

2. 5-(2'-Brom-2'-brommethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen.

3. Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formell neben üblichen inerten Trägerstoffen.

4. Arzneimittel mit einem Gehalt an 5-(2'-Brom-2' - brommethyl - butyryl) - 6 - methyl - benzoniran-2-carbonsäure oder einem Salz einer solchen Verbindung mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Benzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

CH, — Br

Br

35

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45 kannten Verbindung geprüft und dabei die folgenden Versuche durchgeführt:

a) Test-Methode (saluretische Wirkung)

Weiblichen, nicht narkotisierten Hunden im Gewicht von 11 bis 19 kg wurde nach Einführen eines Dauerkatheters die Harnblase vollständig entleert Nach zwei Kontrollperioden zu je 30 Minuten applizierte man das Diuireticum (Substanz + Tragant + 30 ml Wasser) mittels Magensonde.

Die saluretische Wirkung wurde nach Verabreichung der Prüfsubstanz in sieben Versuchsperioden nach je 30 Minuten erfaßt. Natrium und Kalium bestimmte man flammenphotometrisch. Chlor durch potentiometrische Titration. Der zeitliche Abstand zwischen Versuchen am gleichen Hund beträgt mindestens 8 Tage. In der Zwischenzeit erhielten die Tiere zusätzlich zur Nahrung 3 g Kochsalz/Tag. Am Vortage des Versuches wurde diese Kochsalzlösung weggelassen und am Vorabend das Futter, jedoch nicht das Trinkwasser, aus den Boxen entfernt.

Die akute Toxizität DL₅₀ mg/kg bestimmte man p.o. an der Maus.

In der nachfolgenden labeile wird die gesamte ausgeschiedene Menge von Natriumionen in MiHiäquivalenten angegeben. Die Dosierung beträgt 5 mg/ kg. Die Kaliumionen-Ausscheidung ist durchwegs geringer.

b) Geprüfte Verbindungen

I 5-(2^/-Brom-2'-brommethyl-butyryl)-6-methyl-

benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 1). II 5-(2'-Brom-2'-brornmethyl-valeroyl)-6-methyl-

benzofuran-2-carbonsäure (Beispiel 2). III 2,3-Dichlor-4-(2'-methylen-butyryl)~phenoxyessigsäure (Äthacrynsäure, bekannte Vergleichsverbindung).

c) Pharmakologische Ergebnisse

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in der R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel diuretische und saluretische Wirkung besitzen, so daß sie zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid verursacht werden,, geeignet sind. Solche Störungen sind die Ursache von Ödemen und Hypertonien. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.

Es ist bekannt, daß mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandte Verbindungen, wie die 2,3-Dichlor - 4 - (T - methylen - butyryl) - phenoxyessigsäure (Äthacrynsäure) Uw USA.-Patentschrift 3 255 241, ausgezeichnet wirksame Diuretica darstellen. In Vergleichsversuchen wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber dieser be-

Verbindung	Ausgeschiedene Menge Natriumionen in Milliäquivalenten. Dosierung 5 mg/kg	DL₅₀ mg kg Maus p. 0.
I II III	71,82 32,43 53,88	2253 1390 750

Aus der Tabelle geht hervor, daß die natriuretische Wirkung der Verbindung I 1,5mal so stark und die Toxizität dreimal geringer ist als die Vergleichsverbindung III (Äthacrynsäure). Die ausgeschiedene Menge an Natriumionen nach Verabreichung der VerbindungII ist zwar l,66mal geringer als nach Verabreichung der Vergleichsverbindung III, jedoch ist letztere l,85mal toxischer als die VerbindungII, so daß sie der Verbindung III überlegen ist.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man an eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise Brom anlagert und die erhaltene Beniofuran-2-carbonsäuit gegebenenfalls in üblicher Weise in ein Salz mit einer pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Base überführt. Die Bromanlagerung kann z.B. in der Weise durchgeführt werden, indem man die äquimolare Menge Brom in die gerührte Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel, wofür sich beispielsweise Eisessig, Nitrobenzol oder ein halogenierter Kohlenwasserstoffeignet, zugibt.

Die zu verwendenden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise ausgehend von der 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von A u w e r s, Annalen der Chemie, Bd. 408, 255 [1915]). Man setzt diese Verbindung mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel III

R-CH₂-CO-Cl

on.)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit Hilfe von Aluminiumchlorid in Nitrobenzol um, wobei Acylierung in der 5-Stellung eintritt. Die dann erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

O COOH

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, setzt man hierauf in einer Mannich-Reaktion^ mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einer'sekundären organischen Base in die Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

COOH

in der Am den Rest einer sekundären organischen Base darstellt, um.

Als sekundäre organische Basen können beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Hexafydro-l H-azepin verwendet werden.

Aus der Verbindung der allgemeinen Formel V wird hierauf in einfacher Weise durch Erwärmen in Gegenwart einer schwachen Base in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel die Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten. In dieser letzten Stufe kommen als schwache Basen z. B. Natriumacetat oder Natriumbicarbonat in Betracht; sie werden vorzugsweise in Wasser oder niederen Fettsäuren eingesetzt.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellt R beispielsweise die Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe dar.

Für die Herstellung von Salzen eignen sich anorganische oder organische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen liegen zwischen 50 und 1000 mg für erwachsene Patienten. Die neuen Verbindungen können ζ. B. in Form von Dragees oder Tabletten verwendet werden. Diese enthalten vorzugsweise 25 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, und zwar zu 20 bis 80% neben üblichen inerten festen, pulverförmigen Trägerstoffen, die gegebenenfalls einen Zusatz von Gleitmitteln enthalten können.

Ferner eignen sich als Anwendungsform auch Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin, die den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. hi Mischung mit üblichen inerten Füllstoffen, enthalten.

Beispiel 1

Man löst 1,0 g 5-(2'-Methylen-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure in 10 ml Chloroform und gibt bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung von 0,65 g Brom in 1 ml Chloroform zu. Die Zugabe erfolgt in ί Minuten, dann wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten stehengelassen. Anschließend wird das Chloroform im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Es werden 1,3 g 5-(2'-Brom 2'-brommethyl-butyryl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure vom F. 193 bis 195°C (Zersetzung) erhalten.

Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 5-(2'-Methylen - buty ryl) - 6 - methyl - benzofuran - 2 -carbonsä ure ist wie folgt hergestellt worden: 5,5 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure (vgl. K. von A u we r s, Annalen der Chemie, Bd. 408, S. 255 [1915]) werden in 20 ml Nitrobenzol suspendiert und auf 0⁰C gekühlt. Zu dieser Suspension gibt man 12,0 g pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweise so zu, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 10° C steigt. Dann fügt man dem Gemisch auf einmal 4,0 g Buttersäurechlorid hinzu. Das Gemisch wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, 24 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann auf 100 g Eis in 20 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Man extrahiert hierauf die salzsaure Suspension zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterlösung mit 50 ml Wasser und extrahiert diese zweimal mit je 50 ml konzentrierter Natriumbicarbonatlösung. Die Natriumbicarbonatlösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, das Gemisch 30 Minuten gerührt, das ausgefallene Rohprodukt abgenutscht, der Niederschlag im Vakuum bei 60°C getrocknet und dann aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 2,4 g S-Butyryl-o-methyl-benzofuran^-carbonsäure vom F. 154 bis 156° C.
2,3 g der obigen S-Butyryl-o-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 0,5 g Paraformaldehyd und 1,0 g Dimethylamin-hydrochlorid in 20 ml Dioxan aufgeschlämmt, und das Ganze wird 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch ab und dampft es im Vakuum zur Trockne ein. Zu dem erhaltenen, rohen 5-(2'-Dimethylaminomethyl - buty ryl) - 6 - methyl - benzofuran - 2. - carbonsä ure-hydrochlorid fügt man 30 ml Eisessig und 3,0 g wasserfreies Natriumacetat und kocht das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in 50ml Wasser auf und säuert-die wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an. Anschließend rührt man die

salzsaure Suspension ^l/₂ Stunde, nutscht hierauf die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht diese mii Wasser, trocknet sie im Vakuum bei 60⁰C un4 kristallisiert das Rohprodukt aus Benzol—Hexan (2:1) um. Die erhaltene 5-(2'-Methyl-butyryI)-6-methyl-benzoruran-2-carbonsäure schmilzt bei 187 bis 188° C.

Beispiel 2

Analog zu Beispiel 1 wird 5-{2'-Brom-2'-brommethy 1 - valeroyl) - 6 - methyl - benzofuran - 2 - carbonsä ure vom F. 205 bis 206⁰C (Zersetzung) (aus Essigester), ausgehend von 5-(2'-Methylen-valeroyl)-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure (F. 160 bis 162° C), erhalten.

Beispiel 3

1000 g 5 - (2' - Brom - 2' - brommethyl - butyryl)-6 - methyl - benzofuran - 2 - carbonsäure werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung wird mit einer wäßrigen Lösung von 8 g Gelatine in 100 ml Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid hinzu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gswünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen werden können.

Beispiel 4

Aus 1000g 5-(2'-Brom-2'-bromniethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure, 345 g Lactose und dar wäßrigen Lösung von 6 g Gelatine in 100 ml Wasser stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen preßt. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g kristallisierter Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche:

1. Benzofuran-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I

CH₂-Br

ro

O COOH

IO