DE1793048A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Aminocarbonsaeuren - Google Patents

Description

J. R. GEIGY A. G. U¹ATS t^vli

Dr. F. Zumstoin - Dr. E. Assmcmn

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. P.. H_ohbauer

Palentar.wulte

München 2, Bräuhagsrfrarje 4/llt

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Aminocarbonsäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Aminocarbonsäuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel welche die neuen Verbindungen enthalten. Heterocyclische Aminocarbonsäuren der allgemeinen

Formel I, _D

CH₂-N. * _z

R₁-CH- CO -f'^ .γ"^Υ (I)

Z₂

in welcher

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, Ry und R- niedere Alkylgruppen oder

^NR2'^R3 gegebenenfalls mit Sauerstoff als Ringglied einen

gesättigten heterocyliscfien Rest von 5-7 Ringgliedern, Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und

209817/1579

Zv. sowie Z₂ Wasserstoff oder die Methylgrtjppe bedeuten, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen diuretische und saluretische Wirkung. Diese Eigenschaften kennzeichnen diese Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien. Diese neuen Verbindungen vermögen am Hund und am Kaninchen sowohl die Harnausscheidung, wie auch die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen beträchtlich zu erhöhen.

In den heterocyclischen Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel I nimmt Z-, die 4- oder 6-Stellung und Z₅ die 6- oder 7-Stellung ein. R,, R~ und R₃ bedeuten als niedere Alkylgruppen beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder die tert. Butylgruppe. NR2.R3 gegebenenfalls mit Sauerstoff als Ringglied, kann als gesättigter heteroeyclischer Rest beispielsweise die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH-azepin-1-yJ- oder Morpholinogruppe sein.

Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allge meinen Formel II,

209817/1579

R_ nil _ cr\ ·- s *·

COOH ^Z2

in welcher R-, , Y, Z, und Z~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach Mannich mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III,

o
H - N.. ^Z (III)

^R3

in welcher R2 und Ro oder NR₂-Ro die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, um und führt gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in ein Salz über. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, oder ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan.

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II geht man z.B. von Carbonsäuren der allgemeinen Formel IV,

^Zl

_z ^v~ Ό COOH

in welcher Y, Z-. und Z₀ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, aus. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. die Benzofuran-2-carbonsäure [vgl. R. Fittig et al.,

209817/1S79

, §i£, Ul (£863)], fvgl, K. von

left* *si (iiii)t mi

! f »ti« §@ift Ü lit jJftBfieffft

lie

wet4§ri

Alkali- ade? ii?|iiik^Utiyitiiiiti#, tiate, Trigfehanolaßiiri i

fische Päuren, wie

liii, 1-8

fii

Milchsäure, OxalsMyre,

Aepfelsäiare, Phenylessigsäure, f

wendet werden. Die täglichen Dtjsefl beweggfi il§i| gwiggjlpii 50 1000 mg für erwachsene Patienten, Geeignetg pQSSneinfigifsfprmen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise |5^3ρρ Big eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und gwar %Q-®(}% einer Verbindung

209817/1979

BAD ORIQINAU

der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulver fb'rmigen Träger stoff en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivsten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispi°lsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem ,in leicht-flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einsm Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na^S^O,-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

203817/1579

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: -;

a) 1000 g 5-(2-Dimethylaminomethyl-butyryl)-besm5ofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid werden mit 500 g Lactose und 27Og Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstarke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfaIls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g 5-(2-Dimethylaminomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, 345 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533 g kr ist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

209817/157S

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausf uhr ungs form desselben dar. Die Temper raturen sind in Celsiusgraden angegeben.

209817/1579

Beispiel 1

a) 2,3 g 5-Bui:yryl-b#n?ofyrsn-I*«ff|HB|||f|ti«ri mtdßu mit 0,5 g Paraformaldehyd und i g Oimthylmi^^f^p^l^id in 2p pl Dioxan aufgeschlämmt und 5 Stunden wnfcff pLt|Hr#f| fif|4 Rückf J.ujs§ gekocht. Man kühlt das ReaktionsgeiBiseh §i»_f fi.|fcs:i$r£ 4®%i aufgefallenen Niederschlag, wäscht ihn slit ffff&JE kristallisiert itin aus Aeethanol -Aether ι$$< Bg( f

ne thy laminome thy I -butyr y 1) -benzof ur an-2 »fimr|^»if iifff rhyir peeler id echmilzt bei 191-193°.

Die als Aus gangs stoffe verwendete S*?|^tpry|.v^fiigöfuran<2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt;

b) 5 g Benzofuran-2-carbonsäure {¥§!· R? ψ%£$.1$ et al., Ann.Chem. 216, 162 (1883)], in 20 ral Nitrott#?Mia| iufpf^diert, werden auf 0° gekühlt. Zu diser Suspension |ibt pian \% | pulverisiertes Aluminiumchlorid portionenweiff ffl ?Wt ^#fi die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht iijjfp 10° sti||t. Dann fügt man auf einmal 4 g Butyrylchlorid z\i. Öas Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, ?# Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt und dann auf 100 g Eis in $p pl konz. Salzsäure gegossen. Man extrahiert die galj?§aiire zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester, IfSfpht file sMureäthylesterlösung mit 50 ml Wasser un4 f^trfhiert sie aaal mit je 50 ml konz. Natriumhydrogencarbpnatlösung. $an stellt die Natriumhydrogencarbonatlösung mit konz, SalzsSlu^p auf pH 3 ein, rührt das Gemisch 30 Minuten, nutseht das ausgefallene

Rohprodukt ab, trocknet den Niederschlag im Vakuum bei 60° und kristallisiert ihn aus Benzol um. Man erhält 5-Butyrylbenzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 179-181°.

Beispiel 2

a) 4,0 g 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 0,82 g Paraformaldehyd und 1,64 g Dimethylaminhydrochlorid in 40 ml Dioxan 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Man kristallisiert ihn aus Aethanol-Wasser um, wonach das erhaltene 5-(2-Dimethylaminomethylbutyryl)-6-methyl-benzofuran-2-carbonsMure-hydrochlorid bei 187-188° schmilzt.

Die als Ausgangsstoff verwendete 5~Butyryl-6-methylbenzofuran-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:

b) 10,0 g 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)] werden in 30 ml Nitrobenzol suspendiert. Man versetzt die Suspension portionenweise unter Eiskühlung so mit 28,0 g Aluminiumchlorid, dass eine Reaktionstemperatur von 10° eingehalten wird. Dann tropft man innerhalb 30 Minuten bei derselben Temperatur 9,0 g Buttersäurechlorid zu. Anschliessend wird das Gemisch 24 Stunden bei 25° gerührt, in der Folge auf 300 g Eis und 50 ml konz. Salzsäure gegossen und die salzsaure Suspension zweimal mit ja 300 ml Aether ausgezogen. Man wäscht die vereinigten Aetherlösungen

203817/ 1579 BAD ORIGINAL

mit Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Der Natriumhydrogencarbonatextrakt wird mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 eingestellt und die entstandene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man nutscht die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und löst sie in Essigsäureäthylester. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Fraktioniertes Umkristallisieren des Rückstandes aus Essigsäureäthylester-Dioxan liefert die 5-Butyryl-6-methyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 155-157°.

In analoger Weise zu den vorangehenden Beispielen wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

3. 6-Methyl-5-(2-piperidinomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, Smp. 180-183°;

4. 6-Methyl-5-(2-morpholinomethyl-butyryl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, Smp. 175-177°;

5. 6-Methyl-5-(3-dimethylamino-propionyl)-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, Smp. 225-227°;

6. 6-Methyl-5-[(2-dimethylaminomethyl)-propionyl]-benzofuran-2-carbonsäure-hydrochlorid, Smp. 195-197°.

20'3817/W 5 79

BAD ORIGINAL

Claims (8)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocycli schen Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel I,

(D

R, -CH-CO-!

In welcher

R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R« und R~ niedere Alkylgruppen oder

NR₉.R^ gegebenenfalls mit Sauerstoff als Ringglied einen gesättigten heterocyclischen Rest von 5-7 Ringgliedern,

Y Wasserstoff oder die Methylgruppe und Z-, sowie Zy Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung det allgemeinen Formel II,

- / Y R₁ - CH-, - CO - Λ^

^{1 2}

I! ₀ COOH

^Z2

209817/1579

in welcher R,, Y, Z, und Ζ~ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach Mannich mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel III,

H - N^ ^Z (III)

in welcher R£ und Ro oder NR^ «^R3 die unter Formel I angegebene bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls das Reaktions produkt mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base in ein Salz überführt.

2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, R«, Ro» ^> 2 und Z^ die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ha,

R₁ ' - CH„ - CO -ι

in welcher Y, Z^ und Z^ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und R,' eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

209817/1579

4. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Hypertonien, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R,, R₂, Rn, Y, Z, und Z₂ die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

5. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Oedemen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R-., Ro > R-3> ^J ^i und Z₂ die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

6. 5-(2-Dimethylaminomethyl-butyryl)-6-methyl-benzofuran-carbonsäure.

7. 6-Methyl-5-(2-piperidinomethyl-butyryl)-benzofurancarbonsäure.

8. 6-Methyl-5-(2-morpholinomethyl-butyryl)-benzofurancarbonsäure.

J.R. G e i g y A.G.

Nu/bm/19.6.68

209817/1579