NO122657B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme heterocykliske aminokarboksylsyrer.

-Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske aminokarboksylsyrer med den generelle formel I,

hvor R, betyr hygrogen eller en lavere alkylgruppe,

R2 og R^ lavere alkylgrupper eller

NR2.R3 en mettet heterocyklisk rest med 5-7 ringledd,

eventuelt med oksygen som ringledd,

Y hydrogen eller en metylgruppe og

såvel som Z 2 hydrogen eller metylgruppef,

såvel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser.

Som det nå ble funnet, innehar de nye forbindelsene verdifulle farmakologiske egenskaper. I litteraturen er ingen benzofuran-karbonsyrer beskrevet som oppviser disse farmakologiske egenskaper. De viser diuretisk og saluretisk virkning. Den saluretiske virkning karakteriserer de nye forbindelser som egnet for behandling av forstyrrelser som er betinget av mangelfull utskillelse av elektrolytter, spesielt natriumklorid. Slike forstyrrelser er årsaken til odemer og hypertonier. Fra den nedenstående forsoksberetning fremgår at disse forbindelser i små doser og ved liten akutt giftighet oppviser en god saluretisk virkning hos hunder og kaniner.

Den saluretiske virkning for forbindelsene som fremstilles ifolge nærværende oppfinnelse ble bestemt.

a) Provemetode ( saluretisk virkning)

Hos ikke - narkotiserte tisper med vekt på 11 - 19 kg ble etter

innføring av et kateter urinblæren fullstendig tomt. Etter to kontrollperioder, hver på 30 minf innforte man diuretikum (sub-stans + tragant + 30 ml vann ) med en mavesonde. Den diu-retiske virkning ble bestemt etter utlevering av provesubstansen i 7 forsøksperioder etter hver 3o. minutt. Natrium og kalium ble bestemt flammefotometrisk, klor ved potensiometrisk tit-rering. Tidsavstanden mellom forsokene på samme hund var minst 8 dager. I mellomtiden fikk dyrene i tillegg til ernær-ningen 3 g Nacl/pr. dag . Dagen for forsoket ble dette koksalt-tillegg utelatt og aften for ble foret, dog ikke drikkevannet, fjernet fra fatet.

I den etterfølgende tabell b gjengis de funnede verdier for en rekke forbindelser fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse. Som målestokk for den saluretiske virkning ble den ved den angitte dosering oppnådde maksimale natriumionutskillelse oppfort og de betyr:

0: Ingen merkbar okning av Na-utskilleisen.

1: Merkbar okning av Na+-utskillelsen/ ..dog under 0,1 milliva l/min.

2: Okning av Na+^utskillelsen mellom 0,1 og 0,2 millival/min.

3: Okning av Na<+->utskillelsen mellom 0,2 og 0 , 3 milliva-l/min. etc.

(Okningen av Cl~- og vannutskillelsen forloper ved disse forbindelser temmelig parallelt med Na<+->ekskresjonen, ^-utskil-lelsen er gjennomsnittlig vesentlig lavere.)

I den nedenstående tabell c gjengis de funnede verdier for den akutte giftighet hos mus for en rekke forbindelser i denne sak. Forsokssubstansen ble for bestemmelse av giftighetens dimensjoner p.o.

c) Akutt giftighet hos mus d) Forbindelsene som fremstilles ifolge nærværende ansokning,

oppviser i små doser og ved meget liten akutt gifitghet en

god saluretisk virkning hos hunder.

I de heterocykliske aminokarboksylsyrer med den generelle for-

mel I inntar 4- eller 6-stillingen og Z2 6- eller 7-stillingen. Rl' R2°^ R3 betvr som lavere alkylgrupper f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- eller tert. buty 1-grupper. Nf^.R^

kan som mettet heterocyklisk rest, eventuelt med oksygen som ringledd, f.eks. være en 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, heksahydro-lH-azepin-l-yl- eller morfolinogruppe.

For fremstillingen ifolge oppfinnelsen av forbindelser med den generelle formel I omsetter man en forbindelse med den generelle formel II, hvor R^, Y, Z^, bg har den under formel I angitte

betydning,

ifolge Mannich med formaldehyd eller paraformaldehyd og en nitrogenforbindelse med den generelle formel III,

hvor R^ og R^ eller NR2.R3 har den under formel I

angitte betydning,

og overforer, hvis bnsket, reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre eller base til et salt. Omsetningen foretas fortrinnsvis i et opplosningsmiddel. Egnede opplbsningsmidler er f.eks. lavere alkanoler, som metanol,etanol eller isopropanol eller eterlignende væsker, som dioksan.

For fremstilling av utgangsstoffer med den generelle formel II går man f:eks. ut fra karboksylsyrer med den generelle formel

IV...

hvor Y, Z^, og Z^ har den under formel I angitte betydning. Slike forbindelser er beskrevet i litteraturen , f.eks. benzo-furan-2-carboksylsyre ^__sml. R. Fittig et al., Ann.Chem. 216, 162 (1883)J , 6 -mety1-benzofuran-2-karboksylsyre £sml. K. von Auwers, Ann.Chem. 4o8, 255 (1915)J, og 4,6-dimetyl-benzofuran-2-karboksylsyre (sml. F.M. Dean et al. J.Chem. Soc. 1953, 125o). Disse forbindelser med den generelle formel IV kan f.eks. ifolge Friedel-Crafts i nærvær av aluminiumklorid i nitrobenzen acyleres i 5 stilling med et karboksylsyreklorid med den generellse formel V,

hvor R^ har den under formel I angitte betydning,

De nye aktivstoffene eller farmasoytisk aksepterbare salter av de samme administreres fortrinnsvis peroralt. For saltdannelse kan uorganiske eller organiske baser, som f.eks. alkali- eller jordalkalihydroksyder, karbonater eller bikarbonater, trietano-lamin eller cholin, eller uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-, syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, -hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, fenyleddiksyre, mandelsyre og embonsyre, anvendes. De daglige doser beveger seg mellom 50 og 1000 mg for voksne pasien-ter.

De efterfolgende eksempler belyser fremstillingen av de nye forbindelser med den.generellse formel I og av hittil ikke be-skrevne mellomprodukter nærmere. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

a) 2,3 g 5-butyry1-benzofuran-2-carboksylsyre oppslemmes.med. 0,5 g paraformald<p>>r d og 1 g dimetylamin-hydroklorid i 20 ml

dioksan og kokes 5 timer under roriiig og tilbakeldp. Man av-.

kjoler reaksjonsblandingen, filtrerer det utfelte bunnfall, etter-vasker det med litt eter og omkrystalliserer det fra etanoleter. Det rene 5-(2-dimetylaminomety1-butyry1)-benzofuran-2-carboksy1-syre-hydroklorid smelter ved 191 - 19 3°.

Den som utgangsstoff anvendte 5-butyry1-benzofuran-2-karboksy1-

i

syre fremstilles som folger:

b) 5 g benzofuran-2-karboksylsyre £sml. R. Fittig et al., Ann, Chem 216, 162 (1883)J , suspendert i 20 ml nitrobenzen, kjoles

ved 0 . Til denne suspensjon tilsetter man 12 g pulverisert aluminiumklbrid porsjonsvis, slik at temperaturen på reaksjonsblandingen ikke stiger over 10°. så tilsetter man på en gang 4 g butyrylklorid. Blandingen oppvarmes under roring til værel-setempsratur, rores ytterligere 24 timer ved denne temperatur og helles så på 100 g is i 20 ml konsentrert saltsyre. Man ekstraherer den saltsure suspensjon to ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester, vasker eddiksyreetylesteropplbsningen med 50 ml konsentrert natriumhydrogenkarbonatopplosning. Man inn-stiller natriumhydrogenkarbonatopplosningen med konsentrert saltsyre papH 3, rorer blandingen 30 minutter, nutsjer det utfelte råprodukt fra, torker bunnfallet i vakuum ved 60° og omkrystalliserer det fra benzen. Man oppnår 5-butyry1-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 179 - 181°.

EKSE MPEL _2

a) 4,0 g 5-butyry1-6-metyl-benzufuran-2-karboksylsyre kokes med 0,82 g paraformaldehyd og 1,64 g dimetylamin-hydroklorid i 40 ml dioksan 5 timer under tilbakelop. Så avkjoles reaksjons-blanding.en og det utfelte bunnfall nutsjes fra. Man omkrystalliserer det fra etanol-vann, hvorefter det erholdte 5-(2-dimetylaminometyl-butyryl)-6-mety1-benzofuran-2-karboksylsyre-hydroklorid smelter ved 187 - 188°.

Den som utgangsstoff anvendte 5-butyry1-6-mety1-benzofuran-2-karboksylsyre fremstilles som folger: b) IO,6 g 6-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre £sml. K. von Auwers, Ann.Chem. 408, 255 (1915)J suspenderes i 30 ml nitrobenzen. Man tilsetter suspensjonen porsjonsvis under isavkjoling med 28,0 g aluminiumklorid, slik at en reaksjonstemperatur på 10° overholdes. Derefter tildrypper man innen 30 minutter ved den samme temperatur 9,0 g smorsyreklorid. Så rores blandingen 24 timer ved 25° , helles i rekkefolge på 300 g is og 50 ml konsentrert saltsyre og den saltsure sispensjon uttrekkes to ganger med hver gang 300 ml eter. Man vasker de forenete eteropplosninger med vann og ekstraherer dem to ganger med hver gang 100 ml mettet natriumhydrogenkarbonatopplosning. Natriumhydrogenkarbonateks-traktet innstilles med konsentrert saltsyre på pH 2 - 3 og den dannede suspensjon rores en time ved værelsetemperatur. Man nutsjer de utfelte krystaller fra, vasker dem med vann og opp-loser dem i eddiksyreetylester. Eddiksyreetylesteropplosningen torkes med vannfritt magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Frak-sjonert omkrystallisasjon av resten fra eddiksyreetylesterdioksan gir 5-butyry1-6-mety1-benzofuran-2-karboksylsyre med smp. 155 - 157°.

På analog måte til de forangående eksempler fremstilles også de folgende forbindelser: 3. 6-metyl-5-(2-piperidinomety1-butyryl)-benzofuran-2-karboksylsyre-hydroklorid, smp. 18o - 183°; 4. 6-metyl-5-(2-morfolinomety1-butyryl)-benzofuran-2-karboksylsyre-hydroklorid, smp. 175 - 177°; 5. 6-mety1-5-(3-dimetylamino-propionyl)-benzofuran-2-karboksylsyre-hydroklorid, smp. 225 - 227°; 6. 6-metyl-5- £"( 2-dimetylaminometyl) -propionylj -benzo-furan-2-karboksylsyre-hydroklorid, smp. 195 - 197°.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, heterocykliske aminokarboksylsyrer med den generelle formel i

hvor betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe,

R9 og R, lavere alkylgrupper eller

NR2.R^ en mettet heteracyklisk rest med 5-7 ringledd, eventuelt med oksygen som ringledd,

Y hydrogen eller en metylgruppe og Z^ såvel som Z2 hydrogen eller metylgruppe,

såvel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, k'arakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II,

hvor R^, Y, og Z« har den under formel I angitte betydning,

ifolge Mannich med formaldehyd eller paraformaldehyd og en nitro-genforbindélse med den generelle formel III,

hvor R2 og R^ eller NR^R^ har den under formel I angitte betydning,

og overforer , hvis onsket, reaksjonsproduktet med en uorganisk eller organisk syre eller base til et salt.