DE1918550A1 - 1H-Imidazo-[4,5-b]-pyrazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS

Patentanwälte

München,

Postanschrift/Postal Address 8 München 86, Postfach 860109

Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

11. April 1969 11 949

MERCK * CO., IKC.

126 Eaat Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey 07065» Y»St.A.

1H-Iaidazo-[4t5-b]-pyrazin«-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Verbindungen und insbesondere neue 6(oäer 5)-Hydroxy(und Mercapto)-1H-imidazo-[4,5-b3-pyrazin-2-one und die entsprechenden Äther und Ihioäther, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung«

1 -

Ü09824/1987

a a ·

• * * * * ι a * t t j j a ·

11949 1

Die erfindungsgemäßen 1H-Imidazo-[4,5-bJ-pyrazin~2-~one können durch die Strukturformel:

dargestellt v/erden, worin R

(a) Y/asserstoff,

(b) geraäkettiges oder verzweigtes Tiiedrigalkvlcarbonyl mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen₉ beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl oder Hexanoyl,

(c) Cycloalkyl, vorzugsweise liiedrigcycloalkyl mit 3 bie etwa 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl,■ Gyclopentyl, Cyclohexyl, Cj'oloheptyl und dergleichen,

(d) Alkenyl', vorzugsweise Fiedrigalkenyl mit 3 bi3 etv/a 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Allyl, Propenyl und dergleichen,

(e) Medrigalkoxycarbonyl, v/orin der Niedrigalkoxyrest 1 bis etwa J Kohlenstoff atome auf v/eist, beispielsweise liethoxy, Äthoxy und Propoxy,

(f) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Pentyl, unsubstituiert oder sub-

. 2 —

BAD ORJGffiAL

00992^/1987

11949

stituiert, beispielsweise mit

(1) Hydroxy,

(2) einer heterocyclischen Gruppe κit 5 oder 6 Gliedern, die 1 oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff und/oder Stickstoff, enthält, beispielsweise Horpholino, Piperasino und dergleichen,

(3) Niedrigalkoxycarbonyl, worin die Niedrigalkoxygruppe 1 bis etwa 3 Kohlenstoffe enthält, beispielsweise Methoxy, Athoxy und Propoxy,

(4) Hydrazinocarbonyl, worin" die Hydrazinogruppe entwe~ der unsubstituiert oder aa N und/oder N des Hydrazine substituiert ist, beispielsweise mit ITiedrigalkyl εit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffen, κ.B. Methyl, Äthyl oder Propyl,

(5) Hiedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffen, wie Methoxy, Athoxy, Propoxy und Isopropoxy,

(6) Amino, entweder unsubstituisrt oder mono- oder di-Bubstituiert mit vorteilhafterv.^reise niederen Alkylgrtippen Kit 1 bis 5 Kohlenstoff en,

(a) Wasserstoff,

geradkettiges oder versv/eigtes 'ITiearigalkylcarbcnyl bis etwa 6 Kohlenstoffatom^, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyrj'l, Pentanoyl oder Hexanoyl,

BAD ORIGINAL 0 0 9824/1987

11949 . -

(c) Cycloalkyl, vorzugsweise lliedrigoycloalkyl mit 3 eis etwa 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl,
Cyclopentyl, Gjrclohexyl_s Gyclolieptyl und dergleichen₅

(d) liiedrigalkoxycarbonyl, worin die IJiedrigalkoxygrupp.e 1
bis etwa 3 Kohlenstoffθ enthält, beispielsweise Methoxy* Äthoxy und Propoxy,

(e) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise Uied~ rigalkyl nit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Pentyl, entweder !«!substituiert oder substituiert, beispielsweise rait

(1) einer heterocyclischen Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern, die 1 oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter
Sauerstoff und/oder Stickstoff; enthält, beispielsweise Horpholino, Piperazino und dergleichen,

(2) lliedrigalkoxycarbonyl. worin die Niedrigalkoxygrtippe 1 bis etwa 3 Kohlenstoffe enthält, beispielsweise
Hethoxy, Äthoxy und Propoxy,

(3) Hydraz-inocarbcnylf worin die Hydrazinogruppe entweder unsubstituiert oder am N und/oder N des Hydrazins substituiert ist, beispielsv/eise cit ITiedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffen, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl,

(a) V/asserstoff,

(b) ITiedrigalkenyl nit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffen, wie Allyl, Propenyl oder dergleichen,

- 4 - ■

BAD 009824/19 8 7

(c) ITiedrigeyeloalkyi mit 2 bis otva δ KoVianstaftatomen, xrie Cyclopropyl, Cyclopenta!, Cyclohexyl, Cyoloheptyl und Cyclooctylj

(d) geradkettiges oder verzweigtes Hiedrigalkyl mit 1 bis otv/a 5 Kohlenstoffatomen! sntv/eöer irnrAiöstit^iert öder substituiert, beiespielswsise iait

(1) Hydroxy,

(2) Ilisdrigalkosy mit 1 bis etvra 3 Kohlenstoffatomen, wie Metiioxy, iithosy, Propoxy und Iaopropo:iy₉

(3) einkernigem Aryl, inacssond&re Phenyl,

(4) einkernigem Äroyl, insbesondere Benzoylj"

(5) Cyano,

_; (6) Kiedrigalkoxycarbonyl» wie Hethoxycarbonyl, Ätnoxyoarbonyl oder derglaiohen,

(7) einer heterocyclischen Grv!ppe_s wie 2-(2-Imidazoli~ dinyl), Pyridyl und dergleichen}

(a) Wasserstoff und

(b) Halogen, insbesondere Chlor und Brom? und

(a) Sauerstoff und

(b) Schwefel

bedeuten.

■■**""' ' BAD ORIGINAL

, 00982W 1987

11ίΚ9 ί r-H:^'

Die erfindungsgeioäßen 1H-Iniäa3o~[4»5-b]--pyrasin-2-one sind oral aktive₅ relativ "nicht-toxische, hochv/irkBaine antihypertsnsive Mittel Bit einem mäßigen Grad an diuretischer und sail! ret is eher Aktivität, die den Blutdruck von Hatten bei intraperitonealer Verabreichimg und von Kunden bei intravenöser -Verabreichung in Dosen von 20 bis 40 Hg/kg erniedrigen. Die antihypertensive Wirkung hält in Abhängigkeit von der Dosis ohne Zeichen von Toxiaität bis au mehreren Stunden an.

Die erfindung3geaäßen Produkte können in Form-von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Präparaten und dergleichen verabreicht werden und können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als aera allein wesentlichen aktiven Bestandteil der pharmazeutischen Formulierung, enthalten oder die nsue Verbindung bzw. die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen I'ormuliarungen mit anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Die er fin=* dungsgeiaäßen Verbindungen usr-äsn ^/orteilhafterv.'eise in einem Dosisbersich von etwa 5 ag/x'sg bis etwa 750 mg/Tag oder bei etwas höherer oder niedrigerer Dosierung Vorzugs« weiss in unterteilten Koiig^n 2- bis 4-mal täglich verabreicht.

Die ei'findimgsgsiDäßeri neuen Yerbinöungsn sind tautomerer ifatur:

— O

0 9 8 2 4/1987 ^BAD O^RIGINAL

11949

,H

"ΊΙΙ

t-i-4

. A

00982A/ 1987

19T8550

11949 . ϊ

Eine derartige Tautomerie ist nur möglich, v/enn R und/oder R" Wasserstoff bedeuten«, Wenngleich das IH-Imidazo-t^yS-b]-pyrazin-2-ol (Ia oder Ib) eine bedeutende oder überwiegende Fora einer gegebenen Verbindung darstellen kann, ist für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung der Konsequenz halber die Struktur I ausgewählt worden, die demzufolge als 1H-Imidazo-[4,5-b]-pyrazin-2~on bezeichnet wird.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auf mehreren V/egen hergestellt werden.. Die allgemeinste Arbeitsweise ist nachfolgend veranschaulichti

BADQFlIGiNAL 009824/1987

Arbeitsweise A

R'

COMHH

R³Y

R⁵Y

GOH₃

R"

<r°

crt on

11949 H

In den Formain bedeutet R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, rigcycloalkyl, Hydroxyniedrigalkyl, Niedrig-(alkoxy-alkyl) _t Niedrigalkenyl und Di-(nieärigalkyl)-amino~niedrigalkyl, . wobei diese Gruppen den diesbezüglich bei der Definition von R angegebenen Umfang haben.

In diesem Pail wird eine Curtius-Reaktion oder eine Modifikation davon verwendet, die die Diazotierung eines 3-Aminopyrazincarbonsäurehydrazids mit einem Alkalimetallnitrit in saurem Medium umfaßt, die zur Bildung eines Pyrazincarbonsäureazids führt, das sich, wenn es in einem Lösungsmittel erhitzt wird, spontan zu dem gewünschten 1H-Imidazo-[4,5-b]~pyrazin-2-on umlagert. Das Alkalimetallnitrit, gewöhnlich natrium- oder Kaliuumitrit in ¥asser, wird langsam, vorzugsweise unterhalb der Oberfläche, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu etwa Dampfbadtemperatur zu einer gerührten J.öBung des Hydrazids in einer anorganischen Säure, gewöhnlich etwa 0.5 bis 6n Chlorwasserstoffsäure, gegeben, wenngleich auch Schwefel* säure, Bromwasserstoffsäure oder ähnliche Säuren verwendet werden können. Es wird gewöhnlich die !Temperatur verwendet, die erforderlich ist, um das Hydrazid zu lösen. Das Säureazidzwischenprodukt fällt aus der Reaktionsmischung aus und wird wegen seines explosiven Charakters normalerweise nicht gereinigt oder charakterisiert, sondern einfach durch Filtrieren gesammelt., vornichtig getrocknet und in dar nächsten Stufe verwertet,,

Das 3-Aminopyrazincarbonsäureazid-Zvfischenprodukt wird in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, j Propanol, Iaopropanol, Butanol oder dergleichen, oder aus Löslichkeitsgründen in einem substituierten Alkohol, wie 2-Methoxyäthanol, 2-i.thox/äthanol oder dergleichen, gelöst

' - 10 ■- .

BAD ORIGINAL

009824/1987

119«

und 1 bis 5 Stunden lang auf clem Dampfbad erhitzt, Semperatüren von etwa 5O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels sind befriedigend, wobei Dampfbadtemperatür zweckmäßig ist. Ebenso reichen 1 bis 5 Stunden aus, um die Umsetzung zu vervollständigen, jedoch sind auch längere Zeitspannen, beispielsweise über Iiacht, nicht schädlich, wenn sie zweckmäßig sind. Das Produkt wird durch Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder aus Löaungsiaittelmischungen isoliert.

1 2 In manchen Fällen können gewisse Substituenten R und R in das Molekül des vorgebildeten 1H-Imidazo-[4,5-b]-pyrazin 2-ono eingeführt werden und sie werden als R bezeichnet, wobei R IJiedrigalkyi, Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkyl, Niedrigalkoxycarbonyl, Niedrigalkylcarbonyl, Niedrigc3^rcloalkyl, Bi~(niedrigalkyl)-aiainc-niedrigalkyl und Heterocyclus-niedrigalkyl, wie Horpholinoniedrigalkyl und Fiperazino-niedrigalkyl, bedeutet} wobei diese Gruppen den dies- · bezüglich bei der Definition von R^c angegebenen Umfang besitzen. Wenn beispielsweise ein oder beide Imidazolstickstoffe unsubstituiert ist bzw,, sind, so kann einer oder können beide acyliert werden, inden einfach das 1H~Inidazo~ [4»5~bJ~pyrazin~2-on in einem Säureanbyöi'id, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäuresnh^driä cdcr 6er-^leichen, 1 bis Ϊ0 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunden, an Rückfluß gehalten, anschließend das überschüssige Anhydrid abgedampft und umkrietallisifcrt wird, ua ein ~^:(oäer 3)- oder (1_t3-Di)-aeyl-1H-imidazo-[4i5-b]-pyra3in-2"On zu ergeben.

Die unsubstituierten Stickstoffe der Imidazogruppe werden auch leicht alkyliert, indem das 1H-Imidazo-[4,5-b]-pyrazin-2-on in einer Alkanollösung eines Alkalimetallalkylats gelöst und mit eir.eE Überschuß an Alkyl- oder

0 9 8 2 4/1987 BAD

11949 Jtt

Cyeloalkyljodid oder -bromid, wie Methylbromid oder -jodid oder Äthylbromid oder -jodid oder Cyclopentylbromid, unter Rückfluß behandelt wird.' Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein 1(oder 3)- oder (1,3~Di)-alkyl-1H-imidazo-[4,5-b]-pyrazin-2-on.

Ähnliche Alkylierung wird durch portionsweise Zugabe eines Dialkylsulfats, wie Dimethylsulfat» zu einer Lösung eines 1H-Imidazo-[4»5-b3-pyrazin-2-ons in einer wäßrigen Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, erreicht. Das Produkt, ein 1(oder 3)- oder (1,3-Di)-alkyl-1H-imidazo* [4f5-b]~pyrazin-2-on, scheidet sich während der Umsetzung ab und wird gesammelt und aus einem geeigneten Lösungemittel umkristallisiert·

Acylierungs- oder Alkylierungsmittel, wie Alkylchlorformiate und a-Bromalkansäurealkylester, ergeben, wenn sie einer Lösung eines 1H-Imidazo-[4»5-b]-pyrazin-2-ons und einer organischen Base, wie eines Trialkylamins, in einem Lösungsmittel, wie einem Bialkylformamid oder Dialkylsulfoxyd, zugesetzt werden, das gewünschte 1H-Imidazo=*[4f5-b3-pyrazin-2-on, das in-1-, 3- oder 1,3-Stellung entweder Alkoxycarbonylgruppen, wie Äthoxycarbonyl, oder Alkoxycarbonylalkyigruppen, wie Äthoxycarbonylmethyl, aufweist·

Die Behandlung von Estern des letzteren Typs mit Hydrazin in einer Alkanollösung führt zur Bildung der entsprechenden Hydrazide. ..

Ein anderer Typ von Substitution an 1-Stickstoff oder 3-Stickstoff oder an 1- und 3-Stickstoff tritt ein, wenn bei Baumtemperatur eine wäßrige Lösung eines 1H-Imidazo-C4,5^bj-

- 12 -

0098 2-4/1987

11949

pyrazin-2-ons mit einem sekundären Amin, beispielsweise Mörpbolin oder Piperidin, und !Formaldehyd über Nacht ge rührt wird. Das !(oder 3)~ oder (1,3-Di)-aminomethylderivat scheidet sich aus der Lösung ab und wird gesammelt und umkristallisiert·

Die obigen Umsetzungen werden durch das nachfolgende
Reaktionsschema veranschaulicht:

00 9824/198

11949

/IV

Arbeitsweise B

BEaI NaOR

COR
»

COR

(COR),

R³Y

CO₂R

X-^ ^N

CO₂R

NaOH (H)₂SO₄ R⁵Y

BrCH-CO₀R ii R-⁵Y

R(oder H) CHCOHHNH₂

GHCONHNH₂ R(oder H) NH₂NH₂

« Λ⁴

2-"s_B5

R(oder H) CHCO₂R

CHCO₉R R(oder H)

- 14 4)09824/1987

11949

IS

In den Formeln bedeuten Hal Jodid oder Bromid, H Niedrigalkyl und R* und Π geradkettiges oder verzweigtes Niedrig» alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Pentyl, oder R^ oder Ir bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, wie Morpholin, Piperidin, Piperazin, und dergleichen. Das obige Reaktionsschema soll lediglich der Veransohaulichung dienen und obgleich in jedem Pall Dieubstitution gezeigt ist, ist natürlich klar, daß sich Konosubstitution ergibt, wenn einer der Imidazolstickstoffe vorher substituiert ist.

Viele der bei der vorliegenden .Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Amino-5-R-Y-6-X-pyrazincarbonsäurehydrazide sind bereite bekannt. Die nicht bekannten Verbindungen sind durch Synthese aus bekannten Verbindungen leicht zugänglich.

COÖAlkyl

Die Ssterzwi8chenprodukte werden iß allgemeinen gemäß einer oder mehreren der nachfolgend gezeigten Arbeitsweisen hergestellt:

- 15 -

0098 24/198

11949

CÖOCH

E⁶

MH

^Χ'^ΪΓ^Χ

COOCH

H³YH

E⁶

KH

COOCH,

MaNO,

HBr Br,

Cl,

CH]

COOCH

COOCH,

COOCH,

Br

E³Y

Br

■Ή.

SH

E
«

COOCH,

- 16 -

009824/1987

11949 _iU

Beispiel 1

3-( 2-Dimethylaminoäthylamino )-5»6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester

Stufe As Herstellung des 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäuremethyleaters

3,5 g (0,04 Mol) 2-Dimethylaminoäthylamin werden in 25 ml Äthanol gelöst und 5,0 g (0,02 Mol) 3~Brom-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten, gekühlt und es werden langsam unter Rühren 75 ml Wasser zugesetzt. Das sich abscheidende Produkt wird durch filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei sich 1,7 g (33 5^) 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester mit einem P = 105 bis 108⁰O ergeben. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.

Stufe Β: Herstellung des 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylesterB

2,59 g (0,01 Mol) 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester werden mit 50 ml Äthylendichlorid aufgeschlämmt. Der Kolben wird mit Stickstoff gespült, dann wird 15 Minuten lang Chlor mit 3 mMol/Min. durch die Aufschlämmung geperlt. Nach 2 1/2-si;il2idigeid Rühre« bei Raumtemperatur wird der 3-(2-Dimethylaminoäthylamino)-5,ö-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester abfiltriert und aus Xylol umkristallisiert„

- 17 -

00982A/1987

11949

Bel Verwendung der in Beispiel 1, Stufe A_f beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch das dort verwendete Dimethylaminoäthylamin durch eine äquivalente Menge eines Amins der Formel R NH₂ ersetzt wird, and jeweils sich anschließender Chlorierung wie in Stufe B beschrieben, werden gemäß Gleichung I die in Tabelle I beschriebenen 3-R -HH₂-5,6-Di~ chlorpyrazincarbonsäureaethylester erzeugt.

R⁶HH,

Cl,

Cl

COOCH

SABELIE I

CH₂CH₂OH

-ο -α

-CH₂-CE^CH₂ -CH₂GH₂OCH₅

- 18 -

009824/198

>a -

Beispiel 9

3-AiHino-5-niethylthio-6-chlorpyrazincarbonsäureEethylester

Sin 1-Liter Rundkolben, ausgerüstet mit Rührer, Kühler und Tropftrichter, wird mit 4₃44 g (0_g02 Mol) 3~Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäureniethylester und 700 ml wasserfreiem Methanol beschickt. Bine Lösung von Natritunmethylnercaptid, hergestellt aus 1,92 g (0,04 Hol) Methylmercaptan, in 30 ml Methanol und 4,2 ml (0,021 Hol) 20 #iges wäßriges Hatriumhydroxyd wenden im Verlauf von 10 Hinuten zu der Lösung gegeben, die ö©a Ister enthält. Sie Lösung wird 15 Minuten am Rückfluß gehalten und gekühlt und das eich abscheidende Produkt wird Steeli Filtrieren entfernt und aus Methanol umkristallisiert _s wobei sich 3,3 g (71 f«) S-Amino-S-methylmercapto-ö-chlorpyrasincarbonsäureiDethylester mit einem P « 212 bis 214⁰C ergeben.

Analyse

ber·:	35	,98	3	,45	17	,9S
gef.:	36	,24	3	,33	17	,91

Wenn im wesentlichen die in Beispiel 9 beschriebene Arbeitsweise angewendet wird, wobei jedoch das dort verwendete Methylmercaptan durch gleiche Mengen der in Tabelle II angegebenen R -Mercaptane ersetzt wird, so werden gemäß Gleichung II die ebenfalls in Tabelle II angegebenen entsprechenden 3-Amino-5-R^S-6-chlorpyra8incarbonsäuremethylester erhalten.

- 19 -

009824/ 1987

11949

(Π)

Cl

M,

ff

Bei- Atsegaisgainaterial

spiel aus Beispiel 10 11 12 13 14

16

17 18 19 20 21

bekannt bekannt bekannt bekannt 1

5 ; 6 7 θ H H H H

CH--

C₂H₅-H0(CH₂)₂- O ■L>

CH^O (CH₂) 2~

- 20 -

009824/1987

n-ß

_r CH₃0(CH₂)₂-

CH₂-CH-CH₂

OH

ORIGINAL INSPECTED

-11949 ■ U

Beispiel 22 ₉QQS WoI)

wenden in 200 ml siedendem,wasserfreiem Methanol gelöst, worin 115 mg (0,005 g-Atoia) metallisches latrium enthalten sind. Das sieh beim Kühlen abscheidend® Produkt wird filtriert? mit Wass©r und Methanol gespült und getrocknet, wobei sieh 1,0 g (92 f» 5~Amiao-5-B2@thoxy-6-chiorpyrazincarbonsäuresiethylester ergeben, der nach Umkristallisation aus Acetonitril einen F a 255 bis 257°C aufweist. .

Analyse G₇H

	38	C	3	H	ir	31
ber.j	39	,63	3	*71	19»	76
gef.:	,00	,82	18,

Unter Verwendung der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch das dort verwendete wasserfreie Methanol und der dort verwendete 3-Aiaino-5» ö-dichlorpyrazincarbon« säuresiethylester durch äquivalente Mengen eines Alkohols der Formel H OH bzw. eines 3-R UH-S^-Dichlorpyrazincarbonsäuremethylesters gemäß Tabelle III ersetzt werden, werden gemäß Gleichung III die ebenfalls in Tabelle III beschriebenen 3-R UH-5-H^0-=6-Ghlorpyrazincarbonsäuremethylester erzeugt.

21 -

GG982A/1S8?

4 (c?· <k (fit !3 E

I P i I

IABBIS ΪΙΙ

spiel in Beispiel 23 24

25 26 27 28 29 30 31 32 33

bekannt

bekannt 1

2 3

4 5 β 7 8

₂5₂-

O O-

CH^O C OH₂) 2"

■2/2"

■2

2/2Γ

D-O

- 22 -

009824/1987

11949
e 1 9 ρ 1 e 1 54

lime Mieetasg ¥©n 14 ε S

i$jjsi®X U₉ 9₉© g 5 $ Palla-

_s 4^0 g'I

■©Bö bei ©in©a cafH®fll©fe@ia WasserstoffdsnoSs ¥®b 2,11 2cg/cm jQsserstoff geeoibttttelte Bie ^.sebang wird Si© Feststoffe *?e£öen.iait ®ia©s siedenden 50© al S<»Be«^eaol ^sä 250 al Weeeei? ©strahiea?t.

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Terwendung der .in Beispi®! 34 beeeSsglebeiaeffl Arbeiteveice, wobei jedocl'. öer dcs?t verwendete 3-lasiB©-5-metfcoxy-

q Mengen der in tabelle I? besobriebenen 3-1 HH-5-S 0-6-

ersetzt wird» werden ges&ß QlelobWEig IT die ebenfalls in Tabelle XY beschriebenen 'O-P^Easineasteoneäuremethylester erzeugt.

BAD ORIGINAL 0Ö982A/1987

11949 ' -

E⁶ ■ E⁶

00OCH₃

	Ausgangsinate: in Beispiel	9JABEIiIiB IV
Bei spiel	23	rial E6
35	24	H
36	26	H
37	27	(CH3) 2IKCH2) 2.
38	28	OH3-
39	C-H1=-

CH₃OCCHg)₂-

CH₃-

30 Ο

42 32 CH₂*CH-CH₂-

43 33 CH₃0(CH₂)₂- CH₃-

- 24 -

0 0 9 8 2 A / 1 9 8 7 original inspected

Ϊ9Ϊ8550

11949

B el e ρ 1 e 1 44 "

Eine Sosung von 2,1 g (0,013 Hol) Brom in 10 ml Essigsäure wird au einer Suspension von.2,196 g (O₉OI2 Hol) 3-Araino~ 5~methoxypyrazincarbonsäureinethylester aus Beispiel 34 25 ml Essigsäure mil;-50⁰C gegeben, lach 10-isinütigem Stehen wird das kristalline Produkt gesammelt und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei sich reiner 3~Amino-5-methoxy-6-broiapyrazinearbonsäuremethylester ergibt.

Wenn im wesentlichen die in Beispiel 44 beschriebene Arbeitsweise verwendet wird_s wobei jedoch der dort verwendete 3-Amino-5-ffletho:^yrazincarbon8äuremethylester durch äquivalente Mengen der in Tabelle V beschriebenen -3-R MH-5-E Q-Pyrazincarbonsäuremethylester ersetzt wird, so wer~ den gemäß Gleichung V die ebenfalls in Tabelle 7 beschriebenen 3-R HH-5-E 0=6-Brompyrazincarbonsäuremethyl« ester erzeugt.

- 25 -

00982 4/1987

Dl₁

IASBLIS ¥

Bei spiel	Atisgangsmaterial in Beispiel
45	35
46	36
47	37
48	33
49	.39
50	40
51	41

O-

OH,,-

43 H₉-

- 26 -

009824/1987

11949 m

Beispiel 53

£ine Lösung von 17 g ^-Amino-S-iaercapto-ö-ehlorpyrazinearbonsguremethyleeter und 30 al Hydrazin (64 $ige wäßrige LuSUCg) in 100 ml Wasser wird 2,5 Stunden bei umgebungstemperatur "gerfüart. Haoh Kühlen in Eis wird der niederge~ aclilegeise* feststoff geeassmeltj ia 200 ml Wasser aufgelöst und ea wird mit Easigaäure angesäuert. Das niedergesehlage ne 3-AEii)io-!>-n*^capt.o~C>-ohlorpyraaincarbonsäiire}iydraziä wird gesammelt und getrocknet» P « 22O⁰O (Zers.). Haoh tJmkristallisatlon aus Sifflethylfosmaisia ergibt sich ein 2 « 218 bis 22ö°0 (2ers.)·

folgt Ban im v-öü^r^licöen äer in Beispiel 53 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch den dort verwendeten 3-Amino-S-meroaptö-e-chlorpyra^incarbcinsliureniethylester durch eine äquivalente'Menge der la tabelle ¥1 besehriebenen 3-E HH-5-E*S-6-X-Pyraainearbonsäisreffietlylest©^g s© werden gemäß der Gleichung TI die ebenfalls in Tabelle YI beschriebenen 3-E%fi-5«H%-6-X-PyraB±ncarbonBfiurehydrasside erzeugt.

- 27 -

009824/1987

COOCH,

StS

R⁵Y

R j

6 ·

COiJHHH

TABEHtB VI

Bei spiel	Ausgangs- material in Beispiel
54	9
55	10
56	11
57	12
58	13
59	14
60	15
61	16
62	17
63	18
64	19
65	20
66	21

H	CH3-	19 87	S	Cl
β	CH2H5-	S-	Cl
H	H-C3E7-	S	Cl
H	Zn-C5H11-	S	Cl
H	HO(OH2J2=	S	Cl
(CH^)9N(CH9) je c.	2- CH3O(CH2J2-	S	Cl
CH3-	0-CH2-	S	Cl
O2H5-	0^<ΟΗ2>2-	S	Cl
HO(OH2J2-	O	S	Cl
O	O	S	Cl
D-	CH2=CH-CH2-	S	Cl
CH2=CH-CH2-	CH3-	S	Cl
CHjO(CH2)j-	CH3-	S	Cl
- 28 -
009824/

ORlGtNAL INSPECTEp

.11949
Beispiel 67

3-Amino-5-metho~y-6-chlorpyrasincarbonsäurehydrazid

Stufe At 3-Amino-6-ehlor-5-methoxypyrazincarbonsäure

Zu einer siedenden Lösung von 1,1 g (0,02 Hol) Kaliumhydro· xyd in 200 ml Wasser werden 4,3 g (0,02 Mol) 3-Amino-6-chlor-S-methoxypyrazinearbonsäuremethylester (aus Beispiel 22) gegeben und die Reaktionsmisehung wird 10 Hinuten lang weiter gekocht, dann abgekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und. aus'Äthanol umkristallisiert» wobei sich 3,0 g (75 $) Produkt mit einem 7 * 222 bis 224⁰C (Zers.) ergeben·

Analyse OgEcBJO ο ο 5 ^

ber.

C .	H	Ή
35,39	2,97	20,64 1>
35,60	2,90	20,46 Ji

Stufe B: 3-Amino-6-chlor-5-raethoxypyrasiricarbonsanre- hydrazid

2,0 g (0,01 Mol) 3-Amino-6-chlor-5-metho-ypyrazincarbonsäure werden zu einer gerührten Lösung von 20 ml Dimethylformamid und 2,5 g (0,025 Mol) Triethylamin gegeben. Zu dieser Lösung werden 2,39 g (0,01 Mol) li-tert.-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat gegeben und es wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang weitergerührt. Sie Reaktionsmieohung wird dann in 100 ml Wasser gegossen und der sich abscheidende Feststoff wird aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei sich 2,7 g (79 $) Ester mit einem P - 155 bis 156⁰C ergeben. Dieser Ester wird bei Raumtemperatur in Tetrahydro-

- 29 -

009824/1987

11949 30

furan gelöst und es wird tropfenweise überschüssiges 64 Hydrazin augesetzt_o Der sich abscheidende weiß© feststoff wird durch Filtrieren gewonnen und aus Acetonitril usikri·» stallisiertf vrobei sich O„Q g (37 5») Produkt alt einem F = 228 bis 220⁰C (Zers.) ergaben,

Analyse CgHgHcOgGl:

	33	C	3	H	32	I	*
bor.:	33	,11	5	*7G	31	,18	1*
gef.:		,56 .

Folgt man iin wesentlichen der in Beispiel 67 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch den dort verwendeten 3=-Amino» S-methoxy-'ö-chlorpyragincarbonsäureaefehylester dureh. ein© äquivalente Menge der in !Tabelle VII beschriebenen 3-R HH-=5-R -O-S-X-.Pyrazincarbonsäureinethylesters so werden gemäß Gleichung VII die ebenfalls in Tabelle VII beschrie=·

6 ■*
benen 3-R HH-5-R^y0-6-X-Pyrazincarbonsäurehydrazide erzeisgt,

4/1987 BAD ORIGINAL

(VII)

"XX

6 HH

. COOCHj

R⁵O

HE

"H'

GOOH R³O-

R⁶

HH

COHHHH₂

ο ο co

VX

	Ausgangeinaterial in Beispiel	TABELLE TII	R6
Beispiel	23	H
68	24	H
69 '	25	H
70	26	(0Η3)2Η(σΗ2)2-
71	27	CH3-
72	28	C2H5-
73	29	HO(CHg)2-
74

CH₃O(CH₂)₂-

CH₃-C₂H₅-

CH₃O(CH₂)2~

Cl Cl Cl

Cl Cl Cl Cl

co cn cn o

Fortsetzung TABELLE VII

O CO OO K)

UJ

ro

BeiBpiol	Ausgangsnaterial in Beispiel	R6	R3	X	1949	CD
75	30	α		Cl		f 8550
76 .	31	ο	D-	Cl
77	32	CH2=CH-CHg-	O	Cl *
78	33	CH5O(CHg)2-		Cl
79	34	H	CH5-	H
80	35	H	C2H5-	H
81	36	H	CH5O(CH2J2-	H
82	37 ,	(CH5)2N(CH2)2-	CH5-	H
83	38	CH5-	C2H5-	H
84	39	C2H5-	CH5O(CH2)2-	H
85	40		Q-^)2-	H ■

Fortsetzung TABELIiE VII:

	Beispiel	Ausgangsmaterial in	O	R5	X	-A	a»	<£>
		Beispiel	CH2=CH-CH2-	D-	H	VD	63	tO tn
	86	41	CHjO(CH2)2-	O	H			cn
	87	42 4	H	CHj-	H
	88	43	H	CHj-	Br
O O CD	89	44	H	O2H5-	Br
GO ro.	uj . 90	45	(CHj)2H(CHg)2-	CHjO(CH2)2-	Br
CD	91	46	CHj-	CSj-	Br.
co	92	47	O2H5-	C2H5-	Br
	93	48,	O	CHjO(CH2)2-	Br
	94	49 .	D-	Q.(CH2)2-	Br
	95	50	CHjO(CH2)2-	D~	Br
	96	51	H	CHj-	Br
•	97	52		H	Cl
	98	bekannt

Beispiel 99

5-Araino-«5-äthoxyearbonylinetiiylthio-6°-elilorpyrazincarbonsäurehydrazid ^ ^

Zu einer gerührten Lösung von 2,1 g (0,01 Mol) 3-Amino-5-= mercapto-ö-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid (aus Beispiel 53) in 50 tigern wäßrigem Äthanol, die 10 ml 5 #iges Natriumhydroxyd enthält, werden 1,67 g (0,01 Mol.) Bromessigsäureäthylester gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wird der sich abscheidende Feststoff isoliert und getrocknet, wobei sich 2,3 g (76 #) S

chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem 3? « 150 bis 153⁰C ergeben»

Analyse CqH_{1 2}ClIf,-0~S:

C H N

ber_oi 35,35 3,96 22,91 $

gef.s 35,82 4,01 23,30 1>

Verwendet man im wesentlichen die in Beispiel 99 beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch den dort verwendeten Bromes3igsäureäthylester durch äquivalente Mengen von

(a) 2-Chlormethylimidazolin,

(b) Phenacylbromid und

(c) Cyanomethylbromid,

so werden folgende Terbindungen erzeugt:

(a) 3-Amino-5-[(2~imidazolin-2-yl)-methylthio]-6-chlorpyra-= zincaraonsäurehydrazid, P = 198 bis 20O⁰C,

- 34 -

009824/1987

11949 S"

(b) 3-Amino-5-phenacylthio-6-chlorpyrazinearbonsäurehydrazid P β 195 bis 197⁰C, und

(c) 3-Amino-5~eyanomethylthio-6-ehlorpyrazincarbonsäurehydrazid, P « 248 - 25O⁰C.

Beispiel 100

5-0hlor-6-nercapto-1 H-imidazo« [4«5-b J-pyrazin-2-on

10_t9 β (0,05 Mol) J-Anino-S-mercapto-e-chloirpyrazincarbonsäurebydrazid (aus Beispiel 53) werden in einer warnen Mischung von 250 xsl Wasser und 10.ml 6n Chlorwasserstoff säure gelöst. Bei etwa 45⁰C wird eine Lösung von 3»46 g (0,05 Hol) Hatrimnitrit in 20 Dl Wasser tropfenweise unter fiüliren zugege« ben, wodurch sich während der Zugabe ein Peststoff aus der Lösung abscheidet. Der Peststoff wird gesammelt, mit V/asser gewaechen und getrocknet. Der trockene Peststoff wird in 100 ml Methylcellosalve suspendiert und unter Rühren 2,5 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Bas lösungsmittel wird dann in Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgeschlämmt, gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,8 g (58 5i) 5-Chlor-6-mercapto-1H-imidazo-[4,5-b]-pyrazin-2-on

mit einem P * >29O⁰C ergeben.

Verwendet man, im wesentlichen die in Beispiel 100 beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort verwendete 3-Amino-5-mercapto-6-chlorpyrazincarbonsaurehydrazid durch äquivalente Mengen der in !Tabelle VIII beschriebenen 3-B⁶BH-5-H³Y-6-X-tyrazincarbonsäurehydrazide, so werden gemäß Gleichung VIII die ebenfalls in Tabelle VIII beschriebenen 5-1-6-E⁵Y-IH-Hnidaao-[4,5-b J-pyrazin-2-one erzeugt.

- 35 -

9824/198

1S185SO

11949

H O

H O

H O

III

I-

Ö •H

•Ti Φ

«Ή

ΙΛ

HI

η,

«A

CM O

»Λ

¹CM

¹CM

« „ a S

er»

ΙΛ

O VO

	O	CU	O	O	IA	ΛΟ	1*·
A		O		■a—	O	O	O
						- »■·-	■**·

co co co ca oa ca ca co w

CM

«-cm

a ■*-* cm ο ο

IfV CM Η JL *«·

"5 S Λ

W O

■τ-,;- ,«ι

009824/1987 ORlQiNAL fNSPECTED

Fortsetzung TABELLE VIIIs

ο ο to GO» Κ»

Beispiel	Ausgangsmaterial in Beispiel
1*10	63 ■'
111	64
112	65
113	66
114	67
115	68
116	69
117	70
118	71
119	72
120	73
121	74
	75

CH₂=CH-CH₂

₃O(CH₂) H H

H H

CH

.C₂H₅-H0(CH₂)₂-

O-

R-

CH₂=CH-CH₂

CH,

C₂H₅-

C₂H₅

s s

0 0 0 0 0 0 0 0 0

Cl Cl Cl Cl Cl Cl Gl Cl Cl Cl Cl Cl Cl

VO

VO

11949

H O

t-l O

ο ' ο

ώ| i

f I a LJ ο

ο ο

CV! 1 --*

CVi O

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CM

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I	I
CM	CVI
W
O	CVi
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CVI CVi

5 CVI

5 8

κ\ srv w Pi

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SA 04

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CQt:. CM;

- 38 --

tfIf

η 18550

11949

χ\ η

w w w

ο ο οο ο ο οο ο ο ο ca

	1CM	I CVI CM *-?
		^* CM
I- I I	^ I
aP öP ιϊ1 Θ ο Tm	O KN
O	ar

03 CJ

CM

CM

κ η

¹CM CM

€> ν* CM t*\ «φ ύ\ MO t* ID O* Ot O^ Ο% OS Ch 'Ot O* CT*

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·- 4CM

00982W 1987

11949

ft

es

OJ

O O O

ß-rt

β-rt ·

O\

ca,

•Η Φ

■«■ s-

- 40 -

00982-4/1987

11949

,3-3is-(äthoxycarbonyl)-5-chlor-6~methylmercapto-1H-imidazo-

0,002 Mol Ätnylehlorfonaiat werden zu einer gerührten IxJsung von 0,001 Mol 5-Ghlor»6~iQetbylin®r©apto-1H'=isiidazo-C4»5"'b]-pyrasin-2-on. (aus Beispiel 101), 25 ml Dimethylformamid und 1,4 ml Triethylamin gegeben, !lach 30-minütigeia Rühren bei Raumtemperatur wird der abgeschiedene Peststoff gesammelt, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich das 1,3-Bi3-(äthoxyearbonyl)-5-ehlor-6-iBethylmercapto-1H~imidazo-[4» 5»b]-pyrazin«2»on ergibt.

3 Q i a

1 ₉ 3-Diacetyl-5-chlor-6~benzyloxy-1 H-iiaiäazo-[4,5"»b ]

2~on

Eine Lösung von 0_s01 Hol 5-Ghlor-6-ben2ylo2£y-1H-imidazo!- [4,5-b]-pyrazin»2-on (aus Beispiel 117) in 30 ml Essigsäursanhydrid wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Bas Lö sungsmittel wird abgedampft und der Eiickstand wird aus Acetonitril unkristallisiert, wobei sich das 1,3~Diaoetyl 5^echlor-6«-benzyloxy-1H->iiflidazo-[4»5-b ]-pyrazin-2-on ergibt.

- 41 -

00 98 24/1987

1 ρ 3Bis(ätllO3εJoaΓbo [4,5-.b]-pyrazin«2-on

Sn ©ines? Lösung von O_SOO1 Hol 5-Ctalor-6-aetboxy->1H-iiaidaso [4»5-bJ-pyi«ziii~2-on (aus Beispiel 127) in 5 al fOZBMMiS weriesi unter feUhren 2,0 g feiäibylsiiia

©»©0^ Hol BrosaesBi^säisroltli^lQst^r gegeben - unS

20 Stund®r« lang gerührt«

sieb ..das Ii3-Biepyrazin-2-on ergibt.

B e i 8 ρ 1 · 1

s S^Bis-ihydraziBocarbonyls©thyl )«5^ra©blor-6«-methösy-

Eine I-iiscbirag Ton 0,001 Hol l_s3-3is-CitlioxycaElboiajim@tbjl)<

Beispiel 149)» 2 Bl 64 %igeis Hydrazin lind 50 ml Ätbanol wird 2 1/2 §tra#@n ais HUckfluß gehalten. Der sich btiis KUbles abssSä©iä©Biä@ Feststoff wird gesaiamelt „ getrocknet Isopropasol «skristallisisrtj wobei sieh.das

[495-b3-pyrasin-2-on ergibt.

-

SS24/19S7

-ti

1 _t3-^iBβtbyl-5-ohloΓ-6-bβnzylthio-1H«-ilaidazo-C4,5-b 3-pyrazin

2-OP ^ ₁,

Ein· Loaimg von O₉OOI Hol l~Hethyl-5-ehlor-6-benzylthio-1II«- i-idas5o-U,5-b]-pyrazin~2-os (aus Beispiel 107) in 30 al Vaestr uad 20 al 5 ^igeia Hatriu-hydroxyd wird hergestellt is&d dftsu werden portionsweise 0,9 g Dimethylsulfat gegeben, wi&rciid rasch «trU&rt wird. Be? sieh abösoeidende gelb« 7«atstoff visd Abfiltriert und das Piltrat wird anteilsweie« ait eeär Dimethylsulfat beliatidelt» während oehr Hatriu»hydr©xyä «ugeeetut wird, ua die Wmrng b^ßiacli ευ . Sa sind inegeeant etwa 2 nl Dimethylsulfat erfor-

. Der Feste.to'ff wird geesmaelt und aus Oyelobez&n uan-3n?let*llisi*rt, wobei sieh das i^-^issQtbyl-S-chlor-^-

[ 4»5-b ]-pyrazln«2-one ergibt.

B ff lapUl

1 _T3*-3ia-(pIperidinoraetbyl}-6-{ 2-methoxyät!iyloxy)-1H-i!aidazo-1415-b 3-pyragJn-2-on _________________

Bis· XsSmsng toc 1,7 g 6«(2~Z4ethoxyiithyloxy)~1H-iiBidazo~ [4»5-b]-pyras;in-2-on (aus Beispiel 125) und 3 ml Piperidin Is 50 al tfaiaer wird in Sis Gekühlt und tropfenweise Qit

2 el 36 ^ige» Toritaldehyd behandelt, nach Rühren über Macht bei Raustuperatur söheidet sich dae 1,>-Bi8-(piperidino-

- 43 -

009324/19S7

B β i G p. i e 1 156

1 j 3-DiGyclohexyl-5-chlo2>-6-cyeloh©xyltbio-1H«iiBicla2o«[4»5~b.;l·

pyragin-2-»on -_ "

O₉OS MoI i-Gyelohexyl-S-chlor-G-eyclohexylthio-IH-imidaso-[4s5-b]-pyra'zin-"2-on (aus Beispiel 110) -werden zu ©in®r Lösung von 0,05 Mol Natrium in 100 ml Methanol gegeben» Bann werden O₉05 Mol Gyclohexylbromiä zugesetzt unä ä±® Mi~ schung wird 3 Stiraden am EückflivS gehalten. IDit? Iiösurag wird filtriert unä das Filtrat wird star Srocken© konzentriert« Der Eücketanä wird aus Gyclohexaa unkrie-tallieievtv *- wobei sieh das 1, ^-Dicyclohexyl-Si 1H»isäidaz©~[4»5-b3-pyrasin-2-on ergibt

ü.A

1 s 5-BiB-(aäorpholinoiBethyl)«5'=-brom'»6-äthoxy-1H«»i®idaao-[4,5»b]i2

Eine Lösung von 1,7 g 5-Brom-6»äth0xy»1E»iinidag©-[49
pyrasin-2«on (aus Beispiel 1375 ^^d 3 ml 'Mbrpholin in 50 El tfasaer wird in Eis gekühlt unä tropfenweiee sdt 36 /*ig@a Ponaaldehyd behandelt. Ilaeh.'Btthren^ über Sacht bei BauBtesjperat'ur scheidet sich das I₉S-

009824/1987

19W550-

11949

Beispiel 156

!rocken gefüllte Kapsel» die 50 ng aktiven Bestandteil ent hält

pro Kapsel

5-Chlor-6-mercapto-1H-isiidazo-[4 j 5-b ]-pyrazin-

2-on (aus Beispiel 100) 50 mg

Lactose 275 mg

gemischte Pulver 325 mg

Das 5-ChJor-6-mercapto-1 H-im idazo-[ 4»5—"b ]-pyrazin-2-on (aus Beispiel 100) und die Lactose werden gemischt und zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 0,25 mm (60 mesh) zerkleinert. Die Mischung wird eingekapselt* wobei 325 mg in jede Kapsel Kr.2 eingefüllt werden.

Die obige Formulierung kann unter Verwendung von mehr oder weniger aktivem Bestandteil oder einer Kombination von aktiven Bestandteilen zur Herstellung von Kapseln der anderen vorstehend beschriebenen erf indungsgeiaäßen neuen Verbindungen verwendet werden.

<* 41 *

OG SB it/1-¹IB-T

Claims (5)

11 949 11. April 1969,

PATENTANSPRÜCHE !

1 · Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der all gemeinen Formel

worin R

(a) Wasserstoff,

(b) liiedrigalkyl,

(c) iiiedrigcycloalkyl,

(d) Hydroxyniedrigalkyl,

(e) Di-(niedrigalkyl)-ainino-niedrigalkyl oder

(f) iliedrig^iialkoxy-alkyl),

(a) V/asserstoff»

(ö) Hiedriicyölöaikyl, (d)

11949 ^l

(e) Hydroxynieörigalkyl„

(f) Niedrig-Calkoxy-alkyl)»

(i) einkerniges Aroyl~niedrigalkyl _s

(3) CyähonieSri^äikyi öfter ^;;!ί;η (Ie) Keteroeyelue-niedrigalkyls worin öer heterocyclische

Riug 5 bis 6 Gll@ä®r enthält und 1 bis 2 Stickstoffatome

aufweist s ?._

(a) Wasserstoff oder

(b) Halogen_f unü

(&) Sauerstoff oäer

(b) Schwefel

bedeuten, dadurch g®kanBseichnet _t aaß man eine Terbindung nit der allgemeinen Fonsel

Ml

CONHIaH₂

in wäßriger Salär© lait Alkalimetallnitritlösung -uöietst und das sich ergebsiaäe Säiareasiö erhitzt«

ο ο

ϊ 9-1 β 55 β

11949

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen "der-allgemeinen Formel '

worin H

(a) Y/asserstoff,

(b) Niedrigalkyl,

(c) liiedrigcycloalkyl,

(d) nydroxyniedrigalkyl,

(e) Di-(niedrigalkyl)-ainino-niedrigalkyl oder

(f) Niedrig-(alkoxyalkyl) und

(a) Niedrigalkyl,

(b) Niedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkyl,

(c) Niedrigalkbxycarbonyl,

(d) Niedrigalkylcarbonyl» Ce) Hiedrigeycloalkyl,

(f) Di-(niedrigaikyl)-aiDino-niedrigalkyl,

- 48 -

00982Ü/1987

11949 ' ■

(g) Morpholino-niedrigalkyl oder (h) Piperidino-niedrigalkyl,

bedeuten und S. , Y und X die in Anspruch 1 angegebenen Be deutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen 3?ormel

mit einem Reagens umsetzt, das unter

(a) einem lliedrigalkylhalogenid oder einem Bi-(nied2?igalkyl)· sulfat,

(b) Medrigalkyl-a-halogenalkanoat,

(c) Hiedrigalkylhalogenforiaiat,

(d) Uiedrigalkansäureanhydrid, (β) liiedrigcycloalkylhalogenid, (£) I)i~(niedrigalkyl)~aiain und !Formaldehyde (g) Morphoiin und Ponnaldehyä bzw. (h) Piperidin und Ponnaldehyä,

ausgewählt ist.

- 49 -

009824/19 87

11949. 5*0

3· Verfahren Bur Herstellung von Yerbindungdn der allg®~ meinen Formel

worin E*

Ca) Niedrigalkyl,

Cb) lliedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkyle Ce) Hiedrigalkoxycarbonyl» Cd) Niedrigalkylcarbonyl, Ce) Hiedrigcycloalkyl,

Iforpholinoiiiedrigalkyl und/oder Ch) Piperidinoniedrigalkyl

bedeutet und H^, Y und Z die in lnspruoh 1 angegebenen B@~ deutyngen besitzen, dadurch gek©niss@icto@i·, da@ laan eine Verbindung der allgemeinen Formel

- 50

009824/1987

IS ti 55.«

11949

ait einem Reagans umsetzt, das unter

(a) einem Hiedrigalkylfaalogeaid und einem 3>I-(niedrigalkyl)· sulfat,

(b) Hiedrigalkyl-ä-halogenalkanoat,

(c) Niedrigalkyl-halogenformiat,

(d) Niedrigalkansäureantiy&rld $ *

(e) Niearigcycloalkyllialogeniö,

(f) Si-(niedrigalkyl)-aiQin und Formaldehyd,

(g) Korpholin und Fonoaldehyd bzw. (h) piperidin und Formaldehyd,

ausgewählt ist.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel

- 51 -

0098 24/1987

• si ■'* \

worin R

(a) Yfasser stoff, ·

(b) ITiedrigalkylcarbonyl,

(c) liiedrigoyeloalkyl,

(d) Hiedrigalkonyl, ~.

(e) JTiedrigalkoxycarbonyl,

(f) Niedrigalkyl,

(g) Hydroxyniedrigalkyl,

(h) Morpholino-niedrigalkyl,

(i) Piperasino-niedrigalkyl ₉

(j) Kiedrigalkoxyearbonyl-niedrigalkyl,

(k) Hydrazinocarbonyl-niedrigalkyl, ·

(-1) Niedrig-(alkoxyalkylJ₁. oder _■''■■

(m) Di™(niedrigalkyl)-aiQinoniedrigalkyl,

(a) Yfesserstoff,

(b) Hiedrigalkylcarbonyl,

(c) ITledrigcycloalkyl, ·

(d) Niedrigalkoxycarbonyl,

(e) Hiedrigalkyl,

(f) Morpholinoniedrigalkyl,

(g) Piperazinonisdrigalkyl,

(h.) Hiedrigalkoxycarbonylniedrigalkyl, (i) Hydrazinocarbonylniedrigalkyl oder

- 52 -

009824/ 1987

1910550

11949

(j) Di-(niedrigalkyl)-aminoniedrigalkyl,

(a) Wasserstofft

(b) Niedrigalkenyl,

(0) Nledrigcyoloalkyl, (d) Niedrigalkyl, (β) Hydroxyniedrigalkyl,

(f) Niedrig-(alkoxyalkyl),

(g) Phenylniedrigalkyl,

(h) Niedrigalkoxycarbonylniedrigalkyl»

(1) einkerniges Aroylniedrigalkyl, (j) Oyanoniedrigalkyl oder

(k) Heteroeyolue-niedrigAlkyl, %iobei der heterooyolisobe Hing 5 bis 6 Glieder enthält und 1 bis 2 Stickstoffatome aufweist»

(a) Wasserstoff odor

(b) Halogen, und

(a) Sauerstoff oder

(b) Sobwefel,

bedeuten.

- 53 -

009824/198?

1518550

11949-

1 2

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, wobei R und R beide Wasserstoff bedeuten und Br, X-vnd Y die jeweils Itt Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen.

β. 5-0!ilor-6-iaereapto-1 H-imidaso-'[4»5-b ]-pyrazin-2-

10 ο 5--€Uo^->6«aethov3f--9E»isBidaso--£4»5-b ]-pyrazin-2-

14

BAD