AT336605B - Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch aktiven, substituierten s-Triazolo-[4, 3-b]-pyridazinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
R Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R', R"und R'"unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro symbolisieren ;
und Ri und R2 Hydroxy- niederar kyl-Gruppen bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heteroeyelischen Ring, insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Niederalkylpiperazin oder Morpholin, darstellen, mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste R und Rg eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und mit der weiteren Massgabe, dass, falls gleichzeitig R Wasserstoff und Rg ein Phenylrest der allgemeinen Formel (IV), wie oben definiert, sind, Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine von Pyrrolidino und Piperidino verschiedene Bedeutung haben, und ihren pharmakologisch verwendbaren Salzen.
Im Rahmen der Erfindung bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" Niederalkylreste, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Hydroxyniederalkylreste haben 2 bis 4 Kohlenstoffatome.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel (I), worin R Methyl, Rg Wasserstoff oder Methyl sind und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder einen Morpholinring bilden. Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen umfasst solche der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder Methyl und Rg einen Phenylrest der all-
EMI1.3
Im Rahmen der Erfindung bezieht sich der Ausdruck "pharmakologisch verwendbare Salze" auf Salze der Triazolopyridazine, deren Anionen für Säugetiere bei Dosierungen, die gute biologische Aktivität ergeben, relativ nichttoxisch und unschädlich sind, so dass Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, die vorteilhaften Wirkungen der Triazolopyridazinverbindungen nicht beeinträchtigen. Geeignete pharmakologisch verwendbare Salze können nach üblichen Verfahrensweisen hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass die Triazolopyridazinverbindungen den histamininduzierten Bronchialspasmus blockieren und dass sie auch bei der Blockierung der Wirkungen von Serotonin und Acetylcholin aktiv sind.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst einen Austausch eines Halogenatoms eines vorbestimmten Triazolopyridazins (III) und eines Amins der allgemeinen Formel
EMI1.4
nach folgendem Reaktionsschema
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R, R., R und Rg die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, symbolisiert.
Die Reaktion wird ausgeführt, indem man das Triazolopyridazin mit einem Überschuss an Amin in Gegenwart eines Lösungsmittels bei der Rückflusstemperatur der Mischung in Berührung bringt. Als Lösungmittel werden im allgemeinen niedere Alkanole, Dioxan und Pyridin angewendet. Die Endprodukte werden durch Eindampfen der Reaktionsmischung und anschliessendes Waschen mit Wasser gewonnen. Durch Umkri- stallisation aus Lösungsmitteln erhält man in bequemer Weise die reinen Verbindungen.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen (III) werden nach bekannten Verfahrensweisen erhalten, welche die Cyclisierung von 6-Halogen-3-hydrazinopyridazinen mit Säuren, Säurechloriden oder-anhydriden umfassen ; sie können alternativ durch oxydative Cyclisierung von Hydrazonen des 6-Halogen-3-hy- drazinopyridazins der allgemeinen Formel
EMI2.2
hergestellt werden. Geeignete Mittel, welche die zur Cyclisierung führende Oxydation begünstigen, sind Brom, Bleitetraacetat oder Mangandioxyd.
Die Verbindungen sind weisse Feststoffe, die in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Dioxan und Äthylacetat, ziemlich löslich sind.
In einigen Fällen sind die Verbindungen auch in Wasser löslich.
Die Verbindungen können auch in wässerigen sauren Lösungen auf Grund des Vorliegens eines basischen Substituenten in der Stellung 6 leicht aufgelöst werden und können nach üblichen Verfahrensweisen in verschiedene pharmakologisch verwendbare Salze umgewandelt werden.
Die bronchodilatorische Aktivität von repräsentativen Triazolopyridazinverbindungen der allgemeinen
EMI2.3
reichung einer Antagonistverbindung (Histamin, Serotonin oder Acetylcholin) verabreicht wurde, worauf Dosen der drei obigen Antagonisten zu einer relativ gleichmässigen ( ; I : 10%) Bronchokonstruktion führten.
Repräsentative Triazolopyridazine wurden als Testverbindungen bei dieser Verfahrensweise verwendet, wobei Dosierungsmengen von 10 mg/kg intravenös verabreicht wurden ; falls die freie Base geringe Löslichkeit zeigt, wird ein Äquivalent HCl zugegeben.
Die bronchodilatorische Aktivität, die sich durch die Fähigkeit einer Testverbindung zur Blockierung der Antagonistreaktion zeigt, wird als prozentuelle Blockierung zum Ausdruck gebracht, und dadurch berechnet, dass man die Antagonistreaktion nach der Testverbindung durch den Mittelwert der Reaktion der 3 Antagonisten, die vor Verabreichung der Testverbindung erfolgt, dividiert, mit 100 multipliziert und diesen Wert von 100% abzieht. Aminophyllin (d. i. eine Säureadditionsverbindung von 2 Mol Theophyllin mit 1 Mol Äthylendiamin), ein bekannter Bronchodilator, wurde ebenfalls als Standard zu Vergleichszwecken verwendet. Demgemäss können die Ergebnisse auch auf andere Weise ausgedrückt werden, nämlich als Prozentsatz der Aktivität von Aminophyllin.
Im Laufe eines Versuchs wurde die übliche Verfahrensweise angewendet, um zuerst die prozentuelle Blockierung des Antagonisten durch 10 mg/kg Aminophyllin zu bestimmen ; dann wurde die Bestimmung mit der Testverbindung ebenfalls mit 10 mg/kg vorgenommen und schliesslich mittels einer weiteren Dosis von Aminophyllin (10 mg/kg). Auf diese Weise werden vor und nach den Ergebnissen mit der Testverbindung solche mit einem Standard ermittelt. Der Wert"% Aminophyllin"wird
<Desc/Clms Page number 3>
berechnet, indem man die prozentuelle Blockierung, die mittels der Verbindung entsteht, als Prozentsatz des Mittelwertes der prozentuellen Blockierung berechnet, die durch die vorhergehende und nachfolgende Dosierung von Aminophyllin bewirkt wird.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt :
Tabelle 1 :
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Antagonist <SEP> % <SEP> selle <SEP> % <SEP> Amino- <SEP> LD, <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> des <SEP> Bei- <SEP> Blok- <SEP> phyllin <SEP>
<tb> spiels <SEP> Nr. <SEP> : <SEP> kie-i. <SEP> p. <SEP> p. <SEP> o.
<tb> rung <SEP> :
<tb> 9(13) <SEP> Acetyloholin <SEP> 64(a) <SEP> 131 <SEP> < 562 <SEP> < 562
<tb>
(a) : Die Dosierung wurde auf 3 mg/kg verringert.
EMI3.2
sind 261 mg/kg i. p. bzw. 464 mg/kg p. o.
Die folgende Tabelle 2 gibt Ergebnisse der bronchodilatorischen Aktivität bei Katzen an. Die Versuche wurden nach einer Verfahrensweise durchgeführt, die im wesentlichen der im Zusammenhang mit Meerschweinchen beschriebenen analog ist, wobei Serotonin als Antagonist verwendet wurde.
Tabelle 2 :
EMI3.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosierung <SEP> % <SEP> uelle <SEP> % <SEP> Amino- <SEP>
<tb> des <SEP> mg/kg <SEP> Blockie-phyllin
<tb> Beispiels <SEP> i. <SEP> v. <SEP> rung
<tb> Nr.
<tb>
3 <SEP> 5 <SEP> 80 <SEP> 199
<tb>
Die Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Dosierungsformen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen verarbeitet werden, indem die üblichen Exzipientien wie Stärken, Gummis, Zucker, Fettsäuren usw. zugesetzt werden, oder indem eine Auflösung oder Dispergierung derselben in einer parenteral verwendbaren Flüssigkeit, z. B. pyrogenfrei destilliertes Wasser oder Propylenglykol bzw. Mischungen davon, vorgenommen wird.
Im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhält man, wenn die Verbindungen an Tiere in Dosierungen von etwa 0, 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise in aufgeteilten Dosierungen, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Beispiel 1 : 6- (4-Methyl-l-piperazinyl)-3-phenyl-s-triazolo- [4, 3-b]-pyridazin.
Eine Suspension von 9, 2 g 6-Chlor-3-phenyl-s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin und 12 g N-Methylpiperazin in 80 ml Äthanol wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, worauf man aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp. = 178 bis 1790C.
Beispiel 2 : 6-Morpholino-3- (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-s-triazolo- [4, 3-b]-pyridazin.
DieVerbindungstelltmannach der Verfahrensweise des Beispiels 11 her, indem man 6-Chlor-3- (3, 4,5- trïmethoxyphenyl) -s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin mit Morpholin umsetzt. Fp. = 233 bis 2350C.
Beispiele 3 bis 25 : Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 werden die folgenden Triazolopyridazine hergestellt :
3. 6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 195 bis 1960C
4. 3-(p-Cholorphenyl)-8-methyl-6-piperidino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 206 bis 2070C
5. 3-(p-Methoxyphenyl)-6-morpholino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 244 bis 257 C
6. 3-(p-Methoxyphenyl)-8-methyl-6-morpholino-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 266 bis 2680C
7. 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(p-toyl)-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 180 bis 182 C
8. 6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(m-nitrophenyl)-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 109 bis 111 C
9. 3- (p-Chlorphenyl)-6-morpholino-s-triazolo- [4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 235 bis 2370C
10.
6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(m-nitrophenyl)-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 215 bis 2200C
<Desc/Clms Page number 4>
11. 8-Methyl-6-piperidino-3- (m-tolyl) -s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 154 bis 1550C 12. 8-Methyl-3- (p-nitrophenyl) -6-piperidino-s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 229 bis 2330C 13. 6-Morpholino-3- (m-nitrophenyl)-s-triazolo- [4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 237 bis 2490C 14. 3- (m-Chlorphenyl) -8-methyl-6-morpholino-s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 247 bis 2480C 15. 3-(p-Methoxyphenyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 166 bis 169CC 16. 8-Methyl-6- (4-methyl-l-piperazinyl)-3- (m-tolyl)-s-triazolo- [4, 3-b]-pyridazin, Fp. =165 bis 1680C 17.
3- (3, 4-Dichlorphenyl)-6-morpholino-s-triazolo- [4, 3-b]-pyridazin, Fp. = 264 bis 2650C 18. 3-(m-Methoxyphenyl-8-methyl-6-prperidino-s-rtiazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 200 bis 2020C 19. 6-Morpholino-3-(p-tolyl)-s-triazolo-[4,3-b]-pyridazin, Fp. = 207 bis 2100C
EMI4.1
Claims (1)
- (p-tolyl) -s-triazolo-[4, 3-b]-pyridazin,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolopyridazinen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R Wasserstoff oder Niederalkyl, und Rg Wasserstoff, Niederalkyl oder einen Phenylrest der allgemeinen Formel EMI4.3 In der R', R"und R'"unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit L bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro symbolisieren, und R1 und R2 Hydroxy-niederal- cyl-Gruppen bedeuten, oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, Insbesondere Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Niederalkylpiperazin oder Morpholin, darstellen, mit der Massgabe,dass wenigstens einer der Reste R und Rg eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat und mit EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> gekenn-worin R und Ra die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom symbolisiert, mit einem Überschuss eines Amins der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei der Rückflusstemperatur der Mischung umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ihr Salz überführt.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT436876A AT336605B (de) | 1974-09-19 | 1976-06-15 | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT755074A AT336604B (de) | 1973-09-21 | 1974-09-19 | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzen |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA436876A ATA436876A (de) | 1976-09-15 |
| AT336605B true AT336605B (de) | 1977-05-10 |
Family
ID=25601101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT436876A AT336605B (de) | 1974-09-19 | 1976-06-15 | Verfahren zur herstellung von neuen triazolopyridazinen und ihren salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT336605B (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100461A3 (en) * | 1982-07-12 | 1984-08-22 | The Dow Chemical Company | Substituted tetrahydropyridazino(1,6-a)benzimidazoles |
| EP0099080A3 (en) * | 1982-07-12 | 1984-08-29 | The Dow Chemical Company | Substituted tetrahydrotetrazolo(5,1-a)phthalazines |
| EP0099081A3 (en) * | 1982-07-12 | 1984-08-29 | The Dow Chemical Company | 6-substituted tetrahydroimidazo(2,1-a)-phthalazines |
-
1976
- 1976-06-15 AT AT436876A patent/AT336605B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100461A3 (en) * | 1982-07-12 | 1984-08-22 | The Dow Chemical Company | Substituted tetrahydropyridazino(1,6-a)benzimidazoles |
| EP0099080A3 (en) * | 1982-07-12 | 1984-08-29 | The Dow Chemical Company | Substituted tetrahydrotetrazolo(5,1-a)phthalazines |
| EP0099081A3 (en) * | 1982-07-12 | 1984-08-29 | The Dow Chemical Company | 6-substituted tetrahydroimidazo(2,1-a)-phthalazines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA436876A (de) | 1976-09-15 |
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