CH624375A5 - - Google Patents

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CH624375A5
CH624375A5 CH1355276A CH1355276A CH624375A5 CH 624375 A5 CH624375 A5 CH 624375A5 CH 1355276 A CH1355276 A CH 1355276A CH 1355276 A CH1355276 A CH 1355276A CH 624375 A5 CH624375 A5 CH 624375A5
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CH
Switzerland
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compounds
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phenyl
mixture
acid
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CH1355276A
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Tulio Suarez
Charles David Jones
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Lilly Co Eli
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Aroylphenylindene und Aroylphenylnaphthaline, io die in der Regel fertilitätshemmend wirksam sind.
Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die die allgemeine Formel
A
!
20
vvv worin
X für-CHz-oder-CH2-CH2—steht und R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl oder Cj-Q Alkoxy bedeuten,
und die pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxoindan oder Tetraion der Formel II
• II
umsetzt und erhaltene Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenvl-6-methoxyinden, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Oxo-2-(4-methoxybenzoyl)-5-methoxy-indan mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenylinden, dadurch gekennzeichnet,
dass man l-Oxo-2-(4-methoxybenzoyl)indan mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Hydroxybenzoyl)-3-phenyl-6-hydroxyinden herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-7-methoxy-l,2-dihydronaphthalin, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(4-Methoxybenzoyl)-6-methoxy-a-tetralon mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt.
haben, worin Ar für Aryl steht und Y irgendeine aus verschiedenen Gruppen bedeutet, wie -CH2-, —CH2-CH2-, -S-,
25 -NH, -OCH2-, -O-, -CH2S- oder —SCH2-, Eine Reihe von Verbindungen aus diesen allgemeinen Klassen verfügt über eine fertilitätshemmende Wirkung.
In J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 52 bis 57, werden 2,3-Diphenylindene und Derivate hiervon beschrieben, die fertili-30 tätshemmend sind.
Aus J. Med. Chem. 9 (1966), Seiten 172 bis 175; J. Med. Chem. 10 (1967), Seiten 78 bis 84, und J. Med. Chem. 8 (1965), Seiten 213 bis 214, gehen jeweils verschiedene 1,2-Diaryl-3,4-dihydronaphthaline hervor, welche ebenfalls eine 35 fertilitätshemmende Wirkung aufweisen. Aus US-PS
3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 und 3 567 737 sind verschiedene l,2-DiphenyI-3,4-dihydronaphthaline bekannt, die fertilitätshemmende Wirkung zeigen.
In anderen US-PS werden l,2-Diphenyl-3,4-dihydronaph-40 thaline und 2,3-Diphenylindene als fertilitätshemmende Mittel beschrieben. Hierzu gehören die US-PS 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 3 519 675, 3 804 851 und 3 862 232.
Aus J. Med. Chem. 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, gehen unter anderem verschiedene 2,3-Diarylbenzothiphene mit fer-45 tilitätshemmender Wirkung hervor. Bestimmte Verbindungen hiervon werden in US-PS 3 413 305 beschrieben. Aus der obigen Literaturstelle J. Med. Chem 14 (1971), Seiten 1185 bis 1190, sind darüber hinaus auch andere Verbindungen bekannt, die unter die eingangs genannten Verbindungsklassen fallen, so 2,3-Diarylbenzofurane, die den oben angegebenen Benzothio-phenen allgemein entsprechen, werden in US-PS 3 394 125 beschrieben.
Es besteht jedoch immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, und zwar insbeson-55 dere an Fertilitätshemmern, die keine Steroide sind. Diesem Bedarf werden die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Aroylphenylindene und Aroylphenyl-l,2-dihydronaphthaline der unten angegebenen Formel I gerecht. Es handelt sich dabei um 2-Aroyl-3-phenylindene und 3-Aroyl-4-phenyl-l,2-dihy-60 dronaphthaline, und diese Verbindungen sind strukturell von den oben erwähnten bekannten Verbindungen stark verschieden. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer Verbindungen mit fertilitätshemmender Wirkung, die nicht der Klasse der Steroide ange-65 hören.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Aroylphenylindenen und Aroylphenylnaphthalinen der Formel I
3
624 375
R —
\
• II
worin
X, Rt und R2 obige Bedeutung haben, mit Phenylmagnesiumbromid der Formel III
BrMg—•:
O
III
Eine solche Unterklasse sind die 7-Hydroxy-l,2-dihydro-naphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen X für -CH2-CH2- steht und Rj Hydroxyl bedeutet. Eine weitere derartige Unterklasse sind die 3-(4-Hydroxy-5 benzoyl)-l,2-dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei der X für -CH2-CH2- steht und R2 Hydroxyl bedeutet, das sich in para-Stellung zur Carbonyl-funktion befindet.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird im io folgenden näher erläutert.
A. Herstellung von Verbindungen,
bei denen X für —CH2- steht Die Herstellung dieser Verbindungen kann ausgehend von 15 /3-Phenylpropionsäuren der Formel V
worin
X für -CH2— oder -CH2-CH2- steht und Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl oder Cj-Cs Alkoxy bedeuten,
und die pharmazeutisch akzeptablen, nichttoxischen Säureadditionssalze davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Oxoindan oder Tetraion der Formel II
./v/
.CH2CH2COOH
20
1a t
(V)
\y erfolgen,
25 worin sich der Substituent Rla in meta- oder para-Stellung befindet und Wasserstoff oder Ci-C5 Alkoxy bedeutet. Durch Ringschluss dieser Säure durch Behandeln mit Polyphosphor-säure kann man das entsprechende Oxindan der Formel VI
30
35
R —l 1a
/\
V
V/ \ /
(VI)
erhalten.
40 Dieses Oxindan der Formel (VI) kann dann in Gegenwart eines Alkaliamids mit einem Ester der Formel umsetzt und erhaltene Verbindungen der Formel I gegebenen- 45 falls in die pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalze überführt.
Zu pharmazeutisch geeigneten nichttoxischen Salzen der Verbindungen der Formel (1) gehören die Säureadditionssalze organischer oder anorganischer Säuren, beispielsweise von so Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bromwasserstoffsäure, Glycolsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure oder Salpetersäure. Die Säureadditionssalze der Zitronensäure werden im allgemeinen bevorzugt. Die Herstellung solcher Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen.
Unter Ci—C5 Alkoxy werden üblicherweise geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen verstanden, wie Methoxy,
Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, 60 tert.-Butyloxy, sec.-Butyloxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, tert.-Amyloxy oder sec.-Amyloxy.
Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen der Formel (I) sind die Dihydronaphthaline, nämlich diejenigen Verbindungen der obigen Formel (I), bei denen X für 65 -CH2-CH2- steht.
Von diesen Dihydronaphthalinen gibt es mehrere bevorzugte Unterklassen.
COO-Phenyl worin R2a für Wasserstoff oder Cj-Cs Alkoxy steht, behandelt werden, und auf diese Weise kann man eine Verbindung der Formel VII
R, a f—-X|t II /*—'VR*a v/\/ u \
(VII)
erhalten.
Diese Verbindung der Formel (VII) kann dann in eine Verbindung der Formel (VIII) überführt werden, indem man
624 375
sie mit Phenylmagnesiumbromid umsetzt und auf diese Weise eine Verbindung der Formel VIII
/v_/V
R'a~t- s LJ —
\/ \ /^7TVr-
(VIII)
erhalten kann.
Möchte man z.B. Verbindungen haben, bei denen einer der Substituenten Ria oder R2a für Hydroxy steht, dann lässt sich dies erreichen, indem man die entsprechenden Alkoxy-verbindungen beispielsweise mit Pyridinhydrochlorid bei einer Temperatur von etwa 200 bis 250° C behandelt.
Eine selektive Abspaltung der Methoxygruppen lässt sich üblicherweise durch Verwendung von Reagenzien erreichen, die eine an einer bestimmten Stelle des Moleküls befindliche Methoxygruppe bevorzugt angreifen. Möchte man daher beispielsweise eine als Substituent R2a vorhandene Methoxygruppe abspalten und dabei gleichzeitig eine in der Stellung RJa befindliche Methoxygruppe intakt lassen, dann lässt sich dies in der Regel unter Verwendung von Natriumthioäthoxid erreichen. Hierzu kann man die jeweilige Verbindung in einem inerten Lösungsmittel bei mässig erhöhter Temperatur von etwa 50 bis 80° C über eine zur Erzielung der gewünschten Reaktion ausreichende Zeitspanne mit Natriumthioäthoxid umsetzen. Der Fortgang der Reaktion lässt sich beispielsweise durch periodische dünnschicht-chromatographische Analyse des Reaktionsgemisches überwachen. Die Reaktion ist normalerweise beendet, wenn nur mehr wenig oder überhaupt kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist.
Befindet sich die abzuspaltende Methoxygruppe in der Stellung Rla dann kann sich eine entsprechende Spaltung ohne Beeinflussung einer in Stellung R2a befindlichen Methoxygruppe erreichen lassen, indem man eine solche Verbindung mit Bortribromid umsetzt. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, vorgenommen werden.
Die Substituenten RIa und/oder R2a können wahlweise auch Phenacyloxy oder p-Halogenphenacyloxy sein, wie p-Chlorphenacyloxy oder p-Bromphenacyloxy. Alle diese Phe-nacylgruppen sind normalerweise als Schutzgruppen geeignet, da sie sich in der Regel durch Behandeln mit Zink und Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 60° C über eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde leicht unter Bildung der entsprechenden Hydroxyverbindung abspalten lassen. Die jeweilige Folge von Synthesestufen, die zur Herstellung einer Verbindung mit Substituenten bestimmter Definition und Stellung erforderlich ist, ist dem Fachmann normalerweise geläufig.
B. Herstellung von Verbindungen,
bei denen X für -CH2-CH2- steht
Diese Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dem oben für die Herstellung der Indenverbindungen beschriebenen Verfahren analog ist, wobei der wesentliche Unterschied lediglich in der Verwendung eines Tetra-Ions der Formel IX
0
besteht, worin sich der Substituent Rlb in Stellung 6 oder 7 befindet und beispielsweise für Wasserstoff oder Ci-C5 Alkoxy stehen kann.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) sind in der Regel wertvolle Heilmittel. Sie zeichnen sich üblicherweise vor allem durch eine fertilitätshemmende Wirkung aus und eignen sich daher insbesondere als oral wirksame fertilitätshemmende Mittel bei Vögeln und Säugetieren. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können sich daher zur Steuerung der Tierpopulation sowie als Contraceptiva bei Lebewesen eignen. Ferner lassen sich diese Verbindungen beispielsweise auch zur Bekämpfung schädlicher Tiere verwenden. Hierzu kann man diese Verbindungen beispielsweise in Kombination mit Ködern und/oder Lockmitteln formulieren und an Futterstellen bringen, an die unerwünschte Nagetiere oder sonstige Kleintiere gehen, beispielsweise Canidae, wie Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale und wilde Hunde, sowie Vögel wie Stare, Möven, Sumpfhordenvögel oder Tauben, um auf diese Weise die jeweilige Population hiervon stark zu verringern. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Aktivität zur Verringerung der Gefahr für den Flugverkehr verwendet werden, indem man den Vogel- und Tierbestand auf Rollbahnen und in der Umgebung von Flugplätzen reduziert. Ferner lassen sich diese erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen üblicherweise zur Verringerung der Population unerwünschter Vögel und Tiere verwenden, um auf diese Weise Krankheiten und ihre Ausbreitung zu verhindern, und sie können zur Verringerung von Schäden an Bauwerken in Land und Stadt verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) können als solche verabreicht werden, oder sie lassen sich auch nach entsprechender Kompoundierung und Formulierung zu pharmazeutischen Zubereitungen in Einheitsdo-sierungsform oral oder parenteral verabfolgen. Zur Kompoundierung oder Formulierung können organische oder anorganische Feststoffe und/oder Flüssigkeiten, bei denen es sich um pharmazeutisch unbedenkliche Träger handelt, eingesetzt werden. Hierzu geeignete Trägermaterialien sind dem Fachmann in der Regel bekannt. Entsprechende Zubereitungen können zu Tabletten, Pulvergranulaten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen verarbeitet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) führen bei Verabreichung in wirksamer Menge normalerweise zu einer Trächtigkeitsblockierung bei Säugetieren. Die übliche Tagesdosis kann etwa 0,02 bis 20 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers betragen. Die bevorzugte Tagesdosis kann etwa 0,02 bis 0,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers ausmachen.
Einzelbeispiele für Verbindungen der Formel (I) sind folgende:
2-(3-Hydroxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(2-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden; 2-(4-Isopropoxybenzoyl)-3-phenyIinden; 2-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-3-phenylinden;
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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2-(4-Pentyloxybenzoyl)-3-phenylinden;
2-(3-Äthoxybenzoyl)-3-phenylinden;
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxyinden;
2-(3-tert.-ButyloxybenzoyI)-3-phenyl-6-propoxyinden;
2-Benzoy]-3-phenyl-6-methoxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-6-hydroxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-6-pentyloxyinden;
2-Benzoyl-3-phenyl-6-isopropoxyinden;
3-(3-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin; 3-(2-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Isopropoxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin; 3-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydro-
naphthalin;
3-(4-Pentyloxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin; 3-(3-Äthoxybenzoyl)-4-phenyl-l,2-dihydronaphthalin; 3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyi-7-methoxy-l,2-dihydro-naphthalin;
3-(3-tert.-Butyloxybenzoyl)-4-phenyl-7-propoxy-l,2-di-
hydronaphthalin;
3-B enzoyl-4-phenyl-7-methoxy-1,2-dihy dronaphth alin ; 3-Benzoyl-4-phenyl-7-hydroxy-l,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl~7-pentyloxy-l,2-dihydronaphthalin; 3-Benzoyl-4-phenyl-7-isopropoxy-l,2-dihydronaphthalin.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenyl-6-methoxyinden Aus 5 g/3-(3-Methoxyphenyl)propionsäure in Polyphos-phorsäure wird ein Gemisch hergestellt. Das Gemisch wird 2 Stunden auf eine Temperatur von 120° C erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit Eis versetzt. Der dabei erhaltene Feststoff wird abfiltriert und in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird filtriert und auf ein Viertel ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Sodann gibt man Petroläther zu und kühlt das Gemisch auf eine Temperatur von 5° C. Das dabei als Produkt ausfallende l-Oxo-5-methoxyindan wird abfiltriert. Es schmilzt bei 105 bis 107° C.
Analyse für C10Hi0O2:
berechnet: C 74,06 H 6,22 O 19,73 gefunden: C 74,32 H 6,42 O 20,03 Eine Lösung von 22,2 g (0,137 Mol) des obigen Oxoindans in Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise zu einer kalten Suspension von 11g (0,274 Mol) Natriumamid in THF gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 31,3 g (0,137 Mol) p-Methoxyben-zoesäurephenylester in THF versetzt. Die Kühlung wird abgestellt, und es kommt zu einer leicht exothermen Reaktion. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wodurch ein dicker Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in Eis-Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, wodurch man 20,7 g l-Oxo-2-(4-methoxybenzoyl)-5-methoxyindan erhält, das bei 160 bis 162° C schmilzt.
Eine Aufschlämmung von 20,5 g (0,0694 Mol) des in obiger Weise hergestellten Diketons in Benzol wird in Form eines langsamen Stroms zu einer Lösung eines 5fachen Überschusses an Phenylmagnesiumbromid in Äther gegeben. Das erhaltene Gemisch wird dann 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen. Das Gemisch wird dann mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser und anschliessend mit wäss-riger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Konzentrieren des Gemisches erhält man 28 g eines dunkelroten Öls.
Das Öl versetzt man mit 20% Äther in Methanol (25 ml). Ein Teil des Öls kristallisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur und wird abfiltriert, wodurch man 7,5 g ziegelrote Kristalle erhält. Dieses Material wird in einem heissen Gemisch aus Benzol und Aceton aufgeschlämmt. Der unlösliche Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockne einge-5 dampft, und durch nachfolgendes Umkristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man 5,4 g Produkt, das bei 113 bis 114 °C schmilzt.
Das Filtrat aus der oben erwähnten Abtrennung der ziegelroten Kristalle wird konzentriert und über Silicagel unter Ver-lo wendung von Benzol als Eluiermittel chromatographiert. Bei dieser chromatographischen Trennung erhält man weitere 3 g der Titelverbindung, die bei 113 bis 114° C schmilzt.
Die beiden Produktmengen vereinigt, aus Aceton umkristallisiert und an der Luft getrocknet, wodurch man die Titel-15 Verbindung erhält, die dann bei 115 bis 116° C schmilzt. Analyse für C24H20O3:
berechnet: C 80,88 H 5,66 O 13,47 gefunden: C 80,95 H 5,84 O 14,42
20 Beispiel 2
2-(4-Methoxybenzoyl)-3-phenylinden Aus 13,25 g (0,05 Mol) l-Oxy-2-(4-methoxybenzoyl)indan (hergestellt nach einer zu Beispiel 1 analogen Verfahrensfolge) wird eine Aufschlämmung in einem Gemisch aus 300 ml Äther 25 und 200 ml Benzol hergestellt. Die Aufschlämmung versetzt man mit 35,657 g (0,197 Mol) Phenylmagnesiumbromid. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend giesst man das Gemisch in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure, worauf man die erhaltene 30 organische Schicht abtrennt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht und über Natriumsulfat trocknet. Durch nachfolgendes Konzentrieren der organischen Schicht erhält man einen roten Rückstand. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Äther gelöst, und die Lösung wird gekühlt. Die dabei entstehenden weissen bis pinkfarbenen Kristalle (2,0 g) werden abfiltriert, und sie schmelzen bei 200 bis 202° C.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei der Rückstand beim Stehen kristallisiert. Der Rückstand wird mit Methanol versetzt, und durch anschliessendes Filtrieren des 40 Gemisches erhält man 9,3 g der Titelverbindung, die bei 114 bis 115 ° C schmilzt.
Analyse für C23H1802:
berechnet: C 84,64 H 5,56 O 9,80 gefunden: C 84,69 H 5,82 O 9,79
45
Beispiel 3
3-(4-Methoxybenzoyl)-4-phenyl-7-methoxy-1,2-dihydronaphthalin so Eine Suspension von 10,5 g Natriumamid in Tetrahydrofuran wird mit 23,2 g 6-Methoxy-a-tetralon in THF versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 30 g p-Methoxybenzoesäurephenylester in Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird über 55 Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird dann unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Der Rückstand, der sich nicht in Wasser aufgelöst hat, wird abfiltriert und in heissem Methanol aufgeschlämmt. Durch anschliessendes Abkühlen der Methanolauf-60 schlämmung auf Raumtemperatur und Filtrieren erhält man 24,3 g 2-(4-Methoxybenzoyl)-6-methoxy-a-tetralon, das bei 112 bis 113 ° C schmilzt.
Analyse für C19Hi804:
berechnet: C 73,53 H 5,85 O 20,62 65 gefunden: C 72,23 H 5,55 O 20,67 Massenspektrum: berechnet 310, gefunden 310. 500 ml eines 1:1-Gemisches aus Äther und Benzol werden mit 21,7 g (0,07 Mol) des oben hergestellten Tetraions ver-
624 375
6
setzt. Die erhaltene Aufschlämmung wird zu 146 ml 2,05mola-rer Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Äther gegeben (was 0,3 Mol Phenylmagnesiumbromid entspricht). Das dabei erhaltene Gemisch wird grün, und man erhitzt es 4 Stunden auf Rückflusstemperatur. Das Gemisch wird anschliessend in eine Mischung aus Eis und Schwefelsäure gegossen. Hierauf extrahiert man das Gemisch mit Äthylacetat. Der Äthylacetat-extrakt wird der Reihe nach mit Wasser, wässriger Natriumbi-carbonatlösung sowie Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Äthylacetatlösung wird zur Trockne eingedampft, und durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei als Rückstand erhaltenen rotgelben Öls aus Äther gelangt man zu 13,8 g der Titelverbindung in Form weisser Kristalle, die bei 107 bis 108° C schmelzen.
Analyse für C25H2203:
berechnet: C 81,06 H 5,99 O 12,96
gefunden: C 81,14 H 5,79 O 12,93
Massenspektrum: berechnet 370, gefunden 370; 339.
Die Verbindungen der Formel I können nach folgendem bevorzugtem Verfahren hinsichtlich ihrer fertilitätshemmenden Wirkung untersucht werden:
50 junge erwachsene virginale weibliche Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 230 g werden jeweils in 10 Gruppen zu je fünf Tieren unterteilt. Eine dieser Gruppen dient als Kontrollgruppe, während die anderen neun Tiergruppen als Versuchsgruppen verwendet werden, wobei man jeder dieser Versuchsgruppen eine bestimmte Wirkstoffdosis verabreicht. Die einer jeden Gruppe aus jeweils fünf Ratten zu verabreichenden Wirkstoffe werden derart in Maisöl zubereitet, dass die täglich zu verabreichende Menge hiervon in 0,1 ml Träger vorhanden ist. Die Verabfolgung der jeweiligen Wirkstoffmenge im Träger an jede Ratte innerhalb der jeweiligen Gruppe erfolgt täglich auf subcutanem Weg. Die Kontrollgruppe erhält lediglich den Träger. Träger ohne Kombination aus Wirkstoff und Träger werden insgesamt 15 Tage lang täglich verabreicht. Am fünften Tag der Behandlung gibt man zu jeder Tiergruppe zwei erwachsene männliche Ratten mit einem Gewicht von wenigstens 250 g und lässt diese Tiere dann bis zum 15. Tag mit den weiblichen Tieren zusammen, worauf man die männlichen Tiere wieder von den einzelnen Tiergruppen entfernt. Jede Gruppe der weiblichen Ratten hebt man dann noch weitere sieben Tage auf, worauf die Ratten getötet und bezüglich lebender oder resorbierender Föten untersucht werden.
Aus der Anzahl der trächtigen Tiere zur Gesamtzahl der Tiere ergibt sich das Trächtigkeitsverhältnis. Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn dieses Verhältnis 0:5 oder 1:5 beträgt. Ein Verhältnis von 2:5 bedeutet eine marginale Wirksamkeit, und jeder höhere Wert wird als inaktiv angesehen.
Die fertilitätshemmende Wirkung von Verbindungen der Formel I geht aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle
Fertilitätshemmende Wirkung
10
15
20
Ri
/\
I A—S
A/\/\
/\ I i
/v/
\y
Verbindung ri
V,
r2
X
Dosis mg/Tag
Trächtigkeitsverhältnis P/5 P=
h
4-och3
-ch2-
1,0
0a
0,1
0
0,05
4
-och3
4-och3
-ch2-
5,0
0
30
1,0
0
0,5
0a
0,1
ob
0,5
0
0,01
4
35
0,005
4
-üch3
4-och3
-ch2-ch2-
1,0
0
0,5
0
0,1
1
0,05
3
40 -oh
4-oh
-ch2-
0,5
0
0,05
0
0,01
0
0,005
0
0,001
4
45
0,0005
4
-oh
4-oh
-ch2-ch2-
0,5
0a
0,1
0
0,05
0
0,01
4
50
0,005
5
a = Trächtigkeitsverhältnis 0/4 b = Trächtigkeitsverhältnis 0/3

Claims (2)

  1. 624 375
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Aroylphenylindenen und Aroylphenylnaphthalinen der Formel I
    /\
    R —
    wk
    \
    =^R
    worin
    X, R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit Phenylmagnesiumbromid der Formel III
    BrMg
    / \ ~\=>
    III
  2. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Hydroxybenzoyl)-4-phenyl-7-hydroxy-l,2-di-hydronaphthalin herstellt.
CH1355276A 1975-10-28 1976-10-27 CH624375A5 (de)

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