PL106987B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu Download PDFInfo
- Publication number
- PL106987B1 PL106987B1 PL1976193327A PL19332776A PL106987B1 PL 106987 B1 PL106987 B1 PL 106987B1 PL 1976193327 A PL1976193327 A PL 1976193327A PL 19332776 A PL19332776 A PL 19332776A PL 106987 B1 PL106987 B1 PL 106987B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methoxybenzoyl
- reacted
- phenyl
- phenylmagnesium bromide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- -1 4-hydroxybenzoyl Chemical group 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BYFKVUHAZRQWRW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1C(=O)C2=CC=C(OC)C=C2C1 BYFKVUHAZRQWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- VFBVZFWBELVADP-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(3-phenyl-1h-inden-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 VFBVZFWBELVADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CVFWKMJYJPBDPV-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-(6-methoxy-3-phenyl-1h-inden-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C(OC)C=C2C1 CVFWKMJYJPBDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- KZHFFFLHAOBCOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 KZHFFFLHAOBCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWXOBYRHSXMBNG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxybenzoyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1C(=O)C2=CC=C(OC)C=C2CC1 GWXOBYRHSXMBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 4
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 4
- RJQTVZQAFBFYGW-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-(6-hydroxy-3-phenyl-1h-inden-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2C1 RJQTVZQAFBFYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WGASWKHIQMYEHL-JWGURIENSA-N (4Z)-3,5-dibenzyl-4-benzylidene-3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound O=C1OC(CC=2C=CC=CC=2)\C(=C\C=2C=CC=CC=2)C1(O)CC1=CC=CC=C1 WGASWKHIQMYEHL-JWGURIENSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHKOXMOIRGJAI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbut-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CC(O)C1=CC=CC=C1 NBHKOXMOIRGJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PANZFQYXPMCHFD-UHFFFAOYSA-N 2,3-diphenyl-1h-indene Chemical class C12=CC=CC=C2CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 PANZFQYXPMCHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000272161 Charadriiformes Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000287182 Sturnidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 241000287436 Turdus merula Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000031902 chemoattractant activity Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aroilofenyloindenu i aror ilofenylonaftalenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze —CH2— lub grupe o Wzorze —CH2—CH2—, R oznacza atom wodoru, Ul i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, a R3 oznacza atom wodoru oraz ich nietok¬ sycznych farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami. Nowe pochodne znajduja zastosowanie jako srodki regulujace plodnosc.Znane sa rózne grupy zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym Ar oznacza grupe arylowa a Y oznacza jedna z grup takich jak grupa o wzo¬ rze —CH2—, —CH2—CH2—, —S—, —NH, —OCH2—, —O—, —CH2S— i —SCH2—, wiele sposród tych zwiazków opisano jako posiadajace aktywnosc w regulowaniu plodnosci.Lednicer i wspólpracownicy przedstawili w J.Med. Chem., 8 (1965) na stronach 52—57, 2,3-dwu- fenyloindeny i ich pochodne jako srodki reguluja¬ ce plodnosc.Jako aktywne srodki o tym samym dzialaniu zostaly takze opisane rózne l,2-dwuarylo-3,4-dwu- wodoronaftaleny w nastepujacych publikacjach: Lednicer i wspólpracownicy — J. Med. Chem., 9 (1966), str. 172—175, J. Med. Chem., 10 (1967) str. 78—84 oraz Bencze i wspólpracownicy — J. Med.Chem., 8 (1965) str. 213—214.Ponadto, w opisach patentowych Stanów Zjedno- 10 15 20 25 30 czonych Ameryki nr nr 3 274 213, 3 313 853* 3 396 1Ó9 oraz 3 567 737 ujawniono rózne l,2-dwufenylo-3,4- -dwuwodoronaftaleny uzyteczne jako srodki regu¬ lujace plodnosc.W innych opisach patentowych Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki takich jak opis patentowy nr 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 3 519 675, 3 804 851 i 3 862 232 podano, ze aktywnymi srodkami sa za¬ równo l,2-dwufenylo-3,4-dwuwodoronaftaleny jak tez 2,3-dwufenyloindeny.Crenshaw i wspólpracownicy w J. Med. Chem., 14 (1971) na str. 1185—1190 opisali miedzy innymi rózne 2,3-dwuarylobenzotiofeny jako zwiazki wy¬ kazujace aktywnosc w regulowaniu plodnosci. Nie¬ które sposród tych zwiazków zostaly zastrzezone w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3 413 305. Crenshaw i wspólpracowiniey przed¬ stawili takze inne zwiazki wchodzace w zakres po¬ wyzszej ogólnej grupy zwiazków. Odpowiadajace powyzszym benzotiofenom, 2,3-dwuarylobenzofura- ny ujawniono i zastrzezono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 394 125.Ciagle jednakze istnialo zapotrzebowanie na zwiazki uzyteczne jako srodki regulujace plodnosc, zwlaszcza srodki nie bedace steroidami. Zapotrze¬ bowanie to zaspokajaja w pelni nowe zwiazki, o zdefiniowanym wyzej ogólnym wzorze 1. Stanowia je 2-aroilo-3-fenyloindeny i 3-aroilo-4-fenylo-l,2- -dwuwodoronaftaleny o strukturze znacznie róz¬ niacej sie od struktury zwiazków znanych ze sta- 106 987s nu techniki. Ponadto nowe zwiazki wykazuja ko¬ rzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane, ponie¬ waz ich dzialanie na hormon luteinizujacy nie jest uzaleznione od wielkosci dawki. Tak wiec, sposób wedlug wynalazku umozliwia wytworzenie no¬ wych, nie bedacych steroidami zwiazków, wykazu¬ jacych aktywnosc jako srodki regulujace plod¬ nosc.Sposób wytwarzania nowych pochodnych aroilo- fenyloindenu i aroilofenylonaftalenu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna ketoindanu lub tetralonu, czyli keto-czterowodoronaftalenu, o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, Ra oznacza atom wodoru, Ria i I^a* ^znaczaja niezaleznie atom wo¬ doru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, poddaje sie reakcji z bromkiem fenylomagna- zowym o wzorze 3,' w którym R$a oznacza atom wodoru w organiczjiym rozpuszczalniku i w tem¬ peraturze od —30ÓC do temperatury wrzenia roz¬ puszczalnika. Otrzymany zwiazek, w którym Ria lub R2a oznacza grupe alkoksylowa poddaje sie ewentualnie reakcji z chlorowodorkiem pirydyny, tioetanolanem sodu lub trójfluorkiem boru otrzy¬ mujac odpowiadajaca mu pochodna, w której Ri lub R2 oznacza grupe hydroksylowa.Otrzymany produkt wydziela sie lub przeksztal¬ ca w sól.Okreslenie „grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla" dotyczy rodników alkilowych o lancuchu prostym i rozgalezionym, obejmujac takie gru¬ py jak na przyklad grupa metoksylowa, etoksylo- wa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksy- lowa, izobutoksylowa, III.rzed.-butoksyIowa lub H.rzed.-buioksylowa.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa dwuwo- doronaftaleny, czyli te zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe —CH2—CH2—. Wsród zde¬ finiowanych dwuwodoronaftalenów istnieje kilka korzystnych podgrup. Jedna z nich stanowia 7- -hydroksy-l,2-dwuwodoronaftaleny, to znaczy te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe —CH2—CH2— a Ri oznacza grupe hydroksylowa. bo innej z takich podgrup naleza 3-/4-hydroksy- benzoilo/~l,2-dwuwodoronaftaleny, czyli te zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze -—GH2*-CH2— a tt2 ozrtacza grupe hydroksylowa znajdujaca -Sie w polozeniu para w stosunku do grupy karbonylow6j» Ponizej szczególowo omówiono sposób wytwa¬ rzania zwiazków wyjsciowych oraz zwiazków o Wzorze 1.Zwiazki, w których X oznacza grupe —CH2— otrzymuje sie z kwasu jff-fenylopropionowego o wzorze 5, w którym podstawnik R^a, znajdujac sie w polozeniu para, oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla. Kwas ten poddaje sie cyklizacji w obecnosci kwasu polifos- forowego, otrzymujac odpowiedni ketoindan o wzo¬ rze 6. Ketoindan o wzorze 6 poddaje sie, w obec¬ nosci amidku metalu alkalicznego, dzialaniu estru o wzorze 7, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla.W wyniku reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzo- m rze 8, który nastepnie na drodze reakcji z brom¬ kiem fenylomagnezowym przeksztalca sie w zwia¬ zek o wzorze 1 przedstawiony szczególowym wzo¬ rem 9, w którym RAa, R2a i R3a maja wyzej po- 5 dane znaczenie.W przypadku, gdy pozadane jest otrzymanie zwiazku, w którym jakikolwiek z podstawników Ria i Rga oznacza grupe hydroksylowa, odpowied¬ nia pochodna metoksylowa poddaje sie dzialaniu 10 chlorowodorku pirydyny w temperaturze okolo 200°—250°C.Selektywne rozszczepienie grupy metoksylowej mozna przeprowadzic stosujac reagenty, które w pierwszej kolejnosci atakuja grupe metoksylowa, 15 znajdujaca sie w okreslonej pozycji czasteczki.Tak wiec, jesli pozadane jest rozszczepienie grupy metoksylowej oznaczonej symbolem R2a, pozosta¬ wiajac jednoczesnie grupe metoksylowa Ria, re¬ akcje te mozna przeprowadzic stosujac tioetanolan 20 sodu. Zwiazek poddaje sie reakcji z tioetanolanem sodu w obojetnym rozpuszczalniku i umiarkowa¬ nie podwyzszonej temperaturze, okolo 50°—80°C, przez okres czasu wystarczajacy do przeprowadze¬ nia zadanej reakcji. Przebieg reakcji mozna kon- 25 trolowac poddajac mieszanine reakcyjna okreso¬ wym analizom prowadzonym metoda chromatogra¬ fii cienkowarstwowej (TLC). Reakcja jest zakon¬ czona w momencie, gdy nie pozostaje nic, lub po¬ zostaje bardzo niewiele zwiazku wyjsciowego. 30 W przypadku, gdy rozszczepia sie grupe meto¬ ksylowa oznaczona symbolem Ria, wówczas re¬ akcje mozna przeprowadzic bez oddzialywania na grupe metoksylowa R2a, stosujac trójbromek bo¬ ru. Reakcja przebiega w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, korzystnie w chlorku metylenu. Zadany pro¬ dukt mozna oddzielic od mieszaniny znanymi me¬ todami, na przyklad droga chromatografii.Podstawniki Ria i/lub R2a moga ewentualnie 40 oznaczac grupe fenacyloksylowa lub p/chloroweo- fenacyloksylowa taka jak grupa p-chlorofenacylo- ksylowa lub p-bromofenacyloksylowa, kazda z grup fenacylowych stanowi grupe ochronna, która mozna latwo rozszczepic dzialajac cynkiem i kwa- w sem octowym, w temperaturze okolo 60°C, w przy¬ blizeniu przez okres jednej godziny, otrzymujac pochodna hydroksylowa. Kolejnosc etapów synte¬ zy majacej na celu wytworzenie zwiazku o danym znaczeniu i polozeniu podstawników moze doklad¬ aj nie okreslic kazdy specjalista.Pochodne, w których X oznacza grupe —CH2-— —CH2— otrzymuje sie w procesie analogicznym do wyzej opisanego sposobu otrzymywania pochod¬ nych indenu. Zasadnicza róznica polega na tym, 55 ze stosuje sie wyjsciowy tetralon o wzorze 10, w którym podstawnik Rib, znajdujacy sie w pozy¬ cji 7, oznacza atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla.Zwiazki o wzorze 1 stanowia cenne srodki far- 60 maceutyczne. Wykazuja one aktywnosc w regulo¬ waniu plodnosci i sa szczególnie uzyteczne jako srodki regulujace plodnosc u ptaków i ssaków, po podaniu droga pokarmowa. Zwiazki te znajduja, wiec zastosowanie do regulowania populacji zwie- 65 rzat a takze jako srodki antykoncepcyjne. Sa one106 987 równiez wartosciowymi srodkami zwalczajacymi szkodniki zwierzece.Zwiazki o wzorze 1 mozna, na przyklad, laczyc z przyneta i/lub ze srodkiem zwabiajacym i doda¬ wac do pozywienia w miejscu dostepnym dla nie¬ pozadanych gryzoni i innych malych zwierzat z ro¬ dziny psów jak kujoty, lisy, wilki, szakale i dzi¬ kie psy a takze dla ptaków jak szpaki, mewy, drozdy, kosy lub golebie, w celu zmniejszenia ich populacji. io Ze wzgledu na ich aktywnosc, zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zmniejszenia niebezpieczen¬ stwa w lotnictwie przez zmniejszenie ilosci ptaków i zwierzat na pasach startowych i w rejonie lot¬ niska. Zwiazki te sa równiez uzyteczne do obnize- 15 nia populacji niepozadanych ptaków i zwierzat jak tez zapobiegania rozprzestrzenianiu sie chorób i zmniejszenia mozliwosci zniszczenia obszarów miejskich i wiejskich.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie 20 lub mozna je mieszac i przygotowywac w postaci preparatów farmaceutycznych, w dawkach jedno¬ stkowych odpowiednich do podania droga pokar¬ mowa lub pozajelitowa. Do przygotowania mie¬ szanin lub preparatów farmaceutycznych mozna 25 stosowac organiczne lub nieorganiczne substancje stale i/lub ciecze, stanowiace farmakologicznie do¬ puszczalne nosniki. Odpowiednie do tego celu no¬ sniki sa znane specjalistom.Preparat moze miec postac tabletek, proszku, 30 granulek, kapsulek, zawiesin lub roztworów. Po¬ danie skutecznej dawki zwiazku o wzorze 1 za¬ pobiega ciazy u ssaków. Zwykla dzienna dawka wynosi okolo 0,02 — okolo 20 mg/kg wagi ciala biorcy. Korzystna dzienna dawka wynosi okolo 35 0,02 — okolo 0,4 mg/kg wagi ciala biorcy.Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 badano w na¬ stepujacy sposób.Piecdziesiat mlodych, doroslych, nieunasienio- nych samic szczurów o wadze 200—230 g kazda, 40 rozdzielono na dziesiec grup po piec w kazdej gru¬ pie. Jedna grupa stanowila grupe kontrolna a po¬ zostale dziewiec grup, jako grupy doswiadczalne, otrzymaly poszczególne dawki badanych zwiazków.Badane zwiazki dla kazdej grupy zawierajacej po 45 piec samic przyrzadzono z tluszczem kukurydzia¬ nym tak, ze dzienna dawka zawierala 0,1 ml nos¬ nika.Kazdej samicy w grupie doswiadczalnej poda¬ wano co dzien podskórnie (sc) okreslona ilosc ba- 50 danego zwiazku z nosnikiem. Grupa kontrolna o- trzymywala tylko nosnik. Codzienne podawanie nosnika lub nosnika zmieszanego z badanym zwiazkiem kontynuowano przez 15 dni. W piatym dniu podawania do kazdej grupy wprowadzono 55 dwa dorosle samce szczurów o wadze co najmniej 250 g kazdy. Zwierzeta trzymano razem do 15 dnia, po czym samce odlaczono od grupy.Kazda grupe samic hodowano jeszcze przez do¬ datkowe siedem dni, a nastepnie samice usmier- do cono i poddano badaniom na obecnosc zywotnych lub zresorbowanych plodów. Stosunek ilosci zwie¬ rzat, u których stwierdzono wyrazna ciaze (P) do liczby zwierzat w grupie okreslono jako stopien zaplodnienia. Zwiazek uznano za aktywny jesli 65 proporcja ta wynosila 0/5 lub 1/5. Dla wartosci 2/5 zwiazek uznano za malo aktywny a dla wartosci wyzszych za nieaktywny.Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 w regulowaniu plodnosci ilustruje tablica 1.Tablica 1 Aktywnosc zwiazków o wzorze plodnosci 1 w regulowaniu R 1 H H H H H R! 2 H ^OCH3 ^OCH3 —OH —OH iR2 ¦ 3 4-OCH3 4—OCH3 4—OCHs 4^0H 4^-OH R* 4 1 H H H H H X 5 —CH2— —CH2— —CH2— —CHa— —CH2— —CH2— —CH2— )Dawka mg/dzien 6 1,0 0,1 0,05 5,0 1,0 0,5 0,1 0,5 1),01 0,003 1,0 ;D,5 0,1 0,05 0,5 0,05 0,01 0,005 0,001 0,0005t 0,5 0,1 0,05 0,01 0,005 sto¬ pien za- plod- nie- hia P15 P= 7 0 4 0 0 oa 0* 0 4 4 ' : 0 ¦ 0'-' l 3 0 0 0 0 [ <4 "' ¦ :4 oa 0 0 4 5 a — stopien zaplodnienia = 0/4 b — stopien zaplodnienia = 0/3 Obydwa badane zwiazki wykazuja aktywnosc estrogenna, na co wskazuje zasadniczy wzrost sred^ niego ciezaru macicy, zrogowacenie tkanki i ak¬ tywnosc w obnizaniu plodnosci. Jednakze nowy zwiazek pomimo aktywnosci estrogennej nie ha¬ muje poziomu hormonu luteinizujacego.W tablicy 3 porównano dzialanie typowego zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wyna¬ lazku, takiego jak 2-/4-hydroksybenzoilo/-3-fenylo- -6-hydroksyinden z dzialaniem znanego estradiolu i ketonu p-hydroksyfenylowo-6-hydroksy-3-fenylo- benzo 8 Badany zwiazek Estradiol naturalny estrogen 2-/4-hydroksy- benzoilo/-3- -fenylo-6-hy- droksyinden Keton-p-hy- droksy-feny- lowo-6-hydro- ksy-3-fenylo- benzo (b)tien-2- -ylowy Ta Dzien- ina daw¬ ka ugX (X7 1 0,5 0,1 100 10 5 1 0,5 100 ' 50 i 10 5 1 blica 2 Test na dzia¬ lanie obniza¬ jace plod¬ nosc szczu¬ rów 0/5 0 0/5 0 4/5 11 4/5 10 0/5 0 0/5 0 2/5 8 5/5 7 Próba estrogen- na (szczury) ciezar macicy mg +264 + 154 + 69 7+35 + 187 +208 '+190 + 127 + 88 zrogo- wacenie tkanki pochwy 3 3 2—1/2 0 3 3 3 l 3 3 aktywnosc estrogenna charakterystyczna dla zwiazków estrogennych, jednakze nieoczekiwanie stwierdzono, ze w odróznieniu od zwiazków zna¬ nych jego oddzialywanie na hormon luteinizujacy nie zalezy od wielkosci dawki. Ma to duze zna¬ czenie praktyczne. 10 15 20 25 30 35 Badany zwiazek Estradiol naturalny estrogen Keton-p-hy- droksyfenylo- wo-6-hydro- ksy-3-fenylo- benza(b)tien-2- -ylowy 2-/4-hydro- ksybenzoilo/- -3-fenylo-6- -hydroksyin- den Ta daw¬ ka dzien- Via mg 7 1 0,5 0,1 10 5 1 10 5 1 blica 3 Waga maci¬ cy mg +308 +254 + 154 + 267 +252 + 171 +232 +225 + 182 Zrogo- wacenie tkanki pochwy 3 3 3 3 2—1/2 2 3 2—1/2 2 Hormon luteini¬ zujacy mg/ml 88 100 234 97 128 277 226 266 286 45 50 55 Z danych przedstawionych w tablicy 3 widac, ze dzialanie zwiazku znanego na poziom hormonu luteinizujacego zmienia sie bardzo znacznie. Po¬ ziom tego hormonu zwykle osiaga maksimum przed jajeczkowaniem. Pobudza on komórki sródmiazszo¬ we osobników meskich z wytworzeniem androgenu.Przyklad I. Otrzymywanie 2-/4-metoksyben- zoilo/-3-/-fenylo-6-metoksyindenu.Sporzadza sie mieszanine 5 g kwasu ^-/3-meto- ksyfenylo/propionowego w kwasie polifosforowym, która ogrzewa sie przez 2 godziny w temperatu¬ rze 120°C a nastepnie chlodzi i dodaje lodu.Otrzymana stala substancje usuwa sie przez od¬ saczenie i rozpuszcza w benzenie. Roztwór benze¬ nowy saczy sie i zateza do 1/4 objetosci. Do mie¬ szaniny dodaje sie eter naftowy i chlodzi do tem¬ peratury 5°C. Po przesaczeniu otrzymuje sie jako produkt l-keto-5-metoksyindon o temperaturze topnienia 105—107°C.Wyniki analizy dla wzoru C10H10O2 Obliczono: C — 74,06, H — 6,22, O — 19,73 Znaleziono: C — 74,32, H — 6,42, O — 20,03 Do zimnej zawiesiny 11 g (0,274 mola) amidku sodowego w czterowodorofuranie (THP) dodaje sie kroplami roztwór 22,2 g (0,l37 mola) ketoindanu w czterowodorofuranie. Otrzymana mieszanine miesza sie przez 10 minut i dodaje roztwór 31,3 g (0,137 mola) p-metoksybenzoesanu fenylu w cztero¬ wodorofuranie. Przerywa sie chlodzenie a reakcja przebiega lekko egzotermicznie.Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Pojawia sie gesty o- sad. Mieszanine wlewa sie do wody z lodem, po czym mieszanine wodna ekstrahuje octanem ety¬ lu. Otrzymuje sie 20,7 g l-keto-2-/4-metoksybenzo- ilo/-5-metoksyindanu o temperaturze topnienia 160—162°C.Zawiesine 20,5 g (0,0694 mola) otrzymanego dwu- ketonu w benzenie dodaje sie powoli do roztworu pieciokrotnego nadmiaru bromku fenylomagnezo- wego w eterze. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi sie ja i wlewa do mie¬ szaniny lodu z kwasem siarkowym.Po ekstrakcji za pomoca octanu etylu przemy¬ wa sie woda, wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Otrzyma¬ na mieszanine zateza sie do uzyskania 28 g ciem¬ noczerwonego oleju i dodaje 20% roztwór eteru w metanolu (25 ml).Po odstaniu w temperaturze pokojowej czesc o- leju krystalizuje i po odsaczeniu uzyskuje sie 7,5 g ceglastoczerwonych krysztalów. Z krysztalów tych tworzy sie zawiesine w goracej mieszaninie benzenu z octanem. Nierozpuszczalne substancje stale oddziela sie przez saczenie. Przesacz zateza sie do sucha a pozostalosc powtórnie krystalizuje z eterem otrzymujac 5,4 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 113—114°C.Przesacz otrzymany poprzednio po oddzieleniu ceglastoczerwonych krysztalów zateza sie i podda¬ je chromatografii na krzemionce, stosujac benzen jako eluent.Po chromatograficznym rozdzieleniu uzyskuje sie dodatkowe 3 g 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6- -metoksyindenu o temperaturze topnienia 113— 114°C. Obydwie czesci produktu laczy sie, powtór¬ nie krystalizuje z acetonu i suszy na powietrzu9 106 987 10 otrzymujac 2-/4-metoksybenzoiIo/-3-fenylo-6-meto- ksyinden o temperaturze topnienia 115—116°C.Wyniki analizy dla wzoru C24H20O3 Obliczono: C — 80,88, H — 5,66, O — 13,47 Znaleziono: C — 80,95, H — 5,84, O — 14,42 Przyklad II. Otrzymywanie 2-/4-metoksyben- zoilo/-3-fenyloindenu.W mieszaninie 300 ml eteru i 200 ml benzenu sporzadza sie, zawiesine 13,25 g (0,05 mola) 1-keto- -2-/4-metoksybenzoilo/indanu, otrzymanego sposo¬ bem analogicznym do opisanego w przykladzie I.Do zawiesiny dodaje sie 35,657 g (0,197 mola) bromku fenylomagnezowego i ogrzewa otrzymana mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, przez cala noc.Nastepnie wlewa sie ja do mieszaniny kwasu siarkowego z lodem, oddziela warstwe organicz¬ na, przemywa wodnym roztworem wodorowegla¬ nu sodu i suszy nad siarczanem sodu. Organiczny roztwór zateza sie do uzyskania czerwonej pozo¬ stalosci, która rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci eteru i chlodzi* Po przesaczeniu otrzymuje sie 2,0 g bialorózowych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 200—202°C.Przesacz zateza*sie do sucha a pozostalosc od¬ stawia do wykrystalizowania. Dodaje sie metanol i saczy uzyskana mieszanine otrzymujac 9,3 g-2- -/4-metoksybenzoilo/-3-fenyloindenu o temperatu¬ rze topnienia 114—115°C.Wyniki analizy dla wzoru C23H18O2 Obliczono: C — 84,64, H — 5,56, O — 9,80 Znaleziono: C — 84,69, H — 5,82, O — 9,76 Przyklad III. Otrzymywanie 2-/4-hydroksy- benzoilo/-3-fenylo-6-hydroksyindenu.Do 4 g roztworu produktu z przykladu I w dwu- chlorometanie dodaje sie dwa równowazniki trój- bromku boru. Otrzymana mieszanine miesza sie przez 24 godziny. Analiza przeprowadzona metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obec¬ nosc zwiazku wyjsciowego, produktu oraz nieco pochodnej jednohydroksylowej. Dodaje sie rów¬ nowazniki trójbromku boru i miesza przez cale 72 godziny.Analiza prowadzona metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej nie wykazuje obecnosci zwiazku wyjsciowego a jedynie slady pochodnej jednohy¬ droksylowej. Produkt poddaje sie chromatografii na krzemionce z uzyciem mieszaniny zawierajacej 10% octanu etylu i 90% benzenu. Otrzymuje sie 3 g 2-/4-hydroksybenzoilo/-3-fenylo-6-hydroksyin- denu o temperaturze topnienia 191—192°C.Wyniki analizy dla wzoru C22H!603 Obliczono: C — 80,47, H — 4,91, O — 14,62, Znaleziono: C — 80,28, H — 4,98, O — 14,71 Przyklad IV. Otrzymywanie 3-/4-metoksyben- zoilo/-4-fenylo-7-metoksy-l,2-dwuwodoronaftalenu.Do zawiesiny 10,5 g amidku sodowego w czte- rowodorofuranie dodaje sie 23,2 g 6-metoksy-a-te- tralonu w czterowodorofuranie. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie przez 10 minut i dodaje roztwór 30 g p-metoksybenzoesanu fenylu w czterowodoro¬ furanie, po czym miesza sie przez cala noc w tem¬ peraturze pokojowej.Czterowodorofuran zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem a do pozostalosci dodaje sie wode. Nie¬ rozpuszczalna w wodzie, stala substancje usuwa sie przez saczenie i tworzy jej zawiesine w gora¬ cym metanolu. Metanol oziebia sie do temperatu¬ ry pokojowej i saczy otrzymujac 24,3 g 2-/4-meto- * ksybenzoilo/-6-metoksy-«-tetralonu o temperaturze topnienia 112—113°C.Wyniki analizy dla wzoru Ci9H1804 Obliczono: C — 73,53, H — 5,85, O — 20,62 Znaleziono: C — 72,23, H — 6,55, O — 20,67 w Widmo masowe: teoretyczne: 310, znalezione: 310.Do 500 ml mieszaniny eteru z benzenem w sto¬ sunku 1 : 1 dodaje sie 21,7 g (0,07 mola) powyzej 15 otrzymanego tetralonu. Uzyskana zawiesine wpro¬ wadza sie do 146 ml 2,05 molowego roztworu bromku fenylomagnezowego w eterze (zawierajace¬ go 0,3 mola bromku fenylomagnezowego).Mieszanina reakcyjna przybiera kolor zielony. 20 Ogrzewa sie ja w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny, a nastepnie wlewa do mieszaniny kwasu siarkowego z lodem i ekstrahu¬ je octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemywa sie kolejno woda, wodnym roztworem wodorowe- 25 glanu sodu i znowu woda, po czym suszy nad siar¬ czanem magnezu.Roztwór w octanie etylu zateza sie do sucha, a pozostalosc w postaci czerwonawozóltego oleju krystalizuje z eteru otrzymujac 13,8 g bialych 30 krysztalów 3-/4-metoksybenzoilo/-4-fenylo-7-meto- ksy-l,2-dwuwodoronaftalenu o temperaturze top¬ nienia 107—108°C.Wyniki analizy dla wzoru C25H22O3 Obliczono: C — 81,06, H — 5,99, O — 12,96 35 Znaleziono: C — 81,14, H — 5,79, O — 12,93 Widmo masowe: teoretyczne: 370, znalezione: 370, 339.Przyklad V. Otrzymywanie 3-/4-hydroksyben- fo zoilo/-4-fenylo-7-hydroksy-l,2-dwuwodoronaftale- nu.Do 300 ml dwumetylofarmamidu wprowadza sie w atmosferze azotu oraz chlodzac na lazni z lo¬ dem, 9,3 g merkaptanu etylowego. Nastepnie doda- 45 je sie 7,2 g 50% mieszaniny wodorku sodowego z olejem. Mieszanina zawiera 0,15 mola wodorku so¬ dowego. Z kolei wprowadza sie 11,1 g (0,03 mola) produktu z przykladu IV i ogrzewa w temperatu¬ rze 60°C przez jedna godzine. Analiza mieszaniny 50 reakcyjnej prowadzona metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje obecnosc zwiazku wyjsciowego oraz innego skladnika, którym praw¬ dopodobnie jest pochodna jednohydroksylowa.Temperature mieszaniny reakcyjnej podnosi sie 55 do 110°C i utrzymuje ja na tym poziomie przez jedna godzine. Chromatografia cienkowarstwowa nie wykazuje obecnosci zwiazku wyjsciowego, stwierdza sie jednak obecnosc dwóch skladników.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie wiec dodatkowo 50 przez jedna godzine w temperaturze 125°C, po czym na chromatogramie uzyskuje sie tylko jedna plamke.Nastepnie mieszanine reakcyjna zakwasza sie przez dodanie zimnego, In kwasu solnego i eks- 55 trahuje octanem etylu. Octan etylu przemywa sie16C987 11 12 woda i odparowuje a pozostalosc rekrystalizuje z mieszaniny metanolu z acetonem. Otrzymuje sie 8 g 3-/4-hydroksybenzoilo/-4-fenylo-7-hydroksy-l,2- -dwuwodoronaftalenu o temperaturze topnienia 205—207°C.Wyniki analizy dla wzoru C23H18O3 Obliczono: C — 80,68, H — 5,30, O — 14,02 Znaleziono: C — 80,38, H — 5,43, O — 14,28.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aro- ilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze —CH2— lub o wzorze —CH2—CH2—, R oznacza atom wodoru, Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru oraz ich nietoksycznych farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, Ra oznacza atom wodo¬ ru, a Ria i R2a oznaczaja atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym o wzorze ogólnym 3, w którym R^a oznacza atom wodoru w organicznym rozpuszczalniku i w temperaturze od —30°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i ewentualnie otrzymany zwiazek, w którym Ria lub R2a oznacza grupe alkoksylowa poddaje sie 10 15 05 30 reakcji z chlorowodorkiem pirydyny, tioetanolanem sodu lub trójfluorkiem boru z wytworzeniem po¬ chodnej, w której Rj lub R2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, po czym otrzymany produkt wydziela sie lub przeksztalca w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-keto-2-/4-metoksybenzoilo/-5-metoksyindan pod¬ daje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym i otrzymuje sie 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6-me- toksyinden. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-keto-2-/4-metoksybenzoilo/indan poddaje sie re¬ akcji z bromkiem fenylomagnezowym i otrzymuje sie 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenyloinden. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-keto-2-/4-metoksybenzoilo/-5-metoksyindan pod¬ daje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym a nastepnie z trójbromkiem boru i otrzymuje sie 2-/4-hydroksybenzoilo/-3-fenylo-6-hydroksyinden. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-/4-metoksybenzoilo/-6-metoksy-a-tetralon podda¬ je sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym i o- trzymuje sie 3-/4-metoksybenzoilo/-4-fenylo-7-me- toksy-l,2-dwuwodoronaftalen. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-/4-metoksybenzoilo/-6-metoksy-«-tetralon podda¬ je- sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym a nastepnie z tioetanolanem sodu i otrzymuje sie 3-/4-hydroksybenzoilo/-4-fenylo-7-hydroksy-l,2- -dwuwodoronaftalen.106 987 la BrMg X Hzór2 Wz6r3 *ia X" Y \Ar» Wzór U Ma CH2CH2C00H Wzór 5 R?a"" F C00- fenyl Wzór 7 Wzóf;8iÓ<5 Ht Wzór 9 Wzór 10 DN-3, z. 59/80 PL
Claims (6)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych aro- ilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze —CH2— lub o wzorze —CH2—CH2—, R oznacza atom wodoru, Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru oraz ich nietoksycznych farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, Ra oznacza atom wodo¬ ru, a Ria i R2a oznaczaja atom wodoru lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym o wzorze ogólnym 3, w którym R^a oznacza atom wodoru w organicznym rozpuszczalniku i w temperaturze od —30°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i ewentualnie otrzymany zwiazek, w którym Ria lub R2a oznacza grupe alkoksylowa poddaje sie 10 15 05 30 reakcji z chlorowodorkiem pirydyny, tioetanolanem sodu lub trójfluorkiem boru z wytworzeniem po¬ chodnej, w której Rj lub R2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, po czym otrzymany produkt wydziela sie lub przeksztalca w sól.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-keto-2-/4-metoksybenzoilo/-5-metoksyindan pod¬ daje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym i otrzymuje sie 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenylo-6-me- toksyinden.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-keto-2-/4-metoksybenzoilo/indan poddaje sie re¬ akcji z bromkiem fenylomagnezowym i otrzymuje sie 2-/4-metoksybenzoilo/-3-fenyloinden.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-keto-2-/4-metoksybenzoilo/-5-metoksyindan pod¬ daje sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym a nastepnie z trójbromkiem boru i otrzymuje sie 2-/4-hydroksybenzoilo/-3-fenylo-6-hydroksyinden.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-/4-metoksybenzoilo/-6-metoksy-a-tetralon podda¬ je sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym i o- trzymuje sie 3-/4-metoksybenzoilo/-4-fenylo-7-me- toksy-l,2-dwuwodoronaftalen.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-/4-metoksybenzoilo/-6-metoksy-«-tetralon podda¬ je- sie reakcji z bromkiem fenylomagnezowym a nastepnie z tioetanolanem sodu i otrzymuje sie 3-/4-hydroksybenzoilo/-4-fenylo-7-hydroksy-l,2- -dwuwodoronaftalen.106 987 la BrMg X Hzór2 Wz6r3 *ia X" Y \Ar» Wzór U Ma CH2CH2C00H Wzór 5 R?a"" F C00- fenyl Wzór 7 Wzóf;8iÓ<5 Ht Wzór 9 Wzór 10 DN-3, z. 59/80 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/625,992 US4017546A (en) | 1975-10-28 | 1975-10-28 | Novel antifertility agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL106987B1 true PL106987B1 (pl) | 1980-01-31 |
Family
ID=24508497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976193327A PL106987B1 (pl) | 1975-10-28 | 1976-10-28 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4017546A (pl) |
| JP (1) | JPS5253844A (pl) |
| AR (1) | AR221031A1 (pl) |
| AT (1) | AT347443B (pl) |
| AU (1) | AU503883B2 (pl) |
| BE (1) | BE847717A (pl) |
| BG (1) | BG27556A3 (pl) |
| CA (1) | CA1064926A (pl) |
| CH (1) | CH624375A5 (pl) |
| CS (1) | CS234003B2 (pl) |
| DD (1) | DD127462A5 (pl) |
| DE (1) | DE2647906C2 (pl) |
| DK (1) | DK484676A (pl) |
| ES (1) | ES452736A1 (pl) |
| FR (1) | FR2329265A1 (pl) |
| GB (1) | GB1562806A (pl) |
| GR (1) | GR61239B (pl) |
| HU (1) | HU176092B (pl) |
| IE (1) | IE43642B1 (pl) |
| IL (1) | IL50414A (pl) |
| MX (1) | MX4320E (pl) |
| NL (1) | NL7611973A (pl) |
| NZ (1) | NZ182426A (pl) |
| PH (2) | PH13486A (pl) |
| PL (1) | PL106987B1 (pl) |
| PT (1) | PT65754B (pl) |
| RO (1) | RO70754A (pl) |
| SE (1) | SE431086B (pl) |
| SU (1) | SU654164A3 (pl) |
| YU (1) | YU262176A (pl) |
| ZA (1) | ZA766441B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4400543A (en) * | 1975-10-28 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes |
| US4230862A (en) * | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US4017546A (en) * | 1975-10-28 | 1977-04-12 | Eli Lilly And Company | Novel antifertility agents |
| US4323707A (en) * | 1975-10-28 | 1982-04-06 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
| US5552401A (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes |
| US6107346A (en) * | 1997-08-11 | 2000-08-22 | Eli Lilly And Company | Methods for treating hyperlipidemia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2551316A (en) * | 1948-02-20 | 1951-05-01 | Searle & Co | 9-aminoalkyl 9-alkanoyl 9, 10 dihydroanthracenes |
| US3274213A (en) * | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| US3396169A (en) * | 1966-10-26 | 1968-08-06 | Upjohn Co | Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
| US3862232A (en) * | 1963-07-03 | 1975-01-21 | Upjohn Co | 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof |
| US3293263A (en) * | 1963-12-09 | 1966-12-20 | Upjohn Co | Diphenylbenzocycloalkenes |
| US3320271A (en) * | 1964-06-01 | 1967-05-16 | Upjohn Co | 1, 2-diphenyl-3, 4-dihydronaphthalenes and 2, 3-diphenylindenes |
| US3519675A (en) * | 1964-06-01 | 1970-07-07 | Upjohn Co | 1,2-diphenyl-3,4-dihydronaphthalenes and 2,3-diphenylindenes |
| US3483293A (en) * | 1967-12-15 | 1969-12-09 | Upjohn Co | Method for controlling birds and rodents |
| US4017546A (en) * | 1975-10-28 | 1977-04-12 | Eli Lilly And Company | Novel antifertility agents |
-
1975
- 1975-10-28 US US05/625,992 patent/US4017546A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-09-02 AU AU17407/76A patent/AU503883B2/en not_active Expired
- 1976-09-05 IL IL50414A patent/IL50414A/xx unknown
- 1976-10-20 MX MX764987U patent/MX4320E/es unknown
- 1976-10-20 JP JP51126786A patent/JPS5253844A/ja active Granted
- 1976-10-21 NZ NZ182426A patent/NZ182426A/xx unknown
- 1976-10-21 CA CA263,843A patent/CA1064926A/en not_active Expired
- 1976-10-22 PH PH19041A patent/PH13486A/en unknown
- 1976-10-22 DE DE2647906A patent/DE2647906C2/de not_active Expired
- 1976-10-22 HU HU76EI712A patent/HU176092B/hu unknown
- 1976-10-25 GB GB44176/76A patent/GB1562806A/en not_active Expired
- 1976-10-25 GR GR52002A patent/GR61239B/el unknown
- 1976-10-25 PT PT65754A patent/PT65754B/pt unknown
- 1976-10-26 SU SU762414100A patent/SU654164A3/ru active
- 1976-10-26 RO RO7688225A patent/RO70754A/ro unknown
- 1976-10-26 ES ES452736A patent/ES452736A1/es not_active Expired
- 1976-10-27 DK DK484676A patent/DK484676A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-27 IE IE2373/76A patent/IE43642B1/en unknown
- 1976-10-27 YU YU02621/76A patent/YU262176A/xx unknown
- 1976-10-27 ZA ZA00766441A patent/ZA766441B/xx unknown
- 1976-10-27 SE SE7611952A patent/SE431086B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-27 CH CH1355276A patent/CH624375A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 BG BG034553A patent/BG27556A3/xx unknown
- 1976-10-28 AR AR265275A patent/AR221031A1/es active
- 1976-10-28 AT AT800676A patent/AT347443B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 NL NL7611973A patent/NL7611973A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-10-28 FR FR7632512A patent/FR2329265A1/fr active Granted
- 1976-10-28 PL PL1976193327A patent/PL106987B1/pl unknown
- 1976-10-28 CS CS766972A patent/CS234003B2/cs unknown
- 1976-10-28 BE BE1007723A patent/BE847717A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-28 DD DD195509A patent/DD127462A5/xx unknown
- 1976-11-24 US US05/744,488 patent/US4075223A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-17 PH PH23040A patent/PH14545A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1090795A (en) | 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes and their 1-oxides | |
| PL109366B1 (en) | Method of producing new derivatives of 2-aroylo-3-phenylobenzo-thiophene | |
| Crenshaw et al. | Potential antifertility agents. 1. Substituted diaryl derivatives of benzo [b] thiophenes, benzo [b] furans, 1H-2-benzothiapyrans, and 2H-1-benzothiapyrans | |
| Pandey et al. | Synthesis and biological activities of some new dibenzopyranones and dibenzopyrans: search for potential oestrogen receptor agonists and antagonists | |
| US4323707A (en) | Antifertility compounds | |
| PL106987B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych aroilofenyloindenu i aroilofenylonaftalenu | |
| US4013690A (en) | Organic compounds | |
| CA2351125A1 (en) | Substituted nitrated catechols, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL85198B1 (pl) | ||
| US4400543A (en) | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes | |
| PL111987B1 (en) | Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes | |
| AU2003260390B2 (en) | Sulfamate benzothiophene derivatives as steroid sulfatase inhibitors | |
| EP0954520A1 (en) | Isoflavone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR800000145B1 (ko) | 새로운 항 수정제의 제조방법 | |
| US4083852A (en) | Oxa- and thia-steroids | |
| KR800000942B1 (ko) | 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법 | |
| KR800000943B1 (ko) | 아로일-페닐나프탈렌 유도체의 제조방법 | |
| EP0032821B1 (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
| KR800001035B1 (ko) | 새로운 항수정제의 제조방법 | |
| KR830000327B1 (ko) | 테트라하이드로티오피라노[2, 3-b]인돌 유도체의 제조방법 | |
| KR800001036B1 (ko) | 새로운 항수정제의 제조방법 | |
| PL68864B1 (pl) |