12.VII.1965 Wielka Brytania Opublikowano: 30.VIL1969 57701 KI. 12 o, 19/01 MKP C 07 c UKD S|lH Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych alkenowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych alkenowych o wzorze 1, w któ¬ rym grupa R1R2N—A— znajduje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy —CR8=CR4R5 i w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne, oznaczaja rodniki alkilowe o nie wiecej niz 6 atomach wegla albo grupa —NR*R2 oznacza rod¬ nik heterocykliczny zawierajacy azot, A oznacza rodnik alkilenowy, Rs i R4, sa takie same lub rózne i oznaczaja rodniki arylowe, ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami, taki¬ mi jak atomy chlorowca, rodniki alkilowe oraz alkoksylowe, a R5 oznacza rodnik alkilowy lub aralkilowy.Powyzsza definicja obejmuje obydwie odmia¬ ny izomerów geometrycznych omawianych zwiaz¬ ków, to jest zarówno izomery cis jak i izomery trans oraz ich mieszaniny.Izomer trans przedstawia zwiazek o wzorze 2, w którym grupa R*R2N—A— znajduje sie w po¬ zycji meta lub para w stosunku do grupy —CR* =CR4R5, w którym R1, R2, R8, R4, R5 i A maja znaczenie podane poprzednio i w którym rodniki arylowe R8 i R4 znajduja sie we wza¬ jemnej zaleznosci trans przy wiazaniu olefino- wym. Podobnie izomer cis przedstawia zwiazek o wzorze 3, w którym grupa RXR2—N—A— znaj¬ duje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy —CR8 =CR4R5, R1, R2, R8, R4, R5 i A maja znaczenie podane poprzednio, a rodniki ary¬ lowe R8 i R4 znajduja sie we wzajemnej zalez¬ nosci cis przy wiazaniu olefinowym.R1 i R2 oznacza na przyklad rodnik metylowy lub etylowy, a grupa —NRAR2 oznaczajaca rodnik heterocykliczny zawierajacy azot moze byc rodnik heterocykliczny o najwyzej 6 atomach wegla w pierscieniu, taki jak na przyklad rodniki N-pipe- rydynowy, N-morfolinowy lub N-pirolidynowy.A moze oznaczac na przyklad rodnik alkile- io nowy, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, za¬ wierajacym najwyzej 10 atomów wegla, zwlasz¬ cza rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacym najwyzej 5 atomów wegla, na przyklad rodnik metylenowy, etyle- !5 nowy, propylenowy, 1-metyloetylenowy lub 1,1- -dwumetyloetylenowy.R3 i R4 oznacza na przyklad rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi i(albo) alkoksylowymi o nie 20 wiecej niz. 6 atomach wegla, na przyklad takimi jak rodnik metylowy, etylowy i metoksylowy i ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, na przyklad chloru i bromu.R5 oznacza na przyklad rodnik alkilowy lub 25 aralkilowy o najwyzej 12 atomach wegla, zwlasz¬ cza rodnik alkilowy o najwyzej 4 atomach wegla lub rodnik aralkilowy o najwyzej 9 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy lub benzylowy. 30 Charakterystycznymi pochodnymi alkenowymi 577013 otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa na przyklad mieszanina izomerów cis i trans 1-p- -(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo-l,2-dwufenylobu- tenu-1, l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo-l-p- -metoksyfenylo-2-fenylobutenu-l, l-p-(2-piperydy- noetylo)-fenyHo-l,2-dwufenylobutenu-l, l-p-(2- -dwumetyloaminoetylo)-fenylo-2-fenylo-l-p-toliilo- -4utenu-l, lHp-(2^dwumetyloaminoetylo)-fenylo-2- -p-chlorofenylo-l-fenylo-butenu-1, l-p-(2-dwume- tyloa(minoetylo)-fenylo-l, 2-dwai-p-cHlorofenylobu- tenu-l, l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo-l-p- -tolilo-2-p-chlorofenylobutenu-l, l-p-(2-dwumety- loaminoetylo)-fenylo-l,2-dwu-p-tolilobutenu-l, 1- -m-(3-dwumetyloamino-propyilo)-fenylo-l,2-dwufe- nylobutenu-1, l-p-(3^dwumetyloaminopropylo)-fe- nylo-l,2-dwufenylobutenu-l, l-p-(3-dwuetyloami- nopropylo)-fenylo-l,2-dwufenylobutenu-l lub 1-p- -(3-dwuetyloaminopropylo)-fenylo-l,j 2-dwufenylo- propanu-d oraz ich odpowiednie izomery trans i 1 -p-piperydynoetylofenylo-cis-1,2-dwufenylobu- ten-1, l-p-(2-dwumetyloaniinoetylo)-fenylo-cis-2-p- -chlorofenylo-l-fenylobuten-1 i l-p-(3-dwumetylo- aminopropylo)-fen^lo-cis-1,2-dwufenylobuten-1 o- raz farmaceutycznie dopuszczalne sole wszystkich wyzej wymienionych pochodnych alkenowych.Jako odpowiednie sole pochodnych alkenowych otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wymienic na przyklad sole addycyjne z kwasami, takie jak sole z kwasem nieorganicznym, na przy¬ klad z kwasem solnym, siarkowym lub fosforo¬ wym, albo sole z kwasem organicznym, na przy¬ klad z kwasem octowym, winowym, szczawiowym lub cytrynowym.Sposób wedlug wynalazku, polega na odwod¬ nieniu pochodnej alkanolowej o wzorze 4, w którym grupa RiR2—N—A— znajduje sie w po¬ zycji meta lub para w stosunku do grupy ^CR3(OH) CHR4R5 i w którym Ri, R2, Rs, R*, R4 i A maja znaczenie podane poprzednio lub jej soli, po czym, o ile pozadany jest czysty izomer cis lub czysty izomer trans, to otrzymana w ten sposób mieszanine izomerów lub ich soli rozdziela sie.Odwodnienie pochodnej alkanolu przeprowadza sie za pomoca katalizatora kwasowego, na przy¬ klad kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub fosforowy, albo kwasu organicznego, na przyklad kwasu mrówkowego. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, na przyklad w etanolu i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez podgrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub roz¬ puszczalnika, na przyklad do temperatury 80— locm Rozdzielenie mieszaniny izomerów przeprowa¬ dza sie za pomoca znanych metod rozdzielania mieszanin izomerów cis i trans, na przyklad przez krystalizacje frakcjonowana lub chromatograficz¬ nie. Frankojonowana krystalizacje mieszaniny izo¬ merów w postaci wolnej zasady prowadzi sie z roztworu w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w eterze naftowym. Frakcjonowana kry¬ stalizacje izomerów mieszanych w postaci ich soli, na przyklad chlorowodorku prowadzi sie z 4 roztworu w polarnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, takim jak etanol, izopropanol, octan etylu lub aceton.Pochodne alkanoHowe stosowane jako substancje 5 wyjsciowe w tym procesie otrzymuje sie przez reakcje zwiazku metaloorganicznego o wzorze 5, w którym grupa RiR2—N—A— znajduje sie w pozycji meta lub para w stosunku do grupy X, a R1, R2 i A maja znaczenie podane poprzednio 10 i X oznacza atom litu lub rodnik o wzorze —MgY, w którym Y oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru lub bromu ze zwiazkiem karbonylo- . wym o wzorze R3 • CO • CHR4R5, w którym R3, R4 i R5 maja znaczenie podane poprzednio. Reak- 15 cje ze zwiazkiem metaloorganicznym prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak czterochlorofuran lub eter i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc przez podgrzewanie do temperatury wrzenia masy reakcyjnej. 20 Zwiazki metaloorganiczne otrzymuje sie z od¬ powiednich zwiazków chlorowcowych za pomoca konwencjonalnych metod, a zwiazki karbonylowe otrzymuje sie przez alkilowanie, odpowiednich po¬ chodnych * dezoksybenzoiny przy stosowaniu kon- 25 wencjonalnych srodków.Pochodne alkenowe wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja dzialanie estrogenne i przeciwestrogenne i sa przydatne do regulowania zdolnosci rozrodczej u ludzi i zwierzat, na przy- 30 klad do regulowania przedwczesnego okresu doj¬ rzewania plciowego lub do opanowywania nie¬ których zaburzen cyklu menstruacyjnego. Izome¬ ry geometryczne róznia sie swymi wlasciwosciami biologicznymi, przy czym izomery trans wykazuja 35 korzystniejsze dzialanie przeciwestrogenne.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac w postaci preparatów farma¬ ceutycznych lub weterynaryjnych, po uprzednim zmieszaniu ich z nietoksycznym, farmaceutycznie 40 dopuszczalnym, obojetnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.Preparaty farmaceutyczne i weterynaryjne mo¬ ga wystepowac w postaci odpowiedniej do stoso¬ wania doustnego lub pozajelitowego. Preparaty do 45 stosowania doustnego moga miec postac tabletek, "kapsulek, roztworów lub zawiesin w srodowisku wodnym lub w nietoksycznym srodowisku cieczy organicznej, proszków odpowiednich do wytwa¬ rzania cieklych zawiesin, mieszanek z karma dla 50 zwierzat, lub przedmieszek odpowiednich jako do¬ datki do karmy zwierzecej. Podmieszki takie za¬ wieraja korzystnie 1—10% wagowych skladnika czynnego, a wspomniane mieszanki z karma dla zwierzat zawieraja korzystnie 0,001—0,1% wago- 55 wych skladnika czynnego. Preparaty odpowiednie do stosowania pozajelitowego moga miec postac sterylnych roztworów lub zawiesin w srodowisku wodnym lub w srodowisku nietoksycznej organicz¬ nej cieczy, albo sterylnych, zdolnych do dyspersji 60 proszków odpowiednich do sporzadzania steryl¬ nych zawiesin w cieczy.Preparaty farmaceutyczne i weterynaryjne mo¬ ga zawierac jako dodatki, na przyklad srodki zwilzajace, dyspergujace, nadajace poslizg, slodza- 65 ce, zapachowe i/lub barwiace.57701 Preparaty do stosowania doustnego w postaci tabletek, zawieraja jako obojetny rozcienczalnik lub nosniki, na przyklad skrobie kukurydziana, laktoze, lub kwas alginowy. Moga one równiez zawierac jeden lub kilka srodków zwilzajacych, takich jak sól metalu alkalicznego sulfonowanego dwualkilonaftalenu, na przyklad sól sodowa sul¬ fonowanego dwuizopropylonaftalenu, oraz jeden lub kilka srodków nadajacych poslizg na przyklad stearynian magnezowy. Tabletki te moga zawierac 1—500 mg skladnika czynnego. Preparaty doustne moga miec takze postac kapsulek zelatynowych, zawierajacych 'sam skladnik czynny albo tez po¬ stac kapsulek zelatynowych zawierajacych sklad¬ nik czynny w domieszce z obojetnym rozcienczal¬ nikiem, na przyklad z laktoza lub sorbitem.Stosowana nomenklatura pochodnych dezoksy- benzoiny, zastosowanych w przytoczonych przy¬ kladach oparta jest na pierscieniu dezoksyben- zoiny o numeracji podanej we wzorze 6.Nastepujace przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Czesci podane w przy¬ kladach oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. 6 czesci l-p-(2-dwumetyloami- noetylo)-fenylo-l,2-dwufenylobutanolu-l rozpusz¬ cza sie w 50 czesciach etanolu i otrzymany roz¬ twór zakwasza sie do wartosci pH = 2 stezonym kwasem solnym. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin, po czym roz¬ puszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 czesciach goracej wody i roztwór silnie alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszanine ochladza sie i ekstrahuje dwukrotnie kazdora¬ zowo 50 czesciami eteru. Polaczone ekstrakty ete¬ rowe suszy sie, a wysuszony roztwór traktuje sie nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru.Mieszanine przesacza sie, a produkt staly prze- krystalizowuje, oziebiajac, z malej objetosci eta¬ nolu. Otrzymuje sie w ten sposób mieszanine chlorowodorków izomerów cis i trans l-p-(2-dwu- metyloaminoetylo)-fenylo-1,2-dwufenylobutenu o temperaturze topnienia 196—198°C. l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo-l,2-dwufe- nylobutanol-1 stosowany jako substancja wyjscio¬ wa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Roztwór 25 czesci azotynu sodowego w 100 czesciach wody dodaje sie powoli, mieszajac, do roztworu 112 czesci dwubromowodorku p-(2-dwu- metyloaminoetylo)-aniliny w mieszaninie z 100 czesciami wody i 120 czesciami 48% wodnego kwasu bromowodorowego, w temperaturze 0—5°C, az do stwierdzenia nadmiaru kwasu azotawego za pomoca papierku jodoskrobiowego. Otrzymany w ten sposób roztwór dwuazoniowy dodaje sie do roztworu 35 czesci bromku miedziawego w 150 czesciach 48% wodnego kwasu bromowodorowego i mieszanine ogrzewa do temperatury 90—100°C przez 1 godzine. Nastepnie mieszanine odstawia sie do ochlodzenia, po czym alkalizuje silnie wod¬ nym roztworem wodorotlenku sodowego. Miesza¬ nine ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc destyluje sie. Otrzymuje sie w ten sposób N,N-dwumetylo-Mp-brornofe- 10 15 20 25 30 35 45 50 55 6 nylo)-etyloamine o temperaturze wrzenia 122— 1240CA1 mm Hg. 22,8 czesci N,N-dwumetylo-2-(p-bromofenylo)- -etyloaminy i 100 czesci suchego czterowodorofu- ranu dodaje sie stopniowo do 2,4 czesci wiórków magnezowych. Powstawanie odczynnika Grignar- da ulatwia sie przez ogrzewanie i mieszanie. Po rozpuszczeniu sie calego magnezu, goracy roz¬ twór traktuje sie roztworem 12,2 czesci a-etylo- dezoksybenzoiny w 60 czesciach czterowodorofu- ranu. Mieszanine miesza sie i ogrzewa nad chlod¬ nica zwrotna przez 3 godziny, ochladza w lodo¬ watej wodzie i traktuje ostroznie nasyconym roz¬ tworem chlorku amonowego az do ponownego rozpuszczenia wytraconego wodorotlenku magnezo¬ wego. Warstwe organiczna oddziela sie i cztero- wodorofuran usuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 czesciach eteru, a roztwór ekstrahuje 300 czesciami lodowatego rozcienczonego wodnego roztworu kwasu solnego. Ekstrakt kwasny j*atych- miast alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodo¬ wego i mieszanine ekstrahuje sie 500 czesciami benzenu. Benzen odparowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie w ten sposób l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo-l, 2-dwufenylobutanol-l, o temperatuTze topnienia 134-Hl35°C. ¦% Przyklad II. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I z tym, ze odczynnik Grignarda, wytworzony z 22,8 czesci N,N-dwumetylo-2-(p-bromofenylo)- -etyloaminy, traktuje sie 12,7 czesciami 4-metoksy- -a-etylodezoksybenzoiny, a powstaly l-p-(2-dwu- metyloaminoetylo) - fenylo-l-p-metoksyfenylo-2-fe- nylobutanol-1 otrzymuje sie w postaci syropu i stosuje go w koncowym etapie bez dalszego oczysz¬ czania. W ten sposób otrzymuje sie mieszanine chlorowodorków izomerów cis- i trans l-p-(2-dwu- metyloaminoetylo)-fenylo-l-p-metoksyfenylo-2-fe- nylobutenu-1, o temperaturze topnienia 190°C.Przyklad III. 13,4 czesci 1-p-piperydynoety- lofenylo-l,2-dwufenylobutanolu-l, 120 czesci eta¬ nolu i 10 czesci lOn wodnego kwasu chlorowodo¬ rowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin. Rozftwór odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza z woda. Nastepnie dodaje sie lOn wodny roztwór wodorotlenku sodowego i mieszanine ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa sie woda i su¬ szy nad siarczanem sodowym. Chloroform odpa¬ rowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje sie najpierw z wodnego etanolu, nastepnie z metanolu, a na koniec z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°C). Otrzymuje sie w ten sposób 1-p-piperydynoetylofenylo-cis-M-dwufenylobuten- -1, o temperaturze topnienia 102^104°C. Z roz¬ tworu metanolowego otrzymuje sie 1-p-piperydy- noetylofenylo-trans-l,2-dwufenylobuten-l, który ma temperature 86—88°C, po przekrystalizowaniu z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°C). 1-p-piperydynoetylofenylo-1,2-dwufenylobuitanol- -1, który stosuje sie jako substancje wyjsciowa, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Roztwór 34,0 czesci piperydyny w 150 czesciach benzenu dodaje sie kroplami, mieszajac, w ciagu57701 7 30 minut do 40;5 czesci chlorku p-bromofenylo- acetylu, i oziebia w kapieli z lodowatej wody.Mieszanine miesza sie przez dalsze 30 minut, po czym odparowuje benzen. Pozostalosc miesza sie z woda, a (mieszanine ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje. Pozostalosc prze¬ krystalizowuje sie z eteru naftowego (temperatu¬ ra wrzenia 80—100°C) i otrzymuje w ten sposób N-(p-bromofenyloacetylo)-piperydyne, o tempera¬ turze topnienia 98^100°C. Roztwór 26,6 czesci N- -(p-bromofenyloacetylo)-piperydyny w 700 czes¬ ciach suchego eteru dodaje sie kroplami w ciagu 20 minut do zawiesiny 8,3 czesci wodorku litowo- glinowego w 1500 czesciach suchego eteru. Miesza¬ nine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym dodaje ostroznie 11 czesci octanu etylu i 100 czesci wody. Warstwe eterowa oddziela sie i ekstrahuje 3 razy, kazdo¬ razowo 100 czesciami 2n wodnego kwasu solnego.Polaczone kwasne ekstrakty silnie alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego a (mieszanine ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie i odparowuje i otrzymuje w ten sposób N-2-(p-bromofenylo)-etylopiperydyine, która stosu¬ je sie bez dalszego oczyszczania.Roztwór 25,6 czesci N-2-(p^bromofenylo)-etylo- piperydyny w 50 czesciach suchego czterowodoro- furanu dodaje sie kroplami do zawiesiny 2,28 czes¬ ci magnezu w 50 czesciach suchego czterowodo- rofuranu. Mieszanine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, po czym do¬ daje 10,6 czesci a-etylodezoksybenzoiny w 50 czes¬ ciach czterowodorofuranu. Mieszanine ochladza sie do temperatury 10°C i rozklada ja przez dodanie roztworu 60 czesci chlorku amonowego w 150 czesciach wody. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje 3 razy, kazdorazowo 100 czesciami eteru. Warstwe organiczna razem z ekstraktami eterowymi suszy sie i odparowuje.Pozostalosc przekrysitalizowuje sie z eteru nafto¬ wego (temperatura wrzenia 100—120°C) i otrzy¬ muje w ten sposób l-p-piperydynoetylofenylo-1,2- -dwufenylobutanol-1, o temperaturze topnienia 114—^115°C."Przyklad IV. 9 czesci l-p-(2-'dwumety^loami- noetyilo)-fenylo-2-fenylo^l-p-tolilobutanolu-1 po zmieszaniu z 400 czesciami etanolu i 50 czesciami stezonego kwasu solnego ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna przez 24 godziny, po czym rozpusz¬ czalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 czesciach wody i roztwór alkalizuje roztworem wodorotlenku so¬ dowego. Roztwór alkaliczny ekstrahuje sie 3 razy, kazdorazowo 200 czesciami eteru. Ekstrakty laczy sie, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie w ten spo¬ sób surowy l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo- -2-fenylo-l-p-tolilobuten-l w postaci syropu, zawie¬ rajacy w przyblizeniu równe czesci izomerów cis i trans. 4,5 czesci surowej mieszaniny rozpuszcza sie w 100 czesciach eteru i roztwór traktuje sie roztworem 2 czesci kwasu szczawiowego w mie¬ szaninie 150 czesci eteru i 50 czesci acetonu. Wy¬ tracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje kil¬ kakrotnie z etanolu. Otrzymuje sie w ten sposób szczawian l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo- 8 -trans-2-fenylo-l-p-tolilobutenu-l o temperaturze topnienia 186—<188°C. l-p-(2-dwumetyloaiminoetyao)-fenylo-2-fenylo-l- -p-tolMobutanol-l, o temperaturze topnienia 128— 1I30°C, stosowany jako substancja wyjsciowa, o- trzymuje sie postepujac jak w przykladzie I przy otrzymaniu 1 ^p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo- -1,2-dwufenylobutanolu-l, z tym ie zamiast a-ety¬ lodezoksybenzoiny stosuje sie a-etylo-4-nietylode- io zoksybenzoine.W podobny sposób, przez zastapienie a-etylo-4- -metylodezoksybenzoiny, 4'-chlloro^a-etylodezoksy- benzoina, otrzymuje sie mieszanine cis i trans l-p-{2-dwumetyloaminoetyilo)-fenylo-2|-p-chlorofei- 15 nylo-1-fenylobutenu^l, z której przez krystalizo¬ wanie chlorowodorków z izopropanolu otrzymuje sie izomer trans w postaci chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 256°C. Z lugów macierzys¬ tych, przez przeprowadzenie chlorowodorku w 20 wolna zasade a nastepnie w jej szczawian, otrzy¬ muje sie odpowiedni izomer cis w postaci szcza¬ wianu, o temperaturze topnienia 186—188°C. 4'-chloro-a-etylodezoksybenzoine otrzymuje «sie jak nastepuje: 25 11,3 czesci 4-chlorodezoksybenzoiny rozpuszcza sie w roztworze 1,13 czesci sodu w 160 czesciach etanolu, po czym do roztworu dodaje sie miesza¬ jac w ciagu 15 minut 7,7 czesci jodku etylu. Mie¬ szanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 30 45 minut, a nastepnie ochladza do temperatury pokojowej. Dodaje sie roztwór 0,5 czesci sodu w 40 czesciach etanolu, a nastepnie 3,9 czesci jodku etylu i mieszanine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Nastepnie do- 35 daje sie 200 czesci wody i zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie 300 czesciami eteru, a ekstrakt suszy i destyluje.Otrzymuje sie w ten sposób 4'Krhloro-a-etylode- zoksybenzoine o temperaturze wrzenia 122— 40 126°C/0,1 mm Hg.Przyklad V. 12,8 czesci l-p-(2-dwumetylo- aminoetylo)-fenyloHl1^2Hdwu-p-ichlorofenylobultano- lu-1, 400 czesci etanolu i 50 czesci stezonego kwa¬ su solnego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna 45 przez 24 godziny, a nastepnie odparowuje do su¬ chosci. Pozostalosc przekrystalizowuje sie 1 raz z mieszaniny 40 czesci etanolu i 50 czesci stezo¬ nego kwasu solnego, a nastepnie 3 razy z etanolu.Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek 1-p- 50 -(2-.dwumetyloaminoetylo)-fenylo-tranfs-l,2-dwu-p- -chlorofenylobutenu-1, o temperaturze topnienia 251^253°C (zasada, temperatura topnienia 113— 115°C). l^p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenyao-l,2-'dwu-p- 55 -chlorofenylobutanol-1, o temperaturze topnienia 156—il58°C, stosowany jako substancja wyjsciowa, otrzymuje sie postepujac jak w drugiej czesci przykladu I, z tym, ze zamiast a-etylodezoksyben¬ zoiny stosuje sie 4,4'-dwuchloro-a-etylodezoksy- 6o benzoine o temperaturze wrzenia 150—154°C/0,3 mm Hg, która otrzymuje sie przez etylowanie 4,4'-dwuchlorodezoksybenzoiny, tak jak w przy¬ kladzie IV.Przyklad VI. Postepuje sie jak w przykla- 65 dzie V, z tym, ze zamiast l-p^2-dwumetyloanuno-57701 9 etylo)-fenyló-l,z-dwu-p-chlorofenylobutanolu-l sto¬ suje sie l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)-fenylo-2-p- -chlorofenylo-l-p-tolilobutanol-1. Otrzymuje sie w ten sposób chlorowodorek l-pr(2-dwumetyloami- noetylo) - fenylo - trans-l-p-tolilo-2-p-chlorofenylo- butenu-1, o temperaturze topnienia 259—261°C. l-p-(2-dwumetyloaminoetylo)^fenylo-2-p-chloro- fenylo-l-p-tolilobutanol-1, o temperaturze topnie¬ nia 135—137°C, stosowany jako substancja wyjscio¬ wa, otrzymuje sie postepujac jak w drugiej czesci przykladu I, z tym ze zamiast 12,2 czesci a-ety- lodezoksybenzoiny stosuje sie 13,5 czesci 4'-chloro- -a-etylo-4-metylodezokisybenzoiny.W podobny sposój) przez zastapienie 13,5 czesci 4'-chloro-a-etylo-4-iiietyilodezc4csyfoenzoiny 12,5 czesciami a-etylo-4,4'-dwumetylodezoksybenzoiny otrzymuje sie mieszanine chlorowodorków izome¬ rów cis i trans l-p-"(2-dwumetyloaminoetylo)-fe- nylo-l,2-dwu-p-tolilobutenu-l, która przekrystali- zowuje sie z mieszaniny etanolu i octanu etylu, a nastepnie przeprowadza w mieszanine wolnych zasad. Nastepnie zasady przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—60°C) i otrzymuje w ten sposób izomer trans o tempe¬ raturze topnienia 108^109^C (chlorowodorek, tem¬ peratura topnienia 274^-276°C). 4'-chloro-a-etylo-4-metyiodezokBybenzoine o temperaturze wrzenia 150—152°C/0,4 mm Hg i a- -etylo-4,4'-dwumetylodezoksybenzoine, o tempera¬ turze wrzenia 140—144°C/0,25 mm Hg otrzymuje sie przez etylowamie odpowiednio 4'-chloro-4-me- tylodezokisybenzoiny i 4,4'-dwumetylodezoksyben- zdimy, postepujac jak w przykladzie IV. 4'- w nastepujacy sposób: Do odczynnika Grignarda wytworzonego w zna¬ ny sposób z 14 czesci magnezu i 100 czesci-p-bro- motoluenu w 300 czesciach eteru, dodaje sie roz¬ twór 29,6 czesci cyjanku^pKrhlorobenzylu w 150 czesciach eteru i mieszanine ogrzewa pod chlodni¬ ca zwrotna pnzez 16 godzin. Ochlodzona miesza¬ nine reakcyjna fwlewa sie do imiieszaniny 800 czesci tluczonego lodu i 150 czesci stezonego kwa¬ su siarkowego i miesza przez 2 godziny. Warstwe organiczna oddziela sie, a roztwór wodny ogrzewa do temperatury 90—100°C przez 1 godzine, po czym ochladza i ekstrahuje 1000 czesciami eteru.Ekstrakt eterowy laczy sie z warstwa organiczna, suszy i odparowuje. 4/-chloro-4-metylodezoksyben- zoina krystalizuje z pozostalosci oleistej i prze¬ krystalizowuje sie ja z etanolu. Otrzymuje sie 4'-chloro-4-metylobenzoine o temperaturze topnie¬ nia 111^112°C.Przyklad VII. 2,8 czesci N,N-dwumetylo-3- -"(m^bromofenylo)ipropyloaminy i 40 czesci su¬ chego eteru miesza sie w atmosferze azotu i do¬ daje 6 czesci 15% roztworu butylolitu w heksanie.Mieszanine miesza sie przez 30 minut, po czym dodaje do niej roztwór 2,6 czesci a-etylodezoksy- benzoiny w 40 czesciach eteru. Nastepnie^ miesza¬ nine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine, po czym ochladza. Nastepnie wtlewa sie ja do 100 czesci wody, warstwe organiczna od¬ dziela sie, a roztwór wodny ekstrahuje 2 razy, kazdorazowo 60 czesciami chloroformu, Ekstrakt 10 chloroformowy laczy sie z warstwa organiczna, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje, a pozostaly syrop rozpuszcza w 130 czesciach chlo¬ roformu. Roztwór chloroformowy przemywa sie 3 5 razy, kazdorazowo 50 czesciami In kwasu solnego, nastepnie 50 czesciami wodnego roztworu weglanu sodowego, po czym suszy i odparowuje. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w mieszaninie 80 czesci eta¬ nolu i 10 czesci stezonego kwasu solnego i roz- io twór ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny, po czym zageszcza. Nastepnie dodaje sie 200 czesci wody, roztwór alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 3 razy 130 czesciami chloroformu. Ekstrakt chloroformowy 15 suszy sie i odparowuje, a pozostaly syrop roz¬ puszcza w benzenie i oczyszcza za pomoca chro¬ matografii na tlenku glinowym; zanieczyszczenia niezasadowe eluuje sie najpierw benzenem, a nastepnie produkt zasadowy eluowany jest eta- 20 nolem. Zasade, przeprowadza sie »W szczawian przez potraktowanie kwasem szczawiowym w mieszaninie eteru i acetonu, a po kilkakrotnym przekrystalizowanlu z etanolu otrzymuje sie szcza¬ wian l-m-(3-dwumetyloaminop!ropylo)-fenylo- 25 -trans-l,2-dwufenylobutenu-l, o temperaturze top^ nienia 170—172°C.N,N-dwumetylo-3-(m-bromofenylo)-propyloami- ne, stosowana jako substancje wyjsciowa, otrzy¬ muje sie w sposób nastepujacy: 30 25 czesci 3^bromoacetofenonu, 13,25 czesci chlo¬ rowodorku dwumetyloaminy, 5 czesci paraformal- dehydu, 20 czesci etanolu i 1 czesc stezonego kwasu solnego miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Roztwór ochladza sie, 35 a chlorowodorek p-dwumetyloamino-3-bromopro- piofenonu, o temperaturze topnienia 205—207°C, odsacza i przemywa acetonem. Z 25 czesci tego produktu tworzy sie zawiesine w mieszaninie 50 czesci wody i 55 czesci stezonego kwasu solnego, 40 po czym dodaje sie ja do emulgatora cynkowego, wytworzonego przez 15-minutowe wytrzasanie 50 czesci waty cynkowej, 5 czesci chlorku rteciowego, 100 czesci wody i 3 czesci stezonego kwasu sol¬ nego i nastepnie zdekantowanie roztworu wodne- 45 go. Mieszanine ogrzewa sie pod (chlodnica zwrotna przez 7 godzin, pó czym odstawia do ochlodzenia.Warstwe wodna dekantuje sie, a cynk przemywa dokladnie woda. Polaczone wodne roztwory sil¬ nie alkalizuje sie wodorotlenkiem sodowym, po 50 czym ekstrahuje 3 razy 400 czesciami eteru. Eks¬ trakty eterowe suszy sie i odparowuje, a pozosta¬ losc oleista destyluje. Frakcje o temperaturze wrzenia 130—-140°C/8 mm Hg oczyszcza sie dalej za pomoca chromatografii gazowej i otrzymuje w 55 ten sposób N,N-dwumetylo-3-(m-bromofenylo)-pro- pyloamine, która, daje pikrynian o temperaturze topnienia 108—109°C.Przyklad VTIL 6,5 czesci l-p-(3-diwuetylo- aminopropylo)-fenylo-l,2-dwufenylopropanolu-l, 60 100 czesci etanolu i 5 czesci stezonego kwasu sol¬ nego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Roztwór kwasny odparowuje, a pozosta¬ losc oleista rozciera z octanem etylu, az do ze¬ stalenia sie. Substancje stala przekrystaUizowuje w 3ie z octanu etylu i otrzymuje ;w*4env sposób11 chlorowodorek 1-p^3-dwuefcyloan^inopropylu)-fe- nylo-trans-l,2-dwuifenylopropenu-l, o temperaturze toplnienia 167—168°C. 1-p-<3-dwuetyloaminopropyloKfenylo-l,2i-dwufe- nylopropanol wytwarza sie jak nastepuje: 5,25 czesci butylolitu w 35 czesciach heksanu dodaje sie do 17,8 czesci N,N-dwuetyilo-3-(p-bro- mofenylo)-propyloaimlny w 50 czesciach eteru.Mieszanine miesza sie przez 20 minut, a nastep¬ nie ochladza do temperatury —15°C. Potem do¬ daje sie roztwór 13,8 czesci a-metylodezoksyben- zoliny w 30 czesciach eteru, w ciagu 30 minut w temperaturze od —20°C do —10°C. Mieszanine odstawia sie do uzyskania temperatury otoczenia i miesza ja przez 2 godziny. Powstaly roztwór wlewa sie do 100 czesci wody i oddziela faze ete¬ rowa. Roztwór eterowy ekstrahuje sie 100 czescia- md In -kwasu octowego, a ekstrakt kwasny silnie alkalizuje roztworem wodorotlenku sodowego.Uwolniona zasade ekstrahuje sie eterem, a eks¬ trakt eterowy suszy i odparowuje. Pozostalosc przekrystailizowuje sie z eteru naftowego (tempe¬ ratura wrzenia 60—80°C) i otrzymuje w ten spo¬ sób l-p-{3-dwuetyloaminopropylo)-fenylo-l,2-dwu- fenyLopropanoM, o temperaturze topnienia 92— 94°C.W podobny sposób, przez zastapienie a-metylo- dezoksybenzoiny, a-etylodezoksybenzoina otrzymu¬ je sie chlorowodorek l-p-(3-dwuetyloaminopropy- lo)-fenylo-trans-l,2-dwufenylobutenu-l, o tempe¬ raturze topnienia 182—183°C (przekrystaiizowany z acetonu).W podobny sposób, przez zastapienie N,N-dwu- etylo-3-(p-bromofenylo)-propyloaminy w ostatnio wymienionym procesie N,N-dwumetylo-3-(p-bro- mofenylo)-propyloamona, otrzymuje sie chlorowo¬ dorek 1 -p-(3Hdwumetyloaminopropylo)-fenylo- -trans-l,2-dwufenylobutenu-l, o temperaturze top¬ nienia 166—167°C (przekrystaiizowany z octanu etylu) i odpowiedni chlorowodorek izomeru cis o temperaturze topnienia 199—2i01°C (przekrysta¬ iizowany z acetonu).N3^dwumetylo-3-i(pHbromofenylo)-propyloamine otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 55,6 czesci bromku 3- lo)-propylu, 36 czesci dwumetyloaminy i 250 czesci etanolu ogrzewa sie w autoklawie do temperatury 60°C przez 24 godziny. Mieszanine ochladza sie, rozpuszczalnik odparowuje, a pozostalosc miesza z 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Alkalicz¬ na mieszanine ekstrahuje sie eterem, a ekstrakt eterowy ponownie ekstrahuje 2n roztworem kwasu solnego. Ekstrakt kwasny alkalizuje sie lOn roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i ponownie eks¬ trahuje eterem. Ekstrakt ten suszy sie i odpa¬ rowuje, a pozostalosc destyluje. Otrzymuje sie w ten sposób N,N-dwumetylo-3-(p-bromofenylo)-pro- pyloamine, o temperaturze wrzenia 90—93°C/ 0,15 mm Hg.Przyklad IX. 50 czejscd chlorowodorku 1-p- -(2- -fenylo-l-fenylobutenu-1, 42 czesci skrobi kuku¬ rydzianej i 7 czesci kwasu alginowego miesza sie dokladnie i granuluje stosujac 10% paste ze skro¬ bi kukurydzianej, i*&Q §rodek- granulujacy. Gra*" 12 nulki suszy sie w temperaturze nie przekracza¬ jacej 50°C, po czym miesza je z 1 czescia stea¬ rynianu magnezowego i tabletkuje na tabletki o Ciezarze 50 mg. W ten sposób otrzymuje sie tab- 5 letki odpowiednie do stosowania doustnego dla celów leczniczych. PL