CZ296377B6 - Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby - Google Patents

Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ296377B6
CZ296377B6 CZ0425799A CZ425799A CZ296377B6 CZ 296377 B6 CZ296377 B6 CZ 296377B6 CZ 0425799 A CZ0425799 A CZ 0425799A CZ 425799 A CZ425799 A CZ 425799A CZ 296377 B6 CZ296377 B6 CZ 296377B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
trifluoromethyl
phthalide
valeroylamino
Prior art date
Application number
CZ0425799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ425799A3 (cs
Inventor
Lehmann@Manfred
Schöllkopf@Klaus
Strehlke@Peter
Heinrich@Nikolaus
Fritzemeier@Karl-Heinrich
Muhn@Hans-Peter
Krattenmacher@Rolf
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7831567&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296377(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ425799A3 publication Critical patent/CZ425799A3/cs
Publication of CZ296377B6 publication Critical patent/CZ296377B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Resení se týká nesteroidních (hetero)cyklicky substituovaných acylanilidu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významu uvedené v popisné cásti, se smesným gestagením a androgením úcinkem a zpusobu jejich výroby. Nové slouceniny mají velmi silnou afinitu ke gestagením receptorum a mohou sepouzít samotné nebo v kombinaci s estrogeny v preparátech pro antikoncepci. Dále se mohou pouzít pro osetrení endometriózy. S estrogeny spolecne se mohou pouzívat v preparátech pro osetrení gynekologických poruch, premenstruacních obtízí a pro substitucní terapii. Na základe androgeního úcinku mohou slouzit také pro kontrolu muzské fertility a promuzskou hormonovou terapii a pro osetrení andrologických onemocnení.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká nesteroidních (hetero)cyklicky substituovaných acylanilidů obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významu uvedené v popisné části, se směsným gestagením a androgením účinkem a způsobu jejich výroby. Nové sloučeniny mají velmi silnou afinitu ke gestagením receptorům a mohou se použít samotné nebo v kombinaci s estrogeny v preparátech pro antikoncepci. Dále se mohou použít pro ošetření endometriózy. S estrogeny společně se mohou používat v preparátech pro ošetření gynekologických poruch, premenstruačních obtíží a pro substituční terapii. Na základě androgeního účinku mohou sloužit také pro kontrolu mužské fertility a pro mužskou hormonovou terapii a pro ošetření andrologických onemocnění.
N.
co co σ> <N
(*)
Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se směsným gestagenním a androgenním účinkem a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká nesteroidních sloučenin, které mají vysokou gestagenní aktivitu a způsobu jejich
Dosavadní stav techniky
Vedle velkého počtu steroidních sloučenin s gestagenním účinkem jsou známé také gestageny, které nejsou steroidy (například z EP 0 253 500 B1 a WO 94/01412, viz J. Med. Chem. 38 (1995) 4878).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu a dále společně s uhlíkovým atomem řetězce kruh s celkem 3 až Ί členy,
R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
A značí monocyklický nebo bicyklický karbocyklický nebo heterocyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupiny -CR5=CR6R7, přičemž R5, R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkové atomy nebo alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále hydroxyskupiny, hydroxyskupiny, které nesou acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, kyanalkylovou se 2 až 5 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou allylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou propargylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a částečně nebo úplně fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále zahrnující kyanoskupinu nebo nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylthioskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, monosubstituované nebo disubstituované aminoskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
- 1 CZ 296377 B6
B značí karbonylovou skupinu nebo skupinu CH2 a
Ar značí kruhový systém, zvolený ze skupiny obecných dílčích vzorců 2 až 11
(2) (3)
ve kterých zbytky X3a, X4, X6, X7 (v dílčím vzorci 2), X4, X6, X7 (v dílčích vzorcích 3 a 4), X3a, X3b, X4, X6,
X7 (v dílčích vzorcích 5, 6 a 7) nebo Y4, Y5, Y7 a Y8 (v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11) jsou stejné
-2CZ 296377 B6 nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkové atomy, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, které dodatečně mohou obsahovat hydroxylovou skupinu, etherifikovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo esterifikovanou alkanoylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy -CR5=CR5R7, přičemž R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam a alkinylové skupiny -OCR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, zbytky X3a a X3b dále mohou tvořit s uhlíkovým atomem benzokondenzováného kruhu 5, 6 nebo 7 kruh s celkem 3 až 7 členy, jakož i kromě toho jsou zbytky X4, X6 a X7 (v dílčích vzorcích 2, 3, 4, 5, 6 a 7) nebo Y4, Y5, Y7aY8 (v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11) zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jakož i pro případ, že B značí skupinu CH2, fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od známých nesteroidních sloučenin s gestagenním účinkem substitučním vzorem v arylovém zbytku, stojícím vpravo v obecném vzorci I. U zde se vyskytujících sloučenin je Ar benzokondenzovaný bicyklický kruhový systém, zatímco u sloučenin, vyplývajících zEP 0 253 500 Bl, se vyskytují jako nejblíže podobné struktury na tomto místě jednou, dvakrát nebo třikrát substituovaný fenylový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vzhledem k přítomnosti více asymetrických center vyskytovat jako různé stereoizomery. K předmětu předloženého vynálezu patří jak racemáty, tak také odděleně se vyskytující stereoizomery.
Jako skupiny definované substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít vždy následující významy.
U alkylových skupin s 1 až 5 uhlíkovými atomy se může vesměs jednat o methylovou, ethylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, izobutylovou, terč-butylo vou, n-pentylovou, 2,2-dimethylpropylovou nebo 3-methylbutylovou skupinu. Výhodná je methylová nebo ethylová skupina.
Atom halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně je to atom fluoru, chloru nebo bromu.
Když R1 a R2 tvoří společně s uhlíkovým atomem řetězce tříčlenný až sedmičlenný kruh, tak se jedná například o cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, výhodný je cyklopropylový kruh.
Jako částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy přicházejí v úvahu výše uvedené perfluorované alkylové skupiny a z nich především trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina, jakož i částečně fluorované alkylové skupiny, například 5,5,5,4,4pentafluorpentylová skupina nebo 5,5,4,4,3,3-heptafluorpentylová skupina.
Jako alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy je možno například uvést vinylovou, allylovou nebo 2,3-dimethyl-2-propenylovou skupinu; v případě, že je aromát A substituovaný alkenylovou skupinou, značí zde výhodně vinylovou skupinu.
Karbalkoxyalkylová skupina se 2 až 5 uhlíkovými atomy může značit například karboxymethylovou, terc.-butoxymethylovou nebo ethoxymethylovou skupinu, výhodné jsou obě zprvu jmenované.
-3CZ 296377 B6
Jako zástupce kyanmethylových skupin se 2 až 5 uhlíkovými atomy je možno uvést kyanmethylovou skupinu, 1-kyanethylovou skupinu a 2-kyanethylovou skupinu, přičemž výhodná je kyanmethylová skupina.
Allylová skupina se 3 až 10 uhlíkovými atomy je výhodně nesubstituovaná allylová skupina; jako příklady substituovaných allylových skupin je možno uvést 1-methylallylovou, 1,1-dimethylallylovou, 2-methylallylovou, 3-methylallylovou, 2,3-dimethylallylovou, 3,3-dimethylallylovou, cinnamylovou a 3-cyklohexylallylovou skupinu.
Jako zástupce propargylové skupiny se 3 až 10 uhlíkovými atomy je možno uvést nesubstituovanou propargylovou skupinu, 3-methylpropargylovou, 3-fenylpropargylovou nebo 3-cyklohexylpropargylovou skupinu. Výhodná je nesubstituovaná propargylová skupina.
Alkoxyalkylová skupina se 2 až 5 uhlíkovými atomy může například značit methoxymethylovou, ethoxymethylovou nebo 2-methoxyethylovou skupinu.
Zástupci alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy mohou být zvoleni ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, 2,2-dimethylpropoxyskupinu nebo
3-methylbutoxyskupinu. Výhodná je methoxyskupina a ethoxyskupina.
Perfluoralkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy jsou perfluorované zbytky, odpovídající výše uvedeným alkoxylovým skupinám.
Monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh A, který může být substituovaný, je karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek.
V prvním případě se jedná například o fenylový nebo naftylový zbytek, výhodně o fenylový zbytek.
Jako heterocyklický zbytek je možno například uvést monocyklický zbytek, jako je thienylový, furylový, pyranylový, pyrrolylový, imidazolylový, pyrazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, thiazolylový, oxazolylový, furazanylový, pyrrolinylový, imidazolinylový, pyrazolinylový, thiazolinylový, triazolylový a tetrazolylový zbytek a sice všechny možné izomery se zřetelem na polohu heteroatomů. Výhodný je jako heteroarylový zbytek A thienylový zbytek.
Jako alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy pro etherifíkaci hydroxylových skupin přicházejí v úvahu výše uváděné alkylové skupiny, v první řadě methylová a ethylová skupina.
Jako alkanoylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy pro esterifikaci hydroxylových skupin přicházejí v úvahu formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová nebo pivaloylová skupina, výhodně acetylová skupina.
Jako acylové skupiny s 1 až 1 uhlíkovými atomy pro esterifikaci hydroxylových skupin přicházejí v úvahu například výše uvedené alkanoylové skupiny, výhodně opět acetylová skupina, nebo benzoylová, fenylacetylová, akryloylová, cinnamoylová nebo cyklohexylkarbonylová skupina.
Když X3a a X3b tvoří společně s uhlíkovým atomem benzokondenzovaný kruhový systém se 3 až 7 členy kruhu, tak je to například cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, výhodně cyklopropylový kruh.
-4CZ 296377 B6
Jako alkanoyloxyskupinu ve významu X4, X6, X6, Y4, Y5, Y7 nebo Y8 přichází v úvahu formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina, valeryloxyskupina nebo izovaleryloxyskupina, výhodně acetoxyskupina.
Jako alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylové skupině s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylové skupině s 1 až 5 uhlíkovými atomy, připadají v úvahu výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I (B = -CH2~) vyskytují jako soli, může to být ve formě hydrochloridu, síranu, dusičnanu, vínanu nebo benzoátu.
Když se sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vyskytují jako racemické směsi, mohou se rozdělit pomocí pro odborníky běžných metod dělení racemátů na čisté opticky aktivní formy. Například se dají dělit racemické směsi pomocí chromatografie na opticky aktivním nosném materiálu (Chiralpak AD®) na čisté izomery. Je také možné volnou hydroxyskupinu v racemické sloučenině obecného vzorce I esterifikovat opticky aktivní kyselinou a získané diastereomemí estery rozdělit frakcionovanou krystalizací nebo chromatografícky a rozdělené estery opět zmýdelnit na opticky čisté izomery. Jako opticky aktivní kyseliny se může například použít kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová nebo kyselina vinná.
Výhodné jsou podle předloženého vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem řetězce cyklopropylový kruh, a/nebo
R3 značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo
A značí benzenový, naftalenový nebo thiofenový kruh, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylové skupiny, ethylové skupiny, skupiny (CH2)n, přičemž n = 3, 4, 5, které se dvěma sousedními uhlíkovými atomy aromátů A tvoří kruh s n+2 členy a mohou obsahovat nenasycené vazby, vinylové skupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a/nebo buď
X3a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
X3a a X3b jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo
X4, X6 a X7 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a/nebo
Y4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo
Y5, Y7 a Y8 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají všechny významy, uvedené u vzorce I.
Dále jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 6, 7, 10 nebo 11.
-5CZ 296377 B6
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu následující sloučeniny:
4- brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethylvaleroylamino)-ftalid, 6-brom-5-(2-hydroxy-4—methyl—4-fenyl-2-trifluonnethylvaleroylamino)-ftalid,
5- (2-hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid,
5-[2-hydroxy—4- (3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluonnethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4—methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluonnethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(4—fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4—fenyl-valeroylaminoj-ftalid, 5-[4-(4-chlorfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylatnino]-ftalid, 5-[4-(4-bronifenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(4-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-methyl-4—(3-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5—[4—(3,5-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-(2-methoxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]ftalid,
5-[4-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluomiethyl-valeroylainino]ftalid,
5-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-A-methyl-2-tnfluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4~(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-(2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluonnethyl-valeroylaniino]-ftalid, 5-[4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ítalid, 5-(2-hydroxy-4—fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid,
5-(2-hydroxy—4—methyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid, 5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy—4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
5- [4—(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
6- acetyl-5-(2-hydroxy-4-methylů—fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid, 5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-pentylamino]-ftalid,
5- [4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-pentylaniino]-ftalid,
6- (3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluomiethylvaleroylamino)-ftalid,
6-(2-hydroxy-4-methylů—fenyl-2-tri fluormethyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin1-on,
6-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-trifluormethyl-2,3-benzoxazin-l-on,
4-ethyl-6-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluonnethyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin-1 -on, 4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)—4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3benzoxazin-l-on,
6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3benzoxazin-1 -on,
-6CZ 296377 B6
4-ethyl-6-[2-hydroxy-A-methyl-4—(4-methylfenyl)-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-2,3benzoxazin-1 -on,
6-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylammo]-2,3-benzoxazin1-on,
4- ethyl-6-[4-(fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-
2,3-benzoxazin-l-on,
6-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4methyl-2,3-benzoxazin- 1-on, l-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluonnethyl-2-pentanol, l-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4—fenyl-2-trifluormethyl-2-pentanol,
5- (2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-ftalid,
5-[2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklopropyl)-2-trifluonnethyl-propionylaniino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-trifluormethyl-propionylamino]-ftalid,
5- [2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklohexyl)-2-trifluonnethyl-propionylainino]-ftalid,
6- (2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
5-[4-(3-chlor-4—methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid.
Dále jsou výhodné sloučeniny, vyplývající z následujících tabulek 7 až 15.
Všechny uváděné sloučeniny jsou obzvláště výhodné ve formě optických antipodů nebo oddělených diastereomerů.
Ve vazebném testu gestagenních receptorů na gestagenní účinek za použití cytosolu z homogenátu dělohy králíka a 3H-progesteronu jako srovnávací látky vykazují nové sloučeniny silnou až velmi silnou afinitu ke gestagenním receptorům (viztabulka 1).
Dodatečně ke své gestagenní účinnosti, která je vždy podle uvažované sloučeniny obecného vzorce I různě silná, vyznačují se nové sloučeniny také více či méně silnou výraznou afinitou k androgenovým receptorům. Vazebný test androgenových receptorů na androgenní účinek byl prováděn za použití cytosolu z homogenátu prostaty krys a 3H-methyltrienolonu jako srovnávací látky.
Nové sloučeniny se tedy představují oproti gestagenním sloučeninám zEPO 253 500 B1 jako sloučeniny se zcela novým směsným profilem účinku, který spojuje gestagenní a androgenní účinek.
Pro sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I při tom přicházejí v úvahu všechny tři z následujících případů, které byly v rámci předloženého vynálezu klasifikovány na základě kompetičních faktorů na progesteronových receptorech (KFprog) a androgenových receptorech (KFandro) následujícím způsobem, uvedeným v tabulce 1.
Tabulka 1
?r. Strnkíura kompetiční faktor (srovn. látka *H-Progesteroiň
(*) «4-141-142 °C) M o kANOj 17
(*) eC) Μ ° U^NOa 2,0
65 Μ o 0,17
104 U3 o o (í 0 0,1
106 HO ČE. | UWmU O * UM P 0 0,55
(») EP O 253 500 B1 , příklad 2
1) Sloučeniny se silnějším gestagenním a méně výrazným androgenním účinkem (KFprog) < 1 a KFandr0 > 5)
2) Sloučeniny se silnějším androgenním a méně výrazným gestagenním účinkem (KFprog) > 1 a KFandro < 5)
3) Sloučeniny s výrazným gestagenním a výrazným androgenním účinkem (KFprog) < 1 a KFandl0 < 5)
Vždy podle své klasifikace podle 1), 2) nebo 3) se mohou nové sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro různé medicínské nebo farmaceutické účely.
U sloučenin, klasifikovaných pod 1), se silnějším gestagenním a méně výrazným androgenním účinkem, se jedná o velmi účinné gestageny, které jsou stejně jako již početné známé gestagenní sloučeniny vhodné pro udržení těhotenství jak při parenterální, tak při orální aplikaci.
V kombinaci s estrogenem je možno získat kombinační preparáty, které se mohou používat pro antikoncepci a pro ošetření klimakterických obtíží.
-8CZ 296377 B6
Na základě své vysoké gestagenní účinnosti se mohou použít nové sloučeniny obecného vzorce I, klasifikované v odstavci 1), samotné nebo v kombinaci s estrogeny v preparátech pro antikoncepci. Těmto novým sloučeninám jsou ale otevřené také všechny jiné možnosti použití, dosud známé pro gestageny (viz například „Kontrazeption mít Hormonen“, Hans-Dieter Taubert a Herbert Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York, 1995).
Vhodné dávkování se může zjistit obvyklými způsoby, například stanovením bioekvivalence, například v testu udržení těhotenství ve srovnání se známým gestagenem pro určité použití, například množství, které je bioekvivalentní ke 30 až 150 pg levonorgestrelu pro antikoncepci.
Dávkování sloučenin podle předloženého vynálezu, klasifikovaných v odstavci 1), v antikoncepčních preparátech, by mělo výhodně činit 0,01 až 2 mg za den.
Gestagenní a estrogenní komponenty účinných látek se v antikoncepčních preparátech výhodně aplikují společně orálně. Denní dávka je výhodně jednorázová.
Jako estrogeny přicházejí v úvahu všechny přírodní a syntetické, jako estrogeny účinné známé sloučeniny.
Jako přírodní estrogeny je možno uvést obzvláště estradiol, jakož i jeho déle působící estery, jako je valerát a podobně, nebo estriol.
Výhodně je však možno uvést syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol, 14a,17a-ethanol,3,5-(10)estratrien-3,17p-diol (WO 88/01275), 14a,17a-ethano-l,3,5-(10)estratrien-3,17pdiol (WO 91/08219) nebo 15,15-dialkyldenváty estradiolu a z nich obzvláště 15,15-dimethylestradiol (WO 95/04070). Ze syntetických estrogenů je výhodný ethinylestradiol.
Také krátce známé estratrien-3-amidosulfonáty (WO 96/05126 a WO 96/05217), odvozené od estradiolu nebo ethinylesteradiolu, které se vyznačují nepatrnou hepatickou estrogenitou, jsou vhodné pro společné použití se sloučeninami podle předloženého vynálezu, klasifikovanými v odstavci 1).
Konečně je možno uvažovat ještě 14a,15a-methylensteroidy zestranové řady, obzvláště 14a, 15a-methylen-17-a-estradiol, jakož i odpovídající 3-amidosulfonátové deriváty.
Estrogen se aplikuje v množství, které odpovídá 0,01 až 0,05 mg ethinylestradiolu.
Sloučeniny obecného vzorce I, klasifikované v odstavci 1), se mohou také použít v preparátech pro zpracování gynekologických poruch a pro substituční terapii. Kvůli svému dobrému profilu účinku jsou tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště dobře vhodné pro ošetření premenstruačních obtíží, jako jsou bolesti hlavy, depresivní stavy, retence vody a mastodynie. Denní dávka při ošetření premenstruačních obtíží činí asi 1 až 20 mg.
Analogicky, jako je známo pro ostatní gestageny, mohou nové sloučeniny sloužit také pro ošetření endometriózy.
Konečně se mohou nové sloučeniny použít také jako gestagenní komponenta v nově zveřejněných přípravcích pro kontrolu samičí fertility, které se vyznačují přídavným použitím kompetitivních antagonistů progesteronu (Η. B. Croxatto a A. M. Salvatierra, Female Contraception and Male Fertility Regulation, vyd. Runnebaum, Rabe & Kiesel, 2. díl Advances in Gynekological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, str. 245; WO 93/17686, WO 93/21927, US-pat. 5 521 166).
-9CZ 296377 B6
Dávkování leží v uvedeném rozmezí, přípravek se může použít jako u konvenčních OC-preparátů. Aplikace dodatečných kompetitivních antagonistů progesteronu se při tom může provádět také sekvenčně.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výše zařazené do odstavce 2) nebo 3), to znamená tedy sloučeniny, které mají v každém případě silný androgenní účinek (androgenní gestageny), se mohou použít pro výrobu preparátů pro kontrolu mužské fertility.
V současnosti se ve více WHO-studiích zkouší antikoncepční účinek kombinace z orálně aplikoío váného gestagenu (depot-medroxyprogesteronacetát, levonogestrel-ester, cyproteronacetát) s parenterálně aplikovaným androgenem (testosterononanthat) na mužích.
Na rozdíl od toho je možná pomocí předložených sloučenin kontrola fertility u mužů v jedné podávači formě a sice orálně nebo transdermálně.
Kromě toho je možno sloučeniny podle předloženého vynálezu s androgenním účinkem použít u starších mužů pro mužskou HRT (Hormone Replacement Therapy).
Takové sloučeniny obecného vzorce I, které se dají klasifikovat v uvedeném odstavci 2), to zna20 mená sloučeniny s převážně androgenním a slabším gestagenním účinkem, se mohou použít pro mužskou hormonovou terapii. S nimi se dají vyrobit preparáty pro ošetření hypergonadismu nebo pro ošetření mužské infertility a poruch potence.
Pro kontrolu mužské fertility a pro ošetření výše uvedeného obrazu onemocnění se používají 25 sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkách, které jsou v účinku ekvivalentní množství ve
WHO-studiích používaného testosterononathatu, popřípadě dávkám již při androgenové terapii používaných sloučenin.
V účinku ekvivalentní množství jsou taková množství, která v testu na androgenní účinek na 30 semenném váčku a/nebo prostatě krys (Hershberger-test) dosahují srovnatelného účinku.
Pro HRT u mužů se dosud používá dávka substance přibližně 10 mg/den testosteronónanthatu.
Pro WHO prováděné studie kontroly fertility u mužů se používají různé testosteronestery 35 (ónanthat, bucyclat, undecanoat) v množství přibližně 10 až 30 mg za den.
Na tomto místě je třeba poukázat na to, že přechody mezi 1), 2) a 3), což se týká různých indikací k těmto různým směsným profilům 1), 2) a 3), jsou pohyblivé. Pro takové sloučeniny, které na základě své KFprog a/nebo KFandro jsou na okraji uvedené oblasti KF, je možno uvažovat bez dal40 šího také indikace, přiřazované pro sousední profil účinku.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují částečně také účinky na glukokortikoidové a/nebo mineralokortikoidové receptory.
Formulace farmaceutických preparátů na bázi nových sloučenin se provádí o sobě známým způsobem tak, že se účinná látka, popřípadě v kombinaci s estrogenem, zpracuje s nosnými substancemi, zřeďovacími činidly a popřípadě s látkami korigujícími chuť, použitelnými v galenice a převede se na požadovanou aplikační formu.
Pro výhodnou orální aplikační formu přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky nebo roztoky.
Pro parenterální aplikační formu jsou obzvláště vhodné olejové roztoky, jako jsou například roztoky v sezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Pro zvýšení rozpustnosti
-10CZ 296377 B6 se mohou přidat látky zprostředkující rozpouštění, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také aplikovat kontinuálně přes intraděložní uvolňovací systém (IntraUterineSystem = IUS; například MÍŘENA®); hodnota uvolňování aktivní sloučeniny nebo sloučenin se při tom volí tak, aby denní uvolňovaná dávka ležela uvnitř výše uvedené oblasti dávkování. Je také možné látky podle předloženého vynálezu zapracovat do transdermálního systému a tedy je aplikovat transdermálně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se dají vyrobit jak je dále uvedeno.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se:
1. nechá reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II
ve kterém mají A, B, Ar, R1 a R2 významy uvedené u vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce
CnF2n+l SÍR3 přičemž R3 má význam uvedený u vzorce I, za přítomnosti katalyzátoru, nebo s alkylkovovou sloučeninou, například s Grignardovým činidlem nebo alkyllithnou sloučeninou, na sloučeninu obecného vzorce I. Jako katalyzátory přicházejí v úvahu fluoridové soli nebo bazické sloučeniny, jako jsou uhličitany alkalických kovů (J. Amer. Chem. Soc. 111, 393 (1989)); nebo se
2. nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
ve kterém mají A, B, R1, R2 a R3 u vzorce I uvedený význam a FG značí odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou vzorce
Ar-NH-R11, ve kterém značí R” vodíkový atom nebo acylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a Ar má významy, uvedené u vzorce I, přičemž se popřípadě zbytek R11 odštěpí, aby se dospělo ke sloučenině obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce III se může při tom popřípadě tvořit jako meziprodukt, například se může jednat o intermediámě vytvořený chlorid kyse
-11 CZ 296377 B6 liny z odpovídající karboxylové kyseliny. Jako odštěpitelné skupiny je možno uvést například atom chloru nebo bromu nebo tosylátová zbytek; nebo se
3. nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém mají A, R1, R2 a R3 u vzorce I uvedený význam, se sloučeninou vzorce
Ar-NH-R11, ve kterém mají R11 a Ar výše uvedený význam, přičemž se popřípadě zbytek R11 odštěpí, aby se dospělo ke sloučenině obecného vzorce I, ve kterém B značí skupinu Cli; nebo se
4. sloučenina obecného vzorce I, která ve zbytku A nebo ve zbytku Ar obsahuje skupinu Aryl-X, přičemž „Aryl“ značí izocyklický nebo heterocyklický aromát, odpovídající definici u vzorce I a X značí atom bromu nebo jodu nebo skupinu -O-SO2R12, přičemž R12 značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nechá reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninou vzorce
R13-Y, přičemž R13 značí popřípadě substituovaný arylový, ethenylový nebo ethinylový zbytek a Y značí vodíkový atom (J. Org. Chem. 43,2947 (1978)), skupinu B (OR14)2 (J. Org. Chem. 58, 2201 (1993)) nebo Sn(RI5)3 (J. Org. Chem. 52, 422 (1987)), ve kterých R14 a R15 značí fenylový zbytek nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a R14 také vodíkovou atom, Mg-halogen nebo atom alkalického kovu, za katalýzy kovem na sloučeninu Aryl - R13; nebo se
5. ve sloučenině obecného vzorce I, která v A nebo Ar obsahuje alkoxysubstituenty nebo acyloxysubstituenty, uvolní OH-skupina a popřípadě se další reakcí etherifikuje nebo esterifikuje, nebo se po přeměně na l-fenyl-5-tetrazolylether hydrogenací úplně eliminuje (J. Amer. Chem. Soc. 88,4271 (1966)).
Z výše uvedených variant způsobů jsou 1. a 2. způsob vhodné pro výrobu všech sloučenin, které spadají pod obecný vzorec I.
Pomocí 3. varianty jsou vyrobitelné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B značí skupinu -CH2-.
Pomocí 4. a 5. varianty způsobu se dají provést funkcionalizace na již získaných sloučeninách obecného vzorce I.
Pokud je zapotřebí, dají se sloučeniny, které byly vyrobené podle některého z výše uvedených způsobů a ve kterých A popřípadě substituovaný aromatický kruh, selektivně substituovat na tomto aromatickém kruhu pomocí známých způsobů. Jak příklady těchto způsobů je možno uvést katalytickou hydrogenací vícenásobných vazeb, nitraci a halogenaci.
- 12CZ 296377 B6
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích látek
V následujících příkladech používané výchozí látky se vyrobí pomocí následujících způsobů.
Kyselina 4-methyl-1 -fenyl-2-oxovalerová
Grignardův roztok, vyrobený ze 26,4 g hořčíku a 162 ml 2-methyl-2-fenyl-l-chlorpropanu ve 150 diethyletheru, se při teplotě -30 °C přikape k 600 ml diethylesteru kyseliny šťavelové. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se směs přidá do roztoku chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a frakcionovaně se destiluje, přičemž se získá 84 g ethylesteru (teplota varu 115 až 120 °C / 0,03 hPa), který se rozpustí v 1 1 methylalkoholu, smísí se s 500 ml 1 m hydroxidu sodného a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření methylalkoholu ve vakuu se získaný zbytek tak rozdělí mezi vodu a diethylether, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření se získá 57 g kyseliny 4-methyl-4-fenyl_2-oxovalerové ve formě husté olejovité látky.
Kyselina 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenová
Z 50 g methylesteru kyseliny 3,3-dimethyl-4-pentenové se zmýdelněním pomocí 10% hydroxidu draselného získá 36 g kyseliny 3,3-dimethyl-4-pentenové ve formě olejovité kapaliny. Mícháním s thionylchloridem (20 hodin při teplotě místnosti) se získá chlorid kyseliny (teplota varu 59 °C / 30 hPa). 16 g této látky se míchá s 15 g trimethylsilylalkyanidu a 0,16 g jodidu zinečnatého po dobu 4 dnů a po destilaci se získá 13 g nitrilu kyseliny 4,4—dimethyl-2-oxo-5hexenové (teplota varu 75 až 85 °C / 30 hPa). 2 g této látky se s 0,6 ml methylalkoholu ve 13 ml hexanu za chlazení ledem nasytí plynným chlorovodíkem a po 2 hodinách se smísí s vodou. Z hexanové fáze se získá po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření 0,558 g methylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenové (teplota varu 48 °C / 0,003 hPa). 0,535 g této látky se zmýdelní 1,3 ml 3 N hydroxidu sodného, přičemž se získá 0,32 g kyseliny 4,4— dimethyl-2-oxo-5-hexenové ve formě žlutavé kapaliny.
Kyselina 3-( 1 -fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionová g 1-fenyl-cyklobutankarbonitrilu, rozpuštěných v 70 ml toluenu se smísí s 56 ml diizobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,2 molámí) při teplotě v rozmezí -72 až -69 °C. Po 4 hodinách při teplotě -75 °C se přikape 30 ml ethylacetátu. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá další ethylacetát a voda, načež se směs přefiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografii na silikagelu (hexan s 0 až 10% ethylacetátu) se získá 7,6 g 1-fenyl-cyklobutylkarbaldehydu, 3 g této látky se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přikape k roztoku, který se získal smísením 5 g triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu v 70 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C s 10,3 ml dvoumolárního roztoku lithiumdiizopropylamidu ve směsi tetrahydrofuran/heptan/ethylbenzen. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se přidá voda, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. 2 g tohoto surového produktu se zmýdelní pomocí 28 ml 1 N hydroxidu sodného. Získá se takto 1,32 g kyseliny, která se za silného míchání se 25 ml jednomolámí kyseliny sírové zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 90 °C. Po extrakci diethyletherem, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření se získá 0,89 g kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové ve formě žlutavé olejovité látky.
-13CZ 296377 B6
Kyselina 3-[l-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl]-2-oxo-propionová
16,7 g 2-methoxyfenylacetonitrilu, 158 ml lihiumtriizopropylamidu (dvoumolámí roztok) a 46,7 ml 1,2-dichlorethanu v 96 ml tetrahydrofuranu a 58,6 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se nechá navzájem reagovat v souladu s J. Org. Chem. 40 (1975) 3497. Získá se takto
5,6 g l-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl-karbonitrilu (teplota varu 104 až 115 °C/ 10 Pa), který se nechá reagovat dále stejně, jako je popsáno pro kyselinu 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionovou. Získá se takto kyselina 3-[l-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl]-2-oxo-propionová ve formě olejovité látky.
Analogicky jako je popsáno pro výrobu kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové a 3-[l-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl]-2-oxo-propionové se získají kyseliny, uvedené v tabulce 2.
Tabulka 2
COOH
Př. n Zn OH) t.t. (°C)
1 3-F olej
1 2-C1 60-63
1 4-C1 olej
1 2-Br 49-54
1 3-Br olej
1 2,4-Cl2 185-190
1 3-OCH3 olej
1 3-CF3 olej
3 olej
3 4-CH3 50-61
4 4-OCH3 olej
Kyselina 3-( l-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionová
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno pro výrobu kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové.
Kyselina 3-( 1 -fenyl-cyklohexyl)-2-oxo-propionová
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno pro výrobu kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové.
Kyselina 4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
4,2 ml 0,6 m roztoku 3-methoxyfenylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C smísí s komplexem bromidu měďnatého a dimethylsulfidu a potom se při teplotě -10 °C
-14CZ 296377 B6 míchá po dobu 20 minut. Potom se směs znovu ochladí na teplotu -70 °C a pomalu se přidá 0,33 ml l,3-dimethyltetrahydro-2-lH-pyrimidinonu a směs 400 mg methylesteru kyseliny 4-methyl-2-oxo-3-pentenové (Liebigs Annalen 1974, 477) a 0,71 ml trimethylchlorsilanu ve
3.5 ml tetrahydrofuranu, načež se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -70 °C a zahřeje se na teplotu místnosti. Potom se přidá 2 N kyselina chlorovodíková a ethylacetát, ethylacetátová fáze se oddělí, odpaří se a získaný zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu. Po přídavku 200 mg tetrabutylamoniumfluoridu se ponechá směs po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se promyje vodou, dichlormethanová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (97: 3) se získá 63 mg methylesteru kyseliny 4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové, který se smísí s 1 ml hydroxidu draselného v methylalkoholu (10%). Po 45 minutách se směs odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se potom okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Diethyletherové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 50 mg kyseliny 4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové.
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerová
Z 1,5 g hořčíku a 10 g 2-methyl-2-fenylpropylchloridu ve 100 ml diethyletheru se připraví Grignardovo činidlo, které po reakci s 10 g ethylesteru kyseliny trifluorpyrohroznové poskytne
9.5 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormeťhyl-valerové (teplota varu 90 °C / 0,045 hPa).
7.5 g ethylesteru se vaří po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem se 100 ml roztoku hydroxidu draselného v methylalkoholu (10%). Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek rozpustí ve vodě a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 3,2 g kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4fenyl-2-trifluormethyl-valerové ve formě bezbarvé krystalické látky (t.t. 124 až 126°C).
Kyselina 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
1,3 g bezvodého chloridu zinečnatého a 13,2 zrnitého manganu se zahřeje k varu ve 100 ml tetrahydrofuranu a vaří se s 0,2 ml methallylbromidu po dobu 30 minut. Potom se v průběhu 2 hodin za varu přikape roztok 25 g methylallylbromidu a 17 g ethylesteru kyseliny trifluorpyrohroznové v 80 ml tetrahydrofuranu a vaří se další hodinu. Potom se za chlazení ledem přidá nasycený roztok chloridu amonného a 300 ml ethylacetátu, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a oddělená ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a třikrát vodou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří a získaný zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se takto 17,6 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-methylen-2-trifluormethyl-valerové (teplota varu 48 °C /1 hPa).
K 5 ml 4—fluoranisolu a 0,9 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-methylen-2-trifluormethylvalerové se přidá 0,8 g bezvodého chloridu hlinitého a po 40 hodinách míchání při teplotě místnosti se tato směs dá do ledové 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá 1 g ethylesteru kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy4-methyl-2-trifluormethylvalerové (t.t. 38 až 39 °C).
1,9 g ethylesteru kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvalerové se po dobu 2 hodin vaří pod zpětným chladičem se 40 ml roztoku hydroxidu draselného v methylalkoholu (10%). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se přidá voda, extrahuje se hexanem a oddělená vodná fáze se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci ethylacetátem se ethylacetátová fáze promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.
-15CZ 296377 B6
Získaný zbytek se krystalizuje z hexanu, přičemž se získá 1,55 g kyseliny 4-(5-fluor-2methoxyfenyl)-2-hydroxy—4-methyl-2-trifluormethyl-valerové (t.t. 102 až 104 °C).
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valerová a kyselina 2-hydroxy-
4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valerová
Analogicky jako je popsáno výše se získá směs kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2trifluormethyl-valerové a kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valerové (9 : 1) (t.t. 150 až 151 °C).
Kyseliny, uvedené v následující tabulce 3, se vyrobí analogicky.
Tabulka 3
Z (*H) t.t. (°C)
z4=ch3 136-138
z3=z4=ch3 115-117
z3=z5=ch3 118
Z4=Br 131-132
Z4=C1 133-135
z4=f 140-141
z2=och3 98-99
z4=och3 129-130
z2=z-och3 136-137
z2=och3,z5=ch3 106-107
z2=och3, z4=f 103-106
z2=och3, z5=f 102-104
z4=och3, z2=f 122-124
z4=och3, z3=f 108-109
z2=och3, z5=ci 103-105
Z3/Z4 = (CH2)3 118-119
Z3 /Z4 = -CH=CH-CH=CH- 137
Z2-OCH3, Z4=Br 115-116
Z2=Br, Z4 = OCH3, 122-124
Z4=C6H5 162-163
Z2= OCH3, Z4= CH(CH3)2 137-138
Přeměnou pomocí standardních způsobů se získají další kyseliny z výše uvedených kyselin nebo jejich předstupňů:
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-vinylfenyl)-valerová
Zahřátím ethylesteru kyseliny 4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-valerové, tributylvinylcínu, tri-o-tolylfosfmu a bis-tri-o-tolylfbsfín-palladium-II-chloridu
-16CZ 296377 B6 v dimethylformamidu na 120 °C se získá ethylester kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-vinylfenyl)-valerové, který dává alkalickým zmýdelněním v názvu uvedenou sloučeninou (t.t. 73 až 74 °C).
Kyselina 4-(4-acetylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se analogicky jako předcházející sloučenina z ethylesteru kyseliny 4-(4-bromfenyl)-2hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, tributyl-l-ethoxyvinylcínu, tri-o-tolylfosfinu a bis-tri-o-tolylfosfín-palladium-II-chloridu v dimethylformamidu zahřátím na teplotu 120 °C a následující kyselou hydrolýzou enoletheru a alkalickým zmýdelněním (t.t. 158 až 162 °C).
Kyselina 4—(4—acetyl-3-methoxyfenyl)-2-hydroxy-A-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se analogicky jako předcházející sloučenina z ethylesteru kyseliny 4-(4-brom-3-methoxyfenyl)-2-hydroxy-A-methyl-2-trifluormethyl-valerové, tributyl-l-ethoxyvinylcínu, tri-otolylfosfmu a bis-tri-o-tolylfosfín-palladium-II-chloridu v dimethylformamidu zahřátím na teplotu 120 °C (olejovitá kapalina).
Kyselina 4—(4—kyanfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se z ethylesteru kyseliny 4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, kyanidu zinečnatého a tetrakis-trifenylfosfin-palladia v dimethylformamidu při teplotě 140 °C. Po zmýdelnění se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě pěnovité látky.
Kyselina 4-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuormethyl-valerová
Získá se zpracováním ethylesteru výše uvedené kyseliny s peroxidem vodíku a zmýdelněním (t.t. 224 až 245 °C).
Kyselina 4-(4-kyan-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifIuonnethyl-valerová
Vyrobí se z ethylesteru kyseliny 4-(4-brom-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, kyanidu zinečnatého a tetrakis-trifenylfosfín-palladia v dimethylformamidu při teplotě 140 °C. Po zmýdelnění se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě amorfního prášku.
Kyselina 4-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se z ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethylvalerové pomocí N-bromsukcinimidem v dimethylformamidu při teplotě 0 °C a následujícím zmýdelněním (t.t. 94 až 96 °C).
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-(3-nitro-4-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-valerová
Tato sloučenina se získá reakcí 2,5 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-(4—methoxyfenyl)-4methyl-2-trifluormethyl-valerové se 4 ml 100% kyseliny dusičné ve 12 ml kyseliny trifluoroctové po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C (t.t. 79 až 80 °C).
Kyselina 4- (4-j od-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Ke 24,2 mmol methylmagneziumbromidu ve 23 ml diethyletheru se přidá 3,2 g methylesteru kyseliny 4-jod-2-methoxybenzoové v 10 ml diethyletheru. Po 20 hodinách se přidá roztok chloridu amonného, etherová fáze se oddělí, vysuší a odpaří. 2,4 g získaného zbytku se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, smísí se se 714 mg ethylesteru kyseliny 2-trimethylsilyloxy-akrylové, ochladí se na teplotu -70 °C a smísí se s 0,27 ml chloridu cíničitého. Po 15 minutách se tento roztok dá do roztoku uhličitanu draselného. Po extrakci diethyletherem se organická fáze pro
- 17CZ 296377 B6 myje vodou, vysuší se a odpaří. 500 mg takto získaného ethylesteru kyseliny 4-(4-jod-2methoxyfenyl)-4—methyl-2-oxo-valerové se míchá s 8,6 ml 1 M hydroxidu sodného ve směsi ethylalkohol/voda (2:1, objem/objem) a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku vody se extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí 1 m kyselinou chlorovodíkovou a 5 extrahuje se diethyletherem. Po vysušení a odpaření se získá 410 mg kyseliny 4-(4-jod-2methoxyfenyl)—4-methyl-2-oxo-valerové ve formě žlutavé olejovité látky.
Kyselina 4-(3-chlorfenyl-4—methyl-2-oxo-valerová ío Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4—(3-bromfenyl)-4—methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4-(2-jodfenylýÁ—methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4—(3-j odfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4—(4—j odfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě olejovité látky.
Kyselina 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4—methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení (t.t. 58 až 60 °C).
Kyselina 4-(4—brom-2-methoxyfenyl)-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě olejovité látky.
Kyselina 3-( 1 -fenylcyklopentyl)-pyrohroznová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení z 1-fenylcyklopentanolu reakcí s ethylesterem kyseliny 2-trimethylsilyloxy-akrylové a chloridem cíničitým ve formě olejovité látky.
(2-hydroxy-A-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)ester kyseliny 4-toluensulfonové
Ze 2,6 g hořčíkových hoblin a 15 ml 2-fenyl-l-chlorpropanu v diethyletheru se připraví Grignardovo činidlo, ke kterému se v průběhu 30 minut přidá při teplotě 30 °C 15 ml diethyl50 esteru kyseliny šťavelové. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 °C a po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom se smísí s nasyceným roztokem chloridu amonného. Diethyletherová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a ve vakuu se destiluje. Získá se takto 17,7 g ethylesteru kyseliny 2-oxo-4—fenyl-valerové (teplota varu 98 až 100 °C/0,03 hPa).
- 18CZ 296377 B6
4.4 g ethylesteru kyseliny 2-oxo-4—fenylvalerové se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se smísí se 3,6 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 2 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 24 hodinách při teplotě -78 °C se přidá dalších 20 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu
1.5 hodiny při teplotě 0 °C, přidá se ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného, organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a destiluje se na kuličkové koloně. Získá se takto 4,4 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4—fenyl-2-trifluormethyl-valerové (teplota varu 95 až 100 °C/0,04hPa).
4,35 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, při teplotě 0 °C se přidá 1,3 g lithiumaluminiumhydridu a míchá se při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Za chlazení se přidá malé množství vody, míchá se po dobu jedné hodiny, diethyletherová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří a destiluje se na kuličkové koloně. Získá se takto 4,1 g
4-fenyl-2-trifluormethyl-l,2-pentadiolu (teplota varu 120 °C / 0,04 hPa).
4,25 g 4-fenyl-2-trifluormethyl-l,2-pentadiolu ve 30 ml pyridinu se při teplotě 0 °C smísí se
3.8 g chloridu kyseliny 4-toluensulfonové. Po 16 hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs ve vakuu odpaří, smísí se s ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 4,9 g (2-hydroxy-4fenyl-2-trifluormeťhyl-pentyl)-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 95 až 96 °C).
Analogicky se získá (2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)-ester kyseliny
4—toluensulfonové (t.t. 78 °C).
Analogicky se získá [(4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 80 až 81 °C) a [2-hydroxy-4~(2-methoxy-5-fluorfenylp4methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 93 až 95 °C).
2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiran
400 mg (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)ester kyseliny 4-toluensulfonové v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C smísí se 35 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Po jedné hodině při teplotě 0 °C se směs zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 200 mg 2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiranu (teplota varu 110 °C /1 hPa).
4-brom-5-aminoftalid g 3-brom—4-nitro-1,2-xylenu se suspenduje ve 200 ml pyridinu a 600 ml vody a při teplotě 60 °C se po částech smísí se 260 g manganistanu draselného, přičemž teplota stoupne na 90 °C, zahřívá se ještě po dobu 2 hodin na teplotu 95 °C, přefiltruje se, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 27 g kyseliny 3brom-4-nitroftalové.
g této kyseliny se po dobu 15 minut zahřívá na teplotu 220 °C a potom se destiluje na kuličkové koloně. Při 0,03 hPa předestiluje 10 g anhydridů kyseliny 3-brom-4-nitroftalové.
Tento anhydrid se rozpustí ve 120 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se pomalu smísí se
78.8 ml 0,5 M roztoku natriumborhydridu v dimethylformamidu. Po třech hodinách při teplotě 0 °C se opatrně přidá 2 N kyseliny chlorovodíková a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Extrakt se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ethylacetátová fáze se odpaří a získá se 6,6 g 4-brom-5-nitroftalidu.
-19CZ 296377 B6
6,6 g 4-brom-5-nitroftalidu se rozpustí ve 45 ml ethylalkoholu a přikape se k dobře míchané směsi 65 g síranu železnatého, 220 ml vody a 65 ml amoniaku (33%), zahřáté na teplotu 60 °C. Po 2 hodinách při teplotě 60 °C se směs pětkrát rozmíchá s diethyletherem a etherové fáze se odpaří. Jako zbytek se získá 4,1 g 4-brom-5-aminoftalidu (t.t. 176 až 180 °C).
6-brom-5-ammoftalid
Anhydrid kyseliny 4-brom-5-nitroftalové se vyrobí analogicky jako je popsáno výše ze
4— brom-5-nitro-l ,2-xylenu.
Varem s ethylalkoholem se z tohoto anhydridu získá směs kyseliny 2-brom-6-ethoxykarbonyl-
3- nitro-benzoové a kyseliny 3-brom-6-ethoxykarbonyl-4-nitro-benzoové.
K 7,2 ml 0,66 m roztoku dimethylformamidu v dichlormethanu se při teplotě 0 °C opatrně přikape 1,2 ml oxalylchloridu a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Po odpaření ve vakuu se získaný zbytek suspenduje v 7 ml acetonitrilu, ochladí se na teplotu -35 °C a po kapkách se smísí s 1,5 g výše uvedené směsi esterů. Po jedné hodině při této teplotě se reakční směs ochladí na teplotu -70 °C a přikape se 2,4 ml 2 m roztoku natriumborhydridu v dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, přidá se voda, zalkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se diethyletherem. Diethyletherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se, přičemž se získá směs 5-brom-6-nitroftalidu a 6-brom-5-nitroftalidu, která se dělí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (95 : 5).
Redukce na aminoftalid se provádí způsobem popsaným výše. Získá se takto 6-brom-5-aminoftalid(t.t. 235 až 241 °C).
5- amino-3-( 1 -propenyl)-ftalid g kyseliny 2-brom-4—nitrobenzoové se dvouhodinovým varem se 30 ml thionylchloridu a následujícím oddestilováním přebytečného thionylchloridu převede na chlorid kyseliny, který se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přikape se ke 3 ml allylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se rozdělí mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se krystalizuje z hexanu. Získá se takto 5,6 g allylbromidu kyseliny 2-brom-4nitrobenzoové (t.t. 98 až 100 °C).
Tento materiál se rozpustí ve 35 ml ethylalkoholu a přikape se k dobře míchané směsi 50 g síranu železnatého, 170 ml vody a 50 ml amoniaku (33%), zahřáté na teplotu 60 °C. Po 2 hodinách při teplotě 60 °C se směs pětkrát rozmíchá se 200 ml diethyletheru, diethyletherové fáze se odpaří a získaný zbytek se krystalizuje z hexanu. Získá se takto 3,1 g allylamidu kyseliny 4-amino-2brom-benzoové (t.t. 115 až 117 °C).
g allylamidu kyseliny 4-amino-2-brom-benzoové, 5,2 ml acetonylacetonu a 200 mg kyseliny
4- toluensulfonové se vaří po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem s odlučovačem vody. Potom se roztok zředí ethylacetátem, promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem uhličitanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se krystalizuje z hexanu. Získá se takto 13,4 g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimethylpyrrol- l-yl)-benzamidu (t.t. 136 až 138 °C).
g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-benzamidu ve 100 ml dimethoxyethanu se při teplotě -70 °C smísí se 14,2 ml 1,4 M butyllithia v hexanu a po 30 minutách při teplotě -70 °C se přidá 1,63 ml krotonaldehydu. Reakční roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá se dalších 20 hodin, přidá se 50 ml 50% kyseliny octové a zahřívá se po dobu 6 hodin na teplotu 60 °C.
-20CZ 296377 B6
Potom se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethytesterem kyseliny octové, ethylesterová fáze se promyje roztokem uhličitanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek poskytne po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (98 : 2) 1,1 g krystalického 5-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(l-propenyl)-ftalidu (t.t. 91 až 95 °C).
1,1 g 5-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(l-propenyl)-ftalidu, 8,56 g hydrochloridu hydroxylaminu a 4,58 g hydroxidu draselného v 75 ml směsi ethylalkoholu a vody (16 : 6,8) se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 120 °C. Rozpouštědlo se potom oddestiluje, získaný zbytek se smísí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (99 : 1), přičemž se získá 640 mg 5-amino-3-(l-propenyl)-ftalidu (t.t. 125 až 130 °C).
Analogicky se získají ftalidy, uvedené v tabulce 4.
Tabulka 4
x3a/x3b t.t. [°C]
ch3/h 152-156
ch3 i ch3 94-97
C2Hs / H 137-140
c2h5 / c2h5 95-96
ch=ch2/h 89-93
-(CH2)4- 105-110
4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid
412 mg kyseliny 4-methyl-4-fenyl-2-oxovalerové se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a pod argonovou atmosférou se při teplotě -8 °C smísí se 261 mg thionylchloridu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě v rozmezí -3 °C až 3 °C se přidá 228 mg 4-brom-5-aminoftalidu a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s vodou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla a zpracování s diethyletherem se získá 360 mg 4-brom-5(4-methyl-2-oxo-4~fenyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 150 až 152 °C).
Analogicky jako se vyrobí 4—brom-5-(4—methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid, se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 5 a 6.
-21 CZ 296377 B6
Tabulka 5
Př. Zn Z^H t.t. (°C)
Z2 = I 205-207
Z3 = C1 170-171
Z3 = Br 168-169
Z3 = I 155-157
5-[3-(l-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným pro výrobu 4-brom-5-(4-methyl-
2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(l-fenyl-cyklopropyl)-
2-oxo-propionové (t.t. 132 až 138 °C).
5—[3—(1 -fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným pro výrobu 4-brom-5-(4-methyl-
2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2oxo-propionové (t.t. 142 až 146 °C).
5-[3-( 1 -fenyl-cyklohexylý-2-oxo-propionylaminoJ-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným pro výrobu 4-brom-5-(4-methyl2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(l-fenyl-cyklohexyl)-2oxo-propionové (t.t. 120 až 123 °C).
Stejně tak se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 6.
Tabulka 6
-22CZ 296377 B6
Př. n zn (*H) t.t. (°C)
1 3-F 142-146
1 2-C1 148-151
1 4-C1 161-170
1 2-Br 172-178
1 3-Br 152-159
1 2,4-Cl2 135-138
1 3-OCH3 140-153
1 3-CFj 166-170
3 140-144
3 4—CH3 olej
4 4—OCH3 129-130
6—[ 3—(1 -feny l-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1 -on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid z 6-amino-4—methyl-2,3-benzoxazin-l-onu a kyseliny
3-(l-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionové (t.t. 197 až 200 °C).
6-[3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionylamino]-4—methyl-2,3-benzoxazin-l-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 6-(3-( 1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on za použití kyseliny
3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové (t.t. 155 až 156 °C).
6-(3-( 1 -feny l-cyklohexyl)-2-oxo-propionylamino]^-methy 1-2,3-benzoxazin-1 -on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 6-(3-( 1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on za použití kyseliny
3-(l-fenyl-cyklohexyl)-2-oxo-propionové (t.t. 132 až 134 °C).
5-(4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexanoylamino)-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4-fenyl-valeroylammo)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4,4-dimethyl-2-oxo-
5- hexenové (t.t. 103 až 104 °C).
6- brom-5-(4—methyl-2-oxo—4-fenyl-valeroylammo)-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno ve výše uvedeném příkladě ze 2,0 g kyseliny 4-methyl-4-fenyl-2-oxalovalerové a 1,11 g 6-brom-5-amino)-ftalidu za použití 1,27 g thionylchloridu v 60 ml dimethylacetamidu a 1,7 g 6-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenylvaleroylaminoj-ftalidu (t.t. 148 až 150 °C).
5-[4-(4-jod-2-methoxyfenyl)—4—methyl-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo—4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(4-jod-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové ve formě pěnovité látky.
5-[4-(4-jodfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
-23CZ 296377 B6
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4—brom-5-(4-methyl-2oxo-4—fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(4-jodfenyl)-4— methyl-2-oxo-valerové ve formě olejovité látky.
5-[4-(3-jodfenyl)-4~methyl-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(3-jodfenyl)-4— methyl-2-oxo-valerové (t.t. 160 až 161 °C).
5-[4-(4-brom-2-methoxyfenyl]-2-oxo-valeroylammo]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4—(4—brom-2-methoxyfenyl)-2-oxo-valerové (t.t. 160 až 161 °C).
5- [3-(l-fenyl-cyklopentyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(l-fenyl-cyklopentyl)-2-oxo-propionové (t.t. 140 až 144 °C).
6- [4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4—methyl-2-oxo-valeroylammo]-4—methyl-2,3-benzoxazin1-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4—fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu a kyseliny
4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové (t.t. 171 až 173 °C).
6-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-^4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-4-ethyl-2,3-benzoxazin-lon
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 4—ethyl-2,3-benzoxazin-l-onu a kyseliny
4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové (t.t. 157 až 158 °C).
6-amino-4—methy 1-2,3-benzoxazin-1 -on g 2-methyl-5-nitroacetofenonu, 38,5 g 2,2-dimethyl-l,3-propandiolu a 6 g kyseliny p-toluensulfonové se vaří v 1 1 toluenu pod odlučovačem vody až do konce vývinu vody. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Z pentanu se získá 71,7 g krystalického ketalu.
Tento ketal se oxiduje v 1,5 1 pyridinu a 4,5 1 vody pomocí 350 g manganistanu draselného, jak je popsáno výše u výroby 4-brom-aminoftalidu. Získá se takto 56,4 g kyseliny 4-nitro-2-(2,5,5trimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-benzoové.
g této kyseliny se hydrogenuje v 500 ml methylalkoholu a 500 ml ethylacetátu za použití 10 g palladia na uhlí (10%). Z pentanu se získá 45,5 g krystalické aminosloučeniny.
g aminu se ve 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem s 15,7 g hydroxylamin hydrochloridu 8,4 g hydroxidu draselného, 120 ml ethylalkoholu a 50 ml vody. Potom se reakční směs zředí vodou a krystaly se
-24CZ 296377 B6 odsaji. Po vysušeni se získá 3,5 g 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu (t.t. 291 až 296 °C).
6-amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-l-on
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky za použití 2-methyl-5-nitrofenonu (t.t. 89 až 93 °C).
6-amino-1 -methyl-1 H-benzotriazol
Popsán v Heterocycles 36, 259 (1993).
5-amino-benz[l .2.5]oxadiazol
Popsán v Bolí. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 22, 33, 36, 37 (1964).
5-amino-benz[l .2.5]thiadiazol
Popsán v J. Heterocycl. Chem. 11, 777 (1974).
5- amino-l-indanon
Popsán v J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6- amino-1,2,3,4—tetrahydro-l-naftalenon
Popsán v J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6-amino-3,4-dihydro-1 H-2-benzopyran-1 -on
Vyrobí se katalytickou hydrogenací (palladium/uhlí) v ethylalkoholu z odpovídající nitrosloučeniny (Canad. J. Chem. 61, 2643 (1983).
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu. Další sloučeniny se dají vyrobit použitím homologních/analogických reagencií. Potřebné výchozí sloučeniny jsou popsány výše.
Příklad 1 (způsob 1)
4-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4—fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
350 mg 4-brom-5-(4—methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a za chlazení ledem se smísí s 0,77 ml trifluormethyltrimethylsilanu a 350 mg uhličitanu česného. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 5 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a několik kapek vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 100 ml vody se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 250 mg 4-brom-5-(2-hydroxy-4—methyl^4-fenyl-2-trifluormethylvaleroylaminoj-ftalidu (t.t. 187 až 194 °C).
Příklad 2
6-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4--fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
-25CZ 296377 B6
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 z 1,6 g 6-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenylvaleroylammoj-ftalidu, 3,5 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 1,6 g uhličitanu česného (t.t. 205 až210°C).
Příklad 3
5-(2-hydroxy-4- methyl-2-pentafluorethyl-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ze 20 mg 5-(4—methyl-2-oxo-4-fenylvaleroylaminoj-ftalidu, 0,1 ml trimethyl-pentafluorethylsilanu a 20 mg uhličitanu česného (t.t. 187 až 189 °C).
Příklad 4
5-[2-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ze 30 mg 5-[4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl2-oxo-valeroylamino)-ftalidu, 0,13 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 30 mg uhličitanu česného (t.t. 173 až 178 °C).
Příklad 5
5-(2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexanoylamino)-ftalid
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ze 200 mg 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-5hexenoylaminoj-ftalidu, 0,22 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 258 mg uhličitanu česného (t.t. 153 až 157 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 7.
-26CZ 296377 B6
Př. n Z” OH) t.t. TO Isomeríe
6 1 168-175 Racerna':
i I 172-179 (+)-Enantiomer
8 1 172-179 (-)-Enantiomer
9 I 3-F 155-158 Racenut
10 1 2-Cl 192-194 Racemat
11 1 4-C1 148-154 Racemat
12 [I 4-CI 174-176 (-)-Enanuomer
13 l 4-C1 173-175 (-)-Enanriomer
14 1 2-Br 163-165 Racemat
15 1 3-Br 189-191 Racema't
16 1 2,4-Ch 216-218 Racemat
17 l 2-OCH3 ! 200-20S 1 (-VEnanuovner i
-27CZ 296377 B6 r a b u 1 k a 7 (pokračování)
18 1 2-OCH3 195-208 ( (-)-Enanúcmer
19 1 3-OCH3 225-228 Racemat
20 1 3-CF3 152-163 Racernar
21 2 182-188 Racemat
2^ 2 187-192 (~)-Enantiomer
23 2 188-192 (-)-Enantiomer
24 3 106-112 (+)-Enantiomer
25 4-CH3 179-183 Racemát
26 4 165-171 Racemát
27 4 170-174 (+)-Enantiomer
28 4 170-174 (-)-Enantiomer
Když se použije v příkladě 1 namísto aminoftalidu 6-amino-4-methylbenzoxazinon, tak se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 8.
-28CZ 296377 B6
Tabulka 8
(CH2)n- II 1 OH CF, 1
1 0 ‘
o
Př. n t.t. (°C) Izomerie
29 1 78-84 Racemát
30 1 227-235 (+)-Enantiomer
31 230-239 (-)-Enantiomer
32 2 174-184 Racemát
33 4 185-187 Racemát
34 4 90-97 (+)-Enantiomer
35 4 90-96 (-)-Enantiomer
Tabulka 9
Př. Z (*H) t.t. (°C)
36 Z2 = I amorf.
37 Z3 = C1 174
38 Z3 = Br 182-183
39 Z3 = I 190-191
Příklad 40
6-(2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on mg 6-(4—methyl-4—fenyl-2-oxo-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu ve 4 ml tetrahydrofuranu se smísí se 3 ml methylmagneziumbromidu (3 M) při teplotě 0 °C. Po 15 30 minutách se přidá roztok chloridu amonného, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografíi na silikagelu (hexan/ethylacetát 1 : 1) se získá 39 mg 6-(2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin1-onu (t.t. 173 až 175 °C).
-29CZ 296377 B6
Příklad 41 (způsob 2)
5- (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
500 mg kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové (EP AI 0 253 500 (Imperiál Chemical Industries)) v 10 ml diethylacetamidu se při teplotě -15 °C smísí s 0,14 ml thionylchloridu a po tříhodinovém míchání při této teplotě se přidá 600 mg pevného 5-aminoftalidu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -15 °C a potom se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se. Získá se takto 290 mg 5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethylvaleroylamino)-ftalidu (t.t. 166 až 168 °C).
Příklad 42
6- (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 41 ze 784 mg kyseliny 2-hydroxy—4-fenyl-2trifluormethyl-valerové v 17 ml dimethylacetamidu a 500 mg 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu (t.t. 172 až 173 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 41 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 10.
-30CZ 296377 B6
Tabulka 10
Př. R2 w X“ (*H) Zn (-H) t.t. (°C) Isomerie pepř. [«ID (c-0.5) (2)
43 H 0 X3azx3b=H/CH3 i I75-IS5 i Diast-Gem.
44 H 0 X3a= H, X3b= CH3 l75-178 -22.5
45 H 0 X3a= H. X3b= CH3 210-213 •74
46 iH |° X3a= CH3.X3b-H 210-213 -69.5
47 H 0 x3a=cH3>X3b=H 175-179 -21.5
48 H 0 X3a= c2h5 169-174 i
49 H 0 X3a= CH=CH3 162-174
50 H 0 X3a= CH=CH->- CH3 160-162
51 H 0 X3a= (2^2 156-166
52 H 0 X3a=Xjb= ch3 160-171
53 H 0 X3a= X3b= C2h5 172-176
54 H 0 X3a+ X3b= (CH7)4 168-170
55 H 0 X4 = Br 180-185 í
56 CH', i 0 - I í 159-162 1
57 CH;, 0 X4 = Br ! t I 187-194 í 1
58 Ch'3 0 z3= ch3 i 1 155-15<> iRacemat 1
59 CH3 0 Z3= ch3 148-149 (-j-Form
60 CH; 0 z-=ch3 145-146 (-)-Form
61 ch3 0 z4= ch3 189-190
-31 CZ 296377 B6
Tabulka 10 (pokračování)
Př. R- w X» (-H) zn (-H) t.t. (eC) Isomerie pepř. hlD (c=0.5) (2)
62 CH3 0 ZJ=Z4=ch3 206-207 Racemát
63 ch3 0 z3=z4=ch3 207-209 (-)-Fonna
64 CH’3 0 Z3=Z4=CH3 207-209 (-)-Fcrma
65 ch3 0 Z3=z5=CH3 154 Racsmát
36 ch3 0 Z3»Z5=CH3 188-189 (-FForma
67 ch3 0 z3=Z5=CH3 188 (-)-Forma
68 ch3 0 •Z3/Z4-(CH2)3 171-173
63 CH3 0 Z3/Z4 = -CH=CH- CH=CH- 213-219
70 ch3 0 Z^F 177-178
71 ck3 0 Z4® Cl 184-185
72 ch3 0 Z4= Br 177-179
73 ch3 0 Z2= OCHi 134-135 Raesmát
74 ch3 |o Z4=OCH3 183-184
75 ch3 0 Z2= 25« 0CK3 145
7S ch3 0 Z-= OCH3, Z=- ch3 126-127 Racerrút
77 ch3 0 z-= och3, z5=ch3 169-170 j(~)-Fonr.a
78 ch3 0 z-»och3,z-=ch3 169 (-)-Fonna
I • w í i CH; ] í 0 i Z-« OCE',, Z4® F i 180-181 1
80 ch3 | 0 Z-=OCH3.ZÍ=F 140-141
81 ch3 0 207
82 ch3 | 0 Z4® OCH3, Z F 178-179
83 ch3 0 Z-= OCH\ Z5= Cl 141 Racemát
84 ch3 0 Z-=OCH3.Z5= Cl 106-108 -105.5 (I)
-32CZ 296377 B6
Tabulka 10 (pokračování)
Pr. R- W X» (*H) Z° (-H) t.t. (°C) Isomerie pepř. Md (c=0.5) (2)
85 ch3 O Z-= OCH3, Z5- Cl 105-207 -97 (1)
86 H s 189-191
87 ch3 s 173-175
88 H ch2 161-162
89 H O-CH2 (3) 192-195
90 ch3 0 z4=ch=ch2 190-192 Racemát
91 ch3 0 z4=cn 230-233 Racemát
92 ch3 0 z4=coch3 174-176 Racemát
93 ch3 0 z4=conh2 130-132 Racemát
94 ch3 o Z2 = OCH3, Z4 = Br 144-145 Racemát
95 ch3 0 Z-= OCH3. Z4 = Br 176-177 í+l-Enantiomer
96 ch3 0 Z-= OCH3, Z4 = Br I / /-1 / s -139.6
97 ch3 0 Z- = Br, Z4 = OCH3 197-198 Racemát
98 ch3 0 z-=och3, z4 = cn 135-136 Racemát
99 ch3 0 Z2 = NCX Z4 = OCH3 202-206 Racemát
100 ch3 0 Z- = COCH3,Z4 = CH(CH3)2 135 Racemát
101 ch3 0 z2=coch3, z4=och3 213-214 Racemát
(1) V tabulce 10 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 88 (2) V methylalkoholu (3) Tvorba 1-izochromanonu.
Příklad 102 ío (+) a (-) 5-[2-hydroxy-4—methyl-4—(2-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Směs enantiomerů z příkladu 73 se dělí chromatografií na chirálním nosném materiálu (Chiralpak AD®, firmy Daicel) za použití směsi hexan/2-propylalkohol/ethylalkohol (900 : 25 : 25, obj.), přičemž se takto získá ze 200 mg racemátu mg (-)-formy (t.t. 136 až 137 °C), aD = -194,8° (c = 0,5 v chloroformu), mg (+)-formy (t.t. 135 až 136 °C), aD = +192,2° (c = 0,5 v chloroformu),
-33CZ 296377 B6
Příklad 103
5-[2-hydroxy—4-methyl—4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid a
5-[2-hydroxy-4-methyl-A-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Směs kyseliny 2-hydroxy-4—methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valerové a kyseliny 2-hydroxy-4~methyl-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valerové (9 : 1) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 41 s 5-aminoftalidem a po chromatografickém dělení pozičních izomerů a dělení racemátu podle příkladu 102 se získá (+)-5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 166 °C), aD = +163,6° (c - 0,5 v chloroformu), (-)-5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 166 °C), aD = +160,8° (c = 0,5 v chloroformu), (+)-5-[2-hydroxy-4—methyM-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 135 °C) a (-)-5-[2-hydroxy-4-methyl-A-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 135 °C).
Příklad 104 (způsob 3)
5-[2-hydroxy-4—fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid
760 mg 5-acetamido-ftalidu ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C smísí se 144 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji) a po 20 minutách s 800 mg (2-hydroxy-4-fenyl-2trifluormethyl-pentyl)-esteru kyseliny 4-toluensulfonové. Po 16 hodinách při teplotě 60 °C se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2 : 1) se získá 266 mg 5-(2-hydroxy-4—fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalidu (t.t. 110 °C).
-34CZ 296377 B6
Analogicky jako je popsáno v příkladě 104 se získají sloučeniny uvedené v tabulce 11.
Tabulka 11
Př. R1 2 3 i w 2n OH) t.t. (°C) Isomeríe DCDř. 1«1D (c=0,5) (2)
105 i LI P I HO Racemat
106 H |o i 23 t-IS.6
107 H 0 123 -18,4
108 ch3 0 139-140 Racemat
109 CH-, * 0 159-160 -12,0 (4)
110 ch3 0 160-161 -12.5 (4)
111 ch3 0 z4=f 148-149 Racemat
112 ch3 0 Z4= F 162-164 +9,0
113 ch3 0 Z^F 162-164 -6,7
114 ch3 0 z2= och3, z5= f 148-149
115 H ch2 161-162
116 H OCH-> (3) 127-128
(1) V tabulce 11 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 102 (2) V methylalkoholu (3) Tvorba 1-izochromanonu (4) V chloroformu
-35CZ 296377 B6
Příklad 117
4-ethyl-6-(2-hydroxy-^4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin-l-on
Uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 104 ze 151 mg 6-acetamido-
4-ethyl-2,3-benzoxazin-2-onu, 208 mg (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)-esteru kyseliny 4-toluensulfonové a 36 mg hydridu sodného (t.t. 161 až 163 °C).
Příklad 118 l-(A-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluonnethyl-2-pentanol
100 mg 4-nitro-3-trifluormethylacetanilidu ve 2 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C smísí se 12 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji) a po 20 minutách se 150 mg 2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiranu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se, získá se takto 80 mg N-(2-hydroxy-4-methyl-4fenyl-2-trifluormethyl-valeroyl)-A-nitro-3-trifluormethylanilin (t.t. 119 až 120 °C).
(-j-forma, [a]D = -49,6° (c = 0,5 v chloroformu), (+)-forma, [a]D = -48,8° (c = 0,5 v chloroformu).
Příklad 119 (způsob 4)
6-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl—4—fenyl-2-trifluonnethylvaleroylamino)-ftalid
150 mg bromosloučeniny z příkladu 2 se rozpustí společně se 30 mg 2-methyl-3-butin-2-olu, 0,24 mg jodidu měďného a 0,9 mg trifenylfosfmu v 1,5 ml pyridinu a pod argonovou atmosférou se smísí s 0,25 mg bis-trifenylfosfín-palladium-II-chloridu. Po pětihodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 30 mg 2-methyl-3-butinyl-2-olu a reakční směs se vaří po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1 : 1), přičemž se získá 60 mg krystalického 6-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4—methyl^4fenyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4~methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 162 až 168 °C).
Příklad 120
6-acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-veleroylaniino)-ftalid
100 mg bromosloučeniny z příkladu 2 se rozpustí společně s 95 mg tributyl-(l-ethoxyvinyl)cínu a 8 mg bis-trifenylfosfín-palladium-II-chloridu ve 4 ml toluenu pod argonovou atmosférou. Po pětihodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 45 mg bis-trifenylfosfin-palladium-II-chloridu a vaří se dalších 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 N kyselina chlorovodíková, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se míchá ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, smísí se s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sod
-36CZ 296377 B6 ného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře se směsí diethyletheru a pentanu a získá se takto 21 mg krystalického 6-acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)ftalidu (t.t. 195 až 199 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 119 až 120 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 12.
Tabulka 12
Př. Xn (*H) Z (*H) t.t. (°C)
121 X4= ch=ch2 pěna
122 X6= ch=ch2 191-197
123 X6= C(OC2H5)=CH2 160-163
124 X6= c=c-ch2oh 208-211
125 X^CeHs 160-163
126 sb II X 157-158
127 X6 = C JLOCHa (p—) 125-127
128 z3= ch=ch2 178-180
129 Z3=C2H5(*) 152-153
130 Z3= COCHj (**) 220
131 Z3=CN 112
132 z4= ch=ch2 190-192
133 Z4= COCHs (**) 205-207
(*) Získáno katalytickou hydrogenací z vinylové sloučeniny (**) Získáno šetrnou kyselou hydrolýzou z enoletheru.
Příklad 134 (způsob 5)
5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino]ftalid
132 mg 5-[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-(2-trifluonnethyl)-valeroylaminoj-ftalidu (příklad 82) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smísí s 1,2 ml 1 M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě 0 °C se ke směsi přidá led, ethylacetát a hydrogenuhličitan draselný, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Ze směsi ethylacetátu, diizopropyletheru a hexanu se získá 120 mg 5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-(2-tnfluormethyl)valeroylaminoj-ftalidu (t.t. 139 až 140 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 86 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 13.
-37CZ 296377 B6
Tabulka 13
3 Z1 2\ /HO. CF, 1 \/ \/ 3
1 i 1 1
Z4 z5 0
Př. B ZD (*H) ť.t. (°C) Isomerie pqcř. |a}Q (c-0.5’1 (2)
135 | c=o Z2=OH 777*7^4 I i
135 c=o Z4-OH 228-230
137 c=o Z2- Z5- OH 265-267
138 c=o Z2= oh.z5=ch5 215-217 Racemát
139 co Z2= OH. Z5= CH3 173-174 (-)-Forma
140 c=o Z2=OH.Z5=CH3 173-174 (-)-Foraa
141 co Z2= OH. Z^F 240-242
142 co z2=oh. z5=f 201-202
143 co Z^OH.Z^F 242-243
144 co Z2=OH,Z5=C1 220-221
145 ch2 Z2=OH. Z2=F 156-157 Racemát
146 ch2 Z2= OH. Z5= F 157-159 +23.5
147 ch2 Z2-OH. Z5=F 157-159 -18,7
14S co Z2 = OH, Ζ4 = Βγ 224-226 Racemai
149 I co Z2 = NO2, Z4= OH 167-169 Racemát
150 co Z2 * Ct. Z4= OH 168-169 Racemát
151 , —— co Z- « Br. Z-= OH 105 j Racemát
(1) V tabulce 13 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 102 (2) V methylalkoholu
-38CZ 296377 B6
Příklad 152
5-[4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-tnfluonnethyl-valeroylamino]-ftalid mg (3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy^4-methyl-4—2-trifluormethyl-valeroylaminofitalidu se míchá se 126 mg uhličitanu draselného a 108 mg 5-chlor-l-fenyl-lH-tetrazolu ve 3 ml dimethylformamidu po dobu 16 hodin, načež se dimethylformamid ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se rozdělí mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1). Produkt se hydrogenuje v 10 ml methylalkoholu za použití 30 ml palladia na uhlí (10%). Po odstranění katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1). Získá se takto 49 mg 5-[4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylaminoj-ftalidu (t.t. 157 °C).
Štěpením racemátu analogicky jako je popsáno v příkladě 102 se získá (+)-forma (t.t. 140 až 141 °C) a (-)-forma (t.t. 141 °C).
Příklad 153
5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-tolyl)-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-ftalid
Sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v předcházejícím příkladě z 57 mg 5—[2— hydroxy-4-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu (t.t. 152 až 153 °C).
Štěpením racemátu analogicky jako je popsáno v příkladě 102 se získá (+)-forma (t.t. 148 až 149 °C) a (M-forma (t.t. 145 až 146 °C).
Příklad 154
5-[4-(5-fluor-2-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-^4-methyl-4-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-ftalid mg 5-[4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylaminoj-ftalidu se v 1 ml dimethylformamidu míchá s 28 mg uhličitanu draselného a 50 mg ethyljodidu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smíchá s vodou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla se získá 35 mg 5—[4—(5-fluor-2-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl4-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu (t.t. 108 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 154 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 14.
Tabulka 14
-39CZ 296377 B6
Př. R t.t. (°C) Izomerie popř. [a]D (c=0,5) (2)
155 CH(CH3)2 153-154 Racemát
156 ch2ch=ch2 152 Racemát
157 ch2ch=ch2 187-189 Racemát
158 ch2cn 170-172 Racemát
159 CH2COOC(CH3)3 145 Racemát
160 CH2COOC(CH3)3 143 -131,5
161 CH2COOC(CH3)3 142-143 (+)-Forma
Příklad 162
5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4~methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid mg 5-[2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-^-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu se míchá v 1,5 ml methylalkoholu se 20 mg N-chlorsukcinimidu po dobu 5 hodin, načež se směs vlije do směsi ledové vody, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu, ethylacetátová fáze oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 20 mg 5-[4— (3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu, který se nechá překrystalizovat z izopropyletheru (t.t. 189 až 191 °C).
5-[4-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Tato sloučenina se získá z 5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylaminoj-ftalidu štěpením etheru (t.t. 105 °C).
Výše uvedeným způsobem se vyrobí deriváty 2,3-benzoxazinonu a ftalazinonu, uvedené v následující tabulce 15.
Tabulka 15
Př. R2 v Z (-H) B γη (=H) t.t. (’C) Isomerie pepř. Í“1D (¢=0,5)(2)
163 H 0 c=o y4=ch3 165-166 Racemát
164 H 0 c=o y4=c2h5 159-160 Raccmát
165 ch3 0 oo Y4=CH3 185 +162
166 ch3 0 co Y4=CH3 184-185 -182
167 ch3 0 oo Y4= C2H5 148-153 Racetnát
168 ch3 0 c=o Y4= c2h5 159-160 ^173
169 ch3 0 c=o Y4= c2h5 159-160 -175
-41 CZ 296377 B6
Tabulka 15 (pokračování
Př. R- 1 1 V 1 z° (*H) B γη (=H) t.t. (°C) Isomerie pepř. [alD tc®0.5) (2)
170 ÍCHe i 0 !z2=OCH3 jco Y4=CH3 161-163 i z | Racemat
17; |CH3 1 0 Z2= OCH3 c=o y^ch3 173-175 -54,7 (4)
172 ch3 i 0 1 Z-- och3 co y4=ch3 173-175 -52.2
173 CH3 0 Z2=OCH3 co Y^CiHs 164 Racemát
174 CH3 i0 Z2® och3 co y4=c2h5 190-191 (^)-Forma
175 CH-. 1 0 Z-- OCH-: 1 co Y^CiHs 1190-191 -161.3 (CHChj
’7ó ch3 0 Z--OCH3,Z5=F i co ! y4=ch3 1165 Racemát
i 77 CH3 0 Z2= OCH3, Z*- F CO Ϊ y4=ch3 188-189 (-)-Fonra
17S CH3 0 !z--OCH3,z5«F co Y^CHs 187-188 -132.8 íCHCI3)
179 ch3 0 Z-=OCH3,Z5=F c=o Y4® C2Hj 126-128 Racemát
180 ch3 0 Z2= och3,z=«f co Y4=C2H5 170-171 -147,4
181 c'h3 0 Ζ-» OCH3,Z5=F co Y4»C2H5 171 (-)-Forma
182 CH3 0 z-«och3,z5»ci co Y^CHa 182-184 Racema’:
183 ch5 0 Z2® och3, Z^= Cl co Y4=CH3 198-199 (O-Forma
184 l CH3( 0 Z2® OCH3, Z5- Cl co y4=ch3 197-198 -902
185 1 ch3 0 Z2= OCH3, Z4® Br co Y^CHj 206-207 Racemát
186 ch3 0 Z2= OCH3. Z’= Br co Y^CFřj 194-198 t-)-Forma
187 ch3 í 0 Z2® OCH3, Z^Br co Y4=CH3 196-198 | -1222 (CHC!3)
188 ! ! ch3 j 0 Z^CHj co Y^CHs 222-223 | Racemát
189 | ch3 1 0 z4=ch3 co Y4=C2H5 187-188 | Racemát
190 ! ch3 i 0 Z4® CH3 co Y4® C2Hj I 160 -63.7
191 ( rv- 1 U... | 0 Z4® CH3 1 co Y4= c2h5 160 ! (-)-Forma
192 ; 1 CH3 ; 0 Z4=f co | y4= ch3 188-190 i Racemát
-42CZ 296377 B6
193 CH3 O Iz^Br 1 co y4= ch3 219-220 Racemác
194 CH3 0 ÍZ4^ Br 1 | co CH3 231-233 -49,3
195 ch3 0 Z4^ Br i co Y4=CH3 [231-233 (-)-Fonna
196 ch3 0 co y4=cf3 175-183
197 ch3 ΝΉ co y4=ch3
198 ch3 nch3 :co y4=CH3
199 ch3 0 Z-»OH. Z5=F co Y^CHs 234-236 Raconar
200 CH; o z--oh.z5 = f co Y4= CH-s, nvnj (-)-Forma
201 ch3 0 Z- = OH. Z5 = F co γ4= CH3 232-234 -34.1
202 ch3 0 Z- = OH. Z4 = Br co y4=ch3 24S-250 Racanái
203 ch3 0 Z3 = NO2. Z4 = OCH3 co y4=ch3 215-217 ΐ Racemái
204 H 0 ch3 Y4^ Crl3 148-149 Racemár
205 ch3 0 ch2 Y^CHs 132-133 Racemát
206 ch3 0 ch2 1 Y4» C2H5 121-122 Racsmát
(1) V tabulce 13 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 102 (2) V methylalkoholu
Příklad 207
5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-benz[1.2.5]oxadiazol
Tato sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z kyseliny 2-hydroxy-4fenyl-2-trifluormethyl-valerové a 5-amino-benz[1.2.5]oxadiazolu (t.t. 192 °C).
Příklad 208
5- (2-hydroxy-4~fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-benzo [ 1.2.5 ] thiadiazol
Tato sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z kyseliny 2-hydroxy-4fenyl-2-trifluormethyl-valerové a 5-amino-benzo[1.2.5]thiadiazolu (t.t. 166 až 167 °C).
Příklad 209
6- (2-hydroxy-4- fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-l-methyl-benzotriazol
Tato sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z kyseliny 2-hydroxy-4— fenyl-2-trifluormethyl-valerové a 6-amino-l-methyl-benzotriazolu (t.t. 194 až 196 °C).

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy obecného vzorce I
    Ar ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu a dále společně s uhlíkovým atomem řetězce kruh s celkem 3 až 7 členy,
    R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    A značí monocyklický nebo bicyklický karbocyklický nebo heterocyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupiny -CR5=CR6R7, přičemž R5, R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkové atomy nebo alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále hydroxyskupiny, hydroxyskupiny, které nesou acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, kyanalkylovou se 2 až 5 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou allylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou propargylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a částečně nebo úplně fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále zahrnující kyanoskupinu nebo nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylthioskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, monosubstituované nebo disubstituované aminoskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    B značí karbonylovou skupinu nebo skupinu CH2 a
    Ar značí kruhový systém, zvolený ze skupiny obecných dílčích vzorců 2 až 11
    -44CZ 296377 B6 (2) (3) ve kterých zbytky X3a, X4, X6, X7 v dílčím vzorci 2, X4, X6, X7 v dílčích vzorcích 3 a 4, X3a, X3b, X4, X6, X7 5 v dílčích vzorcích 5, 6 a 7 nebo Y4, Y5, Y7 a Y8 v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11 jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkové atomy, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, které dodatečně mohou obsahovat hydroxylovou skupinu, etherifíkovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo esteriftkovanou alkanoylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    -45CZ 296377 B6 alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy -CR5=CR6R7, přičemž R5, R6 a R7 mají výše uvedený význam a alkinylové skupiny -C=CR5, přičemž R5 má výše uvedený význam, zbytky X3a a X3b dále mohou tvořit s uhlíkovým atomem benzokondenzováného kruhu 5, 6 nebo 7 kruh s celkem 3 až 7 členy, jakož i kromě toho jsou zbytky X4, X6 a X7 (v dílčích vzorcích 2, 3, 4, 5, 6 a 7) nebo Y4, Y5, Y7 a Y8 (v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11) zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, jakož i pro případ, že B značí skupinu CH2, fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
  2. 2. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě racemátunebo směsi diastereomerů.
  3. 3. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě oddělených optických izomerů.
  4. 4. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem řetězce značí cyklopropylový kruh.
  5. 5. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém R3 značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  6. 6. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí benzenový, naftalenový nebo thiofenový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylové skupiny, ethylové skupiny, vinylové skupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny nebo ethoxy skupiny.
  7. 7. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém X3a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  8. 8. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    X3a a X3b jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  9. 9. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    X4, X6 a X7 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu.
  10. 10. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Y4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  11. 11. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    Y5, Y7 a Y8 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu.
    -46CZ 296377 B6
  12. 12. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R2 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem řetězce cyklopropylový kruh,
    R3 značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    A značí benzenový, naftalenový nebo thiofenový kruh, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylové skupiny, ethylové skupiny, vinylové skupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a buď
    X3a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
    X3a a X3b jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    X4, X6 a X7 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu,
    Y4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    Ys, Y7 a Y8 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají všechny významy, uvedené u vzorce I.
  13. 13. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 6.
  14. 14. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 7.
  15. 15. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 10.
  16. 16. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 11.
  17. 17. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou
    4— brom-5-(2-hydroxy-A-methyl-^l-fenyl-2-trifluormethylvaleroylamino)-ftalid, 6-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethylvaleroylamino)-ftalid,
    5- (2-hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4—fenyl-valeroylamino)-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-4—methyl-2-trifluormethyl-4~fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-A-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy-4—methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4—fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(4-chlorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4—fenyl-valeroylaminoj-ftalid, 5-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-A-methyl-4-(4-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[2-hydroxy-4~methyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, 5-[4-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4~rnethyl-2-trifluorrnethyl-valeroylamino]-ftalid,
    -47CZ 296377 B6
    5—[4—(3,4-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-rnethyl-2-trifluonnethyl-valeroylarnino]-ftalid,
    5-[4-(3,5-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-methoxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluonnethyl-valeroylamino]ftalid,
    5-[4-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4~(2-hydroxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylammo]ftalid,
    5-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-tnfluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluorniethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-(2-hydroxy-4-methyl-2-tnfluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylainino]-ftalid,
    5-[4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluomiethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid,
    5-(2-hydroxy-4~methyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid,
    5-[4—(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    5- [4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    6- acetyl-5-(2-hydroxy—4—methyl-4—fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
    5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluorinethyl-pentylamino]-ftalid,
    5- [4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    6- (3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluomiethylvaleroylamino)-ftalid,
    6-(2-hydroxy-4-methyl-4—fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin1-on,
    6-(2-hydroxy-4—methylů—fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-trifluonnethyl-2,3-benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-(2-hydroxy-4—fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylaniino]-2,3benzoxazin-1 -on,
    6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4~methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-methyl-4-(4-methylfenyl)-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-2,3benzoxazin-1 -on,
    6-[4-(4~bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluonnethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin1-on,
    4- ethyl-6-[4-(fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4~ methyl-2-trifluorrnethyl-valeroylaniino]-
    2,3-benzoxazin-l-on,
    6-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylarnino]-4methyl-2,3-benzoxazin-l-on, l-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluormethyl-2-pentanol, l-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluonnethyl-2-pentanol,
    5- (2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-ftalid,
    5-[2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklopropyl)-2-trifluomiethyl-propionylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-trifluorniethyl-propionylamino]-ftalid,
    5- [2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklohexyl)-2-trifluormethyl-propionylamino]-ftalid,
    6- (2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylammo)-4—methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
    -48CZ 296377 B6
    5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-A-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid.
  18. 18. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    O
    n z* (*H) Isomerie 1 Racemát 1 (+>Enantiomer 1 (-)-Enantiomer
    -49CZ 296377 B6
    1 3-F Racemat 1 2-Cl Racemat 1 4-CI Racemat 1 4-0 (+)-Enantiomer I 4-Cl (-)-Enanúomer 1 2-Br Racemat 1 3-Br Racemat h 2,4-Ch 1 1 Racemár i 1 2-OCH3 (-)-Enantiomer ] 2-OCH3 (-)-Enannomer \ 1 i 3-OCH3 Racemat i 3-CF3 Fsacemá* n i 1 í Racemat n (-)-Enan:iomer ? | i 1 i (-)-Enanhomer ί ** (-)-Enantiomer
    -50CZ 296377 B6
    3 4-CH3 Racemát 4 Racemát 4 (+>-Enantiomer 4 (-)-Enanriomer
  19. 19. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    n Isomerie 1 Racemát 1 (+)-Enantiomer (-)-Enantiomer 2 Racemát 4 Racemát 4 (+)-Enanriomer 4 (-)-Enantiomer
    5
  20. 20. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    -51 CZ 296377 B6
    Z” (=H)
    Z2 = I
    Z3 = C1
    Z3=Br
    Z3 = I
  21. 21. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    R2 w x° (*H) Zn OH) Isomerie H 0 x3a/x3b^H/’CH3 Diast-Gem. ÍH 0 X3a=H, X3b=CH3 (+)-Foraa 0 X3*= H. X2b= CH3 (-)-Fonna r T Π 0 x3a=CH3 X3b=K •*1 (-i-)-Forma H 0 X3a= CH3f X3b= H (-)-Forma u “ 1 0 X3a= C7H5
    -52 CZ 296377 B6
    Η 0 X3a=CH=CH2 Íh 0 x3a=CH=CH->ch3 H 0 X3a« cfj H 0 X3a_ X3b= CH3 H 0 X3a- Xjb= C2H5 H 0 X3a- X3b= 1 CH2)4 H 0 X4 = Br ch3 0 ch3 0 X4 = Br ch3 0 Z3- ch3 Racemát ch3 0 z-« ch3 (+)-Forma ch3 0 1 z-=ch3 (-J-Forma ch3 0
    R2 w X“ (*H) Za Isomerie ch3 0 Z3= z4» CH3 Racemat ch3 0 z3- z4» ch3 (-r)-Forma ch3 0 Z3= z4= ch3 (-FForma ch3 0 Z3= Z5-CH3 Racímái ch3 0 Z3= Z5=CH3 (+)-Forma ch3 0 Z3’Z5=CH3 (-j-Forma ch3 0 Z3/Z4 = (CH2)3 ch3 0 Z3/Z4 ®-CH«CH- CH=CH- ch3 0 Z^F CHj |θ Z4-Cl ch3 0 Z4=Br ch3 I 0 Z3= och3 Racsmát
    -53CZ 296377 B6
    |ch3 0 z4= och3 CH3 0 Z2= Z5« OCH3 ch3 0 z-« och3, z>= ch3 Racemát ch3 0 z-= och3, z5= ch3 (+)-Forma ch3 0 z2=och3,z5= ch3 (-)-Forma ch3 0 z2=och3, z4=f ch3 0 Z2= OCH3,Z5=F ch3 0 Z4=OCH3,Z—F ch3 0 z4= och3, z3= f ch3 0 1 z2= och3, z5= Cl Racemát ch3 0 z2= och3. z5= Cl (-r)-Forma
    R2 W X” 6®Η) z« Isomerie ch3 0 Z-= OCH;. Z5= Cl (-)-Forma H s ch3 s H CH2 H O-CH2 (3)
    R2 w X“ (“H) Zn (-H) Isomerie CH3 0 Z4 = CH=CH2 Racemát ch3 0 z4 = cn Racemát ch3 0 z4 = coch3 Racemát ch3 0 Z4 = CONH2 Racemát CH- 0 Z-= OCH3, Z4 = Br Racemát
    -54CZ 296377 B6
    CH3 0 Z- = OCH3, Z4 = Br H-Enantiomer ch3 0 Z- = OCH3, z4 - Br (•j-Forma ch3 0 Z2 = Br, Z4 = 0(¾ Racemát ch3 0 Z2 » OCH3, z4 = CN Racemát ch3 0 z3 = no2. z4=och3 Racemát ch3 0 Z2 = COCH3, Z4 « CH(CH3)2 Racemát ch3 0 z2 = coch3, z4=och3 Racemát
  22. 22. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kteiými jsou sloučeniny vzorce
    -55CZ 296377 B6
    R- w Zn (-H) Isomerie H 0 Racsmat H 0 (•J-Forma H 0 (-j-Forma CHj 0 Racemát ch3 0 (-J-Forma ch3 0 (-)-Forma CH3 0 Z4«F Racemát CH3 0 z4=f (->Fonna CF' 0 Z^=F (-)-Forma CHt Í0 ' 1 Z-= OCH3, Z5- F Ϊ H ch2 i i H OCHo (3)
  23. 23. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    -56CZ 296377 B6
    x° (*H) 1 z° (#H) X*= CH=CH2 χ6= CH=CH2 X6= C(OC2H5)=CH2 Xó= OC-CH2OH x^c6h5 Xó= C5H4OCH3 (P-) z3-ch=ch2 Z3- c2h5 Z3= COCH3 Z3» CN z4= chch2 Z4= COCHi I j
    -57CZ 296377 B6
  24. 24. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    B ZB (*H) Isomerie co z2=oh co Z4-OH co Z-= Z>=OH co Z2-OH,Z5-CH3 Racemát c=o Z2= OH, Z^® CH3 (-)-Fonna oo Z2® OH, Z5® CH3 (-)-Forma co Z2= OH. Z4= F co z2=oh,z^=f co z4=oez-=f co Z2® OH, Z5- Cl ch2 Z2=OH, Z5=F Racemát ch2 Z2-OH,Z5®F (+)-Fonna ch2 Z2=OH,Z5=F (-)-Fonna co Z2 = OH,Z4 = Br Racemát co z3=no2,z4®oh Racemát co Z3 = οζ Z4= 0H Racemát co Z3=Br,Z4=OH Racemát
    -58CZ 296377 B6
  25. 25. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    R Isomerie CH(CH3)2 Racemat CH?CH==CH-7 Racemat CH2CHmCH2 Racemat CH-jCN «V Racemat CH2COOC(CH3)3 Racemat CH2COOC(CH3)3 (-)-Forma CH2COOC(CH3)3 (-)-Forma
  26. 26. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými jsou sloučeniny vzorce
    Z? z2 1 I ch3r2hocf3 ΛΑΛ Y5 Λ Y4 1 1 '-V τ Z6 Yr V Z5 ! a γβ II 0 10
    -59CZ 296377 B6
    R2 v Zn (*H) B γη (»H) Isomerie H 0 CO Y^CHj Racemát H 0 co γ4=Ο2Η5 Racemát ch3 0 co Y4=CH3 (+>Forma ch3 0 co Y^CHs (-)-Forma ch3 0 co Y4^ C2H5 Racemát ch3 o co Y4» C2H5 (+)-Forma ch3 0 co y4- c2h3 (-)-Forma
    R2 v zn (-H) B γπ (*H) Isomerie ch3 0 Z2= OCH3 CO y4=ch3 Racemát ch3 0 Z2= OCH3 CO y4=CH3 (-)-Forma ch3 0 Z2= och3 co Y4= CH3 (+)-Forma ch3 0 Z2= och3 co y4— c2h5 Racemát ce3 0 z2“ OCH3 co y4= c2h5 (+)-Forma ce3 0 Z2- OCfi3 co y4= c2h5 (-)-Forma ch3 0 Z2= OCH3, Z5- F co y4=ch3 Racemát ch3 0 Z2® 0CH3, z5= F co y4= ch3 (+)-Forma
    -60CZ 296377 B6
    CHj 0 Z-= OCH3, Z’= f CO Y4= ch3 (-)-Forma ch3 0 z-= och3, z5= f CO Y4^ C2H5 Racsmár ch3 0 z2= och3. z5= f CO Y4= C?H> (-)-Forma ch3 0 Z2= OCH3, Z5= F CO y4=c2h5 (+)-Forma ch3 0 z-=och3, z^a CO Y^CHj Racemat ch3 0 z2= och3, Z5= Cl CO Y4= ch3 (+)-Forma ce3 0 Z— OCH3, z5= Cl co Y4- ch3 (-)-Forma ch3 0 Z2= OCH3,z4= Br co y4- ch3 Racemat ch3 0 Z-= OCH3, Z4= Br co y4= ch3 M-Forma ch3 0 Z2- OCH3, Z-*= Br co y4= ch3 (-)-Forma ch3 0 Z4= ch3 co y~= ch3 Racemat ch3 0 Z“= ch3 co y4= c2h5 Racemác ch3 0 Z4- ch3 co y4^ c2h5 (-)-Forma ch3 0 Z4= ch3 co Y4» C7H5 (-)-Forma ch3 0 z4=f co Y4= ch3 Racemat ch3 0 Z4=Br co y4= ch3 Racemat ch3 0 Z4=Br co y4= ch3 {-)-Forma ch3 0 Z4=Br co y4-ch3 (+)-Forma ch3 0 co y4=cf3 ch3 NH co y4® ch3 ch3 nch3 co y4= ch3 ch3 0 Z2 = OH, Z5 » F co y4= ch3 Racemat ch3 0 Z2 = OH, Z* - F co y4= ch3 (-)-rorma ch3 0 Z2 = OH.Z^ = F co y4= ch3 (-)-Forma CH-. * 0 Z2 = OH, Z4 = Br co y4- ch3 Racemái
    -61 CZ 296377 B6
    CHi 0 z3 = no2. z4 = 0CH3 c=o y4=ch3 Racemát H 0 ch2 Y^CHj Racemat ch3 0 ch2 ya=ch3 Racemát ch3 0 CH2 Y4^ C2H5 Racemát
  27. 27. Farmaceutický preparát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden acylanilid obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  28. 28. Použití acylanilidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických preparátů.
  29. 29. Způsob výroby acylanilidů obecného vzorce I ve kterém mají A, B, Ar, R1, R2 a R3 v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém mají A, B, Ar, R1 a R2 významy uvedené u vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce R3-SiMe3, přičemž R3 má význam uvedený u vzorce I, za přítomnosti katalyzátoru, nebo s alkylkovovou sloučeninou, například s Grignardovým činidlem nebo alkyllithnou sloučeninou, na sloučeninu obecného vzorce I.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako katalyzátor použije fluoridová sůl nebo uhličitan alkalického kovu.
  31. 31. Způsob výroby acylanilidů obecného vzorce I
    -62CZ 296377 B6 ve kterém mají A, B, Ar, R1, R2 a R3 v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III ve kterém mají A, B, Ar, R1, R2 a R3 významy uvedené u vzorce I a Fg značí odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce
    Ar-NH-R11, ve kterém značí R11 vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a Ar má významy, uvedené u vzorce I, přičemž se popřípadě zbytek R11 odštěpí.
  32. 32. Způsob podle nároku 31,vyznačující se tím, že odštěpitelné skupiny v obecném vzorci ΠΙ jsou atom chloru, bromu nebo jodu, tosylátový nebo mesylátový zbytek nebo perfluoralkylsulfonyloxyzbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
  33. 33. Způsob podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m , že sloučenina obecného vzorce IIIje chlorid kyseliny, intermediálně vytvořený zodpovídající karboxylové kyseliny.
  34. 34. Způsob výroby acylanilidů obecného vzorce I
CZ0425799A 1997-05-30 1998-06-02 Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby CZ296377B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723722A DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1997-05-30 Nichtsteroidale Gestagene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ425799A3 CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
CZ296377B6 true CZ296377B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=7831567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0425799A CZ296377B6 (cs) 1997-05-30 1998-06-02 Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0986545B1 (cs)
JP (1) JP2002502385A (cs)
KR (1) KR100536870B1 (cs)
CN (1) CN100445272C (cs)
AR (1) AR011480A1 (cs)
AT (1) ATE286035T1 (cs)
AU (1) AU747083C (cs)
BG (1) BG64212B1 (cs)
BR (1) BR9809703A (cs)
CA (1) CA2305458C (cs)
CZ (1) CZ296377B6 (cs)
DE (2) DE19723722A1 (cs)
EA (1) EA004306B1 (cs)
EE (1) EE04492B1 (cs)
ES (1) ES2234121T3 (cs)
HR (1) HRP980289B1 (cs)
HU (1) HUP0002126A3 (cs)
ID (1) ID23499A (cs)
IL (2) IL133195A0 (cs)
IS (1) IS2498B (cs)
NO (1) NO325076B1 (cs)
NZ (1) NZ501359A (cs)
PL (1) PL197887B1 (cs)
PT (1) PT986545E (cs)
SK (1) SK284943B6 (cs)
TR (1) TR199902924T2 (cs)
TW (1) TW577882B (cs)
UA (1) UA64752C2 (cs)
WO (1) WO1998054159A1 (cs)
ZA (1) ZA984655B (cs)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2002219218A1 (en) * 2000-12-28 2002-07-16 Schering Ag Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands
CA2472746A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CA2478948A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Schering Ag 5-}2-hydroxy-3-`1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl!-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating a ctivity for use in fertility control and hormone replacement therapy
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA06000169A (es) * 2003-07-01 2006-04-27 Schering Ag Derivados de pentanol heterociclicamente sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como anti-inflamatorios.
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
JPWO2006083030A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 味の素株式会社 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005030294A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
US7408060B2 (en) 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101326169B (zh) 2005-12-09 2011-11-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗炎剂的糖皮质激素受体调节剂
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20090097908A (ko) 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30815A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
JP5090773B2 (ja) * 2006-12-26 2012-12-05 国立大学法人東京工業大学 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) * 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
SI2300472T1 (sl) 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3569228A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN114605308B (zh) * 2022-03-18 2023-12-19 阜新孚隆宝医药科技有限公司 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5789048A (en) * 1980-11-20 1982-06-03 Nat Jutaku Kenzai Independent pilar with cover
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
EP0650480B1 (en) * 1992-07-01 2001-11-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 1-arylsulphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
ID23499A (id) 2000-04-27
BG103903A (en) 2000-04-28
HRP980289A2 (en) 1999-02-28
ATE286035T1 (de) 2005-01-15
EP0986545A1 (de) 2000-03-22
JP2002502385A (ja) 2002-01-22
CN100445272C (zh) 2008-12-24
DE19723722A1 (de) 1998-12-10
HRP980289B1 (en) 2005-08-31
CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
ES2234121T3 (es) 2005-06-16
AR011480A1 (es) 2000-08-16
EE9900548A (et) 2000-06-15
CA2305458A1 (en) 1998-12-03
EP0986545B1 (de) 2004-12-29
SK160999A3 (en) 2000-07-11
NO995845L (no) 2000-01-27
HUP0002126A3 (en) 2002-12-28
TW577882B (en) 2004-03-01
AU747083C (en) 2004-01-29
TR199902924T2 (xx) 2000-02-21
PT986545E (pt) 2005-04-29
IL133195A0 (en) 2001-03-19
EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
NO325076B1 (no) 2008-01-28
BR9809703A (pt) 2000-07-11
PL337088A1 (en) 2000-07-31
CA2305458C (en) 2007-05-01
SK284943B6 (sk) 2006-02-02
EE04492B1 (et) 2005-06-15
IS2498B (is) 2009-02-15
IS5241A (is) 1999-11-09
NO995845D0 (no) 1999-11-29
KR100536870B1 (ko) 2005-12-16
DE59812452D1 (de) 2005-02-03
EA004306B1 (ru) 2004-02-26
HUP0002126A2 (hu) 2001-06-28
IL133195A (en) 2007-07-24
AU8021198A (en) 1998-12-30
CN1258286A (zh) 2000-06-28
KR20010013123A (ko) 2001-02-26
WO1998054159A1 (de) 1998-12-03
PL197887B1 (pl) 2008-05-30
UA64752C2 (uk) 2004-03-15
NZ501359A (en) 2001-11-30
ZA984655B (en) 1999-03-16
BG64212B1 (bg) 2004-05-31
AU747083B2 (en) 2002-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296377B6 (cs) Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby
US6245804B1 (en) Nonsteroidal gestagens
AU765159B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
DK175824B1 (da) Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............
US6291456B1 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6331562B1 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU781282B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
WO2005042513A1 (en) Phenyl carboxamide and sulfonamide derivatives for use as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP3283892B2 (ja) 環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類
WO2004073612A2 (en) Estrogen receptor modulators
JPS6212214B2 (cs)
KR20080030622A (ko) 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자
JPS6025421B2 (ja) 排卵抑制剤およびその製造方法
PL111987B1 (en) Method of preparation of novel derivatives of aroylphenylonaphthalenes
KR800000145B1 (ko) 새로운 항 수정제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090602