UA64752C2 - Нестероїдні (гетеро)циклічно заміщені ациланіліди з змішаною гестагенною та андрогенною активністю - Google Patents
Нестероїдні (гетеро)циклічно заміщені ациланіліди з змішаною гестагенною та андрогенною активністю Download PDFInfo
- Publication number
- UA64752C2 UA64752C2 UA99127245A UA99127245A UA64752C2 UA 64752 C2 UA64752 C2 UA 64752C2 UA 99127245 A UA99127245 A UA 99127245A UA 99127245 A UA99127245 A UA 99127245A UA 64752 C2 UA64752 C2 UA 64752C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- chz
- hydroxy
- methyl
- racemate
- phthalide
- Prior art date
Links
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 title abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 193
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 157
- -1 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MIWUNJGJUSWHTO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,4-dimethyl-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-4-phenylpentanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(C)(O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 MIWUNJGJUSWHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- PLCAABVVJJBUAK-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=C(Br)C=1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 PLCAABVVJJBUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLVFZQGMURDXFJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,4-dimethyl-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-2-(trifluoromethyl)hex-5-enamide Chemical compound C=CC(C)(C)CC(O)(C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 PLVFZQGMURDXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQWVCRMHQFWIJK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-2-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-4-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NC(=O)C(O)(C(F)(F)C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XQWVCRMHQFWIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULPOSDMVRAOCKS-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-6-[[2-hydroxy-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentyl]amino]-2,3-benzoxazin-1-one Chemical compound C1=C2C(CC)=NOC(=O)C2=CC=C1NCC(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 ULPOSDMVRAOCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- RRLLTJYTLKIFIA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C1=C2C(C)=NOC(=O)C2=CC=C1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 RRLLTJYTLKIFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 claims 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GKOISAITVMDQGW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-n-[1-oxo-4-(trifluoromethyl)-2,3-benzoxazin-6-yl]-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C=1C=C(C(ON=C2C(F)(F)F)=O)C2=CC=1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 GKOISAITVMDQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONELJVXCVDDQRX-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentyl]amino]-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NCC(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 ONELJVXCVDDQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150078171 OSH3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000269435 Rana <genus> Species 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 27
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 14
- BWWXMPLQHHWEJJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-4-methyl-2-oxo-4-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=C(Br)C=1NC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 BWWXMPLQHHWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QWHVQTQEOKGYQN-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(1-phenylcyclobutyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)C(=O)O)CCC1 QWHVQTQEOKGYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UCBIAWCJKKOAHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 UCBIAWCJKKOAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSJPLFYKYMURJY-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-oxohex-5-enoic acid Chemical compound C=CC(C)(C)CC(=O)C(O)=O XSJPLFYKYMURJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQHDMZVMPFNTGG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1Br ZQHDMZVMPFNTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XAHRAWVICALETE-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(1-phenylcyclohexyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)C(=O)O)CCCCC1 XAHRAWVICALETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWFKZBPRWVSXBK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)CC(=O)C(O)=O)=C1 FWFKZBPRWVSXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRRATTKMDZQNGX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodo-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC(I)=CC=C1C(C)(C)CC(=O)C(O)=O KRRATTKMDZQNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYZBQOCHXKDBOA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F CYZBQOCHXKDBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRUVVVPJVUXQTL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(C)(C)CC(=O)C(O)=O FRUVVVPJVUXQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQFGKPKESVXEOM-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxo-4-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 JQFGKPKESVXEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 3
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNAGFAFUEYEGAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropyl)-2-(trifluoromethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)CC1(C(F)(F)F)CO1 MNAGFAFUEYEGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXGTXNIIFSPSF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Br CEXGTXNIIFSPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQJOUFHXZSEQK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pent-4-enoic acid Chemical compound CC(=C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F HNQJOUFHXZSEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUYDMXQRZFCLL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-4-thiophen-2-yl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CS1 SZUYDMXQRZFCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJFZYIUNSAMES-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(1-phenylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)C(=O)O)CCCC1 HSJFZYIUNSAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRGBQNMHOKJNTD-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(1-phenylcyclopropyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC(=O)C(=O)O)CC1 JRGBQNMHOKJNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGRVTLLGLKMPAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)C1=CC=CC=C1 ZGRVTLLGLKMPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- VNWDGLDUNXNVIV-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyloxyprop-2-enoic acid Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=C)C(O)=O VNWDGLDUNXNVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(F)(F)F GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYOTZLMLLTWAP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpent-4-enoic acid Chemical compound C=CC(C)(C)CC(O)=O FYYOTZLMLLTWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEIOKPQWHXSUCH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)OC(=O)C2=C1 OEIOKPQWHXSUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUFKYUFKPCKWFQ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2-oxo-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)hex-5-enamide Chemical compound C=CC(C)(C)CC(=O)C(=O)NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 MUFKYUFKPCKWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPRSAWGFXHIEO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethenylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=C(C=C)C=C1 VKPRSAWGFXHIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXUSSDJXYUWARA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-iodophenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=C(I)C=C1 NXUSSDJXYUWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQBXIOGPHBWBFP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(Br)=C1 AQBXIOGPHBWBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJSMRVDMPNDTDC-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 NJSMRVDMPNDTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUIQUSQXFBHMMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-prop-1-enyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(C=CC)OC(=O)C2=CC=C1N1C(C)=CC=C1C AUIQUSQXFBHMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054834 Hypergonadism Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DNXXUUPUQXSUFH-UHFFFAOYSA-N neophyl chloride Chemical compound ClCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 DNXXUUPUQXSUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- OZHWXRNMIHHRCJ-UQCQJGFQSA-N (9r,10s,13r)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3-sulfonamide Chemical class C([C@@H]12)CC(S(N)(=O)=O)CC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 OZHWXRNMIHHRCJ-UQCQJGFQSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLRLFDGLUSGQD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,5-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical group CC1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1C BXLRLFDGLUSGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPWUFMFHBIKQI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1 VIPWUFMFHBIKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPDGGAYPGKHSG-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-5-(1-phenyltetrazol-5-yl)oxytetrazole Chemical compound N=1N=NN(C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 UHPDGGAYPGKHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCECDJPMXUAMJE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutane-1-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C=O)CCC1 ZCECDJPMXUAMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHIDUDPFTZJPCQ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCC1 DHIDUDPFTZJPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JBKKAEOGAYZJCM-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazol-5-amine Chemical compound C1=C(N)C=CC2=NON=C21 JBKKAEOGAYZJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBMTLDJZXQHKN-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzoxazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)ON=CC2=C1 XBBMTLDJZXQHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQYATDPOXGADN-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(F)(F)F XQQYATDPOXGADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUFSRNDFLZZRI-UHFFFAOYSA-N 2-[ethylperoxy(hydroxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound CCOOP(O)(=O)CC(O)=O HRUFSRNDFLZZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- ZPZZWEDXZBXDNZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(4-methoxy-3-nitrophenyl)-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O ZPZZWEDXZBXDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUIRGSMUVXOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 FTUIRGSMUVXOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLTUFOLTUJPUBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 WLTUFOLTUJPUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGSCASLOXKZEW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(3-methylbenzotriazol-5-yl)-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C=1C=C2N=NN(C)C2=CC=1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 SMGSCASLOXKZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGODLUYLRNGXIK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-(4-methyl-1-oxo-2,3-benzoxazin-6-yl)-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound C=1C=C(C(ON=C2C)=O)C2=CC=1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 DGODLUYLRNGXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJUROHVGRLRDPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n-[6-(3-hydroxy-3-methylbut-1-ynyl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl]-4-methyl-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentanamide Chemical compound CC(C)(O)C#CC1=CC=2C(=O)OCC=2C=C1NC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 CJUROHVGRLRDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XVTAQSGZOGYIEY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCCC2=C1 XVTAQSGZOGYIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKIHVHEUWEYCW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-dimethyl-4-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=C1C NTKIHVHEUWEYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMNLQWCUNRDBSL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-ethoxycarbonyl-4-nitrobenzoic acid Chemical class CCOC(=O)C1=C(Br)C([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O ZMNLQWCUNRDBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQRUNBMJUKYAB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Br)=C1C(O)=O MBQRUNBMJUKYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ITYHTOVJGPCPTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-iodophenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1I ITYHTOVJGPCPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLMPZYXEULDNM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F)C=C1Br HRLMPZYXEULDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWYPVXSQMQQCQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC(Br)=C1 KSWYPVXSQMQQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYGOTQDJJKZHR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 OBYGOTQDJJKZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZYBEBUPZRTMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3-iodophenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC(I)=C1 FUZYBEBUPZRTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSGNXRBSOMVTIY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetyl-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C1C(C)=O ZSGNXRBSOMVTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMFTZSDDTYSFV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F)C=C1 LGMFTZSDDTYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEFVIIFVYEQAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F BXEFVIIFVYEQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLGXUSMFYDZQH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1C(C)(C)CC(=O)C(O)=O PXLGXUSMFYDZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAHQASXJGQQQU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F)=CC=C1Br RUAHQASXJGQQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUBCFFJBUUCTE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=C(Br)C=C1 WZUBCFFJBUUCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPFGHBCOHMIAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-carbamoylphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C(F)(F)F)CC(C)(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 JGPFGHBCOHMIAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKGOYRCPARZHO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(C)(C)CC(O)(C(O)=O)C(F)(F)F SPKGOYRCPARZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKYGTLERGKCEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1Br NDKYGTLERGKCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQUORFZTZDIZSU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1Br ZQUORFZTZDIZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNJQBJIGSHGZAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O UNJQBJIGSHGZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHIMLPWWZRUEY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=NOC(=O)C2=C1 BUHIMLPWWZRUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKAZLRGZDIWYJT-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(I)=CC=C1C(O)=O KKAZLRGZDIWYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDSZQDJIKVTPHU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NOC(=O)C2=C1 PDSZQDJIKVTPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCUAFMSIYBZYLQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxo-n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-4-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 FCUAFMSIYBZYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001142 4-methyl-2-oxopentanoic acid Substances 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- OBBFRGLSKUBWLV-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-hydroxy-4-phenyl-2-(trifluoromethyl)pentyl]amino]-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1NCC(O)(C(F)(F)F)CC(C)C1=CC=CC=C1 OBBFRGLSKUBWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSWCVKZJGXLAG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-prop-1-enyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C=CC)OC(=O)C2=C1 MYSWCVKZJGXLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAINKMYXGXMMX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(Br)C(N)=CC2=C1C(=O)OC2 KMAINKMYXGXMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-phenyltetrazole Chemical compound ClC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEONCVFTVUCPGE-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C)=NOC(=O)C2=C1 JEONCVFTVUCPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPLNDKPUHVINJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(Br)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1C(=O)OC2 GBPLNDKPUHVINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000456654 Acacia cana Species 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006298 Breast pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000611750 Coregonus kiyi Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006662 Mastodynia Diseases 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N [Li].[AlH3] Chemical compound [Li].[AlH3] FCVHBUFELUXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000001159 dosh Nutrition 0.000 description 1
- 244000245171 dosh Species 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBLPTNDIRVYALA-UHFFFAOYSA-N n-(1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XBLPTNDIRVYALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOWIYPUIBQBFF-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)-4-methyl-2-oxo-4-phenylpentanamide Chemical compound C=1C=2COC(=O)C=2C=C(Br)C=1NC(=O)C(=O)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YMOWIYPUIBQBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIHJCLQINRFOLX-UHFFFAOYSA-N n-[4-nitro-3-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MIHJCLQINRFOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229950006098 orthocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N trans-pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C\C(O)=O YIYBQIKDCADOSF-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- MTPVUVINMAGMJL-UHFFFAOYSA-N trimethyl(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)C(F)(F)F MTPVUVINMAGMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
У заявці описано нестероїдні гестагени загальної формули (І) І , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 в якій R1 і R2 є однаковими або відмінними і означають атом водню, С1-С3алкільну групу або атом галогену, а також разом із С-атомом ланцюга утворюють кільце, що має загалом 3-7 членів; R3 означає С1-С3алкільну групу або частково чи повністю фторовану С1-С5алкільну групу; А означає необов'язково заміщене моно- або біциклічне ароматичне кільце, складноефірну групу -COOR4, алкенільну групу -CR5=CR6R7, алкінільну групу -C=CR5 або частково чи повністю фторовану С1-С5алкільну групу; В означає карбонільну групу або СН2-групу й Аr означає кільцеву систему, вибрану з групи загальних субформул (2-11), а в тому випадку, коли В у загальній формулі (І) являє собою СН2-групу, Аr додатково означає фенільний залишок загальної субформули (12). Нові сполуки мають дуже високий ступінь спорідненості з гестагенним рецептором. Індивідуально або в поєднанні з естрогенами вони можуть застосовуватися в препаратах, призначених для контрацепції. Крім того, їх можна використовувати для лікування ендометріозу. Разом з естрогенами нові сполуки можуть використовуватися в препаратах для лікування гінекологічних розладів, для лікування болісних станів у передменструальний період і для замісної терапії. Завдяки їхній андрогенній дії вони можуть знайти застосування також для контролю чоловічої фертильності у гормонзамісній терапії чоловіків і гормонотерапії. З однаковим успіхом вони можуть служити для лікування хвороб, пов'язаних із дією андрогенів.
Description
Даний винахід стосується нестероїдних сполук, які мають високу гестагенну активність.
Поряд із великою кількістю стероїдних сполук із гестагенною дією, відомі також гестагени, які не є стероїдами (наприклад, з ЕР 0253500 В1 і УУО 94/01412, стор.). Мед. Спет. 38 (1995), 4878).
Зокрема, даний винахід стосується сполук загальної формули ві ВО дз хх /
М
-Щщ7
А В Тоді в якій
А їі А є однаковими або відмінними і позначають атом водню, С1і-Сзалкільну групу або атом галогену, а також разом із С-атомом ланцюга утворюють кільце, що має загалом 3-7 членів,
А позначає Сі-Сзалкільну групу або частково або повністю фторовану С1і-Сзалкільну групу,
А позначає моно- або біциклічне ароматичне кільце, необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів галогену, Сі-Сзалкільних груп, Сг-Сзалкенільних груп -«СВ? -СВ2 В", де ВУ, ВУ ї
В' є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атоми водню або Сі-Свзалкільні групи, гідроксигруп, гідроксигруп, які несуть Сі-Сітоацильну групу, Сз-Сіокарбалкоксіалкільну групу, Се2-
Св5ціаналкільну групу, незаміщену або заміщену Сз-Сіоалільну групу, незаміщену або заміщену Сз-
Сіопропаргільну групу, Со-Свзалкоксіалкільну групу, частково або повністю заміщену атомами фтору Сі-
Свзалкільну групу, а також вибраними з ціано- або нітрогрупи, Сі-Свалкоксигруп, Сі-Свалкілтіогруп, моно- або дизаміщених Сі-Сіоаміногруп або частково або повністю фторованих Сі-Сзалкільних груп, або позначає далі складноефірну групу -СООВУ, де В" являє собою Сі-Сзалкільну групу, або позначає також алкенільну групу -
СвАЗ-СВеВ", де В, В? і В" є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атоми водню, атоми галогену, арильні залишки або Сі-Свзалкільні групи, алкінільну групу -С-СВ?, де В? являє собою атом водню або Сі-Сзалкільну групу, або означають частково або повністю фторовану С1і-Свалкільну групу,
В позначає карбонільну або СНео-групу,
Аг позначає кільцеву систему, вибрану з такої групи загальних субформул 2-11 хі За є й
Її Ц ие, ра 2 ваша
К и М є що кед тр х! х! х 2 К) . 4 4 35 За хо хбхза хі хв ха ххх о 5 6 кю х х Й хо хо хо 6 7 у уз уз ж бу ж ах ж 7 7 мае М (в) у Ге 8 о у о 8 о
В 9 10 у5 у й 5
Ме и «8 о 11 де залишки Хе, ХУ, Хе, Х" (у субформулі 2), Х", ХУ, Х" (у субформулах З і 4),
Ха, Хо, Хе, Хоб, Х (у субформулах 5, 6 і 7) або м", У, У", у8 (у субформулах 8, 9, 10 і 11) є однаковими або відмінними й вибрані з атомів водню, Сі-Сзалкільних груп, які додатково можуть містити ще й гідроксигрупу, необов'язково етерифіковану Сі-Сзалкільною групою до простого ефіру або Сі-Сзвалканоїльною групою до складного ефіру, частково або повністю фторованих Сі-Сзалкільних груп, Со-Свалкенільних груп -СВЗ-СВВ", де ВУ, ВУ ії В" мають вищевказані значення, алкінільних груп -С-СВ?, де В? має вищевказані значення, залишки Хе і ХЗ далі разом із С-атомом сконденсованої з бензольним ядром кільцевої системи 5, 6 або 7 можуть утворювати кільце, що має загалом 3-7 членів, і, крім того, значення залишків Х?, Хб, Х" (у субформулах 2, 3, 4, 5, 6 і 7) або м, 5, м", м8 (у субформулах 8, 9, 10 і 11) вибрані з атомів галогену,
гідроксигруп, Сі-Сзалкоксигруп або Сі-Сзалканоїльних груп, далі, у тому випадку, коли В у загальній формулі І означає СНео-групу, Аг додатково являє собою фенільний залишок загальної субформули 12 я?
Х, в якій ВЗ і ВЗ є однаковими або відмінними і позначають ціаногрупу, нітрогрупу, атом галогену, С1і-Свалкільну групу, Сі-Сзалкоксигрупу, частково або повністю фторовану Сі-Сзалкільну групу, С1і-Сзалкілтіогрупу, Сі-
Сзалкілсульфінільну групу або Сі-Сзалкілсульфонільну групу, а також у тому випадку, коли В означає СНе-групу, фізіологічно прийнятні солі сполук загальної формули | із кислотами.
Сполуки за винаходом відрізняються від відомих нестероїдних сполук із гестагенною дією зразком заміщення за арильним залишком, розташованим справа в загальній формулі І. У поданих сполуках Аг цього разу позначає сконденсовану з бензольним ядром біциклічну кільцеву систему, тоді як у структурах сполук, поданих у заявці ЕР 0253500 ВІ і аналізованих як ті, що стосуються найближчого рівня техніки, у зазначеному положенні міститься одно-, дво- або триразово заміщений фенільний залишок.
Пропоновані у винаході сполуки загальної формули І, завдяки наявності асиметричних центрів, можна подати у формі різних стереоізомерів. Як рацемати, так і подані стереоізомери є об'єктом даного винаходу.
Замісники в сполуках загальної формули І, зазначені у вигляді груп, можуть мати відповідно такі значення.
Сі-Сзалкільні групи можуть являти собою переважно метальну, етильну, н-пропільну, ізопропільну, н-, ізо-, трет-бутильну групу або н-пентильну, 2,2-диметилпропільну або З-метилбутильну групу. Бажаніші з-поміж них метильна або етильна група.
Атом галогену може являти собою атом фтору, хлору, брому або іоду. Бажаними в даному випадку є фтор, хлор або бром.
У тому випадку, коли Ні і Аг разом із С-атомом ланцюга утворюють 3-7-членне кільце, у бажанішому варіанті таким є, наприклад, циклопропільне, -бутильне, -пентильне або -гексильне кільце. Краще з них циклопропільне кільце.
Як частково або повністю фторована Сі-Сзалкільна група можуть розглядатися вищезазначені перфторовані алкільні групи, а з них у свою чергу - насамперед трифторметильна або пентафторетильна група; як частково ж фторовані алкільні групи прийнятні, наприклад, 5,5,5,4,4-пентафторпентильна або 5,5,5,4,4,3,3-гептафторпентильна група.
С2-Свалкенільна група може являти собою, наприклад, вінільну, алільну або 2,3-диметил-2-пропенільну групу; у тому випадку, коли ароматичний радикал А заміщений алкенільною групою, кращою є вінільна група.
С2-Сокарбалкоксіалкільна група може являти собою, наприклад, карбоксиметильну, трет-бутоксиметильну або етоксиметильну групу; з них дві кращі названо першими.
Із представників Со-Сзціаналкільної групи можна назвати ціанметил, а також 1 - і 2-ціанетил; бажаніший з них ціанметил.
Сз-Сіоалільна група являє собою переважно незаміщену алільну групу; у випадку ж заміщеної алільної групи можна назвати як приклади 1-метилаліл, 1,1-диметилаліл, 2-метилаліл, З-метилаліл, 2,3-диметилаліл, 3,З-диметилаліл, цінаміл і З-циклогексилаліл.
Із представників Сз-Стіопропаргільної групи можна назвати, серед інших, незаміщену пропаргільну, метилпропаргільну, З-метилпропаргільну, 3-фенілпропаргільну або З3-циклогексилпропаргільну групу; бажанішою є незаміщена пропаргільна група.
С2-Сзалкоксіалкіл може являти собою, наприклад, метоксиметил, етоксиметил або 2-метоксіетил.
Представники Сі-Сзалкоксигрупи вибрано з таких груп, як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-, ізо- ; трет-бутокси або н-пентокси, 2,2-диметилпропокси або З-метилбутокси. Кращі з них метокси- або етоксигрупа.
Сі-Сосперфторалкоксигрупи являють собою відповідні перфторовані залишки вищевказаних Сі1-С5- алкоксигруп.
Моно- або біциклічне ароматичне кільце А, яке може заміщатися, являє собою карбоциклічний або гетероциклічний арильний залишок. У першому випадку йдеться, наприклад, про фенільний або нафтильний залишки, переважно про фенільний залишок. Як гетероциклічний же залишок може розглядатися, наприклад, моноциклічний гетероциклічний залишок, зокрема тієніл, фурил, піраніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіазоліл, оксазоліл, фуразаніл, піролініл, імідазолініл, піразолініл, тіазолініл, триазоліл, тетразоліл, а саме всі можливі ізомери стосовно положення гетероатомів. Бажанішим як гетероарильний залишок А є тієнільний залишок.
Для ВУ, що позначає Сі-Сзалкільну групу в складноефірній групі -СООВ"У, бажанимі метильна, етильна н- або ізопропільна групи.
Як Сі-Свалкільна група, що служить для етерифікації гідроксигруп до простого ефіру, можуть розглядатися вищеназвані алкільні групи, насамперед, метильна або етильна група.
Як Сі-Свалканоїльна група, що служить для етерифікації гідроксигруп до складного ефіру, можуть розглядатися формільна, ацетильна, пропіонільна, бутирильна, ізобутирильна, валерильна або ізовалерильна або півалоїльна група; краща з них ацетильна група.
Як Сі-Сіоацильна група, що служить для етерифікації гідроксигруп до складного ефіру, можна назвати, наприклад, вищевказані алканоїльні групи, бажано, у свою чергу, ацетильну групу, або бензоїльну, толуоїльну, фенілацетильну, акрилоїльну, цинамоїльну або циклогексилкарбонільну групи.
У тому випадку, коли ХЗа і ХЗЬ разом із С-атомом сконденсованої з бензольним ядром кільцевої системи утворюють 3-7-членне кільце, останнє являє собою, наприклад, циклопропільне, -бутильне, - пентильне або - гексильне кільце. Краще з них циклопропільне кільце.
Як Сі-Сзалканоїлоксигрупи для Х7, Хб, Х", М, у5, У" або 8 можуть розглядатися формілокси-, ацетокси-, пропіонілокси-, бутирилокси-, ізобутирилокси-, валерилокси-або ізовалерилоксигрупи; краща з них ацетоксигрупа.
Сі-Сзалкіл у Сі-Сзалкілтіо-, Сі-Свзалкілсульфінільній або С1і-Сзалкілсульфонільній групі може включати вищезазначені Сі-Свалкільні групи.
У тому випадку, коли сполуки загальної формули І (В позначає -СН»о-) подано у вигляді солей, ці солі можна утворювати у формі гідрохлориду, сульфату, нітрату, тартрату або бензоату.
Якщо сполуки за винаходом подано у вигляді рацемічних сумішей, то спеціаліст у даній галузі техніки за допомогою відомих йому методів поділу рацематів може розділяти їх, одержуючи в результаті чисті, оптично активні форми. Так, наприклад, рацемічні суміші можна розділяти за допомогою хроматографії на вже самому по собі активному носії (СНІВА! РАК АБЗ) на чисті ізомери. Можливий також інший варіант, а саме: вільну гідроксигрупу в рацемічній сполуці загальної формули | етерифікувати оптично активною кислотою до складних ефірів і одержані діастереомерні ефіри розділити шляхом фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії, а розділені ефіри обмиляти, відповідно, до одержання у результаті оптично чистих ізомерів. Як оптично активна кислота може використовуватися, наприклад, мигдальна кислота, камфорсульфонова кислота або винна кислота.
Бажані, відповідно до даного винаходу, такі сполуки загальної формули І, в яких
В! і В? є однаковими або відмінними і позначають атом водню, метальну або етильну групу або ж разом із
С-атомом ланцюга утворюють циклопропільне кільце і/або
ВЗ позначає Сі-Соперфторалкільну групу і/або
А являє собою бензольне, нафталінове або тіофенове кільце, що необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів фтору, атомів хлору, атомів брому, метальних груп, етильних груп, (СНг)п-групи ( де п:-3, 4, 5), яка з двома суміжними С-атомами ароматичного радикала А утворює кільце з п--2 членами і може містити ненасиченості, вінілових груп, гідроксигруп, метоксигруп і етоксигруп, і/або
Ха позначає атом водню або С1-Сзалкільну групу, або
Ха | ХЗЬ є однаковими або відмінними і позначають атом водню або Сі-Свалкільну групу і/або
ХУ, Хбі Х" є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атом водню або атом галогену і/або у" позначає С1-Сзалкільну групу або Сі-Сзсперфторалкільну групу і/або
У5, У і 8 є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, позначають атом водню або атом галогену, а інші замісники мають усі зазначені для формули І значення.
Крім того, кращі ті сполуки загальної формули І, в яких Аг являє собою кільцеву систему субформул 6,7, 10 або 11.
Особливо бажаними, відповідно до винаходу, є такі конкретні сполуки: 4-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, б-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-2-пентафторетил-4-фенілвалероїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-гідроксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-І4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-І4--4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-(4-толіл)-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-толіл)-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(4-ціанфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(3,4-диметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-І(І4-(3,5-диметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-метокси-5-метилфеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-(4-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіної фталід, 5-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-4-метил-2трифторметилвалероїламіної фталід, 5-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-І4-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-І4-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-(2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилвалероїламіно)фталід, -(2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно) фталід, 5-(І4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-(2-гадрокси-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл- 2 -- рифторметилпентиламіно)фталід, 5-І4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилпентиламіно|фталід, 5-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламіної фталід, б-ацетил-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5-(4-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід, 5-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіної фталід, 6-(З-гідрокси-3-метил-1-бутиніл)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--рифторметилвалероїламіно) фталід, 6-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, б-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--рифторметилвалероїламіно)-4-трифторметил-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)-2,3-бензоксазин-1-он,
4-етил-6-(2-гідрокси-4-(2-метокеифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-2,3 -бензоксазин-ї -он, 6-(2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3 -бензоксазин-ї1 -он, 4-етил-6-(2-гідрокси-4-метил-4-(4-метилфеніл)-2-трифторметилвалероїламіно|-2,3 -бензоксазин-1 -он, 6-І4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-етил-2,3-бензоксазин-1 -он, 4-етил-6-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-2,3-бензоксазин- 1-он, 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин- 1-он, 1-(4-нітро-З-трифторметиланіліно)-4-феніл-2--рифторметил-2-пентанол, 5-(2-гідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-5-гексеноїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-3-(1-фешлциклопрошл)- 2-трифторметилпротоніламіно|фталід, 12 5-(2-гідрокси-3-(1-фенілциклобутил)-2-трифторметилпропіоніламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-3-(1-фенілциклогексил)-2-трифторметилпропіоніламіної фталід, 6-(2-гідрокси-2,4-диметил-4-фенілвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-(І4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід.
До бажаніших належать також сполуки, подані в таблицях 7-15.
Усі зазначені сполуки особливо бажаніші у формі оптичних антиподів або розділених діастереомерів.
У тесті на зв'язування з гестагенним рецептором, який проводили для виявлення гестагенної ефективності з використанням цитозолу з гомогенату матки кролика і ЗН-прогестерону як еталонної субстанції, нові сполуки проявили високий ступінь до дуже високого ступеня спорідненості з гестагенним рецептором (див. таблицю 1).
На додаток до своєї гестагенної ефективності, ступінь проявлення якої, залишаючись в усіх випадках на високому рівні, був різним залежно від відповідно тестованої сполуки загальної формули І, нові сполуки відрізняються також більш-менш сильно вираженою спорідненістю і з андрогенним рецептором. Тест на зв'язування з андрогенним рецептором з метою виявлення андрогенної дії проводили з використанням цитозолу з гомогенату простати пацюка і ЗН-метилтриєнолону як еталонної субстанції.
Таким чином, нові сполуки в порівнянні з гестагенними сполуками із заявки ЕР 0253500 В1 являють собою сполуки досконалого іншого комбінованого типу, оскільки мають змішану гестагенну І андрогенну дію (див. таблицю 1).
При цьому для пропонованих сполук загальної формули І розглядаються всі три нижченаведені можливі випадки, які класифікуються в контексті даного винаходу на основі конкурентних чинників за прогестеронним рецептором (КеЕргод) і андрогенним рецептором (КЕдпаю) таким способом: 1) сполуки з вираженішою гестагенною і менше вираженою андрогенною дією (КЕрод«1 і КЕдпаю»б); 2) сполуки з вираженішою андрогенною і менше вираженою гестагенною дією (КЕдпаюоє5 і КЕрод»1); 3) сполуки з сильно вираженою гестагенною і сильно вираженою андрогенною дією (КЕргоде1 і КЕдпаю«5).
Таблиця 1 фактор (еталонна субстанція з- прогестерон) си 1441-1422) су 17 ой м Мо, чі веО НО св, у іш суттє о Мо, 65 НО се, н 07
М др Іа;
Пов но що 0
М ото (в)
субстанція з- прогестероп 106 -НО се, Н . 0,55 ве
ОО о
Примітка: (73 ЕР 0253500 ВІ, приклад 2.
Залежно від їхньої класифікації, відповідно до 1), 2) або 3), нові сполуки можуть застосовуватися, відповідно до винаходу, для різних медичних або фармацевтичних цілей.
Зазначені в 1) сполуки із сильніше вираженою гестагенною і менше вираженою андрогенною дією являють собою високоефективні гестагени, які, подібно до вже відомих численних гестагенних сполук, придатні для застосування з метою збереження вагітності як при їх парентеральному, так і при оральному введенні. У сполученні з естрогеном із них можна виготовляти комбіновані препарати, які можуть !" застосовуватися як протизачаткові засоби і для лікування болісних станів під час клімаксу. Завдяки їхній високій гестагенній ефективності нові, зазначені в 1) сполуки загальної формули | можуть використовуватися, наприклад, індивідуально або ж у поєднанні з естрогенами в препаратах, призначених для контрацепції. У той же час, для цих нових сполук не виключаються й усі інші можливості застосування, відомі на сьогодні при використанні гестагенів (див,, наприклад, "Копігагеріїоп тії Ноппопеп", автори Напв-Оієїег Ташрепй і Небей
Кийі, вид-во Сєогд Тпієте Мегпіад, Зішдап-Мем могк, 1995).
Відповідне дозування можна визначати звичайним способом, виявляючи, наприклад, біоеквівалентність, зокрема в тесті на збереження вагітності, у порівнянні з яким-небудь відомим гестагеном при призначенні з конкретною метою, наприклад, у кількості, біоеквівалентній 30-150мкг левоноргестрілу у разі контрацепції.
Добове дозування зазначених у 1) сполук за винаходом в контрацептивних препаратах у бажаному варіанті має становити 0,01-2мг. Гестагенні і естрогенні активні компоненти, які входять до складу контрацептивних препаратів, бажано призначати для спільного орального приймання. Добову дозу бажано передбачати для одноразового прийняття.
Як естрогени прийнятні всі природні і синтетичні сполуки, які, як відомо, мають естрогенну ефективність.
Як природні естрогени придатні для використання насамперед естрадіол, а також його складні ефіри з пролонгованою дією, такі, як валерат і подібні до нього, або естриол. Кращі, однак, синтетичні естрогени, такі, як етинілестрадіол, 14с17о-етано-1,3,5(10)-естратриєн-3,17р-діол (УУО 88/01275), 145, 17о; -етано-1,3,5(10)- естратриєн-3,1бо17р-триол (МО 91/08219) або 15,15діалкільні похідні естрадіолу і насамперед слід назвати з них 15,15диметилестрадіол (М/О 95/04070). Як синтетичний естроген кращий етинілестрадіол. Як естрогени для спільного використання із зазначеними в 1) сполуками загальної формули І прийнятні, які стали порівняно недавно відомими, естратриєн-3-амідосульфонати (УУО 96/05216 і УУО 96/05217), що є похідними естрадіолу або етинілестрадіолу, і які відрізняються низькою гапатичною естрогенністю. Насамкінець можна назвати ще й 1405, 15о-метиленстероїди з ряду естранів і насамперед 14с, 15о-метилен-1 7сх-естрадіол, а також відповідні похідні З-амідосульфонату. Естроген рекомендується призначати в кількості, що відповідає 0,01-0,05мг етинілестрадіолу.
Нові сполуки загальної формули І, зазначені в 1), можуть використовуватися також у препаратах, призначених для лікування гінекологічних розладів і для замісної терапії. Завдяки своїм позитивним властивостям ці сполуки, відповідно до винаходу, дають дуже хороші результати при лікуванні болісних станів у передменструальний період, таких, як головні болі, депресивна дисфорія, затримка води і мастодинія.
Добова доза при лікуванні таких передменструальних болісних станів становить приблизно 1-20мг.
Аналогічно до інших відомих гестагенів, нові сполуки можуть служити також ефективним засобом для лікування ендометріозу.
І, нарешті, ці нові сполуки можуть застосовуватися також як гестагенні компоненти у розроблених останнім часом сумішах для контролю жіночої безплідності, які відрізняються тим, що в них використовується додатково конкурентноспроможний антагоніст прогестерону (див. Н.В.Стохацо і А.М.Заїмайегта "РБетаїє
Сопігасеріоп апа Маїє Репійу РНедшіайоп", за редакцією НВКипперайт, Набе 4 Кієзе!ї, том 2, Аймапсез іп
Супесоіодіса! апа Обрзієйніс Незеагсп Зепев, вид-во Рапйпепоп Рибіїзнпіпд Стор, 1991, стор.245; заявки УМО 93/17686, УУО 93/21927, патент США 5521166). Дозування слід вибирати в зазначених вище кількостях; суміш можна готувати аналогічно до традиційних ОС-препаратів. Названий додатковий конкурентний антагоніст прогестерону можна вводити необов'язково одночасно, а послідовно.
Ті сполуки загальної формули І, які можна віднести до зазначених вище в 2) і 3), тобто сполуки, які мають у будь-якому випадку сильну андрогенну дію (андрогенні гестагени), можуть використовуватися для виготовлення фармацевтичних препаратів для контролю чоловічої фертильності.
Нині, з ініціативи Всесвітньої організації охорони здоров'я, проводяться численні дослідження контрацептивної ефективності на чоловіках при комбінованому використанні орально ввідного гестагену (медроксипрогестерону ацетат у депо-формі, левоноргестрілу складний ефір, ципротерону ацетат) і парентерально ввідного андрогену (тестестерону енантат). На відміну від цього, контроль фертильності в чоловіків можна здійснювати за допомогою однієї лікарської форми, що містить пропоновані сполуки у відповідному дозуванні, а саме призначуваної для орального або черезшкірного введення.
Крім того, сполуки за винаходом з андрогенною дією можна застосовувати для чоловіків старшого віку як засоби гормонозамісної терапії (ГЗ3Т).
Ті сполуки загальної формули І, що підпадають скоріше під класифікацію, зазначену в 2), тобто сполуки з бажано андрогенною і більш слабкою гестагенною дією, можуть використовуватися для гормонотерапії чоловіків. За допомогою цих сполук можна випускати препарати, призначені для лікування гіпергонадизму (гіпергеніталізму) або для лікування чоловічої безплідності і порушень потенції.
При використанні сполук за винаходом з метою контролю чоловічої фертильності і лікування вищевказаних болісних станів і розладів, пов'язаних із дією андрогенів, пропоновані сполуки застосовують у дозуванні, еквівалентному за їхньою дією до кількостей тестерону енантату щодо рекомендацій ВОЗ, відповідно в дозуванні уже практикованому при використанні сполук в андрогенній терапії. Під еквівалентними за їхньою дією кількостями розуміють такі кількості, які забезпечують ефект, порівнянний із досягнутим у тесті на андрогенну дію, який проводився на насінних пухирцях і/або простаті пацюка (тест за
Гершбергером).
Для ГЗТ чоловіків замісна доза тестостерону енантату становить на сьогодні приблизно 1Омг/добу.
Відповідно до даних ВОЗ, одержаних при дослідженні чоловічої фертильності, рекомендується застосовувати різні складні ефіри тестостерону (енантат, буциклат, ундеканоат) у дозуваннях порядку 10-30 мг/доба.
Варто зазначити, що класифікація за трьома групами відповідно до винаходу, як це подано вище в 1), 2) і 3), з огляду на різні показання не є чітко визначеною і тому можливі відповідні варіанти. Конкретно, сполуки, які за своїми КЕргод і/або КЕдпао розташовані ближче до меж кожної із зазначених груп, можна за своїми показаннями в однаковій мірі віднести і до суміжної групи.
Сполуки загальної формули 1 виявляють частково свою дію і щодо глюкокортикоїдного і/або мінералокортикоїдного рецептора.
Фармацевтичні препарати на основі нових сполук виготовляють за відомою технологією, а саме: спочатку активна речовина, необов'язково разом з естрогеном, із звичайно використовуваними в галеніці носіями, розріджувачами, необов'язково зі смаковими добавками і т.ін. переробляється, відтак переводиться в потрібну лікарську форму. Для бажаного орального введення препарати доцільно випускати насамперед у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль, суспензій або розчинів. Для парентерального введення придатні насамперед олійні розчини, як, наприклад, розчини в кунжутовій, рициновій і бавовняній олії. З метою підвищення розчинності можна додавати речовини, сприятливі для такої розчинності, такі, наприклад, як бензилбензоат або бензиловий спирт.
Сполуки загальної формули | можна також безперервно, протягом певного проміжку часу вводити за допомогою так званої системи внутрішньоматкового звільнення активних речовин (ВМС; наприклад, системи
МІВЕМАХ); швидкість звільнення активної (активних) сполуки (сполук) вибирають при цьому таким чином, щоб забезпечити звільнення передбаченої добової дози в зазначених вище межах. Інша можливість полягає в тому, що субстанції за винаходом включають у систему, призначену для трансдермального введення, і таким чином уводять їх в організм.
Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І можна одержати за нижчеописаною технологією:
Спосіб одержання 1. Карбонільні сполуки загальної формули ІЇ (6) в ж?
Н ІП
А М
В ДІ в якій А, В, Аг, В! і В? мають значення, вказані у формулі І, піддають взаємодії з сполукою загальної формули
СпЕгпия - 5ІВЗ де ВЗ має значення, вказані в загальній формулі І, у присутності каталізатора або з алкілметалічною сполукою, наприклад, реагентом Гриньяра або літійалкілом, з одержанням у результаті сполуки формули І. Як каталізатор прийнятні фторидні солі або основні сполуки, такі, як карбонати лужних металів (див. дош. Атег. Спет. 5ос. ІІІ, стор. 393 (1989)). 2. Сполуки загальної формули ПЇ вії даною
Ш го в в якій А, В, В", В? і ВЗ мають значення, вказані у формулі І, а ЕС; позначає відхідну групу, піддають взаємодії із сполукам Аг-МН-В!!, де В! позначає атом водню або Сі-Сзацильну групу, а Аг має значення, вказане в загальній формулі І при цьому потім необов'язково відщеплюють залишок В!, одержуючи в результаті сполуки формули І. У ході цієї реакції сполуку загальної формули ЇЇ можна необов'язково утворювати тільки як проміжний продукт, вона може являти собою, наприклад, утворюваний на проміжній стадії з відповідної карбонової кислоти хлорангідрид кислоти. Як відхідні групи можна назвати, наприклад, атом хлору або брому або тозилатний залишок. 3. Сполуки загальної формули ІМ ві ко ВЗ о
ІМ в якій А, В', В? і ВЗ мають значення, вказані у формулі І, піддають взаємодії із сполукам формули Аг-МН-В", де В"! і Аг мають вищевказані значення, при цьому потім необов'язково відщеплюють залишок В", одержуючи в результаті сполуки формули І, де В являє собою СНе-групу. 4. Сполука формули І, яка містить у залишку А або в залишку Аг угруповання арил-Х, де арил являє собою ізоциклічний або гетероциклічний ароматичний радикал відповідно зі значеннями, вказаними при розшифровуванні формули І, а Х позначає атом брому чи йоду або групу -0-5028!?, де В! позначає Сі-
Свперфторалкільну групу, за відомими методами піддають взаємодії з сполукою формули В'"З-М, де В'З позначає необов'язково заміщений арильний, етенільний або етинільний залишок, а У позначає атом водню (Чошт. Огд. Спет, 43, стор.2947 (1978)), або позначає групу В(О-А!7)2 (Чоцт. Ого. Спет. 58, стор.2201 (1993)) або групу 5п(В"5)з (Чошт. Огд. Спет. 52, стор.422 (1987)) при В" і В», які являють собою фенільний залишок або Сі-Свзалкіл, а В'Є може також являти собою водень, Мод-галоген або атом лужного металу, у присутності каталізатора на основі металу з одержанням у результаті сполуки арил-В'3, 5. У сполуці формули І, яка містить в А або Аг алкоксильний або ацилоксильний замісник, вивільняють ОН- групу і необов'язково проведенням наступної реакції етерифікують до простого або складного ефіру, а потім, після перетворення на простий 1-феніл-5-тетразоліловий ефір, шляхом гідрування здійснюють процес повного виділення (оц. Атег. Спет. бос. 88, стор.4271 (1966)).
З описаних вище варіантів способу придатними для одержання всіх сполук, які підпадають під загальну формулу І, придатні варіанти 1 і 2. За допомогою ж варіанта З способу можна одержувати сполуки загальної формули І, в якій В являє собою -СНо-групу. За допомогою варіантів 4 і 5 способу можна здійснювати функціоналізацію груп у вже наявних сполуках загальної формули І.
У разі потреби, сполуки, що одержують за одним із вищеописаних способів і в яких А являє собою необов'язково заміщене ароматичне кільце, можуть селективно заміщатися за цим ароматичним кільцем за допомогою відомих методів.
Як приклад можна назвати каталітичне гідрування багаторазових зв'язків, нітровані і галоїдовані.
Використовувані в прикладах вихідні матеріали одержують таким чином.
Одержання вихідних сполук 4-метил-4-феніл-2-оксовалеріанова кислота
Розчин Гриньяра, одержаний із 26,4г магнію і 162мл 2-метил-2-феніл-1-хлорпропану в 150мл діетилового ефіру, краплями додають при -30"С до бО0Омл діетилового ефіру щавлевої кислоти. Після закінчення 2год. реакційну суміш додають до розчину хлориду амонію, екстрагують діетиловим ефіром, сушать (Ма5О54) і фракціонують перегонкою, одержуючи 84г етилового ефіру (їхип 115-120" С/О,03гПа), який розчиняють у Тмл метанолу, змішують із 500мл 1М гідроксиду натрію і перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі.
Після випарювання метанолу у вакуумі залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром, водну фазу підкислюють соляною кислотою і екстрагують діетиловим ефіром. Після упарювання одержують 57г 4-метил- 4-феніл-2-оксовалеріанової кислоти у вигляді густої олії. 4,4-диметил-2-оксо-5-гексенова кислота
З 50г метилового ефіру 3,3-диметил-4-пентенової кислоти шляхом омилення 1095-им їдким калі одержують Збг З3,3-диметил-4-пентенової кислоти у вигляді масла. Потім шляхом перемішування з тіонілхлоридом (20год., кімнатна температура) одержують хлорангідрид цієї кислоти, їхлл 59"С/30гПа. 16г одержаного продукту перемішують протягом 4 днів із 15г триметилсилілціаніду і 0,16бг іодиду цинку. Після перегонки одержують 13г нітрилу 4,4-диметил-2-оксо-5-гексенової кислоти, їкип 75-85"С/30гПа. 2г цього продукту з 0,бмл метанолу в 1Змл гексану насичують хлористим воднем, охолоджуючи льодом, і через 2 год. змішують із водою. З гексанової фази після сушіння (Ма»5О»4) та упарювання одержують 0,558г метилового ефіру 4,4-диметил-2-оксо-5-гексенової кислоти, їхилп 48"С/0,003гПа. 0,535 г цього ефіру омилюють 1,3мл Зн. натрового лугу, одержуючи 0,32г 4,4-диметил-2-оксо-5-гексенової кислоти у вигляді жовтуватої рідини. 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонова кислота 10г 1-фенілциклобутанкарбонітрилу, розчиненого в 70мл толуолу, змішують при температурі в межах від - 72 до -697"С з 5бмл діїзобутилалюмогідриду в толуолі (1,2-молярний розчин). Після витримування суміші протягом 4год. при -75"СС до неї краплями додають ЗОмл етилацетату. Після нагрівання до кімнатної температури до суміші ще раз додають етилацетат, а також воду. Потім фільтрують крізь кізельгур, органічну фазу відокремлюють, сушать (Маг25Ох4) і упарюють. Після хроматографії на силікагелі (гексан із 0-1095 етилацетату) одержують 7,6 г 1-фенілцикло-бутанкарбальдегіду. З г цього продукту розчиняють у 10 мл тетрагідрофурану і при 0"С краплями додають до розчину, що попередньо був одержаний за допомогою змішання при 0"С 5г триетил-2-етоксифосфоноацетату в 7О0мл тетрагідрофурану з 10,З3мл 2-молярного розчину дііїзопропіламіду літію в тетрагідрофурані/гептані/етилбензолі. Після витримування протягом 20год. при кімнатній температурі до реакційної суміші додають воду, екстрагують етилацетатом, сушать (Ма50О5») і упарюють. 2г цього сирового продукту омилюють 28мл Ін. натрового лугу. Таким шляхом одержують 1,32г кислоти, яку при інтенсивному перемішуванні з 25мл 1-молярної сірчаної кислоти витримують із нагріванням протягом 20год. при 90"С Після екстрагування діетиловим ефіром, сушіння (Ма»5О4) і упарювання одержують 0,89г 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти у вигляді жовтуватого масла. 3-(1-(2-метоксифеніл)циклопропіл|-2-оксопропіонова кислота
Згідно з методикою, описаною в у. Ог9д. СПпет. 40, (1975), 3497, піддають взаємодії 16,7г 2- метоксифенілацетонітрилу, 158мл триізопропіламіду літію (2-молярний розчин) і 46,7мл 1,2-дихлоретану в 9бмл тетрагідрофурану з 58,б6мл триаміду гексаметилфосфорної кислоти. У результаті одержують 5,6бг 1-(2- метоксифеніл) циклопропілкарбонітрилу, їхил 104-1157"С/0,1мбар, наступні перетворення якого проводять аналогічно до методики, описаної для 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти.
Таким шляхом одержують 3-|1-(2-метоксифеніл)циклопропіл|-2-оксопропіонову кислоту у вигляді олії.
Аналогічно до методики, описаної для 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти і 3- (|1-(2- метоксифеніл)циклопропш|-2-оксопропіонової кислоти, одержують кислоти, подані в таблиці 2.
Таблиця 2 сн ()
Ве соон 1? нин пи о ПО сл НОЯ пиши и и ЗИ НС тт 2,-Сі; 185-190 шк попи ПИ ПОЛЕ: ЗНЗ попи ПЕ ло ПОЛО ПОН пи ни пи с 3-(1 -фенілциклопропіл)-2-оксопропіонова кислота
Одержують аналогічно до методики, описаної для 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти. 3-(1-фенілциклогексил)-2-оксопропіонова кислота
Одержують аналогічно до методики, описаної для 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти. 4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота 4 2мл 0,6-молярного розчину З-метоксифенілмагнійброміду в тетрагідрофурані змішують при -70С з 257мг комплексу броміду міді з диметилсульфідом, а потім перемішують протягом 20хв. при -40" С Реакційну суміш знову прохолоджують до -70"С і повільно додають 0,3Змл 1,3-диметилтетрагідро-2-1Н-піримідинону і суміш, що складається з 400мг метилового ефіру 4-метил-2-оксо-3-пентенової кислоти (І іербід5 Аппаїеп 1974, 477) і 0,71мл триметилхлорсилану в 3,5мл тетрагідрофурану Після цього перемішують протягом 1год. при -702С, відтак нагрівають до кімнатної температури. Далі додають 2н. соляну кислоту і етилацетат і етилацетатну фазу відокремлюють, а потім її упарюють і залишок розчиняють у 5мл дихлорметану. Додавши 200мг тетрабутиламошифториду, реакційну суміш залишають стояти на одну годину при кімнатній температурі, а потім промивають водою і дихлорметанову фазу сушать (Маг250О4) і упарюють. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (97:3) одержують 63 мг метилового ефіру 4-(З-метоксифеніл)- 4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, яку змішують із 1 мл розчину (1095-ного) гідроксиду калію в метанолі.
Через 45хв. реакційну суміш упарюють, залишок розчиняють у воді і екстрагують діеетиловим ефіром. Водну фазу потім підкислюють бн. соляною кислотою і екстрагують діетиловим ефіром. Діетилефірну фазу сушать (Ма»5Ой) і упарюють. Таким шляхом одержують 50мг 4-(З-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти. 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалеріанова кислота
Із 1,5г магнію і 10г 2-метил-2-фенілпропілхлориду в 100мл діетилового ефіру одержують реагент
Гриньяра, який уводять у реакцію з 10г етилового ефіру трифторпіровиноградної кислоти, одержуючи 9,5г етилового ефіру 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--рифторметилвалеріанової кислоти, їхлп 907С/0,045гПа. 7,5г цього етилового ефіру протягом 18 год кип'ятять з оберненим холодильником із 100мл розчину (1095-ного) гідроксиду калію в метанолі. Після концентрування у вакуумі залишок розчиняють у воді і екстрагують діетиловим ефіром. Водну фазу підкислюють 2н. соляної кислотою і екстрагують діетиловим ефіром.
Після випарювання розчинника одержують 3,2г 2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--рифторметилвалеріанової кислоти у вигляді безбарвних кристалів, ілл 124-126" С. 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота 1,3г безводного хлориду цинку і 13,2г зернистого марганцю нагрівають до кипіння в 100мл тетрагідрофурану і кип'ятять протягом З0хв. із 0,2мл металілброміду. Потім протягом 2год. при кипінні краплями додають розчин 25г металілброміду і 17г етилового ефіру трифторпіровиноградної кислоти в 8О0мл тетрагідрофурану і кип'ятять ще протягом години. Потім, охолоджуючи льодом, додають насичений розчин хлориду амонію і ЗОбмл етилацетату, перемішують протягом ЗОхв. при 0"С і відділену етилацетатну фазу промивають насиченим розчином хлориду амонію і тричі водою. Потім сушінням (Маї5О" та упарюванням видаляють розчинник і залишок переганяють у вакуумі. Таким шляхом одержують 17,бг етилового ефіру 2- гідрокси-4-метилен-2-трифторметилвалеріанової кислоти, їхип 48"С/1гПа.
До 5мл 4-фторанізолу і 0,9г етилового ефіру 2-гідрокси-4-метилен-2-трифторметилвалеріанової кислоти додають 0,8г безводного хлориду алюмінію. Після цього реакційну суміш перемішують протягом 40год. при кімнатній температурі, а потім додають до крижаної 2н. соляної кислоти і екстрагують етилацетатом.
Етилацетатну фазу промивають ін. соляною кислотою і водою, сушать (Маг25О4) і упарюють. Після хроматографії на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (11) одержують 1г етилового ефіру 4-(5- фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти, пл 38-39" 1,9г цього етилового ефіру 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти протягом 2год. кип'ятять з оберненим холодильником із 40мл розчину (1095-ного) гідроксиду калію в метанолі. Після випарювання розчинника у вакуумі додають воду, екстрагують гексаном і відділеною водною фазою підкислюють бн. соляною кислотою. Після екстракції етилацетатом етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Ма25С24) і упарюють. Залишок кристалізують із гексану. Таким шляхом одержують 1,55г 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти, ілл 102-104. 2-гідрокси-4-метил-4-(2-тієніл)у-2-т-рифторметилвалеріанова кислота і 2-гідрокси-4-метил-4-(3-тієніл)-2-
трифторметилвалеріанова кислота
Аналогічно одержують суміш (9:1) 2-гідрокси-4-метил-4-(2-тієніл)-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 2- гідрокси-4-метил-4-(3-тієніл)-2--рифторметил-валеріанової кислоти, їлл 150-1517С,
Зазначені в нижченаведеній таблиці З кислоти одержують за аналогічною методикою.
Таблиця З сон
Кк 76 :? тя
З ВИНИ 7 2 ОСНйЕ 108-109 2: с 162-163
Використовуючи для відповідних перетворень стандартні методи, із вищеподаних кислот або їхніх попередників одержують також такі кислоти: 2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-вінілфеніл)валеріанова кислота
Нагріванням етилового ефіру 4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифтор-метилвалеріанової кислоти, трибутилвінілова, три-о-толілфосфіну і хлориду біс-три-о-толілфосфінпаладію(І) у диметилформаміді до 1207"С одержують етиловий ефір 2-гідрокси-4-метил-2-трифторметил-4-(4-вінілфеніл)валеріанової кислоти, із якого лужним омиленням одержують зазначену в заголовку сполуку, Їлл 73-74" 4-(4-ацетилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попередньої сполуки, нагріванням етилового ефіру 4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси- 4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти, трибутил-1-етоксивінілолова, три-о-толілфосфіну і хлориду біс- три-о-толілфосфінпаладію(ІІ) у диметилформаміді до 120" С з наступним кислим гідролізом енольного ефіру і лужним омиленням, Їлл 158-162"76. 4-(4-ацетил-З-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попередньої сполуки, нагріванням етилового ефіру 4-(4-бром-3-метоксифеніл)- 2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанової кислоти, трибутил-1-етоксивінілова, три-о-толілфосфіну і хлориду біс-три-о-толілфосфін-паладію (Ії) у диметилформаміді до 120" С, масло. 4-(4-ціанфеніл)-2.гідрокси-4.метил-2-трифторметилвалеріанова кислота
Одержують з етилового ефіру 4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифтор-мегалвалеріанової кислоти, ціаніду цинку і тетракистрифенілфосфінпаладію в диметилформаміді при 140"С Зазначену в заголовку кислоту одержують наступним омиленням у вигляді піни. 4-(4-карбамоїлфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота
Одержують за допомогою оброблення етилового ефіру попередньої кислоти перекисом водню й омМиИленням, Ілл 244-24576. 4-(4-ціан-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота
Одержують з етилового ефіру 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметилвалеріанової кислоти, ціаніду цинку і тетракистрифенілфосфінпаладію в диметилформаміді при 1407"С Зазначену в заголовку кислоту одержують наступним омиленням у вигляді аморфного порошку. 4-(3-бром-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалеріанова кислота
Одержують з етилового ефіру 2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2--рифторметилвалеріанової кислоти шляхом бромування М-бромсукцинімідом у диметилформаміді при 0"С із наступним омиленням, Іпл 94-962760. 2-гідрокси-4-метил-4-(З-нітро-4-метоксифеніл)-2-трифторметилвалеріанова кислота
Цю сполуку одержують взаємодією, що проводиться протягом години при 0"С 2,5г етилового ефіру 2- гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметил-валеріанової кислоти з 4мл 10095-ної азотної кислоти в 12мл трифтороцтової кислоти, Їлл 79-80260.
4-(4-іод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
До 24,2 молів метилмагнійброміду в 23мл діетилового ефіру додають 3,2г метиловаого ефіру 4-іод-2- метоксибензойної кислоти в 10мл діетилового ефіру. Через 20год. додають розчин хлориду амонію, ефірну фазу відокремлюють, сушать і упарюють. 2,4г залишку розчиняють у 10мл дихлорметану, змішують із 714мг етилового ефіру 2-триметилсилілоксіакрилової кислоти, прохолоджують до -70"7С і змішують із 0,27мл хлориду олова (ІМ). Через 15хв. цей розчин додають до розчину карбонату калію. Після екстрації діетиловим ефіром органічну фазу промивають водою, сушать і упарюють. 500мг одержаного таким шляхом етилового ефіру 4-(4- іод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти перемішують протягом Згод. із 8,бмл 1-молярного розчину гідроксиду натрію в суміші етанолу з водою (об'ємне співвідношення 2:1). Додавши воду, екстрагують діетиловим ефіром, водну фазу підкислюють 1М соляною кислотою і екстрагують діетиловим ефіром. Після сушіння і упарювання одержують 410мг 4-(4-іодметоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти у вигляді жовтуватого масла. 4-(3-хлорфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді аморфного порошку. 4-(3-бромфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді аморфного порошку. 4-(2-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді аморфного порошку. 4-(3-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді аморфного порошку. 4-(4-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді масла. 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, Їлл 58-60260. 4-(4-бром-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалеріанова кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді масла. 3-(1-фенілциклопентил)піровиноградна кислота
Одержують, аналогічно до попереднього прикладу, у вигляді масла з 1-феншциклопентанолу при взаємодії з етиловим ефіром 2-триметилсилілоксіакрилової кислоти і хлориду олова (ІМ). (2-гідрокси-4-феніл-З--рифторметилпентиловий) ефір 4-толуолсульфонової кислоти
З 2,6г магнієвої стружки і 15мл 2-феніл-1-хлорпропану в діетиловому ефірі готують розчин Гриньяра, до якого при -30"С додають протягом ЗОхв. 15мл діетилового ефіру щавлевої кислоти. Після цього перемішують одну годину при -20"С і протягом 2год. при 0"С, а потім змішують із насиченим розчином хлориду амонію.
Дієтилефірну фазу відокремлюють, сушать (Маг25О4), упарюють і переганяють у вакуумі. Таким шляхом одержують 17,7г етилового ефіру 2-оксо-4-фенілвалеріанової кислоти, їхлип 98-1007С/0,03гПа. 4,4г етилового ефіру 2-оксо-4-фенілвалеріанової кислоти розчиняють у 40мл тетрагідрофурану і змішують при -78"С з Збмл трифторметилтриметилсилану і 2мл 1-молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Після витримування протягом 24год. при -78"С додають додатково 20мл 1-молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані. Потім перемішують протягом 1,5год. при 0"С, додають етилацетат і насичений розчин кухонної солі і відокремлюють органічну фазу, яку промивають насиченим розчином повареної солі і водою. Після цього сушать (Маг2504), упарюють і переганяють на трубці з кульовим розширенням. Таким шляхом одержують 4 Аг етилового ефіру 2-гідрокси-4-феніл-2- трифторметилвалеріанової кислоти, МУ 95-1007С/0,04гПа. 4,35г етилового ефіру 2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалеріанової кислоти розчиняють у 100мл діетилового ефіру і перемішують із 1,3г алюмогідриду літію одну " годину при 0"С і протягом 16бгод. при кімнатній температурі. При охолодженні додають невеличку кількість води і перемішують протягом однієї години. Діетилефірну фазу відокремлюють, сушать (Маг5О4), упарюють і переганяють на трубці з кульовим розширенням. Таким шляхом одержують 4,1г 4-феніл-2-трифторметил-1,2-пентандіолу, їхип 1207С/0,04гПа. 4,25г 4-феніл-2-трифторметил-1,2-пентандіолу в ЗОмл піридину змішують при 0"С з З3,8г хлорангідриду 4- толуолсульфонової кислоти. Після витримування протягом 16бгод. при 0"С концентрують у вакуумі, змішують з етилацетатом, промивають водою, сушать (Маг25О04) і упарюють. Кристалізацією з етилацетату/гексану одержують 4,9г (2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилпентилового) ефіру 4-толуолсульфонової кислоти, іпл 95- 9676.
Аналогічним чином одержують (2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметил-пентиловий) ефір 4- толуолсульфонової кислоти, іпл 787 С.
Аналогічним чином одержують також 1(4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентиловий ефір 4-толуолсульфонової кислоти, їлл 80-8170, і (2-гідрокси-4-(2-метокси-5-фторфеніл)-4-метил-2- трифторметилпентиловий) ефір 4-толуолсульфонової кислоти, ілл 93-95760. 2-(2-фенілпропіл)-2-трифторметилоксиран 400мг (2-гідрокси-4-фенш-2-трифторметилпентилового) ефіру 4-толуолсульфонової кислоти в 5мл диметилформаміду змішують при 0"С з З5мг гідриду натрію (80956-ного в мінеральному маслі). Після витримування при 0"С протягом однієї години розводять водою і екстрагують дихлорметаном.
Дихлорметанову фазу промивають водою, сушать (Маг25054) і упарюють. Залишок переганяють. Таким шляхом одержують 200мг 2-(2-фенілпропіл)-2--рифторметилоксирану, ілл 110"С/гПа. 4-бром-5- амінофталід 23г 3-бром-4-нітро-1,2-ксилолу суспендують у 200мл піридину і б0Омл води і при 60"С змішують, додаючи порціями, із 260г перманганату калію, при цьому температура підвищується до 90"С. Реакційну суміш протягом ще 2год. нагрівають до 957С, фільтрують, фільтрат підкислюють соляною кислотою і екстрагують діетиловим ефіром. Після випарювання розчинника одержують 27г 3-бром-4-нітрофталевої кислоти. 12г цієї кислоти протягом 15хв. нагрівають до 220"С, а потім переганяють на трубці з кульовим розширенням. При тиску 0,03гПа таким шляхом відганяють 10г ангідриду 3-бром-4-нітрофталевої кислоти. Одержаний ангідрид розчиняють у 120мл диметилформаміду і при 0"С повільно змішують із 78,8мл 0,5-молярного розчину борогідриду натрію в диметилформаміді. Після витримування протягом трьох годин при 0"С обережно додають 2н. соляну кислоту і екстрагують етилацетатом. Після промивання розчином бікарбонату калію, сушіння (Ма»5Ой) і упарювання етилацетатної фази одержують 6,6бг 4-бром-5-нітрофталіду. 6,6бг цього 4-бром-
Б-нітрофталіду розчиняють у 45мл етанолу і додають краплями до нагрітої до 60"С і старанно перемішаної суміші, одержаної з б5г сульфату заліза (ІІ), 220мл води і б5мл аміаку (3395-го). Витримавши протягом 2год. при 60"С, суміш екстрагують п'ятиразовим змішанням із 200мл діетилового ефіру. Діетилефірні фази упарюють, одержуючи у вигляді залишку 41г 4-бром-5-амінофталіду, пл 176-180. б-бром-5-амінофталід
Ангідрид 4-бром-5-нітрофталевої кислоти одержують аналогічно до вищеописаної методики з 4-бром-5- нітро-1,2-ксилолу. Кип'ятінням із етанолом із цього ангідриду одержують суміш 2-бром-6-етоксикарбонш-3- нітробензойної і 3-бром-2-етоксикарбоніл-4-нітробензойної кислот.
До 7,2мл 0, 6 б-молярного розчину диметилформаміду в дихлорметані при 0"С краплями обережно додають 1,2мл оксалілхлориду. Одержаний розчин перемішують протягом 1 год при 0"С і протягом 5хв. при кімнатній температурі. Одержаний після упарювання у вакуумі залишок суспендують у 7мл ацетонітрилу, прохолоджують до -357С і краплями змішують із 1,5г суміші складних ефірів. Після витримування протягом однієї години при тій же температурі реакційну суміш прохолоджують до -70"С і краплями додають 2,4мл 2- молярного розчину борогідриду натрію в диметилформаміді. Одержану суміш перемішують протягом 20год. при кімнатній температурі, додають воду, підлуговують карбонатом калію і екстрагують діетиловим ефіром.
Дієтилефірну фазу сушать (Маг50О4) і упарюють. Таким шляхом одержують суміш 5-бром-6б-нітрофталіду і 6- бром-5-нітрофталіду, яку розділяють на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (95:5).
Відновлення до амінофталіду здійснюють за вищеописаною методикою, одержуючи 6-бром-5- амінофталід, ілл 23 5-24176.
Б5-аміно-3-(1-пропеніл)фталід
Бг 2-бром-4-нітробензойної кислоти шляхом 2-годинного кип'ятіння з ЗОмл тіонілхлориду і відгонки надлишку останнього переводять у хлорангідрид кислоти, який розчиняють у 5Омл тетрагідрофурану і краплями додають до розчину Змл аліламіну в 20мл тетрагідрофурану. Після витримування протягом 20год. при кімнатній температурі розподіляють між їн. соляною кислотою і етилацетатом, етилацетатну фазу промивають водою, сушать (Ма»25О4) і упарюють. Залишок кристалізують за допомогою гексану. Таким шляхом одержують 5,6г аліламіду 2-бром-4-нітробензойної кислоти, їлл 98-10070.
Цей матеріал розчиняють у 35 мл етанолу і додають краплями до нагрітої до 60"С і старанно перемішаної суміші, одержаної з 50г сульфату заліза(ІІ), 17Омл води і 50мл аміаку (33905-ного). Витримавши протягом 2год. при 60"С, суміш екстрагують п'ятиразовим змішанням із 200мл діетилового ефіру, діетилефірні фази упарюють і залишок кристалізують за допомогою гексану. Таким шляхом одержують 3,1г аліламіду 4-аміно-2- бромбензойної кислоти, їлл 115-117". 11го цього аліламіду 4-аміно-2-бромбензойної кислоти, 5,2мл ацетонілацетону і 200мг 4- толуолсульфонової кислоти кип'ятять з оберненим холодильником протягом 1,5год. із засобом для відділення води (водовіддільником). Відтак розчин розводять етилацетатом, промивають 1н. соляною кислотою, а потім розчином карбонату калію, сушать (Ма»50») і упарюють. Залишок кристалізують за допомогою гексану. Таким шляхом одержують 13,4г М-аліл-2-бром-4-(2,5-диметилпірол-1-іл)бензаміду, їлл 136-1387С.
Зг К-аліл-2-бром-4-(2,5-диметютірол-1-іл)бензаміду в 100мл диметоксіетану змішують при -707С з 14 2мл 1,4-молярного розчину бутиллітію в гексані. Після витримування протягом ЗОхв. при -707"С додають 1,6З3мл кретонового альдегіду. Розчину дають нагрітися до кімнатної температури, після чого перемішують протягом 20год., додають 50мл 50905-ної оцтової кислоти і протягом бгод. нагрівають до 60"С Після цього розводять водою, екстрагують етилацетатом і етилацетатну фазу промивають розчином карбонату калію. Етилацетатну фазу сушать (Маг25О4) і упарюють. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (98:2), одержуючи 1,1г кристалічного 5-(2,5-диметилпірол-1-іл)-3-(і-пропеніл)фталіду, пл 91-957 6 1,1г 5-(2,5-диметилпірол-1-іл)-3-(1-пропеніл)фталіду, 8,56г гідрохлориду гідроксиламіну і 4,58г гідроксиду калію в 75мл суміші етанол/вода (в об'ємному співвідношенні 16:6,8) нагрівають протягом 24год. при 12070
Розчинник відганяють, залишок змішують із водою і екстрагують етилацетатом. Етилацетатну фазу сушать (Ма»?5Ох), упарюють і хроматографують на силікагелі з використанням дихлорметану/метанолу (99:1), одержуючи 6б40мг 5-аміно-3-(1-пропеніл)фталіду, їлл 125-13070.
Аналогічним чином одержують фталіди, зазначені в таблиці 4.
Таблиця 4 хз х? що, о о те
СНУСН» 94-97
СІНУН 137-140
Ся С 95-96 т
4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенілвалероїламіно)фталід 412мг 4-метил-4-феніл-2-оксовалеріанової кислоти розчиняють у 1їОмл диметилацетаміду і при -87С змішують в атмосфері аргону з 261мг тіонілхлориду. Після перемішування протягом 20хв. при температурі в інтервалі від -3 до «3"С додають 228мг 4-бром-5-амінофталіду. Потім перемішують протягом 1,5год. при кімнатній температурі, після чого змішують із водою, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать (Ма»5Ой) і після випарювання розчинника й оброблення діетиловим ефіром одержують Збомг 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенілвалероїламіно)фталіду, їлл 150-152.
Аналогічно до вищеописаної методики одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- феншвалероїламіно)фталіду, одержують сполуки, подані в таблицях 5 і 6.
Таблиця 5 г о 23 я с о 2 го СУ ! Е 9
Я. я -- 655----5--- нн зп Сл 5-І3-(1-фенілциклопрошл)-2-оксопрошоніламіно|фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 5-амінофталіду і 3-(1-фенілцикло-пропіл)-2-оксопропіонової кислоти, (пл 132- 13876. 5-ІЗ-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіошламіно)| фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 5-амінофталіду і 3-(1-феншциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти, Їлл. 142- 14676. 5-І3-(1-фенілциклогексил)-2-оксопропіоніламіної фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 5-амінофталіду і 3-(1-фенілцикло-гексил)-2-оксопропіонової кислоти, (пл 120- 12376.
Так само одержують сполуки, подані в таблиці 6.
Таблиця 6
Кен о ре 4 в/о Іва; . і г І Й - А 6 о ни Шк пиши пон сан ННЯ по--
Г---------- ни ПЕ ти ПОН СН нини и и с: НИ СН нини 6-І3-(1-фенілциклопропіл)-2-оксопропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, З б-аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону і 3-(1-фенілциклопрошл)-2- оксопропіонової кислоти, ілл 197-20076. 6-13-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіоніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Одержують аналогічно 6-(3-(1-фенілциклопропіл)-2-оксопропіоніламіно|-4-метил -2,3-бензоксазин-1-ону з використанням 3-(1-фенілциклобутил)-2-оксопропіонової кислоти, їлл 155-156" 6-І3-(1-фенілциклогексил)-2-оксопропіоніламшо)|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Одержують аналогічно 6-І3-(1-феншциююпропщ)-2-оксопропюніламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону з використанням 3-(1-фенілциклогексил)-2-оксопропіонової кислоти, їлл 132-134" 5-(4,4-диметил-2-оксо-5-гексеноїламіно)фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фешлвалероїламіно)фталіду, із 5-амінофталіду і 4,4-диметил-2-оксо-5-гексенової кислоти, Їлл 103-10470. б-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенілвалерошаміно)фталід
Аналогічно до попереднього прикладу з 2,0г 4-метил-4-феніл-2-оксовалеріанової кислоти і 1,11г б-бром-5- амінофталіду з 1,27г тіонілхлориду в ббмл диметилацетаміду одержують 1,7г б-бром-5-(4-метил-2-оксо-
4-фенілвалероїламіно)фталіду, їлл 148-150 С. 5-І4-(4-іод-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, з 5-амінофталіду і 4-(4-іод-2-метокси-феніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти у вигляді піни. 5-І4-(4-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалеро шаміно|фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалерошамшо)фталіду, із 5-амінофталіду і 4-(4-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти у вигляді масла. 5-(4-(3-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламшо)фталіду, із 5-амінофталіду і 4-(3З-іодфеніл)-4-метил-2-оксовалеріанової кислоти, Їлл 160- 16126. 5-І4-(4-бром-2-метоксифеніл)-2-оксовалероїламіно|фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 5-амінофталіду і 4-(4-бром-2-метокси-феніл)-2-оксовалеріанової кислоти, ілл 1136-1400. 5-І3-(1-фенілциклопентил)-2-оксопропіоніламіно|фталід
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 5-амінофталіду і 3-(1-фенілцикло-пентил)-2-оксопропіонової кислоти, пл 140- 14426. 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 4-метил-2,3-бензоксазин-і-ону і 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2- оксовалеріанової кислоти, Іпл 171-173. 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалероіламіно)-4-етил-2,3-бензоксазин-1-он
Одержують за аналогічною методикою, описаною для одержання 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4- фенілвалероїламіно)фталіду, із 4-етил-2,3-бензоксазин-і-ону і 4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-4-метил-2- оксовалеріанової кислоти, іпл 157-15870. б-аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он бог 2-метил-5-нітроацетофенону, 38,5г 2,2-диметил-1,3-пропандіолу і бг п-толуолсульфонової кислоти кип'ятять у 1л толуолу з водовіддільником до закінчення утворення води. Розчин промивають бікарбонатом калію, сушать (Маг25О4) і упарюють. З пентану одержують 71,7г кристалічного кеталю. Останній, як описано вище для одержання 4-бром-5-амінофталіду, окисляють у 1,5л піридину і 4,5л води з додаванням 350г перманганату калію. У результаті одержують 56,4г 4-нітро-2-(2,5,5-триметил-1,3-діоксан-2-іл)/бензойної кислоти.
Баг цієї кислоти гідрують у 500мл метанолу і 500мл етилацетату при 10г паладію на вугіллі (1095-ного).
Таким шляхом із пентану одержують 45,5г кристалічну аміносполуку. 10г цього аміну протягом 2год. кип'ятять з оберненим холодильником із 100мл концентрованої соляної кислоти. Розчинник випарюють у вакуумі і залишок протягом 12год. кип'ятять з оберненим холодильником із 15,7г гідрохлориду гідроксиламіну, 8,4г гідроксиду калію, 120мл етанолу і 5О0мл води.
Розводять водою і кристали відфільтровують вакуум-фільтрацією. Після сушіння одержують 3,5г б-аміно- 4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, їлл 291-296. б-аміно-4-етил-2,3-бешоксазин-1-он
Одержують аналогічним чином із 2-метил-5-нітропропіофенону, їлл 89-9376. б-аміно-1-метил- 1Н-бензотриазол
Спосіб одержання описано у Неїегосусієв 36, 259 (1993). 5-амінобенз (1.2.5) оксадіазол
Спосіб одержання описано в. Вої). 5сі. Рас. Спіт. Іпа. Воіодпа, 22, 33, 36, 37 (1964). 5-амінобещ (|1.2.5)гіадіазол
Спосіб одержання описано у у. Неїегосусі. Спет. 11, 777 (1974).
Б-аміно-1-інданон
Спосіб одержання описано у у. Огу. Снет. 27, 70 (1962). б-аміно-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінон
Спосіб одержання описано у у. Огу. Снет. 27, 70 (1962). б-аміно-3,4-дигідро-1 Н-2-бензопіран-1-он
Одержують каталітичним гідруванням (паладій на вугіллі) в етанолі з відповідної нітросполуки (Сапай. .).
Спет. 61, 2643 (1983)).
Нижченаведені приклади докладніше пояснюють даний винахід. Інші сполуки одержують з використанням гомологічних/аналогічних реагентів. Потрібні вихідні сполуки описано вище в розділі "Одержання вихідних сполук".
Приклад 1 (варіант 1 способу) 4-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід
З50мг 4-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенілвалероїламіно)фталіду розчиняють в атмосфері аргону в 15мл диметилформаміду і при охолодженні льодом змішують із 0,77мл трифторметилтриметилсилану і З350мг карбонату цезію. Після перемішування протягом Згод. при кімнатній температурі додають 5мл 1-молярного розчину тетрабутиламонійфториду в тетрагідрофурані і декілька крапель води, одну годину перемішуючи при кімнатній температурі. Додавши 100мл води, екстрагують етилацетатом, органічну фазу сушать (Ма?5Оа) і упарюють. Таким шляхом одержують 250мМг 4-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2- трифторметилвалероїламіно)фталіду, їпл 187-19426.
Приклад 2 б-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід
Одержують аналогічно до прикладу 1 із 1,6г 6-бром-5-(4-метил-2-оксо-4-фенілвалероїламіно)фталіду, 3,5мл трифторметилтриметилсилану і 1,6г карбонату цезію, їпл 205-21076.
Приклад З 5-(2-гідрокси-4-метил-2-пентафторетил-4-фенілвалероїламіно)фталід
Одержують аналогічно до прикладу 1 із 20мг 5-(4-метил-2-оксо-4-фенілвалероїламіно)фталіду, О,Тмл триметилпентафторетилсилану і 20мг карбонату цезію, іїпл 187-18970
Приклад 4 5-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід
Одержують аналогічно до прикладу 1 із ЗОмг 5-І4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-оксовалероїламіно|фталіду, 0,1Змл трифторметилтриметилсилану і ЗОмг карбонату цезію, їлл 173-178"
Приклад 5 5-(2-гідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-5-гексеноїламіно)фталід
Одержують аналогічно до прикладу 1 із 200мг 5-(4,4-диметил-2-оксо-5-гексеноїламіно)фталіду, 0,22мМл трифторметилтриметилсилану і 258мг карбонату цезію, іпл 153-157"
Аналогічно до прикладу 1 одержують сполуки, подані в таблиці 7.
Таблиця 7 2 .
М. о т до о ІФ її Й й 2 ЗА З ее ее о ять Дбентею пили шини шин пл р но с ВОНИ ПОН Ес шк з и ННЯ НН
Використовуючи в прикладі 1 6б-аміно-4-метилбензоксазинон замість амінофталіду, одержують подані в таблицях 8 і 9 сполуки. . нти п В
Тв очно : о
А ди со Й
ТЕОТиНе
Таблиця 9 ї о се,
В н
М. со 4 в: о 2 ї їх! й в
Приклад 40 6-(2-гідрокси-2,4-диметил-4-фенілвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он 72мг 6-(4-метил-4-феніл-2-оксовалерощамшо)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону в 4мл тетрагідрофурану змішують при 0"С з Змл метилмагнійброміду (З-молярного). Через ЗОхв. додають розчин хлориду амонію, органічну фазу відокремлюють, сушать і упарюють. Після хроматографії на силікагелі (гексан/етилацетат 1:1) одержують З9мг 6-(2-гідрокси-2,4-диметил-4-фенілвалероїл-аміно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, Їлл. 173- 17576.
Приклад 41 (варіант 2 способу) 5-(2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилвалероїламіно)фталід 500мг 2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалеріанової кислоти (ЕР 0253500 (на ім'я Ітрепа! Спетісаї!
Іпаивійєв)) у ТОмл диметилацетаміду змішують при -1570 з 0,14мл тіонілхлориду. Після перемішування протягом Згод. при -157С додають бООмг 5-амінофталіду (твердого). Розчин перемішують протягом 2 год при - 157"С, а потім залишають стояти на 18год. при кімнатній температурі, після чого змішують з водою і екстрагують етилацетатом. Етилацетатну фазу сушать (Ма»5О:) і упарюють. Залишок розмішують з діетиловим ефіром і фільтрують вакуум-фільтрацією. Таким шляхом одержують 290мг 5-(2-гідрокси-4-феніл-2- трифторметилвалероїламіно)фталіду, їпл 166-168.
Приклад 42 6-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он
Одержують аналогічно до прикладу 41 із 784мг 2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилвалеріанової кислоти в 17мл диметилацетаміду і 500мг 6-аміно-4-метил-2,3-бензоксазин-1-ону, Їлл 172-173.
Аналогічно до прикладу 41 одержують сполуки, подані в таблиці 10.
Таблиця 10 г! свй св, он хх хв 23 я ч-х 7 2 х ї? Мо відпов (оо (с-0,5)9
Валі дастереомерів м іно хх
Ге но хнхесь -4
КИОкя іш
Ся в17о рес вно рес пе 7 рр я не реєсноснев, еле 00 яке жеьо ее 1 я но рю пе 2 б» рю ресхвсно яв 000 вся нся сни є 000 ее ря я евро рено фвквю
ПЕЛІсЗиСИ НИЄ СНУ ЕЙ еле 1777 жсв ню Офра вер. |2тсн |кжюю буюр З селера ооо авіон сетер етан
Приклад! ЮК Ки Хо (-) 272) Тис) | Ізомерія,
Мн (с-0,5)7
ПБС сл НИНІ сій са сН-СН- ав 17717700 ря
Гі 61771772 рев 1111 а 6171 п зро я жов в (ев 67177777 я осв св пе сила еохвиомю ов 5 15 971... й осьят рю 000 пси НИ стос ННЯ ее яосьак тя 00
Га іс жостуюа в ники ши пав клен нини нн сви в ря 77171777 15 4 с51617 |Жосьв нем; пава відпов. (се05) 26176710 велось Пмю ма іс) 76017 фйоснижєМ є (рек
Елла ши са
СН(СНІ
Примітки;
ФОподані в таблиці 10 оптично активи сполуки розділяють аналогічно до прикладу 85; у метанолі; 8) утворення 1-ізохроманову.
Приклад 102 (кю і (-)-5-І(І2-гідрокси-4-метил-4-(2-метоксифеніл)-2-трифторметилвалероїл-аміно|фталід
Суміш енантіомерів із прикладу 73 розділяють хроматографією на хіральному носії (СНІВАІ РАК АБУ, фірма ОАЇІСЕЇ) із використанням гексану/2-пропанолу/етанолу (в об'ємному співвідношенні 900:25:25).. У результаті з 200г рацемату одержують 7Змг (-)-форми, пл 136-137"С, |ддо--194,8 (с-0,5 у хлороформі), і 59мг ()-форми, іпл 135-136"С, (дЧо-92,2 (с-0,5 у хлороформі).
Приклад 103 5-(2-гідрокси-4-метил-4-(2-тієніл)у-2-трифторметилвалероїламіно|фталід і 5-І(2-гідрокси-4-метил-4-(3-тієніл)- 2-трифторметилвалероїламіно)| фталід
Суміш 2-гідрокси-4-метил-4-(2-тієніл)-2--рифторметилвалеріанової кислоти і 2-гідрокси-4-метил-4-(3- тієніл)у-2-трифторметилвалеріанової кислоти (9:1) перетворюють аналогічно до прикладу 41 із використанням
Б-амінофталіду. Після хроматографічного поділу ізомерів за положенням і поділу рацематів, аналогічно до прикладу 102, одержують (ж)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-(2-тієніл)-2-трифторметилвалерошаміно|фталід (пл 16670,
ІЧо--163,67 (с-0,5 у хлороформі), (-)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-(2-тієніл)-2-т-рифторметилвалероїламіно|фталід,
Їпл 16670, (сЧо--160,87С (с-0,5 у хлороформі), (3-5-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-тієніл)-2- трифторметилвалероїламіно|фталід, Їлл 13576, і (-)-5-І(2-гідрокси-4-метил-4-(3-тієніл)-2- трифторметилвалероїламіно|фталід, (лл 13570.
Приклад 104 (варіант З способу) 5-(2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилпентиламіно)фталід 76омг 5-ацетамідофталіду в 20мл диметилформаміду змішують при 0"С із 144мг гідриду натрію (80965-ного в мінеральному маслі) і після закінчення 20хв - із 800мг (2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилпентилового) ефіру 4-толуолсульфонової кислоти. Після витримування протягом 1бгод. при 60"С розчинник випарюють у вакуумі, залишок розчиняють в етилацетаті, промивають водою, сушать (Маг25О4) і упарюють. У результаті хроматографії на силікагелі з використанням циклогексану/етилацетату (2:11) одержують 26бмг 5-(2-гідрокси-4- феніл-2-трифторметилпентиламіно)фталіду, (лл 11070.
Аналогічно до прикладу 104 одержують сполуки, подані в таблиці 11.
Хаблиця 11 22 сну он с, . 23 ) д
М гай о (с-0,5) 9 58171116 нею сетер еле -- й 2 о рю авг ее ее
Приклад В У 7") іш) Пзомерія, відпов. (Фр пор вк ря ек писнн с ЗИ НОСИ ОО ЗННЯ ПИСС с СН сере яю 000000 ютер
Примітки:
С подані я таблиці 10 оптично активні сполуки розділяють аналогічно до прикладу 88; 2 у механолі; 8 утворення 1-ізохроманону що хлороформі.
Приклад 117 4-етил-6-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)-2,3-бензоксазин-1-он
Цю сполуку одержують аналогічно до прикладу 104 із 151мг б-ацетамідо-4-етил-2,3-бензоксазин-2-ону, 208мг (2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилпентилового) ефіру 4-толуолсульфонової кислоти і Збмг гідриду натрію, їлл 161-16320.
Приклад 118 1-(4-нітро-З-трифторметиланіліно)-4-феніл-2--рифторметил-2-пентанол 100мг 4-нітро-3-трифторметилацетаніліду в 2мл диметилформаміду змішують при 0"С із 12мг гідриду натрію (8095-ного в мінеральному маслі) і після закінчення 20хв - із 150мг 2-(2-фенілпропіл)-2- трифторметилоксирану. Перемішують протягом 1бгод. при 6б0О"С, розводять водою і екстрагують етилацетатом. Промивши водою, етилацетату фазу сушать (Ма»5О»4) і упарюють. Таким шляхом одержують 80мг М-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїл)-4-нітро-З-трифторметил- аніліну, їлл 119-1207"0
Після поділу рацематів аналогічно до прикладу 102 одержують (-)-форму, |бо--49,67С (с-0,5 у хпороформі), і (к)-формув (Чо 48,87 (с: 0,5 у хлороформі).
Приклад 119 (варіант 4 способу) 6-(З-гідрокси-3-метил-1-бутинил)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифтор-метилвалероїламіно)фталід 150мг бромзаміщеної сполуки з прикладу 2 разом із ЗОмг 2-метил-З-бутин-2-олу, 0,24мг іодиду міді(І) і 0,9мг трифенілфосфіну розчиняють у 1,5мл піридину й в атмосфері аргону змішують із 0,25мг хлориду біс- трифенілфосфінпаладіюк(іІї). Після 5-годинного кип'ятіння з оберненим холодильником додають іще Зомг 2- метил-З-бутин-2-олу і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 20год. Потім розводять водою і екстрагують етилацетатом. Етилацетатну фазу сушать (Маг25О4) і упарюють. Сировий , продукт хроматографують на силікагелі. З використанням циклогексану/етилацетату (1:11) одержують бОмг кристалічного 6-(З-гідрокси-3-метил-1-бутиніл)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2- трифторметилвалероїламіно)фталіду, іпл 162-168.
Приклад 120 б-ацетил-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно) фталід 100мг бромзаміщеної сполуки з прикладу 2 разом із 95мг трибутил(1 -етоксивініл) олова і мг хлориду біс- трифенілфосфінпаладію(Ії) розчиняють в атмосфері аргону в 4мл толуолу. Після 5-годинного кип'ятіння з оберненим холодильником додають ще 45мг хлориду біс-трифенілфосфінпаладіюції) і кип'ятять з оберненим холодильником протягом 20год. Відтак додають 1н. соляну кислоту і екстрагують етилацетатом. Етилацетатну фазу сушать (Ма25054) і упарюють. Сировий продукт перемішують протягом 2 днів при кімнатній температурі в
Змл тетрагідрофурану і Змл 2н. соляної кислоти. Після цього змішують із водою і екстрагують етилацетатом.
Після промивання водою сушать (Ма»50О») і упарюють. Залишок розтирають із діетиловим ефіром/пентаном, одержуючи 21мг кристалічного б-ацетил-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно) фталіду, їлл 195-19926.
Аналогічно до прикладів 119 і 120 одержують сполуки, подані в таблиці 12.
Таблиця 12 2"снуснонсв, ох
Й (в) г? хо ся женв 17177777 ся жено 01177 60. в еобсни 0001
Ся реессюн о 177777 жа 17110116 "ИЙ и жено 00 17777717 яв
Примітки: с одержано каталітичним гідруванням з вінілзаміщеної сполуки;
СУ одержано м'яхим кислим гідролізом із простого енольного ефіру.
Приклад 134 (варіант 5 способу) 5-(4-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл-аміно|фталід 132мг 5-І4-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокеи-4-метил-2-трифторметилвалеро-їламіно|фталіду (приклад 82) розчиняють у 15мл дихлорметану і при 0"С змішують із 1,2мл 1-молярного розчину триброміду бора в дихлорметані. Після витримування протягом 16бгод. при 0"С у суміш додають лід, етилацетат і бікарбонат калію і етилацетатну фазу відокремлюють, сушать (Маг25О4) і упарюють. З етилацетату/дізопропілового ефіру/гексану одержують 120мг 5-І4-(3-фтор-4-гідроксифешл)-2-гідрокси-4-метил-2- трифторметилвалерошаміно|фталіду, Їлл 139-140.
Аналогічно до прикладу 134 одержують сполуки, подані в таблиці 13.
Таблиця 13 2 СЕ кооннех з 6 Іво; 7 7 72 о
М ПОН ПИ Пе (с-0,5) 2!
ПИСАВ ЛИ ЗНЯВ: НН свтреетвяают ви
Гярев яекиек | ве ср явних 07 обо яв в
БІ НИ ПВ
(с-0,5) 2
Спо бю жнже | кт |в
Примітки:
ФОпдодані в таблиці 13 оптично активні сполуки розділяють аналогічно д прикладу 107; 2 метанолі.
Приклад 152 5-І4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід ббмг (З-фтор-4-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалерош-аміно|фталіду протягом 16бгод. перемішують із 126мг карбонату калію і 108мг 5-хлор-1-феніл-1Н-тетразолу в Змл диметилформаміду. Потім диметилформамід відганяють у вакуумі і залишок розподіляють між їн. соляною кислотою і етилацетатом.
Промивши водою, етилацетатну фазу сушать (Ма»5Ой) і упарюють, а залишок хроматографують на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (1:11). Одержаний продукт гідрують у їОмл метанолу при ЗОмг паладію на вугіллі (1095-ного). Після видалення каталізатора і випарювання розчинника продукт хроматографують на силікагелі з використанням гексану/етилацетату (1:11). Таким шляхом одержують 49мг 5-(4-(3-фторфеніл)-2- гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду, їлл 1570.
Поділом рацематів аналогічно до прикладу 102 одержують (ж)-форму з Ілл 140-14170 і (-У-формузіщі14170.
Приклад 153 5-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-толіл)-2-трифторметилвалероіламіно|фталід
Цю сполуку одержують аналогічно до попереднього прикладу з 57мг 5-(2-гідрокси-4-(2-гідрокси-5- метилфеніл)-4-метил-2--рифторметилвалерощаміної|фталіду, їпл 152-153.
Поділом рацематів аналогічно до прикладу 102 одержують (т) -форму з (пл 148-149 і (-3-формузи 145- 14670
Приклад 154 5-І4-(5-фтор-2-етоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл-аміно|фталід 44мг 5-І4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїл-аміно|фталіду перемішують протягом 24год. при кімнатній температурі в їмл диметилформаміду з 28мг карбонату калію і
БОмг етиліодиду. Потім змішують із водою, екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають водою, сушать (Маг2504) і після випарювання розчинника одержують З5мг 5-І(4-(5-фтор-2-етоксифеніл)-2-гідрокси-4- метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду, їпл 10820.
Аналогічно до прикладу 154 одержують сполуки, подані в таблиці 14.
Таблиця 14
Ге. он св,
К
(в) ден х
Е о (с-б,5)9 (сто5) У
Приклад 162 5-І4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїл-аміно|фталід 22мМг 5-(2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду перемішують протягом 5год. у 1,5мл метанолу з 20мг М-хлорсукциніміду. Потім суміш розподіляють у крижаній воді, розчині гідрокарбонату натрію і етилацетаті, етилацетатну фазу сушать і упарюють. Таким шляхом одержують 20мг 5-
І4-(3-бром-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталіду, температура плавлення якого після перекристалізації з ізопропілового ефіру становить 189-191" 5-(4-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїл-аміно|фталід
Одержують аналогічно до прикладу 134 із 5-І4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2- трифторметилвалероїламіно|фталіду відщепленням групи простого ефіру, їпл 10570
За вищеописаними методами одержують 2,3-бензоксазинонові і фталазинонові похідні, подані в таблиці
Таблиця 15 а гя р т "
Ек - 76 У до й 25 во
Приклад У сн) У"(ЯН) ЇЇ т (С) Пзомерія, відпов. етов|77777е5ресв рел |в ет борисн рю ве ав |св фо реоритсь вм я а 617. 66 с ня ек еавтвр77777 оберт рю я ефе е0рисю ню 50010 те фев ою бос реє ве торс рояе ес я ря тя гев,оофйюєь рись пет 5 шля НЯ періо вотт вот ре 7
Ся фев, о яосьят сюреав вою бі тя евро лось Корисно нт ства енею 15 іс, о фжостйт еоресн ет ет ся о жосьит соло т бе тв Тев о еольяетєерть Ти оз
Способ лось сорисн ех; фше треб) о |жосттяв еориск ст бе те в вон сюртсю ря |ваєню
Приклад! В У 2" СН) У" (хН) ії (СС) | Ізомерія, відпов,
Бо НИК НИНІ КО Я ПЕК Ес (место сю |еорухст 222» рен ре стро жесть |бо|хтсль Мем ражми о істо фчсь солоною 67
ВВС іл я СН Ес о1еко о рйв 00 збореев рою ше реко бояво 00 зборее во» 9 5 (ав в'я обои яв б ери я
ПИЛ В НИ Сех ас ННЯ ПОН я сер (6 же 1 22 2 2 2 («НЙх. 5 1б5 о окт 65
С бі б йтняк во
Себтев оо вени бореак яю з з» |овро яти борее; м зе зво зсв о нетжест оре ри т сервис рю ян ж ів1617777 |едєсь ню фени
Примітки:
ФОподані в таблиці 15 оптично активні сполуки розділяють аналогічно до прикладу 107; о метанолі.
Приклад 207 5-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)бензі1.2.5|оксадіазол
Цю сполуку одержують аналогічно до прикладу 41 із 2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 5-амінобенз(1.2.5|оксадіазолу, Ілл 19270.
Приклад 208 5-(2-гідрокси-4-феніл-2- трифторметилвалероїламіно)бензо|1.2.5 |тіадіазол
Цю сполуку одержують аналогічно до прикладу 41 із 2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалеріанової кислоти і 5-амінобензо|1.2.5|гіадіазолу, їлл 166-167.
Приклад 209 6-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-1-метилбензотриазол
Цю сполуку одержують аналогічно до прикладу 41 із 2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилвалеріанової кислоти і б-аміно-1-метилбензотриазолу, їпл 194-19676.
Claims (34)
1. Сполуки загальної формули ді НО ра х ра А вд, в якій В! ї В2 є однаковими або відмінними і означають атом водню, С1і-Сзалкільну групу або атом галогену, а також разом із С-атомом ланцюга утворюють кільце, що має загалом 3-7 членів, ВЗ означає С1і-Сзалкільну групу або частково або повністю фторовану С1і-Сзалкільну групу, А означає моно- або біциклічне ароматичне кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів галогену, Сі-Сзалкільних груп, Со-Свалкенільних груп -«СВЗ-СВУВ", де В?, ВС В є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, означають атоми водню або Сі-Сзалкільні групи, гідроксигруп, гідроксигруп, які несуть Сі-Сіосоацильну групу, Сз-Сіокарбалкоксіалкільну групу, С2-Св5ціаналкільну групу, незаміщену або заміщену Сз-Сіосалільну групу, незаміщену або заміщену Сз-Сіопропаргільну групу, С2- Сзалкоксіалкільну групу, частково або повністю заміщену атомами фтору С1і-Сзалкільну групу, а також вибраними з ціано- або нітрогрупи, С1і-Сзалкоксигруп, С1і-Свалкілтіогруп, моно- або дизаміщених Сі-Сісаміногруп або частково або повністю фторованих С1і-Сзалкільних груп, або означає далі складноефірну групу -СООВ", де Б: являє собою Сі-Сзалкільну групу, або означає також алкенільну групу -«СВР-СВЕВ", де В», В ії В" є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, означають атоми водню, атоми галогену, арильні залишки або Сі1- Сзалкільні групи, алкінільну групу -С-СВ», де ВЗ являє собою атом водню або Сі-Сзалкільну групу, або означають частково чи повністю фторовану Сі1і-Сзалкільну групу, В означає карбонільну або СНе-групу, Аг означає кільцеву систему, вибрану з такої групи загальних субформул 2-11 Й ! М -М се й Б -е у З 6 - с Ше / х 2 х М кю М 7 7 7 х 2 х ,;З х 4 4 /35.,За 4 3Ь За , чо ххх ха хв Ха х о З б Є х х х 7 7 о х Ов х в и 4 М 7 7 о 7 о У ! У У 8 8 8 Я о) у (в) -8 у ів) -8 «10 УЗ 4 М 7 ма? ї 8 ч (в) й 1 1 де залишки Ха, Х?, Хе, Х" (у субформулі 2), ХУ, ХЄ, Х" (у субформулах З і 4), Х3а, Х35, ХХ", Хе, Х" (у субформулах 5,6 і 7) або ме, У5, У", ув (у субформулах 8, 9, 10 і 11) є однаковими або відмінними і вибрані з атомів водню, С1- Свзалкільних груп, які додатково можуть містити ще й гідроксигрупу, необов'язково етерифіковану С1-Свалкільною групою до простого ефіру або Сі-Сзалканоїльною групою до складного ефіру, частково або повністю фторованих
Сі-Свалкільних груп, Сг-Свалкенільних груп -«СВ?-СВУВ", де ВУ, В? і В" мають вищевказані значення, алкінільних груп -С-СВ», де ВЗ має вищевказані значення, залишки ХЗ: і ХЗ9 далі разом із С-атомом сконденсованої з бензольним ядром кільцевої системи 5, 6 або 7 можуть утворювати кільце, що має загалом 3-7 членів, і, крім того, значення залишків Х", Хе, Х" (у субформулах 2, 3, 4, 5, 6 і 7) або у", У», У", У8 (у субформулах 8, 9, 10 і 11) вибрані з атомів галогену, гідроксигруп, Сі-Свалкоксигруп або Сі-Свзалканоїльних груп, а також у тому випадку, коли В означає СНе-групу, фізіологічно прийнятні солі сполук загальної формули | із кислотами.
2. Сполуки загальної формули | за п. 1 у формі рацемату або суміші діастереомерів.
3. Сполуки загальної формули І за п. 1 у формі розділених оптичних ізомерів.
4. Сполуки загальної формули І! за п. 1, які відрізняються тим, що В! і В? є однаковими або відмінними і означають атом водню, метильну або етильну групу або ж разом із С-атомом ланцюга утворюють циклопропільне кільце.
5. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що ЕЗ означає Сі-Сзоперфторалкільну групу.
6. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що А являє собою бензольне, нафталінове або тіофенове кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів фтору, атомів хлору, атомів брому, метильних груп, етильних груп, вінілових груп, гідроксигруп, метоксигруп і етоксигруп, (СНг)п-групи (де п - 3, 4, 5), яка із 2-ма суміжними С-атомами ароматичного радикала А утворює кільце з п--2 членами і може містити ненасичені зв'язки.
7. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що ХЗг означає атом водню або Сі-Свалкільну групу.
8. Сполуки загальної формули І! за п. 1, які відрізняються тим, що Ха і ХХ є однаковими або відмінними і означають атом водню або Сі-Сзалкільну групу.
9. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що Х", Хб і Х" є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, означають атом водню або атом галогену.
10. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що У" означає Сі-Сзалкільну групу або Сі- Свперфторалкільну групу.
11. Сполуки загальної формули І за п. 1, які відрізняються тим, що У, У" і М8 є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, означають атом водню або атом галогену.
12. Сполуки загальної формули І! за п. 1, які відрізняються тим, що В' і В? є однаковими або відмінними і означають атом водню, метильну або етильну групу або ж разом із С-атомом ланцюга утворюють циклопропільне кільце, ВЗ означає Сі-Сзперфторалкільну групу, А являє собою бензольне, нафталінове або тіофенове кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома залишками, вибраними з атомів фтору, атомів хлору, атомів брому, метильних груп, етильних груп, вінілових груп, гідроксигруп, метоксигруп, етоксигруп і (СНг)п-групи (де п - З, 4, 5), яка із 2-ма суміжними С-атомами ароматичного радикала А утворює кільце з п2 членами і може містити ненасичені зв'язки, і або Ха означає атом водню або Сі-Сзалкільну групу, або Ха | Хо є однаковими або відмінними і означають атом водню або Сі-Сзалкільну групу і ХУ, Х9 і Х" є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, означають атом водню або атом галогену або У" означає Сі-Свзалкільну групу або Сі- Свперфторалкільну групу і ХУ, У" ії 8 є однаковими або відмінними і, незалежно одне від одного, означають атом водню або атом галогену, а інші замісники мають усі зазначені для формули І значення.
13. Сполуки загальної формули | за п. 1, де Аг являє собою кільцеву систему субформули 6.
14. Сполуки загальної формули | за п. 1, де Аг являє собою кільцеву систему субформули 7.
15. Сполуки загальної формули | за п. 1, де Аг являє собою кільцеву систему субформули 10.
16. Сполуки загальної формули | за п. 1, де Аг являє собою кільцеву систему субформули 11.
17. Сполуки загальної формули | за п. 1, а саме: 4-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, б-бром-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-2-пентафторетил-4-фенілвалероїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-(3-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-гідроксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(2-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(І4-(4-хлорфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-14-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-(4-толіл)-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-(3-толіл)-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(4-ціанфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(3,4-диметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(І4-(3,5-диметилфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-метокси-5-метилфеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-І(4-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-ІЩ4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 5-ІЩ4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(2-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-І4-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилвалероїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(І4-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-4-феніл-2--рифторметилпентиламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)фталід,
5-(4-(4-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилпентиламіно|фталід, 5-ІЩ4-(5-фтор-2-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилпентиламіно|фталід, б-ацетил-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)фталід, 5-І4-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|фталід, 5-(4-(3-фторфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2--рифторметилвалероїламіно|фталід, 6-(З-гідрокси-3-метил-1-бутиніл)-5-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2--рифторметил-валероїламіно)фталід, 6-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 6-(2-гідрокси-4-метил-4-феніл-2-трифторметилвалероїламіно)-4-трифторметил-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-(2-гідрокси-4-феніл-2-трифторметилпентиламіно)-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-(2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І(2-гідрокси-4-(2-метоксифеніл)-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-(2-гідрокси-4-метил-4-(4-метилфеніл)-2-трифторметилвалероїламіно|-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(4-бромфеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-етил-2,3-бензоксазин-1-он, 4-етил-6-(4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-2,3-бензоксазин-1-он, 6-І4-(5-фтор-2-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіно|-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 1-(4-нітро-З3-трифторметиланіліно)-4-феніл-2--рифторметил-2-пентанол, 5-(2-гідрокси-4,4-диметил-2-трифторметил-5-гексеноїламіно)фталід, 5-(2-гідрокси-3-(1-фенілциклопропіл)-2-трифторметилпропіоніламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-3-(1-фенілциклобутил)-2-трифторметилпропіоніламіно|фталід, 5-(2-гідрокси-3-(1-фенілциклогексил)-2-трифторметилпропіоніламіно|фталід, 6-(2-гідрокси-2,4-диметил-4-фенілвалероїламіно)-4-метил-2,3-бензоксазин-1-он, 5-(4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-2-гідрокси-4-метил-2-трифторметилвалероїламіної фталід.
18. Сполуки загальної формули | за п. 1, а саме сполуки формули 2 (Снп он се, 3 н М ме) 4 в) 2 26 (в) 79 де: п 2 (27Н) Ізомерія 1 рацемат 1 (4)-енантіомер 1 (-)У-енантіомер 1 3-Е рацемат 1 2-СІ рацемат 1 4-СІ рацемат 1 4-СЇ (4)-енантіомер 1 4-СЇ (-)-енантіомер 1 2-ВІ рацемат 1 3-Вг рацемат 1 2,4-С2 рацемат 1 2-ОСНз (4)-енантіомер 1 2-ОСНз (-)-енантіомер 1 3-ОСНЗз рацемат 1 3-СЕз рацемат 2 рацемат 2 (4)-енантіомер 2 (-)У-енантіомер З (4)-енантіомер З 4-СНз рацемат 4 рацемат 4 (4)-енантіомер 4 (-)-енантіомер.
19. Сполуки загальної формули | за п. 1, а саме сполуки формули М М о не; о з де: п Ізомерія 1 рацемат 1 (4)-енантіомер
(4)-енантіомер 2 рацемат 4 рацемат 4 (4)-енантіомер 4 (4)-енантіомер.
20. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули 2 н з 2 о, св 2 іх Н ів) 4 7 а? о т? де: 2"ЕН) 7т-і 73-01 23-ВІ 23-
21. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули 72 2 4 За з сн, « СЕ, он Хх р х М МУ 4 6 о 6 2 7 х 75 х! о де: г М Х"яН) У"ЕНн) Ізомерія н в) хХза/Х3о- Н/СНз суміш діастереомерів н в) хза- Н, Х3- СНз (4)-форма н в) хза- Н, Х3Б- СНз (--форма Н о хза- СНз, Хв Н (4)-форма Н о хза- СНз, Хв Н (-)-форма нн (6) Х3а- СоН5 н |в) ха- СН є СН н |в) хза- СН 5 СНоАСНз Н (6) ХЗа- СЕз н |в) ХЗа - ХЗв- СНз Нн |в) ХЗа - Хо СоН5в н в) Ха 3 Х36- (СНг)4 Нн |в) Хе Ві СНз |в) СНз 6) х- ВІ СНз в) 77- СНз рацемат СНз |в) 77Е СНз ()-форма СНз ів) 77Е СНз (--форма СНз (в) й СНз СНз 6) 73-и1- ОНз рацемат СНз |в) 273-21- ОНЗз ()-форма СНз |в) 73-7н ОНЗз ()-форма СНз в) 73-55 ОНз рацемат СНз |в) 73-55 ОНз ()-форма СНз ів) 73-25- СНз (--форма СНз |в) 782 (СНг)з СНз 6) 23/2ихи- -СН-СН-СН-СН- СНз |в) й-Е СНз 6) 2- СІ СНз 6) 2- Ві СНз в) 77- ОСНз рацемат СНз |в) 27 ОСНЗз СНз |в) 72-йж ОСНз СНз в) 77 ОСН»з, 27: СНз рацемат СНз |в) 77 ОСН»з, 27: СНз ()-форма СНз |в) 77 ОСН»з, 27: СНз ()-форма СНз |в) 27 Осн, й Е СНз |в) 77 ОСНз,2- Е СНз |в) 2 - ОСНз,27- Е
СНз |в) 2- ОСНз, 28- Е СНз (в) 22- ОсСнНз, 2- СІ рацемат СНз о 27- ОСНз, 2- СІ (4)-форма СНз о 27- ОСНз, 2- СІ (-)-форма Нн З СНз 5 нн сне нн О-Снео СНз (в) 2- СнНАСНео рацемат СНз в) 2- СМ рацемат СНз в) 277- СОСН»з рацемат СНз в) 27- СОМНе рацемат СНз (в) 77 Осн, 27- Ві рацемат СНз в) 27 Осн, и. Ві (4)-енантіомер СНз о 72- ОСН», 74- Ві (--форма СНз 6) 77- ВІ, 2 ОСНЗз рацемат СНз 6) 77 ОСНз,2- СМ рацемат СНз 6) 23- МО», 2- ОСНз рацемат СНз |в) 277бОСН»з, 2- СН(СНЗз)»2 рацемат СНз (в) 73 СОСНз, 27- ОСНІ рацемат
22. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули 72 сн, в он СЕ, 23 : У 2 25 79 (в) де: в: М 2" (ЕН) Ізомерія Н (в) рацемат н (в) (4)-форма н 6) (-)У-форма СНз 6) рацемат СНз ів) (4)-форма СНз ів) (-)-форма СНз (в) й рацемат СНз о ЕЕ (4)-форма СНз о 2-Е (--форма СНз (6) 77 ОСНз,2- Е нн сне Н ОосСНнг .
23. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули 2" сн, сн, ОН СЕ, х: 3 Н 2 М хх щи | о 2 25 и 23 х! о де: ХАН) 7"(х2Н) х- СнН-Ссне Хо СНЕСНе Хо С(ОС2Нь)хСН»г хб- б-6-СнНгОон Хб- СеН5 он о хо- Хб- СеН«ОсСнН З (п-) 73- СНЕСН» 73- СоН5 73 СОСНз 73-СМ 2- СнНАСНео
27- СОоСсН».
24. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули 22 НО, СЕ, З 2 вм , | Іо; 2 7 75 о де: в 2 (ЕН) Ізомерія б-0 7-7- ОН б-0 и- ОН б-0 й-2- ОН б-0 27- ОН, 7: СНз рацемат 6-0 22- ОН, 2: СНЗз (ю-форма 6-0 27 ОН, 2: СН (--форма б-0 7-ОН, ЕЕ б-0 2-ОН,2-Е б-0 йи- Он, йИ-Е б-0 77- ОН, 7- СІ сне 2-ОН,2-Е рацемат Снаег й-ОНн,2-Е (4)-форма Снаег й-ОНн,2-Е (-)-форма б-0 и- ОН, 2и- ВІ рацемат б-0 273- МО», 2- ОН рацемат б-0 73- СІ, 2и- ОН рацемат 0-0 73- Ві, 277- ОН рацемат.
25. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули Ге)5 ОН св, н М Х (9) с Іо Е (в) де: в Ізомерія СсНн(СнНз)» рацемат СснНен:сСн» рацемат снс-сн рацемат сном рацемат СсНСОоС(СНЗз)з рацемат СсНСОоС(СНЗз)з ()-форма СсНСОоС(СНЗз)з ()-форма.
26. Сполуки загальної формули І за п. 1, а саме сполуки формули 22 сн, дгоно СЕ, У 5 4 23 Х М - в В: М й М 2 26 у 8 о де: г М 27" (хНн) в У" (2Н) Ізомерія Нн в) 6-0 у- СНз рацемат Нн в) 6-0 У4- СоН5 рацемат СНз |в) сб-о у СНз ()-форма СНз ів) с-о ут СНз (--форма СНз в) 6-0 У4- СоН5 рацемат СНз в) 6-0 У4- СоН5 (4)-форма СНз в) 6-0 У4- СоН5 (-)-форма СНз 6) 77- ОСНЗз сб-о уж СНз рацемат СНз |в) 727- ОСНЗз сб-о у СНз ()-форма СНз |в) 77 ОСНз сб-о уж СНз ()-форма СНз |в) 77 ОСНз сб-о У4- СоН5 рацемат
СНз о 277- ОСНЗз ев) У4- СоН5 (4)-форма СНз |в) 77 ОСНз сб-о У4- СоН5 (-)-форма СНз (в) 22- ОСнНз, 2- Е с-о0 уи- СНз рацемат СНз |в) 27 ОСНз,2- Е сб-о уж СНз ()-форма СНз |в) 77 ОСНз,2- Е сб-о уа- СНз (-)-форма СНз 6) 77 ОСНз,2- Е с-о у4- СеН5 рацемат СНз |в) 77 ОСНз,2- Е сб-о у4- СеН5 (-)-форма СНз |в) 77 ОСНз,2- Е сб-о у4- СеН5 (4)-форма СНз 6) 27 ОСН», 2: СІ сб-о уж СНз рацемат СНз |в) 27 ОСН», 2: СІ сб-о уж СНз ()-форма СНз |в) 27 ОСН», 2: СІ сб-о уи- СНз ()-форма СНз в) 27 ОСН», 275 Ві 6-0 уи- СНз рацемат СНз |в) 27 Осн», 2- Ві сб-о уи- СНз (4)-форма СНз |в) 77- ОСНз, 27- Ві сб-о у- СНз ()-форма СНз 6) 2 - СНз с-о у- СНз рацемат СНз 6) й СНз с-о у4- СеН5 рацемат СНз ів) 21- СНз с-о У4- СоН5 (--форма СНз ів) й СНЗз С-о уж Сон ()-форма СНз в) й 6-0 уи- СНз рацемат СНз в) 2 ВІ 6-0 уи- СНз рацемат СНз |в) 2 ВІ сб-о уи- СНз ()-форма СНз |в) 2- Ві сб-о у СНз ()-форма СНз |в) сб-о у СЕЗ СНз МН сб-о у- СНз СНз МОНз о: 6) у- СНз СНз 6) ОН, сб-о уж СНз рацемат СНз 6) й-ОН, 2 Е сб-о у4- СНЗ ()-форма СНз |в) й-ОН, 2 Е сб-о уи- СНз ()-форма СНз в) и- Он, 2- Ві 6-0 уи- СНз рацемат СНз 6) 73- МО», 2- ОСНз с-о у- СНз рацемат н в) сне ук СНз рацемат СНз 6) сне уи- СНз рацемат СНз 6) сне ук боН5 рацемат.
27. Фармацевтичний препарат, який містить принаймні одну сполуку загальної формули | за п. 1, а також фармацевтично прийнятний носій.
28. Сполуки загальної формули І за п. 1 для виготовлення фармацевтичних препаратів.
29. Спосіб одержання сполук загальної формули ВІ1 2Но н ра рань А в Аг де А, В, Аг, В", В, а також ВЗ мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється тим, що карбонільну сполуку загальної формули ІЇ (о) в ж М А В ьо Аг де А, В, Аг, В! і 22 мають зазначені для формули І значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули СпЕгпи-5іВЗ, де БЕЗ має зазначені для загальної формули І значення, у присутності каталізатора або з алкілметалічною сполукою, наприклад, реагентом Гриньяра або літійалкілом, з одержанням сполуки загальної формули І.
30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що каталізатором служить фторидна сіль або карбонат лужного металу.
31. Спосіб одержання сполук загальної формули ВІ к2 но дз ра 7 А в ви де А, В, Аг, В", В, а також ЕЗ мають вказані в п. 1 значення, який відрізняється тим, що сполуки загальної формули ЇЇ ді вно Еб аа й А В ; 1 де А, В, В", В? і ВЗ мають вказані для загальної формули І значення, а ЕС означає групу, що відходить, піддають взаємодії зі сполукою формули АГ -МН-В', де В"! означає атом водню або Сі-Свзалканоїльну групу, а Аг має подані для загальної формули І значення, і потім, у разі потреби, відщеплюють залишок В".
32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що група ЕС, що відходить, у сполуці загальної формули ІІ! являє собою атом хлору, брому або йоду, тозилатний або омезилатний залишок або «сС- Слперфторалкілсульфонілоксизалишок.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що сполука загальної формули ІІІ являє собою хлорангідрид кислоти, який проміжно утворюють з відповідної карбонової кислоти.
34. Спосіб одержання сполук загальної формули кі К2НО кз н А В рана Аг де А, Аг, В", В, а також ЕЗ мають зазначені в п. 1 значення, а В означає -СНе-групу, який відрізняється тим, що сполуки загальної формули ІМ ВІ 2 З (е) А «ЇМ де А, В", В? і ВЗ мають подані для формули І значення, піддають взаємодії зі сполукою формули Аг-МН-В", де В! і Аг мають вказані в п. 23 значення, і потім, у разі потреби, відщеплюють залишок В!!.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19723722A DE19723722A1 (de) | 1997-05-30 | 1997-05-30 | Nichtsteroidale Gestagene |
PCT/EP1998/003242 WO1998054159A1 (de) | 1997-05-30 | 1998-06-02 | Nichtsteroidale (hetero)zyklisch-substituierte acylanilide mit gemischter gestagener und androgener wirksamkeit |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA64752C2 true UA64752C2 (uk) | 2004-03-15 |
Family
ID=7831567
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99127245A UA64752C2 (uk) | 1997-05-30 | 1998-02-06 | Нестероїдні (гетеро)циклічно заміщені ациланіліди з змішаною гестагенною та андрогенною активністю |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0986545B1 (uk) |
JP (1) | JP2002502385A (uk) |
KR (1) | KR100536870B1 (uk) |
CN (1) | CN100445272C (uk) |
AR (1) | AR011480A1 (uk) |
AT (1) | ATE286035T1 (uk) |
AU (1) | AU747083C (uk) |
BG (1) | BG64212B1 (uk) |
BR (1) | BR9809703A (uk) |
CA (1) | CA2305458C (uk) |
CZ (1) | CZ296377B6 (uk) |
DE (2) | DE19723722A1 (uk) |
EA (1) | EA004306B1 (uk) |
EE (1) | EE04492B1 (uk) |
ES (1) | ES2234121T3 (uk) |
HR (1) | HRP980289B1 (uk) |
HU (1) | HUP0002126A3 (uk) |
ID (1) | ID23499A (uk) |
IL (2) | IL133195A0 (uk) |
IS (1) | IS2498B (uk) |
NO (1) | NO325076B1 (uk) |
NZ (1) | NZ501359A (uk) |
PL (1) | PL197887B1 (uk) |
PT (1) | PT986545E (uk) |
SK (1) | SK284943B6 (uk) |
TR (1) | TR199902924T2 (uk) |
TW (1) | TW577882B (uk) |
UA (1) | UA64752C2 (uk) |
WO (1) | WO1998054159A1 (uk) |
ZA (1) | ZA984655B (uk) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19856475A1 (de) * | 1998-11-27 | 2000-05-31 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
DE10038639A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-21 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
DE10346940B3 (de) * | 2003-10-06 | 2005-06-16 | Schering Ag | Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
EP1373888A2 (en) * | 2000-12-28 | 2004-01-02 | Schering Aktiengesellschaft | Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands |
WO2003059899A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof |
DK1482925T3 (da) * | 2002-03-11 | 2007-05-14 | Bayer Schering Pharma Ag | 5- (2-hydroxy-3 -'1 - (3-trifluormethylphenyl) cyclopropylpropionylamino) phtalid og relaterede forbindelser med progesteronreceptormoducerende aktivitet til anvendelse i fertilitetskontrol og hormonerstatningsterapi |
EP1344776A1 (en) * | 2002-03-11 | 2003-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders |
AU2003230700A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
UA80120C2 (en) | 2002-03-26 | 2007-08-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon |
DE10215316C1 (de) * | 2002-04-02 | 2003-12-18 | Schering Ag | Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
CA2496175A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
MXPA05002297A (es) | 2002-08-29 | 2005-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas. |
WO2004035737A2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | University Of Tennessee Research Foundation | Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
DE10261874A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Schering Ag | Nichtsteroidale Entzündungshemmer |
US7579469B2 (en) | 2003-01-03 | 2009-08-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US20040224992A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-11-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
KR20060027376A (ko) * | 2003-07-01 | 2006-03-27 | 쉐링 악티엔게젤샤프트 | 헤테로시클릭 치환된 펜탄올 유도체, 그의 제조 방법 및그의 항염증제로서 용도 |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
UY28526A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-04-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos |
ATE366726T1 (de) | 2003-10-16 | 2007-08-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Stereoselektive synthese bestimmter trifluormethylsubstituierter alkohole |
US7795272B2 (en) | 2004-03-13 | 2010-09-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof |
PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
DE102004062182B4 (de) * | 2004-12-20 | 2007-06-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff |
ATE433958T1 (de) | 2004-12-27 | 2009-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Glucocorticoid-mimetika, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und deren verwendung |
WO2006072599A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Glaxo Group Limited | Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions |
WO2006083030A1 (ja) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Ajinomoto Co., Inc. | 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶 |
UY29439A1 (es) | 2005-03-25 | 2006-10-02 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
AR053346A1 (es) | 2005-03-25 | 2007-05-02 | Glaxo Group Ltd | Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38 |
DE102005017326A1 (de) * | 2005-04-14 | 2007-03-29 | Schering Ag | Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
US7408060B2 (en) | 2005-06-24 | 2008-08-05 | Schering Ag | Nonsteroidal progesterone receptor modulators |
DE102005030293A1 (de) * | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Schering Ag | Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
DE102005030294A1 (de) * | 2005-06-24 | 2007-01-04 | Schering Ag | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
BRPI0619518A2 (pt) | 2005-12-09 | 2011-10-11 | Hoffmann La Roche | moduladores do receptor de glicocorticoide, composição farmacêutica que os compreende e usos dos mesmos |
PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
MX2008013411A (es) | 2006-04-20 | 2008-11-04 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos. |
GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
BRPI0720131A2 (pt) | 2006-12-06 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim Int | Glicocorticoides miméticos, métodos para fazê-los, composições farmacêuticas e usos dos mesmos. |
DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
UY30805A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Moduladores no esteroides de receptores de progesterona |
DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
UY30815A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona |
JP5090773B2 (ja) | 2006-12-26 | 2012-12-05 | 国立大学法人東京工業大学 | 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法 |
PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
EP2070909A1 (de) * | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
BRPI0912267A2 (pt) | 2008-05-23 | 2015-10-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável. |
ES2383246T3 (es) | 2008-06-05 | 2012-06-19 | Glaxo Group Limited | 4-amino-indazoles |
WO2009147187A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
DK2300472T3 (da) | 2008-06-06 | 2012-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Glucocorticoidmimetika, fremgangsmåder til disses fremstilling, farmaceutiske sammensætninger samt anvendelser deraf |
WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
US8524751B2 (en) | 2009-03-09 | 2013-09-03 | GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development | 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases |
WO2010102968A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as ikk2 inhibitors |
EP2408769A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-01-25 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
US20120016011A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA) |
CN102439151A (zh) | 2009-03-19 | 2012-05-02 | 默沙东公司 | 使用短干扰核酸(siNA)的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1,碱性亮氨酸拉链转录因子1(Bach1)基因表达的抑制 |
JP2012520685A (ja) | 2009-03-19 | 2012-09-10 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたGATA結合タンパク質3(GATA3)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
JP2012521764A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸(siNA)を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
WO2010111497A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
WO2010111464A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
EP2411019A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
WO2010122088A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
JP2012524755A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Cracチャネル阻害剤としてのn−ピラゾリルカルボキサミド |
US8575162B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-11-05 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds |
WO2011067366A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Pi3キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
EP2507226A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2012032065A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
HUE026059T2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide |
WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
WO2012052458A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
JP2013544794A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物 |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2012123312A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
MY184292A (en) | 2013-09-22 | 2021-03-30 | Sunshine Lake Pharma Co Ltd | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
CA2925064A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
US20160256466A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-09-08 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
SG11201609276RA (en) | 2014-05-12 | 2016-12-29 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
WO2018029126A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
EP3569228A1 (en) * | 2018-05-17 | 2019-11-20 | Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) | Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof |
WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3740468A4 (en) | 2018-01-20 | 2021-10-06 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING |
JP2023519585A (ja) | 2020-03-26 | 2023-05-11 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤 |
CN114605308B (zh) * | 2022-03-18 | 2023-12-19 | 阜新孚隆宝医药科技有限公司 | 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4191775A (en) * | 1977-12-15 | 1980-03-04 | Imperial Chemical Industries Limited | Amide derivatives |
NZ197008A (en) * | 1980-05-22 | 1984-10-19 | Ici Ltd | Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS5789048A (en) * | 1980-11-20 | 1982-06-03 | Nat Jutaku Kenzai | Independent pilar with cover |
CA1261835A (en) * | 1984-08-20 | 1989-09-26 | Masaaki Toda | (fused) benz(thio)amides |
GB8617652D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Acylanilide derivatives |
GB8617653D0 (en) * | 1986-07-18 | 1986-08-28 | Ici Plc | Amide derivatives |
AU668206B2 (en) * | 1992-07-01 | 1996-04-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines |
-
1997
- 1997-05-30 DE DE19723722A patent/DE19723722A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-02-06 UA UA99127245A patent/UA64752C2/uk unknown
- 1998-05-29 ZA ZA984655A patent/ZA984655B/xx unknown
- 1998-05-29 HR HR980289A patent/HRP980289B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-01 AR ARP980102552A patent/AR011480A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-01 TW TW087108524A patent/TW577882B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 IL IL13319598A patent/IL133195A0/xx active IP Right Grant
- 1998-06-02 HU HU0002126A patent/HUP0002126A3/hu unknown
- 1998-06-02 CN CNB98805597XA patent/CN100445272C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 ID IDW991498A patent/ID23499A/id unknown
- 1998-06-02 ES ES98928338T patent/ES2234121T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 PL PL337088A patent/PL197887B1/pl unknown
- 1998-06-02 EE EEP199900548A patent/EE04492B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 BR BR9809703-2A patent/BR9809703A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 EA EA199900989A patent/EA004306B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 TR TR1999/02924T patent/TR199902924T2/xx unknown
- 1998-06-02 NZ NZ501359A patent/NZ501359A/en unknown
- 1998-06-02 AT AT98928338T patent/ATE286035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 PT PT98928338T patent/PT986545E/pt unknown
- 1998-06-02 KR KR10-1999-7011103A patent/KR100536870B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 WO PCT/EP1998/003242 patent/WO1998054159A1/de active IP Right Grant
- 1998-06-02 JP JP50026799A patent/JP2002502385A/ja not_active Ceased
- 1998-06-02 EP EP98928338A patent/EP0986545B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 DE DE59812452T patent/DE59812452D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 CZ CZ0425799A patent/CZ296377B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 CA CA002305458A patent/CA2305458C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 SK SK1609-99A patent/SK284943B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 AU AU80211/98A patent/AU747083C/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-11-09 IS IS5241A patent/IS2498B/is unknown
- 1999-11-19 BG BG103903A patent/BG64212B1/bg unknown
- 1999-11-29 NO NO19995845A patent/NO325076B1/no unknown
- 1999-11-29 IL IL133195A patent/IL133195A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA64752C2 (uk) | Нестероїдні (гетеро)циклічно заміщені ациланіліди з змішаною гестагенною та андрогенною активністю | |
US6344454B1 (en) | Nonsteroidal gestagens | |
US20090099250A1 (en) | Benzocycloheptene derivatives as estrogens having selective activity | |
FR2534582A1 (fr) | Nouveaux derives de benzofuranne et de benzothiophene, utiles comme agents anti-hyperuricemie et anti-hypertension, et leur procede de fabrication | |
CA1140110A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'androst-4-ene | |
Gauthier et al. | New Highly Stereoselective Synthesis of (E)-Droloxifene via Selective Protection of 3, 4′-Dihydroxybenzophenone and McMurry Reaction | |
JPS6156146A (ja) | 大環状ケトンの製造方法 | |
CA2013322A1 (fr) | Derives d'acyl-5 benzoxazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA1100527A (fr) | Derives de l'acide cyclohexyl-4 naphtalene acetique-1, procede d'obtention et application a titre de medicament | |
JPH0720951B2 (ja) | チオフェン酢酸の新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
BE715778A (uk) | ||
CH345887A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la 1-déhydro-adrénostérone | |
CH363978A (fr) | Procédé pour la préparation de l'a-estradiol | |
BE598605A (en) | Alkenylamines and pharmaceutical preparations containing them | |
BE665139A (uk) | ||
CH511253A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés 2-oxa-stéroïdes insaturés | |
NO750579L (uk) | ||
BE715663A (uk) | ||
FR2534583A1 (fr) | Procede pour la fabrication d'hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta-(b)-furanne-2-one | |
CH285626A (fr) | Procédé pour la préparation d'un nouveau dérivé de l'oestradiol. | |
BE461458A (uk) |