KR100536870B1 - 혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드계(헤테로) 고리 치환된 아실아닐리드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I (여기서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C5 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 사슬의 탄소 원자와 함께 3 내지 7개의 결합을 갖는 고리를 나타내고, R3은 C1-C5 알킬기 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기를 나타내고, A는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리, 에스테르기 -COOR4, 알케닐기 -CR5=CR6R7, 알키닐기 -C≡CR5 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기를 나타내고, B는 카르보닐기 또는 CH2기를 나타내고, Ar은 부분 화학식 2 내지 11의 기로부터 선택된 고리계를 나타냄)의 비스테로이드계 게스타겐에 관한 것이다. 화학식 I에서 B가 CH2기를 나타낼 때, Ar은 추가로 부분 화학식 12의 페닐 라디칼을 의미한다. 신규 화합물은 게스타겐 수용체에 대한 매우 강한 친화력을 나타낸다. 그것은 피임 제제에서 단독으로 또는 에스트로겐과 배합물로 사용될 수 있다. 그것은 또한 자궁내막증의 치료에 사용될 수도 있다. 그것은 부인과 질환의 치료를 위한 제제에서 에스트로겐과 함께 사용될 수 있다. 그것은 또한 월경전기 호소를 치료하는데 또한 장기 대용 요법에서 이용될 수도 있다. 그의 안드로겐 활성은 그것이 남성 수정율 조절 및 남성 HRT를 위해 또한 남성병학 증후군을 치료하는데 사용되도록 할 수 있다.

Description

혼합된 게스타겐 및 안드로겐 활성을 갖는 비스테로이드계 (헤테로) 고리 치환된 아실아닐리드 {Non-Steroidal (Hetero) Cyclically Substituted Acylanilides with Mixed Gestagen and Androgen Activity}
본 발명은 높은 게스타겐 활성을 갖는 비스테로이드계 화합물에 관한 것이다.
게스타겐 작용을 갖는 많은 스테로이드 화합물 이외에, 스테로이드가 아닌 게스타겐이 또한 공지되어 있다 (예를 들면, 유럽 특허 제0 253 500 B1호 및 국제 특허 공개 제94/01412호, J. Med. Chem. 38 (1995) 4878 참조).
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 B가 CH2기를 나타내는 경우의 화학식 I의 화합물의 산과의 생리학적 상용성 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C5 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며, 또한 사슬의 탄소 원자와 함께 총 3 내지 7개의 결합을 갖는 고리를 나타내고,
R3은 C1-C5 알킬기 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기를 나타내고,
A는 할로겐 원자, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 의미함); 히드록시기; C1-C10 아실기, C3-C10 카르발콕시알킬기, C2-C5 시아노알킬기, C3-C10 비치환 또는 치환된 알릴기, C3-C10 비치환 또는 치환된 프로파르길기, C2-C5 알콕시알킬기, 불소 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 C1-C5 알킬기를 갖는 히드록시기; 시아노기 또는 니트로기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알킬티오기, 일- 또는 이치환된 C1-C10 아미노기 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 나타내거나,
에스테르기 -COOR4 (여기서, R4는 C1-C5 알킬기를 의미함)를 나타내거나,
C2-C5 알케닐기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아릴 라디칼 또는 C1-C5 알킬기를 의미함)을 나타내거나,
알키닐기 -C≡CR5 (여기서, R5는 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 의미함)를 나타내거나,
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기를 나타내고,
B는 카르보닐기 또는 CH2기를 나타내고,
Ar은 하기 부분 화학식 2 내지 11의 기로부터 선택된 고리계를 나타내고,
여기서, 라디칼 X3a, X4, X6, X7 (부분 화학식 2), X4, X6, X7 (부분 화학식 3 및 4), X3a, X3b, X4, X6, X7 (부분 화학식 5, 6 및 7) 또는 Y4, Y5, Y7, Y8 (부분 화학식 8, 9, 10 및 11)은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C5 알킬기 (C1-C5 알킬기로 임의로 에테르화되거나 또는 C1-C5 알카노일기로 임의로 에스테르화된 히드록시기를 추가로 포함할 수 있음), 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기 CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같음), 알키닐기 -C≡CR5 (여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되고,
라디칼 X3a 및 X3b는 또한 벤조축합된 고리계 5, 6 또는 7의 탄소 원자와 함께 총 3 내지 7개의 결합을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 또한
라디칼 X4, X6, X7 (부분 화학식 2, 3, 4, 5, 6 및 7) 또는 Y4, Y5, Y7, Y8 (부분 화학식 8, 9, 10 및 11)은 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기 또는 C1-C5 알카노일옥시기로부터 선택되고, 또한
화학식 I 중의 B가 CH2기를 나타내는 경우, Ar은 또한 하기 부분 화학식 12의 페닐 라디칼을 나타내고,
여기서, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하며, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-C5 알킬기, C1-C5 알콕시기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기, C1-C5 알킬티오기, C1-C5 알킬술피닐기 또는 C1-C5 알킬술포닐기를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 오른쪽에 있는 아릴 라디칼 상의 치환 패턴에 의해 게스타겐 작용을 갖는 공지된 비스테로이드계 화합물과 구별된다. 본 발명의 화합물에서, Ar은 벤조축합된 비시클릭 고리계인 반면, 유럽 특허 제0 253 500 B1호로부터 알려진, 가장 가까운 화합물로서 간주될 수 있는 구조에서는, 하나, 둘 또는 세 위치에서 치환된 페닐 라디칼이 이 지점에 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심의 존재로 인해 다른 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 분리되는 라세미체 및 입체 이성질체 모두가 본 발명의 주제의 일부이다.
화학식 I의 화합물에서 기로서 정의되는 치환체는 각 경우에 다음과 같은 정의를 가질 수 있다.
C1-C5 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-, 이소-, tert-부틸기 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필 또는 3-메틸부틸기일 수 있다. 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자는 할로겐 원자를 나타낼 수 있다. 여기서, 불소, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
R1 및 R2가 사슬의 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성하는 경우, 그것은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다. 시클로프로필 고리가 바람직하다.
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기의 경우, 위에 또한 뒤에 나타나는 퍼플루오르화 알킬기, 주로 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기 및 부분적으로 플루오르화된 알킬기, 예를 들면 5,5,5,4,4-펜타플루오로펜틸기 또는 5,5,5,4,4,3,3-헵타플루오로펜틸기가 고려된다.
C2-C5 알케닐기로서, 예를 들면 비닐-, 알릴- 또는 2,3-디메틸-2-프로페닐기가 있으며, 방향족 화합물 A가 알케닐기로 치환된 경우, 바람직하게는 그것은 비닐기이다.
C2-C5-카르발콕시알킬기는 예를 들어, 카르복시메틸-, tert-부톡시메틸, 또는 에톡시메틸기를 나타내며, 카르복시메틸-, tert-부톡시메틸기가 바람직하다.
C2-C5-시아노알킬기로서 대표적인 것으로는 시아노메틸 및 1- 및 2-시아노에틸이 있으며, 시아노메틸이 바람직하다.
C3-C10-알릴기는 바람직하게는 비치환된 알릴기이며, 치환된 알릴기의 경우는, 예를 들어, 1-메틸알릴, 1,1-디메틸알릴, 2-메틸알릴, 3-메틸알릴, 2,3-디메틸알릴, 3,3-디메틸알릴, 신나밀 및 3-시클로헥실알릴이 있다.
C3-C10-프로파르길기로는 비치환된 프로파르길기, 메틸프로파르길기, 3-메틸프로파르길기, 3-페닐프로파르길기 또는 3-시클로헥실프로파르길기가 있고, 비치환된 프로파르길기가 바람직하다.
C2-C5-알콕시알킬기로는 예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 2-메톡시에틸기가 있다.
C1-C5 알콕시기의 대표적인 것은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-, 이소-, tert-부톡시기 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시 또는 3-메틸부톡시기로부터 선택된다. 메톡시 또는 에톡시기가 바람직하다.
C1-C5 퍼플루오로알콕시기는 상기 C1-C5 알콕시기의 상응하는 퍼플루오르화 라디칼이다.
치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리 A는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이다.
카르보시클릭 라디칼의 경우에, 그것은 예를 들면 페닐 또는 나프틸 라디칼, 바람직하게는 페닐 라디칼이다.
헤테로시클릭 라디칼로서, 모노시클릭 헤테로시클릭 라디칼은 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 라디칼, 특히 이종 원자의 위치에 대한 모든 가능한 이성질체일 수 있다. 티에닐 라디칼은 헤테로아릴 라디칼 A로서 바람직하다.
R4의 경우, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필기가 에스테르기 -COOR4 중의 C1-C5 알킬기로서 바람직하다.
히드록시기의 에테르화를 위한 C1-C5 알킬기로서, 상기 알킬기, 주로 메틸 또는 에틸기가 적합하다.
히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C5 알카노일기로서, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴 또는 이소발레릴기가 적합하며, 아세틸기가 바람직하다.
히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C10 아실기로서, 예를 들면 상기 알카노일기 바람직하게는 아세틸기, 또는 벤조일기, 톨루오일기, 페닐아세틸기, 아크릴로일기, 신나모일기 또는 시클로헥실카르보닐기가 있다.
X3a 및 X3b가 벤조축합된 고리계의 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성하는 경우, 이것은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다. 시클로프로필 고리가 바람직하다.
X4, X6, X7, Y4, Y5, Y7 또는 Y8에 대한 C1-C5 알카노일옥시기로서, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소-부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 이소발레릴옥시기가 적합하며, 아세톡시기가 바람직하다.
상기 C1-C5 알킬기는 C1-C5 알킬티오, C1-C5 알킬술피닐 또는 C1-C5 알킬술포닐기 내의 C1-C5 알킬을 나타낼 수 있다.
화학식 I (B = -CH2)의 화합물이 염으로서 존재하는 경우, 이것은 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 주석산염 또는 벤조산염의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 라세미 혼합물로서 존재하는 경우, 그것은 당업계의 숙련가에게 알려진 라세미체 분리 방법에 따라 순수한, 광학 활성인 형태로 분리될 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은 균일 광학 활성인 운반 물질 (CHIRALPAK AD (등록상표)) 상에서 크로마토그래피에 의해 순수한 이성질체로 분리될 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물 중의 유리 히드록시기를 광학 활성 산으로 에스테르화시키고 분별 결정화에 의해 또는 크로마토그래피에 의해 얻어진 부분 입체 이성질체 에스테르를 분리하고 각 경우에 분리 에스테르를 광학적으로 순수한 이성질체로 비누화시킬 수도 있다. 예를 들면, 만델산, 캄포르술폰산 또는 타르타르산이 광학 활성 산으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 바람직한 것은
R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내며, 또한 사슬의 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내고(거나)
R3이 C1-C5 퍼플루오로알킬기를 나타내고(거나)
A가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기, (CH2)n기 (n=3,4,5) (이는 방향족 화합물 A의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께 n+2 결합을 가진 고리를 형성하고 불포화 결합을 포함할 수 있음), 비닐기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 벤젠, 나프탈렌 또는 티오펜 고리를 나타내고(거나)
X3a가 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내거나, 또는
X3a 및 X3b가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내고(거나)
X4, X6 및 X7이 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고(거나)
Y4가 C1-C5 알킬기 또는 C1-C5 퍼플루오로알킬기를 나타내고(거나)
Y5, Y7 및 Y8이 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
다른 모든 치환체가 화학식 I에 표시된 정의를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
또한, Ar이 부분 화학식 6, 7, 10 또는 11의 고리계를 나타내는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
하기 화합물들이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
4-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
6-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
5-(2-히드록시-4-메틸-2-펜타플루오로에틸-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-메틸-4-(4-톨릴)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-톨릴)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
5-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-프탈리드,
5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-프탈리드,
5-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈리드,
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈리드,
6-아세틸-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
5-[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
5-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
6-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
6-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
6-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-4-트리플루오로메틸-2,3-벤족사진-1-온,
4-에틸-6-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-2,3-벤족사진-1-온,
4-에틸-6-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-2,3-벤족사진-1-온,
6-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
4-에틸-6-[2-히드록시-4-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-2,3-벤족사진-1-온,
6-[4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
4-에틸-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-2,3-벤족사진-1-온,
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐리노)-4-페닐-2-트리플루오로메틸-2-펜탄올,
1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐리노)-4-페닐-2-트리플루오로메틸-2-펜탄올,
5-(2-히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-5-헥세노일아미노)-프탈리드,
5-[2-히드록시-3-(1-페닐-시클로프로필)-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-3-(1-페닐-시클로부틸)-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노]-프탈리드,
5-[2-히드록시-3-(1-페닐-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노]-프탈리드,
6-(2-히드록시-2,4-디메틸-4-페닐-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
5-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드.그 밖에, 표 7 내지 15에서 공지된 화합물이 바람직하다.
상기 모든 화합물은 광학 대장체 또는 분리 부분 입체 이성질체의 형태가 특히 바람직하다.
토끼 자궁 균등질로부터 또한 기준 물질로서 3H-프로게스테론으로부터 얻은 시토졸을 이용한 게스타겐 작용에 대한 게스타겐 수용체 결합 시험에서, 신규 화합물은 게스타겐 수용체에 대해 강하거나 매우 강한 친화력을 나타낸다 (표 1 참조).
실시예 번호 구조 경쟁 인자 (기준 물질 3H-프로게스테론)
(*) (융점 141- 142 ℃) 17
(*) (융점 161 ℃) 2.0
65 0.17
104 0.1
106 0.55
(*) 유럽 특허 제0 253 500 B1호, 실시예 2
고려되는 화학식 I의 화합물에 따라서 뛰어난 정도가 다른 그의 게스타겐 작용 이외에, 신규 화합물은 또한 안드로겐 수용체에 대한 대체로 아주 두드러진 친화력에 의해 구별된다. 안드로겐 작용에 대한 안드로겐 수용체 결합 시험은 기준 물질로서 쥐 전립선 균등질 및 3H-메틸트리에놀론을 함유하는 시토졸을 이용하여 실시되었다.
게스타겐 및 안드로겐 작용을 포함하는 신규 화합물은 아주 신규한 혼합 프로파일을 가진 화합물로서 유럽 특허 제0 253 500 B1호에 기재된 게스타겐 화합물에 대한 일례이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 경우에, 프로게스테론 수용체 (KFProg) 및 안드로겐 수용체 (KFAndro)에 대한 경쟁 인자를 기준으로 한 가능한 세가지 모든 경우가 본 발명의 영역내에서 다음과 같이 분류된다:
1) 더 강한 게스타겐 작용 및 덜 두드러진 안드로겐 작용 (KFProg < 1 및 KFAndro > 5)을 갖는 화합물;
2) 더 강한 안드로겐 작용 및 덜 두드러진 게스타겐 작용 (KFAndro < 5 및 KFProg > 1)을 갖는 화합물;
3) 두드러진 게스타겐 작용 및 두드러진 안드로겐 작용 (KFProg < 1 및 KFAndro < 5)을 갖는 화합물.
1), 2) 또는 3)의 분류에 따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물은 다른 의학 및 제약학 목적에 사용될 수 있다.
더 강한 게스타겐 작용 및 덜 두드러진 안드로겐 작용을 가진 1)로 분류되는 화합물의 경우에, 이것은 이미 알려진 많은 게스타겐 화합물과 같이 비경구 투여의 경우 및 경구 투여의 경우에 임신을 유지하는데 적합한 매우 효과적인 게스타겐이다.
에스트로겐과 배합할 때, 피임 및 갱년기 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있는 배합 제제를 얻을 수 있다.
그의 높은 게스타겐 작용을 기준으로, 1)로 분류되는 화학식 I의 신규 화합물은 예를 들어, 피임 제제에서 단독으로 또는 에스트로겐과 배합되어 사용될 수 있다. 그러나, 이 신규 화합물은 현재 게스타겐에 대해 알려진 모든 다른 용도에 대해 이용가능하다 (예를 들면, "Kontrazeption mit Hormonen [Contraception with Hormones]," Hans-Dieter Taubert and Herbet Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart - New York, 1995 참조).
적합한 투약량은 통상적으로, 예를 들면 특정 용도에 대해 공지 게스타겐에 대한, 임신-유지 시험에서의 생물학적 등가량, 예를 들면 피임용 레보노르게스트렐 30 내지 150 ㎍에 대해 생물학적 등가성인 양을 확인함으로써 결정될 수 있다.
피임 제제에서 1)로 분류되는 본 발명에 따른 화합물의 투약량은 바람직하게는 1일 당 0.01 내지 2 ㎎이다.
게스타겐 및 에스트로겐 활성 성분은 피임 제제에서 함께 경구 투여되는 것이 바람직하다. 1일 투약량은 한번에 투여되는 것이 바람직하다.
에스트로겐으로서는, 에스트로겐 활성으로서 알려진 모든 천연 및 합성 화합물이 적합하다.
천연 에스트로겐으로서는, 특히 에스트라디올 및 그의 장기 작용 에스테르, 예를 들면 발레레이트 등 또는 에스트리올이 있다.
그러나, 합성 에스트로겐, 예를 들면 에티닐-에스트라디올, 14α,17α-에타노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3-17β-디올 (국제 특허 공개 제88/01275호), 14α,17α-에타노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-3,16α,17β-트리올 (국제 특허 공개 제91/08219호) 또는 에스트라디올, 및 특히 15,15-디메틸에스트라디올의 15,15-디알릴 유도체 (국제 특허 공개 제95/04070호)가 바람직하게 언급될 수 있다. 합성 에스트로겐으로서, 에티닐에스트라디올이 바람직하다.
또한, 낮은 간 발정 촉진성에 의해 구분되는, 에스트라디올 또는 에티닐에스트라디올로부터 유도된, 최근에 알려지게 된 에스트라트리엔-3-아미노술포네이트 (국제 특허 공개 제96/05216호 및 동96/05217호)는 1)로 분류되는 화학식 I의 화합물이 갖는 통상 용도에 대해 에스트로겐으로서 적합하다. 마지막으로, 에스트란계의 14α,15α-메틸렌 스테로이드, 특히 14α,15α-메틸렌-17α-에스트라디올 및 상응하는 3-아미노술포네이트 유도체가 언급될 수 있다.
에스트로겐은 에티닐에스트라디올 0.01 내지 0.05 ㎎에 상응하는 양으로 투여된다.
1)로 분류되는 화학식 I의 신규 화합물은 부인과 질환의 치료 및 대체 요법을 위한 제제로서 사용될 수도 있다. 그의 유리한 작용 프로파일로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 월경 증후군, 예를 들면 두통, 우울증, 수분 정체 및 유방통의 치료에 특히 적합하다. 월경 증후군의 치료에서의 1일 투여량은 약 1 내지 20 ㎎이다.
다른 게스타겐에 대해 이미 알려진 것과 마찬가지로, 신규 화합물은 또한 자궁내막증을 치료하는데 이용될 수 있다.
마지막으로, 이 신규 화합물은 또한 최근에 알려지게 되고 경쟁 프로게스테론 길항제의 추가 용도에 의해 구분되는 여성의 산아 조절을 위한 조성물 중의 게스타겐 성분으로서 이용될 수도 있다 (H.B. Croxatto and A.M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, page 245; 국제 특허 공개 제93/17686호, 동 제93/21927호, 미국 특허 제5,521,166호).
투약량은 이미 나타낸 범위 내에 들며, 제형화는 통상의 OC-제형화에서와 같이 실시될 수 있다. 이 경우에 추가의 경쟁 프로게스테론 길항제의 투여는 순차적으로 수행될 수도 있다.
상기 2) 또는 3)으로서 분류되는 화학식의 화합물, 즉 강한 안드로겐 작용을 갖는 화합물 (안드로겐성 게스타겐)은 남성의 산아 조절용 제약 제제의 생산을 위해 사용될 수 있다.
현재, 몇가지 WHO 연구에서 경구 투여된 게스타겐을 포함하는 배합물 (데포트-메드록시 프로게스테론 아세테이트, 레보노르게스트렐 에스테르, 사이프로테론 아세테이트)의 피임 작용은 비경구 투여된 안드로겐 (테스토스테론 에난테이트)과 함께 사람에게 시험되었다.
대조적으로, 남성에서의 산아 조절은 하나의 투약 형태, 특히 경구 투약 형태 또는 경피 투여될 투약 형태의 이 화합물에 의해 가능하다.
또한, 안드로겐 작용을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 남성 HRT (호르몬 대체 요법)를 위해 늙은 남성에게 사용될 수 있다.
2)로 더 분류되기 쉬울 수 있는 화학식 I의 화합물, 즉 주로 안드로겐 작용 및 더 약한 게스타겐 작용을 갖는 화합물은 남성 호르몬 요법을 위해 사용될 수 있다. 성기능과도의 치료용 및 남자 불임증 및 효력 장해의 치료용 제제는 그 화합물에 의해 생산될 수 있다.
남성 산아 조절 및 상기 안드로겐 질환의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 WHO 연구에서 사용되는 테스토스테론 에난테이트 양 또는 화합물의 안드로겐 요법에서 이미 사용되고 있는 투약량에 대해 작용 면에서 동등한 투약량으로 사용된다.
작용 면에서 동등한 양은 쥐의 저정낭 및(또는) 전립선에 대한 안드로겐 작용에 대한 시험 (Hershberger Test)에서 비교할 만한 작용을 나타내는 양이다.
남성 HRT를 위해서, 지금까지 테스토스테론 에난테이트 약 10 ㎎/일의 대체 투약량이 사용되었다.
WHO에 의해 수행되는 남성의 산아 조절 연구를 위해, 다른 테스토스테론 에스테르 (에난테이트, 부사이클레이트, 운데카노에이트)는 약 10-30 ㎎/일의 범위로 사용된다.
지금, 이 가변 혼합 프로파일 1), 2) 및 3)과 각종 징후의 본 발명에 따른 상호관계에 관해서는 1), 2) 및 3) 사이의 변화가 고르다는 것이 지적되어야 한다. 그의 KFProg 및(또는) KFAndro를 기준으로 하여 나타낸 KF 면의 가장자리에 더욱 해당하기 쉬울 수 있는 화합물은 인접 혼합 프로파일에 해당하는 징후에 대해 쉽게 이용될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 글루코코르티코이드 및(또는) 무기 코르티코이드 수용체에 대한 작용을 부분적으로 나타낸다.
신규 화합물을 기재로 한 제약 제제의 제형화는 당업계에 공지된 방법으로 임의로 에스트로겐과 배합되어 통상적으로 생약으로 사용되는 비히클, 희석제, 임의로 풍미 교정제 등과 가공처리되고 원하는 투여 형태로 전달되는 활성 성분에 의해 수행된다.
바람직한 경구 투여를 위해서는, 특히 정제, 코팅정, 환제, 현탁액제 또는 용액제가 적합하다.
비경구 투여를 위해서는, 특히 오일상 용액제, 예를 들면 참깨유, 피마자유 및 면실유 중의 용액이 적합하다. 용해도를 증가시키기 위하여, 가용화제, 예를 들면 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올이 첨가될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 자궁내 방출 시스템 (자궁내 시스템 = IUS; 예를 들면, MIRENA(등록상표))에 의해 연속적으로 투여될 수도 있고, 활성 화합물(들)의 방출 속도는 이 경우에 1일에 방출되는 투약량이 이미 알려진 투약 범위내에 들도록 선택된다. 본 발명에 따른 물질을 경피 시스템으로 혼입시키고 따라서 그것을 경피 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기한 바와 같이 제조될 수 있다.
제조 방법
1. 하기 화학식 II의 카르보닐 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 CnF2n+1-SiR3 (여기서, R3은 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 또는 알킬 금속 화합물, 예를 들면 그리냐르 시약 또는 리튬 알킬과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다. 촉매로서는, 플루오르화물 염 또는 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 탄산염이 적합하다 (J. Amer. Chem. Soc. 111, 393 (1989)).
상기 식에서, A, B, Ar, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
2. 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 Ar-NH-R11 (여기서, R11은 수소 원자 또는 C1-C5 아실기를 의미하며, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 임의로 라디칼 R11을 분리하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 이 경우에, 화학식 III의 화합물은 임의로 중간 생성물로서만 형성될 수 있으며, 예를 들면 이것은 대응하는 카르복실산으로부터 중간 생성물로서 형성되는 산 염화물일 수 있다.
상기 식에서, A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같으며, FG는 이탈기를 의미한다.
이탈기로서, 불소 또는 염소 원자 또는 토실레이트 라디칼을 예로 들 수 있다.
3. 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 Ar-NH-R11 (여기서, R11 및 Ar은 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 임의로 라디칼 R11을 분리하여 B가 CH2기인 화학식 I의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
4. 화학식 I (여기서, 라디칼 A 또는 라디칼 Ar은 아릴-X기를 함유함 ("아릴"은 화학식 I에 나타낸 정의에 해당하는 단원소환 또는 헤테로시클릭 방향족 화합물을 의미하며, X는 브롬 또는 요오드 원자 또는 -O-SO2R12 기 (여기서, R12는 C1-C5 퍼플루오로알킬기임)를 의미함))의 화합물을 금속 촉매 작용하에 당업계에 공지된 방법에 따라 화학식 R13-Y (여기서, R13은 임의로 치환된 아릴, 에테닐 또는 에티닐 라디칼을 나타내며, Y는 수소 원자 (J. Org. Chem. 43, 2947 (1978)), B(O-R14)2 기 (J. Org. Chem. 58, 2201 (1993)) 또는 Sn(R15)3 (J. Org. Chem. 52, 422 (1987))(R14 및 R15는 페닐 라디칼 또는 C1-C5 알킬을 의미하고, R14는 또한 수소, Mg-할로겐 또는 알칼리 금속 원자임)을 나타냄)의 화합물과 반응시켜 화합물 아릴-R13을 얻는다.
5. A 또는 Ar에서 알콕시 또는 아실옥시 치환체를 함유하는 화학식 I의 화합물에서, OH 기가 방출되고, 임의로 또다른 반응에서 에테르화되거나 또는 에스테르화되거나, 1-페닐-5-테트라졸릴에테르로 전환된 후에 수소 첨가에 의해 완전히 제거된다 (J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966)).
여러가지 중에서, 상기 별법 1 및 2는 화학식 I에 속하는 모든 화합물의 제조에 적합하다.
B가 -CH2 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 세번째 별법에 의해 제조될 수 있다.
네번째 및 다섯번째 별법을 이용하여, 이미 존재하는 화학식 I의 화합물의 기능화가 이루어질 수 있다.
상기 방법 중의 하나에 따라 제조된, A가 임의로 치환된 방향족 고리인 화합물은 공지된 방법에 따라 이 방향족 라디칼에서 선택적으로 임의로 치환될 수 있다. 이 방법의 예로는 다중 결합의 접촉 수소 첨가, 니트로화 및 할로겐화이다.
실시예에서 사용되는 출발 물질은 다음과 같이 제조된다:
출발 물질의 제조
<4-메틸-4-페닐-2-옥소발레르산>
디에틸 에테르 150 ㎖ 중의 2-메틸-2-페닐-1-클로로프로판 162 ㎖ 및 마그네슘 26.4 g으로부터 제조한 그리냐르 용액을 -30 ℃에서 옥살산 디에틸 에스테르 600 ㎖에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 둔 후에, 그것을 염화 암모늄 용액에 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 분별 형태로 증류시키고, 메탄올 1 ℓ에 용해된 에틸 에스테르 (비점 115-120 ℃/0.03 hPa) 84 g을 얻고, 1M 수산화 나트륨 500 ㎖와 혼합하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공 중에서 증발시킨 후에, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르 사이에 분산시키고, 수성상을 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 증발 농축시킨 후에, 4-메틸-4-페닐-2-옥소발레르산 57 g을 농후유로서 얻었다.
<4,4-디메틸-2-옥소-5-헥센산 >
3,3-디메틸-4-펜텐산 메틸 에스테르 50 g으로부터 10% 수산화 칼륨으로 비누화시켜 오일로서 3,3-디메틸-4-펜텐산 36 g을 얻었다. 티오닐 클로라이드와 함께 교반시켜 (20 시간, 실온), 산 염화물을 얻었다 (비점 59 ℃/30 hPa). 산 염화물 16 g을 트리메틸실릴시아니드 15 g 및 요오드화 아연 0.16 g과 함께 4일 동안 교반시켰다. 증류시킨 후에, 4,4-디메틸-2-옥소-5-헥센산 니트릴 (비점 75-85 ℃/30 hPa) 13 g을 얻었다. 얻어진 화합물 2 g을 염산 가스와 함께 빙냉시키면서 헥산 13 ㎖ 중의 메탄올 0.6 ㎖로 포화시키고 그것을 물과 2 시간 동안 혼합하였다. 헥산 상으로부터, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시킨 후에, 4,4-디메틸-2-옥소-5-헥센산 메틸 에스테르 (비점 48 ℃/0.003 hPa) 0.558 g을 얻었다. 얻어진 화합물 0.535 g을 3N 수산화 나트륨 용액 1.3 ㎖로 비누화시켜 노란색 액체로서 4,4-디메틸-2-옥소-5-헥센산 0.32 g을 얻었다.
<3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산>
톨루엔 70 ㎖ 중에 용해된 1-페닐-시클로부탄카르보니트릴 10 g을 -72 내지 -69 ℃에서 톨루엔 중의 수소화 디이소부틸알루미늄 (1.2 몰) 56 ㎖와 혼합하였다. -75 ℃에서 4 시간 동안 둔 후에, 에틸 아세테이트 30 ㎖를 적가하였다. 실온으로 가열시킨 후에, 추가의 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 그것을 규조토 상에서 여과시키고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 (헥산/0-10% 에틸 아테세이트) 후에, 1-페닐-시클로부탄카르브알데히드 7.6 g을 얻었다. 얻어진 화합물 3 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해시키고, 테트라히드로푸란 70 ㎖ 중의 트리에틸-2-에톡시포스포노아세테이트 5 g을 테트라히드로푸란/헵탄/에틸벤젠 중의 리튬 디이소프로필아미드의 2 몰 용액 10.3 ㎖와 0 ℃에서 미리 혼합한 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 실온에서 20 시간 동안 둔 후에, 물을 첨가하고, 그것을 에틸 아테세이트로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 이 조생성물 2 g을 1N 수산화 나트륨 용액 28 ㎖로 비누화시켰다. 격렬하게 교반시키면서 1몰 황산 25 ㎖와 함께 20 시간 동안 90 ℃로 가열시킨 산 1.32 g을 얻었다. 에테르로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시킨 후에, 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산 0.89 g을 노란색 오일로서 얻었다.
<3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산>
문헌 (J. Org. Chem. 40 (1975) 3497)에 기재된 바에 따라, 테트라히드로푸란 96 ㎖ 중의 2-메톡시페닐아세토니트릴 16.7 g, 리튬 디이소프로필아미드 (2 몰 용액) 158 ㎖ 및 1,2-디클로로에탄 46.7 ㎖ 및 헥사메틸인산 트리아미드 58.6 ㎖를 서로 반응시켰다. 역시 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산에 대해 기재된 바와 같이 반응된 1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필-카르보니트릴 (비점 104-115 ℃/0.1 mbar) 5.6 g을 얻었다. 따라서, 3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산을 오일로서 얻었다.
3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산 및 3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산에 대해 기재된 방법과 유사하게 하기 표 2에 기재된 산을 얻었다.
실시예 n Zn (≠H) 융점 (℃)
1 3-F 오일
1 2-Cl 60-63
1 4-Cl 오일
1 2-Br 49-54
1 3-Br 오일
1 2,4-Cl2 185-190
1 3-OCH3 오일
1 3-CF3 오일
3 오일
3 4-CH3 50-61
4 4-OCH3 오일
<3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피온산>
상기 산을 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다.
<3-(1-페닐-시클로헥실)-2-옥소-프로피온산>
상기 산을 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다.
<4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
테트라히드로푸란 중의 브롬화 3-메톡시페닐마그네슘의 0.6M 용액 4.2 ㎖를 -70 ℃에서 브롬화 구리-디메틸술피드 복합체 257 ㎎과 혼합하고, 그후에 -40 ℃에서 20분 동안 교반시켰다. 그것을 -70 ℃로 다시 냉각시키고, 1,3-디메틸-테트라히드로-2-1H-피리미디논 0.33 ㎖ 및 테트라히드로푸란 3.5 ㎖ 중의 트리메틸클로로실란 0.71 ㎖ 및 4-메틸-2-옥소-3-펜텐산 메틸 에스테르 (Liebigs Annalen [Liebigs Annals] 1974, 477) 400 ㎎의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 그것을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고 실온으로 가열하였다. 그후에, 2N 염산 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 그것을 증발 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 200 ㎎을 첨가한 후에, 그것을 실온에 1 시간 동안 둔 후, 물로 세척하고, 디클로로메탄 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 헥산/에틸 아테세이트 (97:3)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후에, 메탄올 (10%) 중의 수산화 칼륨 1 ㎖와 혼합된 4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산-메틸 에스테르 63 ㎎을 얻었다. 45분 후에, 그것을 증발 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 6N 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 50 ㎎을 얻었다.
<2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산>
디에틸 에테르 100 ㎖ 중의 2-메틸-2-페닐프로필 클로라이드 10 g 및 마그네슘 1.5 g으로부터 그리냐르 시약을 생성시키고, 트리플루오로-피루브산 에틸 에스테르 10 g과 반응시킨 후에 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 (비점 90 ℃/0.045 hPa) 9.5 g을 얻었다.
에틸 에스테르 7.5 g을 메탄올 중의 수산화 칼륨 (10%) 100 ㎖으로 18 시간 동안 환류시켰다. 진공 중에서 증발 농축시킨 후에, 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 2N 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 증발 농축시킨 후에, 2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산 (비점 124-126 ℃) 3.2 g을 무색 결정으로서 얻었다.
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산
무수 염화 아연 1.3 g 및 입상 망간 13.2 g을 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중에서 끓을 때까지 가열하고 메탈릴 브로마이드 0.2 ㎖과 함께 30분 동안 비등시켰다. 그후에, 테트라히드로푸란 80 ㎖ 중의 메탈릴 브로마이드 25 g 및 트리플루오로피루브산 에틸 에스테르 17 g의 용액을 비등 열에서 2 시간에 걸쳐 적가하고, 1 시간 동안 더 비등시켰다. 그후에, 빙냉시키면서 포화 염화 암모늄 용액 및 에틸 아세테이트 300 ㎖를 첨가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반시키고, 분리된 에틸 아세테이트 상을 포화 염화 암모늄 용액으로 1회 및 물로 3회 세척하였다. 용매를 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시키고, 잔류물을 진공 중에서 증류시켰다. 2-히드록시-4-메틸렌-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 (비점 48 ℃/1 hPa) 17.6 g을 얻었다.
무수 염화 알루미늄 0.8 g을 4-플루오르아니솔 5 ㎖ 및 2-히드록시-4-메틸 렌-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 0.9 g에 첨가하였다. 실온에서 40 시간 동안 교반시킨 후에, 그것을 빙냉 2N 염산에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 1N 염산 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후에, 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 (융점 38-39 ℃) 1 g을 얻었다.
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 1.9 g을 메탄올 중의 수산화 칼륨 (10%) 40 ㎖로 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 증발 농축시킨 후에, 물을 첨가하고, 그것을 헥산으로 추출하고, 분리된 수성상을 6N 염산으로 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켰다. 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 (융점 102-104 ℃) 1.55 g을 얻었다.
<2-히드록시-4-메틸-4-(2-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산 및 2-히드록시-4-메틸-4-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산>
2-히드록시-4-메틸-4-(2-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산 및 2-히드록시-4-메틸-4-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산의 혼합물 (9:1) (융점 150-151 ℃)을 유사하게 얻었다.
표 3의 산을 유사하게 제조하였다.
Zn (≠H) 융점 (℃)
Z4=CH3 136-138
Z3=Z4=CH3 115-117
Z3=Z5=CH3 118
Z4=Br 131-132
Z4=Cl 133-135
Z4=F 140-141
Z2=OCH3 98-99
Z4=OCH3 129-130
Z2=Z5=OCH3 136-137
Z2=OCH3, Z5=CH3 106-107
Z2=OCH3, Z4=F 103-106
Z2=OCH3, Z5=F 102-104
Z4=OCH3, Z2=F 122-124
Z4=OCH3, Z3=F 108-109
Z2=OCH3, Z5=Cl 103-105
Z3/Z4=(CH2)3 118-119
Z3/Z4=-CH=CH-CH=CH- 137
Z2=OCH3, Z4=Br 115-116
Z2=Br, Z4=OCH3 122-124
Z4=C6H5 162-163
Z2=OCH3, Z4=CH(CH3)2 137-138
표준 방법에 따라서 전환시킴으로써, 추가의 산을 상기 산 또는 그의 전구체로부터 얻었다.
<2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-비닐페닐)-발레르산>
디메틸포름아미드 중의 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르, 트리부틸비닐 주석, 트리-o-톨릴포스핀 및 비스-트리-o-톨릴포스핀-팔라듐 (II) 염화물을 120 ℃로 가열시켜 알칼리 비누화에 의해 표제 화합물 (융점 73-74 ℃)을 제공하는 2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-4-(4-비닐페닐)-발레르산 에틸 에스테르를 얻었다.
<4-(4-아세틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산>
상기 화합물과 유사하게 디메틸포름아미드 중의 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르, 트리부틸-1-에톡시비닐 주석, 트리-o-톨릴포스핀 및 비스-트리-o-톨릴포스핀-팔라듐 (II) 염화물을 120 ℃로 가열시키고, 이후에 에놀 에테르의 산성 가수분해 및 알칼리 비누화에 의해 표제의 산을 얻었다 (융점 158-162 ℃).
<4-(4-아세틸-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산>
상기 화합물과 유사하게 디메틸포름아미드 중의 4-(4-브로모-3-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르, 트리부틸-1-에톡시비닐 주석, 트리-o-톨릴포스핀 및 비스-트리-o-톨릴포스핀-팔라듐 (II) 염화물을 120 ℃로 가열시켜 표제의 산을 오일로서 얻었다.
<4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산>
디메틸포름아미드 중의 4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르, 시안화 아연 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐을 140 ℃로 가열하고, 비누화시킨 후에, 표제의 산을 발포체로서 얻었다.
<4-(4-카르바모일페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산>
상기 산의 에틸 에스테르를 과산화 수소로 처리하고 비누화시켜 표제의 산을 얻었다 (융점 244-245 ℃).
<4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산>
디메틸포름아미드 중의 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르, 시안화 아연 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐을 140 ℃로 가열하고, 비누화시킨 후에, 표제의 산을 비결정성 분말로서 얻었다.
<4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산>
2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르로부터 0 ℃에서 디메틸포름아미드 중의 N-브로모숙신이미드로 브롬화시키고 이후에 비누화시켜 표제의 산을 얻었다 (융점 94-96 ℃).
<2-히드록시-4-메틸-4-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산>
2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 2.5 g을 0 ℃에서 1 시간 동안 트리플루오로아세트산 12 ㎖ 중의 100% 질산 4 ㎖와 반응시켜 표제의 산을 얻었다 (융점 79-80 ℃).
<4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
디에틸 에테르 10 ㎖ 중의 4-요오도-2-메톡시벤조산-메틸 에스테르 3.2 g을 디에틸 에테르 23 ㎖ 중의 브롬화 메틸마그네슘 24.2 mmol에 첨가하였다. 20 시간 후에, 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 에테르 상을 분리하고, 건조시키고 증발 농축시켰다. 잔류물 2.4 g을 디클로로메탄 10 ㎖ 중에 용해시키고, 2-트리메틸실릴옥시-아크릴산-에틸 에스테르 714 ㎎과 혼합하고, 70 ℃로 냉각시키고 염화 주석 (IV) 0.27 ㎖와 혼합하였다. 15분 후에, 용액을 탄산 칼륨 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후에, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발 농축시켰다. 이렇게 얻어진 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 에틸 에스테르 500 ㎎을 실온에서 3 시간 동안 에탄올/물 (2:1, v/v) 중의 수산화 나트륨의 1M 용액 8.6 ㎖와 함께 교반시켰다. 물을 첨가한 후에, 그것을 디에틸 에테르로 추출하고, 수성상을 1N 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 건조시키고 증발 농축시킨 후에, 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 410 ㎎을 노란색 오일로서 얻었다.
<4-(3-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 비결정성 분말의 상기 실시태양과 유사하게 얻었다.
<4-(3-브로모페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 비결정성 분말의 상기 실시태양과 유사하게 얻었다.
<4-(2-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 비결정성 분말의 상기 실시태양과 유사하게 얻었다.
<4-(3-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 비결정성 분말의 상기 실시태양과 유사하게 얻었다.
<4-(4-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 오일로서 상기 실시태양과 유사하게 얻었다.
<4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 상기 실시태양과 유사하게 얻었다 (융점 58-60 ℃).
<4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레르산>
표제의 산을 오일로서 상기 실시태양과 유사하게 얻었다.
<3-(1-페닐시클로펜틸)-피루브산>
표제의 산을 2-트리메틸실릴옥시아크릴산-에틸 에스테르 및 염화 주석 (IV)과 1-페닐시클로펜탄올로부터 상기 실시태양과 유사하게 오일로서 얻었다.
<4-톨루엔술폰산-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸)에스테르>
-30 ℃에서 30분 내에 옥살산 디에틸 에스테르 15 ㎖가 첨가된 그리냐르 용액을 디에틸 에테르 중의 2-페닐-1-클로로프로판 15 ㎖ 및 마그네슘 칩 2.6 g으로부터 제조하였다. 그것을 -20 ℃에서 1 시간 동안 및 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 그후에 포화 염화 암모늄 용액과 혼합하였다. 디에틸 에테르 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 농축시키고 진공 중에서 증류시켰다. 2-옥소-4-페닐발레르산 에틸 에스테르 (비점 98-100 ℃/0.03 hPa) 17.7 g을 얻었다.
2-옥소-4-페닐발레르산 에틸 에스테르 4.4 g을 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해시키고, -78 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1M 용액 2 ㎖ 및 트리플루오로메틸-트리메틸실란 3.6 ㎖와 혼합하였다. -78 ℃에서 24 시간 동안 둔 후에, 테트라히드로푸란 중의 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1M 용액 20 ㎖를 추가로 첨가하였다. 그것을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 식염 용액을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 그것을 포화 식염 용액 및 물로 세척하였다. 그후에, 그것을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시키고 진공관 상에서 증류시켰다. 2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 (비점 95-100 ℃/0.04 hPa) 4.4 g을 얻었다.
2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 4.35 g을 디에틸 에테르 100 ㎖에 용해시키고 0 ℃에서 1 시간 및 실온에서 16 시간 동안 수소화 리튬 알루미늄 1.3 g과 함께 0 ℃에서 교반시켰다. 약간의 물을 냉각시키며 첨가하고, 그것을 1 시간 동안 교반시켰다. 디에틸 에테르 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발 농축시키고 진공관 상에서 증류시켰다. 4-페닐-2-트리플루오로메틸-1,2-펜탄디올 (비점 120 ℃/0.04 hPa) 4.1 g을 얻었다.
피리딘 30 ㎖ 중의 4-페닐-2-트리플루오로메틸-1,2-펜탄디올 4.25 g을 4-톨루엔술폰산 클로라이드 3.8 g과 0 ℃에서 혼합하였다. 0 ℃에서 16 시간 동안 둔 후에, 그것을 진공 중에서 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜, 4-톨루엔술폰산-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸)에스테르 (융점 95-96 ℃) 4.9 g을 얻었다.
유사하게, 4-톨루엔술폰산-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸)에스테르 (융점 78 ℃)를 얻었다.
유사하게, 4-톨루엔술폰산-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]에스테르 (융점 80-81 ℃) 및 4-톨루엔술폰산-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]에스테르 (융점 93-95 ℃)를 제조하였다.
<2-(2-페닐프로필)-2-트리플루오로메틸-옥시란>
디메틸포름아미드 5 ㎖ 중의 4-톨루엔술폰산-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸)에스테르 400 ㎎을 수소화 나트륨 (광유 중의 80%) 35 ㎎과 0 ℃에서 혼합하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 둔 후에, 그것을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 잔류물을 증류시켜 2-(2-페닐프로필)-2-트리플루오로메틸-옥시란 (비점 110 ℃/1 hPa) 200 ㎎을 얻었다.
<4-브로모-5-아미노프탈리드>
3-브로모-4-니트로-1,2-크실렌 23 g을 피리딘 200 ㎖ 및 물 600 ㎖ 중에 현탁시키고 60 ℃에서 과망간산 칼륨 260 g과 조금씩 혼합함으로써 온도가 90 ℃로 상승되었다. 그것을 95 ℃로 2 시간 동안 더 가열하고, 여과시키고, 여액을 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 용매를 증발 농축시킨 후에, 3-브로모-4-니트로프탈산 27 g을 얻었다.
산 12 g을 220 ℃로 15분 동안 가열하고, 그후에 진공관 상에서 증류시켰다. 0.03 hPa에서, 3-브로모-4-니트로프탈산 무수물 10 g을 증류시켰다.
무수물을 디메틸포름아미드 120 ㎖에 용해시키고 디메틸포름아미드 중의 수소화 붕소 나트륨의 0.5M 용액 78.8 ㎖와 0 ℃에서 서서히 혼합하였다. 0 ℃에서 3 시간 동안 둔 후에, 2N 염산을 주의깊게 첨가하고, 그것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 중탄산 칼륨 용액으로 세척한 후에, 건조시키고 (Na2SO4) 에틸 아세테이트 상을 증발 농축시켜 4-브로모-5-니트로프탈리드 6.6 g을 얻었다.
4-브로모-5-니트로프탈리드 6.6 g을 에탄올 45 ㎖에 용해시키고 60 ℃로 가열되고 잘 교반된 황산 철 (II) 65 g, 물 220 ㎖ 및 암모니아 (33%) 65 ㎖의 혼합물에 적가하였다. 60 ℃에서 2 시간 동안 둔 후에, 그 혼합물을 디에틸 에테르 200 ㎖로 5회 흡수 침전시켰다. 디에틸 에테르상을 증발 농축시켰다. 잔류물로서, 4-브로모-5-아미노프탈리드 (융점 176-180 ℃) 4.1 g을 얻었다.
<6-브로모-5-아미노프탈리드>
4-브로모-5-니트로프탈산 무수물을 상기한 4-브로모-5-니트로-1,2-크실렌의 방법과 유사하게 제조하였다.
에탄올과 함께 비등시켜, 2-브로모-6-에톡시카르보닐-3-니트로벤조산 및 3-브로모-2-에톡시-카르보닐-4-니트로벤조산의 혼합물을 상기한 바로부터 얻었다.
옥살릴 클로라이드 1.2 ㎖를 0 ℃에서 디클로로메탄 중의 디메틸포름아미드의 0.66M 용액 7.2 ㎖에 주의깊게 적가하였다. 그 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 진공 중에서 증발 농축시킨 후에, 잔류물을 아세토니트릴 7 ㎖에 현탁시키고, -35 ℃로 냉각시키고 에스테르 혼합물 1.5 g과 한방울씩 혼합하였다. 동일 온도에서 1 시간 동안 둔 후에, 그것을 -70 ℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 중의 수소화 붕소 나트륨의 2M 용액 2.4 ㎖를 적가하였다. 그것을 실온에서 20 시간 동안 교반시키고, 물을 첨가하고, 탄산 칼륨으로 알칼리화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (95:5)로 실리카겔 상에서 분리된, 5-브로모-6-니트로프탈리드 및 6-브로모-5-니트로프탈리드의 혼합물을 얻었다.
아미노프탈리드로의 환원은 상기한 바와 같이 수행하였다. 6-브로모-5-아미노프탈리드 (융점 235-241 ℃)를 얻었다.
<5-아미노-3-(1-프로페닐)-프탈리드>
테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해되고 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 알릴아민 3 ㎖에 적가된 2-브로모-4-니트로벤조산 5 g을 2 시간 동안의 티오닐 클로라이드 30 ㎖와의 비등 및 과량의 티오닐 클로라이드의 증류 제거에 의해 산 염화물로 전환시켰다. 실온에서 20 시간 동안 둔 후에, 그것을 1N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분산시키고, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 결정화시켜 2-브로모-4-니트로벤조산-알릴아미드 (융점 98-100 ℃) 5.6 g을 얻었다.
이 물질을 에탄올 35 ㎖에 용해시키고 60 ℃로 가열되고 잘 교반된 황산 철 (II) 50 g, 물 170 ㎖ 및 암모니아 (33%) 50 ㎖의 혼합물에 적가하였다. 60 ℃에서 2 시간 동안 둔 후에, 그 혼합물을 디에틸 에테르 200 ㎖로 5회 흡수 침전시키고, 디에틸 에테르 상을 증발 농축시키고, 잔류물을 헥산으로 결정화시켰다. 4-아미노-2-브로모벤조산-알릴아미드 (융점 115-117 ℃) 3.1 g을 얻었다.
4-아미노-2-브로모벤조산-알릴아미드 11 g, 아세토닐아세톤 5.2 ㎖ 및 4-톨루엔술폰산 200 ㎎을 물 분리기로 1.5 시간 동안 환류시켰다. 그후에, 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 염산으로 또한 그후에 탄산 칼륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 결정화시켰다. N-알릴-2-브로모-4-(2,5-디메틸피롤-1-일)-벤즈아미드 (융점 136-138 ℃) 13.4 g을 얻었다.
디메톡시에탄 100 ㎖ 중의 N-알릴-2-브로모-4-(2,5-디메틸피롤-1-일)-벤즈아미드 3 g을 -70 ℃에서 헥산 중의 부틸리튬의 1.4M 용액 14.2 ㎖와 혼합하였다. -70 ℃에 30분 동안 둔 후에, 크로톤알데히드 1.63 ㎖를 첨가하였다. 그 용액을 실온까지 가열하고, 20 시간 동안 더 교반시키고, 50% 아세트산 50 ㎖를 첨가하고 60 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 그후에, 그것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 상을 탄산 칼륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 헥산/에틸 아테세이트 (98:2)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후에, 잔류물이 결정성 5-(2,6-디메틸-피롤-1-일)-3-(1-프로페닐)-프탈리드 (융점 91-95 ℃) 1.1 g이 되었다.
에탄올/물 (16:6,8, vv) 75 ㎖ 중의 5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-(1-프로페닐)-프탈리드 1.1 g, 히드록시아민-염산염 8.56 g 및 수산화 칼륨 4.58 g을 120 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 증류시켜 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (99:1)로 5-아미노-3-(1-프로페닐)-프탈리드 (융점 125-130 ℃) 640 ㎎을 얻었다.
표 4의 프탈리드를 유사하게 얻었다.
X3a/X3b 융점 (℃)
CH3/H 152-155
CH3/CH3 94-97
C2H5/H 137-140
C2H5/C2H5 95-96
CH=CH2/H 89-93
-(CH2)4- 105-110
4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드의 제조와 유사하게 표 5 및 6의 화합물을 얻었다.
실시예 Zn (Z≠H) 융점 (℃)
Z2=I 205-207
Z3=Cl 170-171
Z3=Br 168-169
Z3=I 155-157
<4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드>
4-메틸-4-페닐-2-옥소발레르산 412 ㎎을 디메틸아세트아미드 10 ㎖에 용해시키고 -8 ℃에서 아르곤 하에서 티오닐 클로라이드 261 ㎎과 혼합하였다. -3 내지 +3 ℃에서 20분 동안 교반시킨 후에, 4-브로모-5-아미노프탈리드 228 ㎎을 첨가하였다. 그것을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발 농축시키고 디에틸 에테르로 처리한 후에, 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드 (융점 150-152 ℃) 360 ㎎을 얻었다.
<5-[3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피오닐아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피온산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 132-138 ℃).
<5-[3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피오닐아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 142-146 ℃).
<5-[3-(1-페닐-시클로헥실)-2-옥소-프로피오닐아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 3-(1-페닐-시클로헥실)-2-옥소-프로피온산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 120-123 ℃).
표 6의 화합물을 또한 제조하였다.
실시예 n Zn (Z≠H) 융점 (℃)
1 3-F 142-146
1 2-Cl 148-151
1 4-Cl 161-170
1 2-Br 172-178
1 3-Br 152-159
1 2,4-Cl2 135-138
1 3-OCH3 140-153
1 3-CF3 166-170
3 140-144
3 4-CH3 오일
4 4-OCH3 129-130
<6-[3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피온산으로부터 4-브로모-6-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 197-200 ℃).
<6-[3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산을 이용하여 6-[3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온과 유사하게 얻었다 (융점 155-156 ℃).
<6-[3-(1-페닐-시클로헥실)-2-옥소-프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 3-(1-페닐-시클로헥실)-2-옥소-프로피온산을 이용하여 6-[3-(1-페닐-시클로프로필)-2-옥소-프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온과 유사하게 얻었다 (융점 132-134 ℃).
<5-(4,4-디메틸-2-옥소-5-헥세노일아미노)-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 4,4-디메틸-2-옥소-5-헥센산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 103-104 ℃).
<6-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드>
상기 실시예와 유사하게, 디메틸아세트아미드 60 ㎖ 중의 티오닐 클로라이드 1.27 g과 4-메틸-4-페닐-2-옥소발레르산 2.0 g 및 6-브로모-5-아미노프탈리드 1.11 g으로부터 6-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드 1.7 g을 얻었다 (융점 148-150 ℃).
<5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 발포체로서 얻었다.
<5-[4-(4-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 4-(4-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 오일로서 얻었다.
<5-[4-(3-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 4-(3-요오도페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 160-161 ℃).
<5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레르산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 136-140 ℃).
<5-[3-(1-페닐-시클로펜틸)-2-옥소-프로피오닐아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-아미노프탈리드 및 3-(1-페닐-시클로펜틸)-2-옥소-프로피온산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 140-144 ℃).
<6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 171-173 ℃).
<6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 4-에틸-2,3-벤족사진-1-온 및 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드에 대해 기재된 방법과 유사하게 얻었다 (융점 157-158 ℃).
<6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
2-메틸-5-니트로아세토페논 60 g, 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 38.5 g 및 p-톨루엔술폰산 6 g을 물이 더 이상 형성되지 않을 때 까지 물 분리기로 톨루엔 1 ℓ 중에서 비등시켰다. 용액을 중탄산 칼륨으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 결정성 케탈 71.7 g을 펜탄으로부터 얻었다.
후자를 상기 4-브로모-5-아미노프탈리드의 제조에서 기재한 바와 같이 과망간산 칼륨 350 g과 피리딘 1.5 ℓ 및 물 4.5 ℓ에서 산화시켰다. 4-니트로-2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-벤조산 56.4 g을 얻었다.
산 52 g을 팔라듐/탄소 (10%) 10 g과 메탄올 500 ㎖ 및 에틸 아세테이트 500 ㎖에서 수소 첨가하였다. 결정성 아미노 화합물 45.5 g을 펜탄으로부터 얻었다.
아민 10 g을 진한 염산 100 ㎖로 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 증발 농축시키고, 잔류물을 히드록시아민 염산염 15.7 g, 수산화 칼륨 8.4 g, 에탄올 120 ㎖ 및 물 50 ㎖로 12 시간 동안 환류시켰다. 그것을 물로 희석하고, 결정을 흡인 제거하였다. 건조시킨 후에, 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 (융점 291-296 ℃) 3.5 g을 얻었다.
<6-아미노-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 2-메틸-5-니트로프로피오페논으로부터 유사하게 얻었다 (융점 89-93 ℃).
<6-아미노-1-메틸-1H-벤조트리아졸>
표제 화합물은 문헌 (Heterocycles 36, 259 (1993))에 기재되어 있다.
<5-아미노-벤즈[1,2,5]옥사디아졸>
표제 화합물은 문헌 (Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 22, 33, 36, 37 (1964))에 기재되어 있다.
<5-아미노-벤즈[1,2,5]-티아졸>
표제 화합물은 문헌 (J. Heterocycl. Chem. 11, 777 (1974))에 기재되어 있다.
<5-아미노-1-인다논>
표제 화합물은 문헌 (J. Org. Chem. 27, 70 (1962))에 기재되어 있다.
<6-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈리논>
표제 화합물은 문헌 (J. Org. Chem. 27, 70 (1962))에 기재되어 있다.
<6-아미노-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-온>
표제 화합물을 상응하는 니트로 화합물로부터 에탄올 중에서의 접촉 수소 첨가 (팔라듐/탄소)에 의해 제조하였다 (Canad. J. Chem. 61, 2643 (1983)).
하기 실시예는 본 발명의 더욱 상세한 설명을 위해 이용되었다. 다른 화합물은 동족/유사 시약을 이용하여 제조할 수 있다. 필요한 출발 화합물은 상기 "출발 화합물" 란에 기재되어 있다.
실시예 1 (방법 1)
<4-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드>
4-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드 350 ㎎을 아르곤 분위기 하에 디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해시키고 빙냉시키며 트리플루오로메틸-트리메틸실란 0.77 ㎖ 및 탄산 세슘 350 ㎎과 혼합하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 테트라히드로푸란 중의 플루오르화 테트라부틸암모늄의 1M 용액 5 ㎖ 및 몇 방울의 물을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 물 100 ㎖를 첨가한 후에, 그것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 4-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드 (융점 187-194 ℃) 250 ㎎을 얻었다.
실시예 2
<6-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드>
표제 화합물을 6-브로모-5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드 1.6 g, 트리플루오로메틸트리메틸실란 3.5 ㎖ 및 탄산 세슘 1.6 g으로부터 실시예 1과 유사하게 얻었다 (융점 205-210 ℃).
실시예 3
<5-(2-히드록시-4-메틸-2-펜타플루오로에틸-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드>
표제 화합물을 5-(4-메틸-2-옥소-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드 20 ㎎, 트리메틸-펜타플루오로에틸실란 0.1 ㎖ 및 탄산 세슘 20 ㎎으로부터 실시예 1과 유사하게 얻었다 (융점 187-189 ℃).
실시예 4
<5-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-[4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈리드 30 ㎎, 트리플루오로메틸-트리메틸실란 0.13 ㎖ 및 탄산 세슘 30 ㎎으로부터 실시예 1과 유사하게 얻었다 (융점 173-178 ℃).
실시예 5
<5-(2-히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-5-헥세노일아미노)-프탈리드>
표제 화합물을 5-(4,4-디메틸-2-옥소-5-헥세노일아미노)-프탈리드 200 ㎎, 트리플루오로메틸-트리메틸실란 0.22 ㎖ 및 탄산 세슘 258 ㎎으로부터 실시예 1과 유사하게 얻었다 (융점 153-157 ℃).
실시예 1과 유사하게, 표 7의 화합물을 얻었다.
실시예 n Zn(≠H) 융점 (℃) 이성질체
6 1 168-175 라세미체
7 1 172-179 (+)-거울상 이성질체
8 1 172-179 (-)-거울상 이성질체
9 1 3-F 155-158 라세미체
10 1 2-Cl 192-194 라세미체
11 1 4-Cl 148-154 라세미체
12 1 4-Cl 174-176 (+)-거울상 이성질체
13 1 4-Cl 173-175 (-)-거울상 이성질체
14 1 2-Br 163-165 라세미체
15 1 3-Br 189-191 라세미체
16 1 2,4-Cl2 216-218 라세미체
17 1 2-OCH3 200-208 (+)-거울상 이성질체
18 1 2-OCH3 195-208 (-)-거울상 이성질체
19 1 3-OCH3 225-228 라세미체
20 1 3-CF3 152-163 라세미체
21 2 182-188 라세미체
22 2 187-192 (+)-거울상 이성질체
23 2 188-192 (-)-거울상 이성질체
24 3 106-112 (+)-거울상 이성질체
25 3 4-CH3 179-183 라세미체
26 4 165-171 라세미체
27 4 170-174 (+)-거울상 이성질체
28 4 170-174 (-)-거울상 이성질체
아미노프탈리드 대신에, 6-아미노-4-메틸벤즈-옥사지논을 실시예 1에 사용한 경우, 하기 표 8에 나타낸 화합물을 얻었다.
실시예 n 융점 (℃) 이성질화
29 1 78-84 라세미체
30 1 227-235 (+)-거울상 이성질체
31 230-239 (-)-거울상 이성질체
32 2 174-184 라세미체
33 4 185-187 라세미체
34 4 90-97 (+)-거울상 이성질체
35 4 90-96 (-)-거울상 이성질체
실시예 Zn(≠= H) 융점 (℃)
36 Z2=1 비결정질
37 Z3=Cl 174
38 Z3=Br 182-183
39 Z3=I 190-191
실시예 40
<6-(2-히드록시-2,4-디메틸-4-페닐-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 6-(4-메틸-4-페닐-2-옥소-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 72 ㎎을 0 ℃에서 브롬화 메틸마그네슘 용액 (3 몰) 3 ㎖와 혼합하였다. 30분 후에, 염화 암모늄 용액을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고 증발 농축시켰다. 헥산/에틸 아테세이트 (1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후에, 6-(2-히드록시-2,4-디메틸-4-페닐-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 (융점 173-175 ℃) 39 ㎎을 얻었다.
실시예 41 (방법 2)
<5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드>
디메틸아세트아미드 10 ㎖ 중의 2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산 (유럽 출원 제0 253 500호 (Imperial Chemical Industries)) 500 ㎎을 -15 ℃에서 티오닐 클로라이드 0.14 ㎖와 혼합하였다. -15 ℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 5-아미노프탈리드 (고체) 600 ㎎을 첨가하였다. 용액을 -15 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고 그후에 실온에서 18 시간 동안 두고, 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반시키고 흡인 제거하였다. 5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드 (융점 166-168 ℃) 290 ㎎을 얻었다.
실시예 42
<6-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 디메틸아세트아미드 17 ㎖ 중의 2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레르산 784 ㎎ 및 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 500 ㎎으로부터 실시예 41과 유사하게 얻었다 (융점 172-173 ℃).
표 10에 나타낸 화합물은 실시예 41과 유사하게 제조하였다.
실시예 R2 W Xn (≠H) Zn (≠H) 융점 (℃) 이성질화 또는 [α]ㅇ (c=0.5) (2)
72 CH3 O Z4=Br 177-179
73 CH3 O Z2=OCH3 134-135 라세미체
74 CH3 O Z4=OCH3 183-184
75 CH3 O Z2=Z5=OCH3 145
76 CH3 O Z2=OCH3, Z5=CH3 126-127 라세미체
77 CH3 O Z2=OCH3, Z5=CH3 169-170 (+)-형태
78 CH3 O Z2=OCH3, Z5=CH3 169 (-)-형태
79 CH3 O Z2=OCH3, Z4=F 180-181
80 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F 140-141
81 CH3 O Z4=OCH3, Z2=F 207
82 CH3 O Z4=OCH3, Z3=F 178-179
83 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl 141 라세미체
84 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl 106-108 +105.5 (1)
85 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl 105-207 -97 (1)
86 H S 189-191
87 CH3 S 173-175
88 H CH2 161-162
89 H O-CH2(3) 192-195
90 CH3 O Z4=CH=CH2 190-192 라세미체
91 CH3 O Z4=CN 230-233 라세미체
92 CH3 O Z4=COCH3 174-176 라세미체
93 CH3 O Z4=CONH2 130-132 라세미체
94 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br 144-145 라세미체
95 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br 176-177 (+)-거울상 이성질체
96 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br 177-178 -139.6
97 CH3 O Z2=Br, Z4=OCH3 197-198 라세미체
98 CH3 O Z2=OCH3, Z4=CN 135-136 라세미체
99 CH3 O Z3=NO2, Z4=OCH3 202-206 라세미체
100 CH3 O Z3=COCH3, Z4=CH(CH3)2 135 라세미체
101 CH3 O Z3=COCH3,Z4=OCH3 213-214 라세미체
(1) 표 10에 나타낸 광학 활성인 화합물을 실시예 88과 유사하게 분리하였다.(2) 메탄올에서(3) 1-이소크로마논의 형성
실시예 102
<(+) 및 (-) 5-[2-히드록시-4-메틸-4-(2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
실시예 73의 거울상 이성질체 혼합물을 헥산/2-프로판올/에탄올 (900:25:25, vvv)로 키랄 운반 물질 (CHIRALPAK AD(등록상표), DAICEL 캄파니) 상에서 크로마토그래피시켜 분리하였다. 따라서, 라세미체 200 ㎎으로부터 (-)-형태 73 ㎎ (융점 136-137 ℃, [α]D = -194.8°(c = 클로로포름 중에서 0.5)) 및 (+)-형태 59 ㎎ (융점 135-136 ℃, [α]D = +192.2°(c = 클로로포름 중에서 0.5)를 얻었다.
실시예 103
<5-[2-히드록시-4-메틸-4-(2-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 및
5-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
2-히드록시-4-메틸-4-(2-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산 및 2-히드록시-4-메틸-4-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레르산의 혼합물 (9:1)을 실시예 41과 유사하게 5-아미노프탈리드와 반응시켰다. 위치 이성질체를 크로마토그래피시켜 분리하고 실시예 58과 유사하게 라세미체를 분리한 후에, (+)-5-[2-히드록시-4-메틸-4-(2-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 166 ℃, [α]D = +163.6°(c = 클로로포름 중에서 0.5)), (-)-5-[2-히드록시-4-메틸-4-(2-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 166 ℃, [α]D = -160.8°(c = 클로로포름 중에서 0.5)), (+)-5-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 135 ℃) 및 (-)-5-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-티에닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 135 ℃)를 얻었다.
실시예 104 (방법 3)
<5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-프탈리드>
디메틸포름아미드 20 ㎖ 중의 5-아세트아미도-프탈리드 760 ㎎을 0 ℃에서 수소화 나트륨 (광유 중의 80%) 144 ㎎과 혼합하고, 20분 후에 4-톨루엔술폰산-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸)-에스테르 800 ㎎과 혼합하였다. 60 ℃에서 16 시간 동안 둔 후에, 용매를 진공 중에서 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 시클로헥산/에틸 아테세이트 (2:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킨 후에, 5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-프탈리드 (융점 110 ℃) 266 ㎎을 얻었다.
표 11의 화합물은 실시예 104와 유사하게 얻었다.
실시예 117
<4-에틸-6-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-2,3-벤족사진-1-온>
표제 화합물을 6-아세트아미도-4-에틸-2,3-벤족사진-2-온 151 ㎎, 4-톨루엔술폰산-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸)에스테르 208 ㎎ 및 수소화 나트륨 36 ㎎으로부터 실시예 104와 유사하게 얻었다 (융점 161-163 ℃).
실시예 118
<1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐리노)-4-페닐-2-트리플루오로메틸-2-펜탄올>
디메틸포름아미드 2 ㎖ 중의 4-니트로-3-트리플루오로메틸아세트아닐리드 100 ㎎을 0 ℃에서 수소화 나트륨 (광유 중의 80%) 12 ㎎과 혼합하고, 20분 후에 2-(2-페닐프로필)-2-트리플루오로메틸-옥시란 150 ㎎과 혼합하였다. 그것을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후에, 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. N-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일)-4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐린 (융점 119-120 ℃) 80 ㎎을 얻었다.
실시예 102와 유사하게 라세미체를 분리한 후에, (-)-형태 ([α]D = -49.6°(c = 클로로포름 중에서 0.5)) 및 (+)-형태 ([α]D = +48.8°(c = 클로로포름 중에서 0.5)를 얻었다.
실시예 119 (방법 4)
6-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드
실시예 2의 브롬 화합물 150 ㎎을 2-메틸-3-부틴-2-올 30 ㎎, 요오드화 구리 (I) 0.24 ㎎ 및 트리페닐포스핀 0.9 ㎎과 함께 피리딘 1.5 ㎖에 용해시키고 아르곤 분위기 하에서 염화 비스-트리페닐포스핀-팔라듐 (II) 0.25 ㎎과 혼합하였다. 5 시간 동안 환류 비등시킨 후에, 2-메틸-3-부틴-2-올 30 ㎎을 더 첨가하고, 20 시간 동안 환류시켰다. 그것을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 시클로헥산/에틸 아테세이트 (1:1)로 결정성 6-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드 (융점 162-168 ℃) 60 ㎎을 얻었다.
실시예 120
<6-아세틸-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드>
실시예 2의 브롬 화합물 100 ㎎을 트리부틸-(1-에톡시비닐)-주석 95 ㎎ 및 염화 비스-트리페닐포스핀-팔라듐 (II) 8 ㎎과 함께 아르곤 분위기 하에서 톨루엔 4 ㎖에 용해시켰다. 5 시간 동안 환류 비등시킨 후에, 염화 비스-트리페닐포스핀-팔라듐 (II) 45 ㎎을 더 첨가하고, 그것을 20 시간 동안 환류시켰다. 1N 염산을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 조생성물을 실온에서 2일 동안 테트라히드로푸란 3 ㎖ 및 2N 염산 3 ㎖ 중에서 교반시켰다. 그것을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후에, 그것을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르/펜탄으로 분쇄시키고 6-아세틸-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드 (융점 195-199 ℃) 21 ㎎을 얻었다.
표 12에 나타낸 화합물을 실시예 119 및 120과 유사하게 얻었다.
실시예 Xn(≠H) Zn (≠H) 융점 (℃)
121 X4=CH=CH2 발포체
122 X6=CH=CH2 191-197
123 X6=C(OC2H5)=CH2 160-163
124 X6=C≡C-CH2OH 208-211
125 X6=C6H5 160-163
126 157-158
127 X6=C6H4OCH3(p-) 125-127
128 Z3=CH=CH2 178-180
129 Z3=C2H5 (*) 152-153
130 Z3=COCH3 (**) 220
131 Z3=CN 112
132 Z4=CH=CH2 190-192
133 Z4=COCH3 205-207
(*) 접촉 수소첨가에 의해 비닐 화합물로부터 얻음. (**) 약한 산 가수분해에 의해 에놀 에테르로부터 얻음.
실시예 134 (방법 5)
<5-[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
5-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (실시예 82) 132 ㎎을 디클로로메탄 15 ㎖에 용해시키고 0 ℃에서 디클로로메탄 중의 삼브롬화 붕소의 1M 용액 1.2 ㎖와 혼합하였다. 0 ℃에서 16 시간 동안 둔 후에, 그 혼합물에 에틸 아세테이트 및 중탄산 칼륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르/헥산으로부터 5-[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 139 -140 ℃) 120 ㎎을 얻었다.
표 13에 나타낸 화합물을 실시예 86과 유사하게 얻었다.
실시예 152
<5-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 66 ㎎을 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중의 5-클로로-1-페닐-1H-테트라졸 108 ㎎ 및 탄산 칼륨 126 ㎎과 함께 16 시간 동안 교반시켰다. 그후에, 디메틸포름아미드를 진공 중에서 증류 제거하고, 잔류물을 1N 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분산시켰다. 물로 세척한 후에, 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아테세이트 (1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성물을 팔라듐/탄소 (10%) 30 ㎎으로 메탄올 10 ㎖ 중에서 수소 첨가시켰다. 촉매를 제거하고 용매를 증발 농축시킨 후에, 생성물을 헥산/에틸 아테세이트 (1:1)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 5-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 157 ℃) 49 ㎎을 얻었다.
실시예 102와 유사하게 라세미체 분해하여, 융점 140-141 ℃인 (+)-형태 및 융점 141 ℃인 (-)-형태를 얻었다.
실시예 153
<5-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-톨릴)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 5-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 57 ㎎으로부터 상기 실시예와 유사하게 제조하였다 (융점 152-153 ℃).
실시예 102와 유사하게 라세미체 분해하여, 융점 148-149 ℃인 (+)-형태 및 융점 145-146 ℃인 (-)-형태를 얻었다.
실시예 154
<5-[4-(5-플루오로-2-에톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 44 ㎎을 실온에서 24 시간 동안 탄산 칼륨 28 ㎎ 및 에틸 요오다이드 50 ㎎과 함께 디메틸포름아미드 1 ㎖ 중에서 교반시켰다. 그것을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발 농축시킨 후에 5-[4-(5-플루오로-2-에톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 (융점 108 ℃) 35 ㎎을 얻었다.
실시예 154와 유사하게 표 14의 화합물을 제조하였다.
실시예 R 융점 (℃) 이성질화 또는 [α]D (c=0.5) (2)
155 CH(CH3)2 153-154 라세미체
156 CH2CH=CH2 152 라세미체
157 CH2CH=CH2 187-189 라세미체
158 CH2CN 170-172 라세미체
159 CH2COOC(CH3)3 145 라세미체
160 CH2COOC(CH3)3 143 -131.5
161 CH2COOC(CH3)3 142-143 (+)-형태
실시예 162
<5-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
5-[2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 22 ㎎을 N-클로로숙신이미드 20 ㎎과 함께 메탄올 1.5 ㎖ 중에서 5 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 빙냉수, 중탄산 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트에 분산시키고, 에틸 아세테이트 상을 건조시키고, 그것을 증발 농축시켰다. 이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후에 189-191 ℃에서 용해되는 5-[4-(3-브로모-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드 20 ㎎을 얻었다.
<5-[4-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드>
표제 화합물을 실시예 134와 유사하게 에테르 분해하여 5-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드로부터 얻었다 (융점 105 ℃).
표 15의 2,3-벤족사지논 및 프탈라지논 유도체를 상기 방법에 따라 제조하였다.
실시예 R2 V Zn (≠H) B Yn(≠H) 융점 (℃) 이성질화 또는 [α]D (c=0.5) (2)
192 CH3 O Z4=F C=O Y4=CH3 188-190 라세미체
193 CH3 O Z4=Br C=O Y4=CH3 219-220 라세미체
194 CH3 O Z4=Br C=O Y4=CH3 231-233 -49.3
195 CH3 O Z4=Br C=O Y4=CH3 231-233 (+)-형태
196 CH3 O C=O Y4=CF3 175-183
197 CH3 NH C=O Y4=CH3
198 CH3 NCH3 C=O Y4=CH3
199 CH3 O Z2=OH, Z5=F C=O Y4=CH3 234-236 라세미체
200 CH3 O Z2=OH, Z5=F C=O Y4=CH3 232-234 (+)-형태
201 CH3 O Z2=OH, Z5=F C=O Y4=CH3 232-234 -34.1
202 CH3 O Z2=OH, Z4=Br C=O Y4=CH3 248-250 라세미체
203 CH3 O Z3=NO2, Z4=OCH3 C=O Y4=CH3 215-217 라세미체
204 CH3 O CH2 Y4=CH3 148-149 라세미체
205 CH3 O CH2 Y4=CH3 132-133 라세미체
206 CH3 O CH2 Y4=C2H5 121-122 라세미체
(1) 표 15에 나타낸 광학 활성인 화합물을 실시예 102와 유사하게 분리하였다. (2) 메탄올에서
실시예 207
<5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-벤즈[1,2,5]옥사디아졸>
표제 화합물을 실시예 41과 유사하게 2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메 틸-발레르산 및 5-아미노-벤즈[1,2,5]옥사디아졸로부터 얻었다 (융점 192 ℃).
실시예 208
5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-벤조[1,2,5]티아디아졸
표제 화합물을 실시예 41과 유사하게 2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메 틸-발레르산 및 5-아미노-벤조[1,2,5]티아디아졸로부터 얻었다 (융점 166-167 ℃).
실시예 209
<6-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-1-메틸-벤조트리아졸>
표제 화합물을 실시예 41과 유사하게 2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메 틸-발레르산 및 6-아미노-1-메틸-벤조트리아졸로부터 얻었다 (융점 194-196 ℃).

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 B가 CH2기를 나타내는 경우의 화학식 I의 화합물의 산과의 생리학적 상용성 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C5 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며, 또한 사슬의 탄소 원자와 함께 총 3 내지 7개의 결합을 갖는 고리를 나타내고,
    R3은 C1-C5 알킬기 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기를 나타내고,
    A는 할로겐 원자, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 의미함); 히드록시기; C1-C10 아실기, C3-C10 카르발콕시알킬기, C2-C5 시아노알킬기, C3-C10 비치환 또는 치환된 알릴기, C3-C10 비치환 또는 치환된 프로파르길기, C2-C5 알콕시알킬기, 불소 원자에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환된 C1-C5 알킬기를 갖는 히드록시기; 시아노기 또는 니트로기, C1-C5 알콕시기, C1-C5 알킬티오기, 일- 또는 이치환된 C1-C10 아미노기 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 나타내거나,
    에스테르기 -COOR4 (여기서, R4는 C1-C5 알킬기를 의미함)를 나타내거나,
    알케닐기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아릴 라디칼 또는 C1-C5 알킬기를 의미함)을 나타내거나,
    알키닐기 -C≡CR5 (여기서, R5는 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 의미함)를 나타내고,
    부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기를 나타내고,
    B는 카르보닐기 또는 CH2기를 나타내고,
    Ar은 하기 부분 화학식 2 내지 11의 기로부터 선택된 고리계를 나타내고,
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    <화학식 6>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    <화학식 9>
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    여기서, 라디칼 X3a, X4, X6, X7 (부분 화학식 2), X4, X6, X7 (부분 화학식 3 및 4), X3a, X3b, X4, X6, X7 (부분 화학식 5, 6 및 7) 또는 Y4, Y5, Y7, Y8 (부분 화학식 8, 9, 10 및 11)은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-C5 알킬기 (C1-C5 알킬기로 임의로 에테르화되거나 또는 C1-C5 알카노일기로 임의로 에스테르화된 히드록시기를 추가로 포함할 수 있음), 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기 -CR5=CR6R7 (여기서, R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같음), 알키닐기 -C≡CR5 (여기서, R5는 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택되고,
    라디칼 X3a 및 X3b는 또한 벤조축합된 고리계 5, 6 또는 7의 탄소 원자와 함께 총 3 내지 7개의 결합을 갖는 고리를 형성할 수 있고, 또한
    라디칼 X4, X6, X7 (부분 화학식 2, 3, 4, 5, 6 및 7) 또는 Y4, Y5, Y7, Y8 (부분 화학식 8, 9, 10 및 11)은 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기 또는 C1-C5 알카노일옥시기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 라세미체 또는 부분 입체 이성질체 혼합물 형태인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 개별 광학 이성질체 형태인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내며, 또한 사슬의 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 C1-C5 퍼플루오로알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기, (CH2)n기 (n=3,4,5) (이는 방향족 화합물 A의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께 n+2 결합을 가진 고리를 형성하고 불포화 결합을 포함할 수 있음), 비닐기, 히드록시기, 메톡시기 및 에톡시기로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 벤젠, 나프탈렌 또는 티오펜 고리를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X3a가 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X3a 및 X3b가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X4, X6 및 X7이 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Y4가 C1-C5 알킬기 또는 C1-C5 퍼플루오로알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, Y5, Y7 및 Y8이 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내며, 또한 사슬의 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 나타내고, R3이 C1-C5 퍼플루오로알킬기를 나타내고, A가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기, (CH2)n기 (n=3,4,5) (이는 방향족 화합물 A의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께 n+2 결합을 가진 고리를 형성하고 불포화 결합을 포함할 수 있음), 비닐기, 히드록시기, 메톡시기 및 에톡시기로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환된 벤젠, 나프탈렌 또는 티오펜 고리를 나타내고, X3a가 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내거나, 또는 X3a 및 X3b가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기를 나타내고, X4, X6 및 X7이 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내거나, 또는 Y4가 C1-C5 알킬기 또는 C1-C5 퍼플루오로알킬기를 나타내고, Y5, Y7 및 Y8이 동일하거나 또는 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, 다른 모든 치환체가 화학식 I에 나타낸 정의를 갖는 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Ar이 부분 화학식 6의 고리계를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, Ar이 부분 화학식 7의 고리계를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, Ar이 부분 화학식 10의 고리계를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Ar이 부분 화학식 11의 고리계를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    4-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
    6-브로모-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
    5-(2-히드록시-4-메틸-2-펜타플루오로에틸-4-페닐-발레로일아미노)-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(2-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(4-클로로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-메틸-4-(4-톨릴)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-메틸-4-(3-톨릴)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(3,4-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(3,5-디메틸페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-(2-히드록시-5-메틸페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
    5-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-프탈리드,
    5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-프탈리드,
    5-[4-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈리드,
    5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈리드,
    6-아세틸-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
    5-[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    5-[4-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드,
    6-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-5-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-프탈리드,
    6-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-(2-히드록시-4-메틸-4-페닐-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노)-4-트리플루오로메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    4-에틸-6-(2-히드록시-4-페닐-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노)-2,3-벤족사진-1-온,
    4-에틸-6-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    4-에틸-6-[2-히드록시-4-메틸-4-(4-메틸페닐)-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(4-브로모페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    4-에틸-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐리노)-4-페닐-2-트리플루오로메틸-2-펜탄올,
    1-(4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐리노)-4-페닐-2-트리플루오로메틸-2-펜탄올,
    5-(2-히드록시-4,4-디메틸-2-트리플루오로메틸-5-헥세노일아미노)-프탈리드,
    5-[2-히드록시-3-(1-페닐-시클로프로필)-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-3-(1-페닐-시클로부틸)-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노]-프탈리드,
    5-[2-히드록시-3-(1-페닐-시클로헥실)-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노]-프탈리드,
    6-(2-히드록시-2,4-디메틸-4-페닐-발레로일아미노)-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈리드인 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    n Zn(≠H) 이성질체 1 라세미체 1 (+)-거울상 이성질체 1 (-)-거울상 이성질체 1 3-F 라세미체 1 2-Cl 라세미체 1 4-Cl 라세미체 1 4-Cl (+)-거울상 이성질체 1 4-Cl (-)-거울상 이성질체 1 2-Br 라세미체 1 3-Br 라세미체 1 2,4-Cl2 라세미체 1 2-OCH3 (+)-거울상 이성질체 1 2-OCH3 (-)-거울상 이성질체 1 3-OCH3 라세미체 1 3-CF3 라세미체 2 라세미체 2 (+)-거울상 이성질체 2 (-)-거울상 이성질체 3 (+)-거울상 이성질체 3 4-CH3 라세미체 4 라세미체 4 (+)-거울상 이성질체 4 (-)-거울상 이성질체
    인 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    n 이성질화 1 라세미체 1 (+)-거울상 이성질체 (-)-거울상 이성질체 2 라세미체 4 라세미체 4 (+)-거울상 이성질체 4 (-)-거울상 이성질체
    인 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    Zn(≠= H) Z2=1 Z3=Cl Z3=Br Z3=I
    인 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    R2 W Xn (≠H) Zn (≠H) 이성질화 H O X3a/X3b=H/CH3 부분 입체 이성질체 혼합물 H O X3a=H, X3b=CH3 (+)-형태 H O X3a=H, X3b=CH3 (-)-형태 H O X3a=CH3, X3b=H (+)-형태 H O X3a=CH3, X3b=H (-)-형태 H O X3a=C2H5 H O X3a=CH=CH2 H O X3a=CH=CH2-CH3 H O X3a=CF3 H O X3a=X3b=CH3 H O X3a=X3b=C2H5 H O X3a=X3b=(CH2)4 H O X4=Br CH3 O CH3 O X4=Br CH3 O Z2=CH3 라세미체 CH3 O Z2=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=CH3 (-)-형태 CH3 O Z4=CH3 CH3 O Z3=Z4=CH3 라세미체 CH3 O Z3=Z4=CH3 (+)-형태 CH3 O Z3=Z4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z3=Z5=CH3 라세미체 CH3 O Z3=Z5=CH3 (+)-형태 CH3 O Z3=Z5=CH3 (-)-형태 CH3 O Z3/Z4=(CH2)3 CH3 O Z3/Z4= -CH=CH-CH=CH- CH3 O Z4=F CH3 O Z4=Cl CH3 O Z4=Br CH3 O Z2=OCH3 라세미체
    R2 W Xn (≠H) Zn (≠H) 이성질화 CH3 O Z4=OCH3 CH3 O Z2=Z5=OCH3 CH3 O Z2=OCH3, Z5=CH3 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z5=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=CH3 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z4=F CH3 O Z2=OCH3, Z5=F CH3 O Z4=OCH3, Z2=F CH3 O Z4=OCH3, Z3=F CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl (-)-형태 H S CH3 S H CH2 H O-CH2(3) CH3 O Z4=CH=CH2 라세미체 CH3 O Z4=CN 라세미체 CH3 O Z4=COCH3 라세미체 CH3 O Z4=CONH2 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br (+)-거울상 이성질체 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br (-)-형태 CH3 O Z2=Br, Z4=OCH3 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z4=CN 라세미체 CH3 O Z3=NO2, Z4=OCH3 라세미체 CH3 O Z3=COCH3, Z4=CH(CH3)2 라세미체 CH3 O Z3=COCH3, Z4=OCH3 라세미체
    인 화학식 I의 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    R2 W Zn (≠H) 이성질화 H O 라세미체 H O (+)-형태 H O (-)-형태 CH3 O 라세미체 CH3 O (+)-형태 CH3 O (-)-형태 CH3 O Z4=F 라세미체 CH3 O Z4=F (+)-형태 CH3 O Z4=F (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F H CH2 H OCH2(3)
    인 화학식 I의 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    Xn(≠H) Zn (≠H) X4=CH=CH2 X6=CH=CH2 X6=C(OC2H5)=CH2 X6=C≡C-CH2OH X6=C6H5 X6=C6H4OCH3(p-) Z3=CH=CH2 Z3=C2H5 Z3=COCH3 Z3=CN Z4=CH=CH2 Z4=COCH3
    인 화학식 I의 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    B Zn (≠H) 이성질화 C=O Z2=OH C=O Z4=OH C=O Z2=Z5=OH C=O Z2=OH, Z5=CH3 라세미체 C=O Z2=OH, Z5=CH3 (+)-형태 C=O Z2=OH, Z5=CH3 (-)-형태 C=O Z2=OH, Z4=F C=O Z2=OH, Z5=F C=O Z4=OH, Z2=F C=O Z2=OH, Z5=Cl CH2 Z2=OH, Z5=F 라세미체 CH2 Z2=OH, Z5=F (+)-형태 CH2 Z2=OH, Z5=F (-)-형태 C=O Z2=OH, Z4=Br 라세미체 C=O Z3=NO2, Z4=OH 라세미체 C=O Z3=Cl, Z4=OH 라세미체 C=O Z3=Br, Z4=OH 라세미체
    인 화학식 I의 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    R 이성질화 CH(CH3)2 라세미체 CH2CH=CH2 라세미체 CH2CH=CH2 라세미체 CH2CN 라세미체 CH2COOC(CH3)3 라세미체 CH2COOC(CH3)3 (-)-형태 CH2COOC(CH3)3 (+)-형태
    인 화학식 I의 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    R2 V Zn (≠H) B Yn(≠H) 이성질화 H O C=O Y4=CH3 라세미체 H O C=O Y4=C2H5 라세미체 CH3 O C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O C=O Y4=C2H5 라세미체 CH3 O C=O Y4=C2H5 (+)-형태 CH3 O C=O Y4=C2H5 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3 C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z2=OCH3 C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3 C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3 C=O Y4=C2H5 라세미체 CH3 O Z2=OCH3 C=O Y4=C2H5 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3 C=O Y4=C2H5 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F C=O Y4=C2H5 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F C=O Y4=C2H5 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=F C=O Y4=C2H5 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z5=Cl C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=OCH3, Z4=Br C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z4=CH3 C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z4=CH3 C=O Y4=C2H5 라세미체 CH3 O Z4=CH3 C=O Y4=C2H5 (-)-형태 CH3 O Z4=CH3 C=O Y4=C2H5 (+)-형태 CH3 O Z4=F C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z4=Br C=O Y4=CH3 라세미체
    R2 V Zn (≠H) B Yn(≠H) 이성질화 또는 [α]D (c=0.5) (2) CH3 O Z4=Br C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z4=Br C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O C=O Y4=CF3 CH3 NH C=O Y4=CH3 CH3 NCH3 C=O Y4=CH3 CH3 O Z2=OH, Z5=F C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z2=OH, Z5=F C=O Y4=CH3 (+)-형태 CH3 O Z2=OH, Z5=F C=O Y4=CH3 (-)-형태 CH3 O Z2=OH, Z4=Br C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O Z3=NO2, Z4=OCH3 C=O Y4=CH3 라세미체 CH3 O CH2 Y4=CH3 라세미체 CH3 O CH2 Y4=CH3 라세미체 CH3 O CH2 Y4=C2H5 라세미체
    인 화학식 I의 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 하기 화학식 II의 카르보닐 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 CnF2n+1-SiR3 (여기서, R3은 하기 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 또는 그리냐르 시약 또는 리튬 알킬 등의 알킬 금속 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    상기 식에서, A, B, Ar, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  30. 제29항에 있어서, 촉매가 플루오르화물 염 또는 알칼리 탄산염인 방법.
  31. 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 Ar-NH-R11 (여기서, R11은 수소 원자 또는 C1-C5 알카노일기를 의미하고, Ar은 하기 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 임의로 라디칼 R11을 분리시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 III>
    상기 식에서, A, B, Ar, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같고, FG는 이탈기를 의미한다.
  32. 제31항에 있어서, 화학식 III과 관련된 이탈기 FG가 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 토실레이트 또는 메실레이트 라디칼 또는 C1-C4 퍼플루오로알킬술포닐옥시 라디칼인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 대응하는 카르복실산으로부터 중간 생성물로서 형성되는 산 염화물인 방법.
  34. 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 Ar-NH-R11 (여기서, R11 및 Ar은 제23항에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 임의로 라디칼 R11을 분리시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 IV>
    상기 식에서, A, Ar, R1, R2 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같다.
  35. 삭제
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