TW577882B - Nonsteroidal gestagens - Google Patents

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TW577882B
TW577882B TW087108524A TW87108524A TW577882B TW 577882 B TW577882 B TW 577882B TW 087108524 A TW087108524 A TW 087108524A TW 87108524 A TW87108524 A TW 87108524A TW 577882 B TW577882 B TW 577882B
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Klaus Schoellkopf
Peter Strehlke
Nikolaus Heinrich
Karl-Heinrich Fritzemeier
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Schering Ag
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Description

577882 A7 B7 五、發明説明（1 ) " 本發明係關於具有高任娠素活性之非類固醇化合物。 除了夕種具有妊娠素活性之類固醇化合物外，也已知非 類固醇之妊娠素（例如EP 0 253 500 B1及W0 94/0Μ12，參 考 J. Med· Chem· 38 (1995) 4878)。 本發明敘述通式I化合物
R及R2爲相同或相異及表示氫原子CrCs烷基或鹵 原子，也連同鏈上碳原子共同表示具有3-7 個鍵聯之環， R3 表示CrC5烷基或部分或完全氟化CrCs烷 基， A 表示單環或雙環芳族環，其選擇性由一或多 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 個基團取代，該等基團係選自鹵原子C γ C 5 虎基，C 2- C 5 '歸基-CR5 = CR 6R7，此處 R5， R6及R7爲相同或相異及分別表示氫原子或 Κ5烷基；羥基，帶有CrC!。醯基乏羥 基，C3-C1G烷酯基烷基，C2-C5氰基烷基， C3-C10無取代或取代烯丙基，c3-c10無取代 或取代丙炔基，c2-c5烷氧烷基，CVC5烷 基其爲部分或完全由氟原子取代，氰基或硝 基，C1-C5燒氧基’ C1-C5燒硫基，一-或二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 577882 A7 五、發明説明（2 ) 取代CrCw胺基或部分或完全氟化C^-Cs烷 基， 對酯基-COOR4而言，R4表示Ci-Cs烷基， C2-C5 烯基-CR5=CR6R7，此處 R5，R6 及 R7 爲相同或相異及分別表示氫原子，自原子， 芳基或CVC5烷基， 低烷基-C=CR5，此處R5表示氫原子或Ci-Cs 坑基， 部分或完全氟化Ci-Cs烷基， B 表示羰基或CH2基及
Ar 表示環系，選自部分通式2-11之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 4
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
3a a 3 b 3
3a 5 6 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577882 A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 衣 π 其中 訂 基團 X3a，X4，X6，χ7(部分式 2)，X4，x6，Χ7(部分 式 3 及4)，X3a，X3b，X4，X6，χ7(部分式 5，6及7)或 Υ4，γ5，γ7，γ8(部分式8，9，lOKn)爲相同或相異 及選自氫原子，C厂C 5烷基，此外含有羥基其選擇性以 。1-65烷基醚化或(：1-€：5烷醯基酯化，部分或完全氟化(^1-C5烷基，C2-C5晞基 -CR5=CR6R7此處R5，R6及R7定義如上，低烷基《R5此 處R5定義如上， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基團乂33及乂315與苯駢縮合環系5，6或7之碳原子共同形 成一個共含3-7鍵聯之環， \ 及此外，基團X4，X6，X7(部分式2, 3，4, 5，6及7) 或Y4，Y5，Y7，Y8(部分式8，9，10及11)係選自卣原 子，羥基，CrCs烷氧基SCrCs烷醯氧基， -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '- 577882 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 及若通式I之B表示CH2基，Ar額外表示部分通式12之苯
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 其中R9及R1G爲相同或相異及表示氰基，硝基，鹵原 子，（VC5烷基，CVCs烷氧基，部分或完全氟化Ci-C5 燒基’ C1-C5燒硫基’ Ci-Cs嫁基亞續酿基或C1-C5燒基 磺醯基， 及若B表示CH2基，通式j化合物與酸生成之生理相容 鹽。 本發明化合物與已知具有妊娠素作用之非類固醇化合物 之差異在於位於通式I右側之芳基之取代類型。化合物中 Ar爲苯駢縮合雙環環系，而ep 〇 253 500 B1已知結構及可 考慮爲最接近化合物中，苯基基團取代於此點之 一、二或 三個位置。 本發明之通式I化合物因存在有非對稱中心故可呈不同 立體異構物存在。外消旋混合物及分離之立體異構物皆屬 本發明主題之一部分。 定義爲通式I化合物之取代基具有下列定義。 C1-C5烷基可爲甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正乂， 異-，第三-丁基或正-戊基，2,2 -二甲基丙基或3_甲基丁 基。以甲基或乙基爲佳。 氟，氣，溴或碘原子表示卣原子。此處以氟，氯或溴爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格〇 χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 佳。 R1及R2與鏈之碳原子形成3_7•員環，亦即例如環丙 基，裱丁基，裱戊基或環己基。以環丙基環爲佳。 至於邵分或芫全氟化c广(：5烷基，全氟化烷基主要爲三 氟甲基或五氟乙基及邵分氟化烷基如5,5,5,4,4_五氟戊 基或5,5,5,4,4,3,3，-七氣戊基。 至於c^C5烯基可爲例如乙烯基，烯丙基或2,3_二甲基 -2·丙晞基；若芳族化合物A取代有烯基則較佳爲乙烯 基。
Ci-c5烷氧基之取代基係選自甲氧基，乙氧基，正·丙氧 基，異-丙氧基，正_，異_，第三-丁氧基或正_戊氧基， 2,2 -二甲基丙氧基或3_甲基丁氧基。以、甲氧基或乙氧基 爲佳。 C1-C5全氟燒氧基爲前述對應(：「(：：5烷氧基之全氟化基 團。 單環或雙環芳族環A其可經取代爲碳環系或雜環系芳 基。 第一例中例如苯基或莕基，較佳苯基。 至於雜環系基團如單環雜環系基團可爲噻吩基，呋喃 基’嗓喃基’ ρ比洛基，咪峻基，p比峻基，峨淀基，峨_ 基’喊淀基’塔P井基’ p塞峻基，$吐基，吱贊基，p比洛琳 基’咪唑啉基，吡唑啉基，嘍唑啉基，三唑基，四唑基， 特別相對於雜原子位置之全部可能異構物。嘧吩基較佳作 爲雜芳基A。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 至於R4，甲基，乙基，正-或異丙基較佳爲酯基 -COOR4 之 CrCs 烷基。 至於酯化羥基5烷基，適合前述烷基主要爲甲基 或乙基。 至於酯化羥基用之CrC：5烷醯基適合爲甲醯基，乙醯 基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，戊醯基或異戊醯基較佳 爲乙酿基。 若X3a&X3b與苯駢縮合環系之碳原子共同形成3_7_員 環’則爲例如環丙基，環丁基，環戊基或環己基。以環丙 基環爲佳。 至於 X4，X6，χ7，Y4，Υ5，丫7或丫8之(：1_(：：5烷醯氧 基，適合爲甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基， 異-丁醯氧基，戊醯氧基或異戊醯氧基，較佳爲乙醯氧 基。 前述CrC5烷基表示。^^烷硫基，Ci-C5烷基亞磺醯基 或<^-(：5烷基磺醯基之CrCs烷基。 若通式I化合物（B=-CH2)爲鹽形式，則可呈例如鹽酸 鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，酒石酸鹽或苯甲酸鹽。 若本發明化合物呈外消旋混合物，則可根據業界人士熟 知之外消旋化合物分離方法分離成純質旋光形式。例如外 消旋混合物可藉層析於均勻旋光載劑材料凱洛帕克 (CHIRALPAK) AD(R)上分離爲純質異構物。也可以旋光酸 醋化通式I外消旋化合物之自由羥基，及分離藉分選結晶 或藉層析獲得之非對映異構物酯，及將個別酯皀化爲光學 ___ _ _9_ 本紙張尺度適家標準(CNS) Α^γ2ι〇χ297公釐 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 純質異構物。例如爲桃酸，樟腦續酸或酒石酸選擇性可用 作旋光酸。 較佳本發明化合物爲通式I化合物，其中： R1及R2爲相同或相異及表示氫原子，甲基或乙基且 與鏈之C_原子共同表示環丙基環，及/或 R3 表示eves全氟烷基，及/或 A 表示苯，萘，或嘧吩環，其選擇性由一或多 個基團取代，該等基團係選自氟原子，氣原 子，溴原子，甲基，乙基，（CH2)n基（η = 3， 4，5 )，其與芳族化合物Α之兩個毗鄰C原 子形成含n + 2鍵聯環及含有未飽和度；乙烯 基’窺基，甲氧基，乙氧基，及/或 X 表示氫原子或C1-C5燒基或 X3a&x3b爲相同或相異及表示氫原子或CrCs烷基及/ 或 X4，X6及X7爲相同或相異，各自表示氫原子或鹵原 子，及/或 Y 表示C1-C5燒基或C1-C5全氟跪基，及/或 Y5，Y7及Y8爲相同或相異及各自表示氫原子或鹵原 子， 及其它取代基全部具有式1指示之定義。 此外，以通式I化合物其中Ar表示部分式6，7，10或 1 1之環系爲佳。 根據本發明以下述化合物爲特佳： -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577882 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 ) 4 -溴·5-(2 -羥-4-甲基·4_苯基-2-三氟甲基戊醯胺基） 苯酉太， 6_溴-5- (2_羥-4 -甲基_4·苯基-2·三氟甲基戊醯胺基） 苯S太， 5 - ( 2 _經-4 ·甲基-2 -五氣乙基_ 4 -苯基戊縫胺基）-苯 酉太， 5_[2-經-4-(3 -甲氧苯基）-4 -甲基_2_二氣甲基·戊酿胺 基]-苯S太， 5-[2 -羥·4_(4_甲氧苯基）·4·甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太， 5-[2·羥·4·(2·羥苯基）-4 -甲基-2·三氟甲基·戊醯胺 基]-苯S太’ 5-[4_(2 -氟苯基）-2 -羥-4_甲基-2-三氟甲基_戊醯胺 基]-苯S太， 5·[4·(4 -氟苯基）-2·羥-4-甲基_2_三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太’ 5-[4·(4 -氣苯基）-2 -羥_4_甲基_2_三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太， 5-[4-(4_溴苯基）-2·羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太’ 5-[2 -羥_4_甲基- 4- (4 -甲苯基）_2·三氟甲基-戊醯胺 基]_苯§太’ 5-[2 -羥-4-甲基- 4·(3·甲苯基）_2_三氟甲基·戊醯胺 基]-苯酞， -11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 577882 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（9 ) 5-[4-(4 -氰基苯基）_2_羥-4·甲基-2·三氟甲基·戊醯胺 基]_苯S太， 5-[4_(3,4_二甲基苯基）_2·羥-4-甲基_2_三氟甲基-戊 醯胺基]-苯S太， 5-[4-(3,5_二甲基苯基）·2·羥_4_甲基-2-三氟甲基-戊 醯胺基]-苯酞， 5_[2_羥- 4_(2·甲氧-5-甲基苯基）_4_甲基_2_三氟甲基 -戊醯胺基]•苯g太， 5-[4-(5_氣_2-#呈苯基）-2-經-4_甲基-2-三氟甲基-戊 醯胺基]-苯酞， 5-[4-(5 -氟- 2-#呈苯基）_2·羥-4_甲基-2-三氟甲基-戊 酿胺基]-苯S太， 5-[2 -羥-4- (2_羥_5 -甲基苯基）-4_甲基-2_三氟甲基- 戊酿胺基]-苯g太， 5-[4-(5 -氟_2_甲氧苯基）-2 -經_4_甲基-2_三氟甲基_ 戊醯胺基]-苯g太， 5-[4-(2 -氟-4-甲氧苯基）-2 -羥_4_甲基-2·三氟甲基-戊酿胺基]-苯g太， 5_[4_(3_氟-4-甲氧苯基）-2 -羥-4·甲基-2_三氟甲基· 戊酿胺基]-苯自太， 5-(2-羥-4-苯基-2 -三氟甲基·戊醯胺基）苯酞， 5-[2 -幾- 4- (2 -甲氧苯基）-4•甲基-2-三氟甲基·戊醯胺 基]-苯S太， 5_[4-(5 -氣-2-甲氧苯基）-2·羥_4·甲基_2·三氟甲基_ -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 577882 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 戊醯胺基]-苯酞， 5·(2·羥-4·苯基-2·三氟甲基-戊基胺基）苯酞， 5-(2-羥-4-甲基-4_苯基_2_三氟甲基_戊基胺基）苯 S太， 5-[4·(4 -氟苯基）·2_#-4_甲基-2-三氟甲基·戊醯胺 基卜苯自太， 5-[4-(5-氟_2-#至苯基）-2_幾·4_甲基_2-三氣甲基-戊 醯胺基]-苯酞， 6 -乙酿-5-(2-¾-4·甲基-4-苯基_2_三氟甲基-戊醯胺 基）苯S太， 5·[4-(3 -氟-4-幾苯基）·2·^-4_甲基-2_三氟甲基·戊 醯胺基]-苯酞， 5- [4-(3-氟本基）-2-經-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太， 6- (3·羥-3·甲基-1-丁炔基）-5_(2·羥-4·甲基_4•苯基_ 2 -三氟甲基-戊酿胺基）苯g太， 6-(2 -#至-4-甲基-4_苯基-2-三氟甲基戊醯胺基卜4-甲 基_ 2，3 -苯駢嘮畊-1 -酮， 6-(2_#呈-4-甲基-4-苯基_2_三氟甲基-戊醯胺基）_4_三 氟甲基-2，3 -苯駢嘮畊-1 -酮， 4 -乙基-6- (2-#至-4_苯基_2_三氟甲基-戊基胺基卜2,3_ 苯駢吟p井-1 -酮， 4 -乙基-6_[2_經-4-(2_甲氧苯基）·4·甲基_2·三氟甲基 -戊醯胺基]-2，3 -苯駢崎畊-1 ·酮， -13- 本紙張尺度通用中國國冢標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、^1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / /882 / /882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五 '發明説明（11 ) 6-[2-羥-4-(2 -甲氧苯基）_4_甲基-2-三氟甲基_戊醯胺 基4 -甲基-2，3 -苯駢呤唯_；[-酮， 4·乙基- 6- [2 -羥-4-甲基_4·(4 -甲基苯基）-2·三氟甲基 、戊醯胺基]-2，3 -苯駢嘮呼_ 1 _酮， 6-[4_(4_溴苯基）_2_羥_4·甲基_2_三氟甲基-戊醯胺 基]· 4 -乙基-2，3 -苯駢呤畊_ ：[ •酮， 4 -乙基_6_[4-(5 -氟_2·甲氧苯基）_2·幾_4_甲基_2·三 氟甲基-戊疏胺基]-2,3_苯駢崎ρ井-1·酮， 6_[4-(5 -氟-2 -甲氧苯基）_2_羥_4_甲基-2 -三氟甲基_ 戊醯胺基卜4_甲基·2,3_苯駢哼畊·ι·酮， 硝基-3-三氟甲基苯胺基]_4·苯基-2-三氟甲基_ 2 _戊醇， 1-(4·硝基-3-三氟甲基苯胺基）·4_苯基-2·三氟甲基_ 2 _戊醇， 5-(2 -羥-4,4·二甲基-2-三氟甲基-5·己烯醯胺基）苯 酉太， 5_[2-羥-3-(1-苯基-環丙基）-2 -三氟甲基-丙醯胺基] 苯S太， 5-[2-經_3-(1·苯基-環丁基）-2•三氟甲基-丙酿胺基] 苯6太， 5-[2 -^-3-(1-苯基-J幕己基）-2-二氣甲基-丙酿胺基] 苯爾太， 2 -經-4-甲基-2-二氣甲基_4-(4•乙缔基苯基）-戊酸， 4_(4·乙醯基苯基）-2·羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸， -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 577882 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 4 - ( 4 乙酿基_ 3 _甲乳本基） 2 -經-4 _甲基_ 2 _二氣甲基-戊酸， 4-(4·氰基苯基）_2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基·戊酸， 4_(4_胺基甲醯基）_2 -羥-4-甲基_2_三氟甲基-戊酸， 4-(4-~fL基-2-甲乳苯基）·2_經-4_甲基-2-二氣甲基-戊 酸 4-(3 -溴-4-甲氧苯基）-2羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊 酸 2 -羥-4-甲基- 4- (3 -硝基_4 -甲氧苯基）_2_三氟甲基-戊 酸， 4 - ( 4 ·破-2 甲乳本基）-4 -甲基-2 -乳基-戊酸’ 4-(3-氣苯基）-4_甲基-2-氧基-戊酸， 4-(3 -溴苯基）-4 -甲基-2_氧基-戊酸， 4 ·( 2 -破本基）· 4 -甲基-2 -乳基·戊酸’ 4 - ( 3 -破私基）-4 ·甲基-2 _乳基-戊酸’ 4-(4 -碘苯基）-4 -甲基-2_氧基-戊酸， 4_(5_氟-2 -甲氧苯基）-4 -甲基-2_氧基·戊酸， 4-(4 -溴-2-甲氧苯基）-4 -甲基-2_氧基·戊酸， 3·(1_苯基環戊基）-丙酮酸， 6-[3-(1-苯基·環丙基）-2 -氧基丙醯胺基卜4 -甲基-2，3 -苯駢崎畊-1 -酮， 6-[3-(1·本^基_ 丁基）-2 -乳基·丙酿胺基] 4 -甲基· 2，3 -苯駢嘮畊_ 1 _酮， 6-[3-(1-表基-壤己基）-2 ·氧基·丙酿胺基]_ 4 -甲基_ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 ______B7____ 五、發明説明（13 ) 2,3-苯駢嘮畊_1_酮， 5·[4-(4·碘-2·甲氧苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊醯胺基]_ 苯S太， 5-[4·(4-碘苯基）·4·甲基-2-氧基-戊醯胺基卜苯酞， 5-[4_(3 -破苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酿胺基]•苯g太， 5_[4-(4-溴_2-甲氧苯基）-2-氧基-戊醯胺基]-苯酞， 5- [3-(1-苯基-環戊基）-2 -氧基·丙酿胺基]_苯酉太， 6_[4-(5-氟-2 -甲氧苯基）·4·甲基-2-氧基·戊醯胺基]- 4 _甲基-2，3 -苯駢嘮畊-1 -酮， 6_[4-(5 -氟-2 -甲氧苯基）-4 -甲基-2-氧基戊醯胺基卜 4 ·乙基_ 2，3 -苯駢嘮畊-1 -酮， 6- [2-每-2,4-二甲基-4_苯基_戊醯胺基卜4_甲基-2,3- 苯駢嘮畊-1 ·酮， 5_[4-(3_氣_4_甲氧苯基）_2·羥-4-甲基-2-三氟甲基- 戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(3_氣-4_羥苯基）-2羥_4_甲基-2·三氟甲基-戊 酿胺基]-苯3太。 前述化合物特佳呈光學對映體或個別非對映異構物。 妊娠素受體結合試驗中，使用得自兔子宮均化物之胞溶 體及作爲參考物質進行㈣素活性試驗，新穎 化合物顯示強力至極強力對妊娠素受體之親和力（參見表 _______· 16 - 本紙張尺度適用中_家標準（CNS ) A4規格（ (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（14 ) 表1 實例編號 結構式 競爭因數 (參考物質3H-孕固酮)_ (*) ? %CF3h 17 (熔點 141-142°〇 (*) (熔點 161°〇 cr°?xx: 2.0 65 0 0.17 4 ο
NIO
X—Q (*) EP 0 253 500 Bl,實例 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 1 ο ο 5 5 / -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 A7 __ B7 五、發明説明（15 ) 除任娠素活性外，（依據考慮之通式J化合物而定程度不 等）’新穎化合物也與雄激素受體之較強烈或較輕度親和 力有別。有關雄激素活性之雄激素受體結合試驗係使用大 鼠前列腺均化物所得胞溶體及3 Η -甲基三烯酮作參考物質 進行。 新穎化合物相對於得自ΕΡ 〇 253 500 Β1之妊娠素化合物 具有相對新穎之混合作用，包括妊娠素活性及雄激素活 性0 至於本發明之通式I化合物出現全部下列三種情況，其 依據孕固酮受體（KFProg)及雄激素受體（KFAndr。）之競爭因 數於本發明範圍歸類如下： 1) 具較強力任嫌素活性及較低雄激素活性之化合物 (KFprog < 1 ^ KFAndro > 5)； 2 ) 具較強力雄激素活性及較低妊娠素活性之化合物 (KF Andr。< 5 及 KF prog > 1 )， 3) 具顯著妊娠素及顯著雄激素活性之化合物（KF PMg < 1 及 KF Andr。< 5 ) 0 依據1)，2)或3)之分類而定，新穎本發明化合物可用 於不同藥物或醫藥用途。 以歸類爲1 )具較強力任娘素活性及較低雄激素活性之化 合物爲例，此等爲極爲有效之妊娠素，其類似已知多種妊 娠素化合物適用於腸外投藥及口服投藥維持妊娠。 與雌激素組合，獲得組合製劑其可用於避孕及治療更年 期症狀。 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 五、發明説明（16 ) 基於高度妊娠素活性，歸類爲i )之新穎通式I化合物例 如可單獨或與雌激素合併用於避孕製劑。但全部其它已知 任娠素之用途對此種新穎化合物皆已公開（例如參考 「Kontrazeption mit Hormonen [使用激素避,]」Hans-
Dieter Taubert and Herbet Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart -紐約，1995) 〇 適當劑量可藉例行方式決定，例如測量生體當量如相對 於特定用途之已知妊娠素用於妊娠維持試驗，其生體當量 相當於30至150微克避孕用左新任素（iev〇n〇rgestrel )。 屬於1 )之本發明化合物用於避孕製劑之劑量較佳爲每曰 0.01至2毫克。 妊娠素及雌激素活性成分較佳共同以避孕製劑口服投 藥。每曰劑量較佳投藥一次。 至於雌激素，適合使用已知具有雌激素活性之全部天然 及合成化合物。 至於天然雌激素特別爲雌二醇，也包括長效作用酯類如 戊酸酯等或雌三醇。 但較佳合成雌激素如乙块基雌二醇，14α，17α -乙嫁· 1，3,5(10)·雌三烯-3，170-二醇（WO 88/01275 )，14 從，17 以-乙烷-1，3,5(10)-雌三烯-3，16 α，17/?-三醇（WO 91/08219) 或雌二醇之15，15-二烯丙基衍生物及特別15，16-二甲基雌 二醇（WO 95/04070 )値得一提。至於合成雌激素，以乙炔 基雌二醇爲佳。 又，雌三烯-3 -胺基績酸酯晚近變已知（WO 96/05216及 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（17 ) W〇 96/05217)，衍生自雌二醇或乙炔基雌二醇，其差異爲 肝臟雌激素作用低，適合作爲與屬於〗）之通式I化合物合 併使用之雌激素。最後，得自雌烷系列之14α，15心亞甲 基類固醇類’特別14從，15仪-亞甲基·17α -雌二醇及對應 3 _胺基磺酸酯衍生物特別値得一提。 雌激素係以對應於〇01至〇·〇5毫克乙块基雌二醇之量投 藥。 屬於1)之新穎通式Ϊ化合物可用於製備婦科病症治療用 藥及替代治療。由於其作用模式優異，本發明化合物特別 適合治療經前症狀如頭痛，抑鬱，水潴留及乳房痛。經前 症狀治療用每日劑量爲約1至2 0毫克。 類似其它已知妊娠素，新穎化合物也可用於治療子宮内 膜炎。 最後’新穎化合物也可用於晚近已知之女性生育控制用 組合物之妊娠素成分，而與額外使用孕固酮拮抗劑之用法 不同（Η· Β. Croxatto及A. Μ. Salvatierra，女性避孕及男性 生育力碉節，作者 Runnebaum，Rabe & Kiesel · Vol. 2，婦 科及產科研究系列發展，Parthenon出版集團_ι 99工，245 頁；WO 93/17686，WO 93/21927，美國專利 5 521 166)。 劑量爲前述範圍，配方係以習知〇 c製劑進行。本例中 也可循序投予額外競爭性孕固酮拮抗劑。 歸類屬於2)及3 )之通式化合物，亦即具有強力雄激素作 用（雄激素性妊娠素）者可用於生產男性生育控制用醫藥製 劑0 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 A7 B7 五、發明説明（18 ) 目前若干WHO研究中，由口服投予妓娠素（長效-美卓 (medroxy)孕固酮乙酸鹽，左新妊素酯，赛布提隆 (cyproterone)乙酸鹽）組合之避孕作用係對注射投予雄激 素（睪固酮庚酸鹽（Oenanthate ))於男性進行試驗。 相反地，男性之生育控制也可使用此等化合物以單一劑 型，特別口服劑型或經皮投藥劑型進行。 此外’具有雄激素作用之本發明化合物可用於老年男性 或女性H R T (激素替代治療）。 較可能知類爲2)之通式I化合物，亦即主要具有雄激素 作用及微弱任娠素作用之化合物可用於男性激素治療。可 生產治療鬲性腺機能及治療男性不育及勃起障礙用製劑。 用於男性生育控制及治療前述雄激素疾病，本發明化合 物使用劑量之作用相當於WHO研究使用之睪固酮庚酸鹽 數量之作用或相當於雄激素治療用化合物用量。 作用相當於雄激素對大鼠精囊及/或前列腺作用試驗 (Hershberger試驗）之數量可達成相媲美效果。 用於男性HRT，可使用約毫克/日睪固酮庚酸鹽之替 代劑量。 用於WH0進行之男性生育控制研究，使用約10-30毫克 /曰不同睪固酮酯（庚酸鹽，表赛克雷（bucyclate)，十一酸 酉旨（undecanoate) ) 〇 此點須指出有關本發明使用1 )，2 )及3 )不同組合之交 互關係間1) ’ 2)與3)間之過渡爲平順。基於KFpr〇g&/或 KF Andro炙KF區邊緣的化合物易用作毗鄰混合模式之指 -21 - 本紙張尺度適财關緖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、tr 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（19 ) 示。 通式I化合物顯示部分對糖皮質固醇及/或礦物皮質固醇 受體之活性。 基於新穎化合物之醫藥製劑配方可以業界已知方式進 行，係經由活性成分選擇性組合雌激素且與藥劑常用之媒 劑，稀釋劑，選擇性矯味劑等組合且以期望投藥形式輸 供較佳口服投藥用特別適合使用錠劑，包衣錠劑，丸 劑，懸浮液劑或溶液劑。 供腸外投藥用特別適合油溶液劑，如於芝麻油，蓖麻油 及棉子油之溶液。爲了提高溶解度，可添加增溶劑如苯甲 酸芊酯或苯甲醇。 通式I化合物也可藉子宮内釋放系統連續投藥（子宮内系 統=IU S ;如瑪瑞娜（MIRENA⑻）；活性化合物之釋放速 率選擇爲每日釋放劑量屬於前述劑量範園。也可攙漏本發 明之物質於經皮系統如此經皮投藥。 本發明之通式化合物I可以下述方式生產。 製法 1· 通式II羰基化合物
___ -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 577882 A7 ________B7 五、發明説明（2〇 ) 其中A，B，Ar，R1及R2定義如式I，與通式cnF2n+1-SiR3化合物，其中R3定義如通式丨.於催化劑存在下反 應，或與烷基金屬化合物如葛麗亞（Grignard)試劑或烷基 麵反應成式I化合物。至於催化劑，適合使用氟化物鹽或 驗性化合物如鹼性碳酸鹽（J· Amer· Chem. Soc· 111，393 (1989)” 2. 通式III化合物
其中A，B，R1，R2及R3定義如式1及FG表示離去基 與化合物Ar-NH_RU反應，其中R11表示氫原子或κ5 醯基及Ar定義如通式I，然後選擇性割裂去除r"基獲 得式I化合物。此種情況下，通式III化合物可選擇性形 成爲中間產物，例如由對應羧酸形成爲中間產物之醯氣。 至於離去基 3 . 通式IV化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
IV -23- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 其中A’ R1，R2&R3定義如式I，與式Ar-NH_Ru反應 其中R11及Ar定義如上，然後選擇性割裂去除基獲得 式Ϊ化合物其中B爲CH 2基。 4.式Ϊ化合物，其爲A基或Ar基含有芳基X，「芳 基」表示異環系或雜環系芳族化合物，其對應於式I定義 及X表示溴或碘原子或-0-S02R12基，其中R12表示Ci-Cs全 氟燒基，於金屬催化劑存在下與式R I3— γ化合物根據業界 人士已知方法反應成化合物芳基_R〗3，其中Rl3表示選擇 性取代芳基，乙烯基或乙炔基及γ表示氫原子（j 〇rg
Chem· 43, 2947 (1978))，B (0-R14)2 基（J· 〇rg· Chem. 58, 2201 (1993))或 Sn(R15)3 (J· 〇rg· Chem. 52, 422 (1987))，其 中R14及R15表示苯基或烷基及R14表示氫原子，鎂-鹵原子或驗金屬原子。 5· 式I化合物於A或Ar含有烷氧基或醯氧基取代基， Ο Η基經釋放’於另一次反應中選擇性醚化或g旨化；或於 轉成1-苯基-5·四唑基醚後完全藉氫化去除（J. Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966))。 前述全部變化法中，1·及2·適合生產屬於通式J之全部 化合物。 通式I化合物可以第三變化法生產，其中B表示-CH2 基。 使用第四及第五變化法，可進行已有通式Ϊ化合物之官 能化反應。 根據前述方法生產之化合物，其中A爲選擇性取代芳族 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 A7 __B7 五、發明説明（22 ) 環，可根據已知方法選擇性於芳族基取代。此種方法之範 例有多鍵之彳隹化氲化’硝化及_化反應。 實例使用之起始物料生產如下： 起始物料之生產 4 -甲基-4-苯基_2_氧基戊酸 由26·4克鎂及162毫升2-甲基苯基-丨氣丙烷於15〇 毫升乙醚生產之葛麗亞溶液於_3〇 逐滴加至6〇〇毫升草 阪一乙g旨。於室溫經2小時後，加至氣化铵溶液，以乙醚 萃取’脱水（硫酸鈉）及蒸餾成分餘形式；8 4克乙醋（沸點 115-120 C/0.03 hPa )其溶解於1升甲醇，混合5〇〇毫升1 μ 氫氧化鈉及於室溫攪拌1 · 5小時。眞空蒸發去除甲醇後， 殘餘物分散於水與乙醚，水相以鹽酸酸化及以乙醚萃取。 蒸發凝縮後獲得57克4 -甲基·4_苯基-2_氧基戊酸呈稠厚 油0 4,4 -二甲基-2-氧基·5_己烯酸 3 6克3，3 -二甲基-4 -戊烯酸經由使用1 〇 %氫氧化钾皂化 得自50克3，3 -二甲基-4 -戊烯酸甲酯呈油。經由與亞磺醯 氣攪拌（20小時，室溫）獲得醯氣，沸點59°C/30 hPa。其 中16克與15克三甲基矽烷基氰化物及〇· 16克碘化鋅攪拌4 曰。蒸餾後獲得1 3克4，4 -二甲基-2 -氧基-5 ·己烯酸腈沸 點75-85°C/30 hPa。其中2克以0.6毫升甲醇於13毫升己烷 飽和同時以冰及氯化氳氣體冷卻，與水混合2小時。由己 烷相，於脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮後獲得0.558克4，4-二 甲基-2 -氧基-5_己晞酸甲酯沸點48°C/0.003 hPa。0.535克 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 577882 A7 B7 五、發明説明（23 ) 以1.3毫升3 N氫氧化鈉溶液皀化，獲得0.32克4，4 -二甲基 -2 -氧基_5_己烯酸呈黃色液體。 3-(1-苯基·環丁基）·2_氧基丙酸 10克1-苯基-環丁烷甲腈溶解於70毫升甲苯於-72至-69 °C混合56毫升氫化二異丁基鋁於甲苯（ι·2莫耳濃度）。 於-7 5 C經4小時後逐滴加入3 0毫升乙酸乙酯。加熱至室 溫後，又加入乙酸乙酯及水。經矽藻土過濾，分離有機 相，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。於矽氧凝膠層析後（己烷 及0-10%乙酸乙酯），獲得7.6克1-苯基-環丁烷甲醛。3克 溶解於1 0毫升四氫呋喃及於〇 °C逐滴加至溶液，其中先前 5克三乙基-2-乙氧膦基乙酸酯於70毫升四氫呋喃於〇°C與 10.3¾升2莫耳濃度麵二異丙酿胺於四氫吱喃/庚燒/乙苯 溶液混合。於室溫經2 0小時後加水，以乙酸乙酯萃取， 脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。2克粗產物以2 8毫升1 N氳氧 化鈉溶液皂化。獲得1 · 3 2克酸，其與2 5毫升1莫耳濃度 硫酸於9 0 °C加熱2 0小時同時激烈攪拌。以醚萃取後，脱 水（硫酸鈉）及蒸發濃縮，獲得〇 89克3-( 1 -苯基-環丁基）- 2- 氧基丙酸呈黃色由。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3- [1-(2•甲氧苯基）-環丙基卜2 -氧基-丙酸 依據1〇1^.(：1^111.40 (1975) 3497，16.7克2-甲氧苯基乙 腈，158Φ升鋰三異丙醯胺（2莫耳濃度溶液）及46 7毫升 1，2-二氣乙烷於96毫升四氫呋喃及58 6毫升六甲基嶙酸 三醯胺彼此反應。獲得5.6克1 - (2 -甲氧苯基）_環丙基-甲 腈（沸點104·115Χ：/0·1 mbar)，亦如對3_(卜苯基環丁基卜 ______ - 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐]' ' '' 577882 A7 _____ B7 五、發明説明（24 ) 一 2 ·氧基-丙酸所述反應。如此獲得3 - [ i ( 2 _甲氧苯基）_環 丙基]-2 -氧基丙酸呈油。類似對3_(1-苯基_環丁基）_2-氧基_丙酸及3_[1_(2_甲 氧苯基）-環丙基]-2 -氧基-丙酸所述方法，獲得表2所示 酸。 表2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#衣· 訂 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-(1-苯基-環丙基）-2 -氧基·丙酸 係以類似3 -(卜苯基環丁基）-2 •氧基-丙酸所述方法獲 得。 3- (1-苯基-環己基）·2 -氧基-丙酸 係以類似3 -(卜苯基環丁基）-2 ·氧基-丙酸所述方法獲 得。 4- (3 -甲氧苯基）-4 -甲基-2_氧基-戊酸 4.2毫升0.6莫耳濃度溴化3 -甲氧苯基鎂於四氫呋喃溶 液於-7 0 °C與2 5 7毫克溴化銅·二甲亞砜錯合物混合，然後 於-40 °C擾拌20分鐘。再度冷卻至-70 °C，緩慢加入0.33 毫升1，3 -二甲基四氳- 2_1H -嘧啶酮及400毫克4 -甲基-2 -氧基-3-戊晞酸甲酿（Liebigs Annalen [Liebigs Annals] 1974, 477)與0.71毫升三甲基溴矽烷於3.5毫升四氫呋喃之 混合物。於-7 0 °C攪拌一小時然後加熱至室溫。然後加入 2 N鹽酸及乙酸乙酯，分離乙酸乙酯相，藉蒸發濃縮及殘 餘物溶解於5毫升二氣甲烷。加入200毫克氟化四丁基銨 後於室溫放置1小時，然後以水洗滌及二氣甲烷相經脱水 (硫酸鈉）及蒸發濃縮。於矽氧凝膠以己烷/乙酸乙酯（97:3 ) 層析後獲得63毫克4·(3 -甲氧苯基）·4 -甲基-2_氧基·戊酸 -甲酯，其混合1毫升氫氧化鉀於甲醇（1 0 % )。4 5分鐘後 藉蒸發濃縮，殘餘物溶解於水及以乙醚萃取。然後水相以 6 Ν鹽酸酸化及以乙醚萃取。乙醚相經脱水（硫酸鈉）及蒸 發濃縮。獲得50毫克4-(3 -甲氧苯基）-4 -甲基_2_氧基-戊 酸。 -28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（BOX抓公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 577882 Α7 __ Β7 五、發明説明（26 ) 2 -痤-4·甲基-4-苯基-2_三氟甲基戊酸 葛麗亞試劑係由1.5克鎂及10克2_甲基_2 -苯基丙基氯 於100¾升乙醚生產，其與1〇克三氟丙酮酸乙酯反應後獲 得9.5克2·羥-4-甲基-4-苯基_2_三氟甲基-戊酸乙酯，沸 點 90°C/0.045 hPa。 7.5克乙酯與1 〇 〇毫升氳氧化鉀於甲醇（j 〇 0/〇)回流1 8小 時。眞空蒸發濃縮後，殘餘物溶解於水及以乙醚萃取。水 相以2N鹽酸酸化及以乙醚萃取。蒸發濃縮溶劑後，獲得 3.2克2_護-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酸呈無色晶 體，沸點 124-126X：。 4-(5 -氟_2_甲氧苯基）_2·羥·4_甲基-2·三氟甲基-戊酸 1 · 3克無水氣化鋅及13·2克粒狀錳於丨〇 〇毫升四氫呋喃 加熱至沸騰及與〇·2毫升甲基烯丙溴沸騰30分鐘。然後於 沸騰時以2小時時間逐滴加入2 5克甲基烯丙溴及1 7克三氟 丙酮酸乙酯於8 0毫升四氫吱喃之溶液及又沸騰1小時。然 後於以冰冷卻下，加入飽和氣化按溶液及3 0 0毫升乙酸乙 酯於0 °C歷3 0分鐘，分離乙酸乙酯相以飽和氣化銨溶液洗 滌及以水洗三次。溶劑經脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮，殘餘 物於眞空蒸餾。獲得17·6克2-羥-4_亞甲基_2-三氟甲基-戊酸乙酯，沸點48°C/lhPa。 0 · 8克播水氣化銘加至5笔升4 -氣苗香酸及0.9克2 ·經 4 _ 亞甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。於室溫攪拌40小時後， 加至冰冷2 N鹽酸及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相以1 N鹽 酸及水洗滌，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。以己烷/乙酸乙 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 77882 kl —___B7 _______ 五、發明説明（27 ) 騎（1:1)於矽氧凝膠層析後獲得1克4_(5 -氟-2-甲氧苯 基）_2·羥-4-甲基·2·三氟甲基-戊酸乙酯，熔點38_39°C。 克4-(5 -氟-2_甲氧苯基）-2·羥_4·甲基_2_三氟甲基 -戊酸乙酯與4 0毫升氫氧化鉀於甲醇（丨〇 % )回流2小時。 興义蒸發濃縮溶劑後加水，以己娱*萃取，分離之水相以6 N鹽酸酸化。以乙酸乙酯萃取後，乙酸乙酯相以水洗滌， 脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。殘餘物由己烷結晶。獲得1.55 克4_(5 -氟-2·甲氧苯基）_2_羥_4_甲基-2-三氟甲基·戊 酸，熔點 102-104°C。 2·羥_4 -甲基- 4- (2 -嘧吩基）-2 -三氟甲基·戊酸及2 -羥- 4-甲基-4_(3_噻吩基）-2 -三氟甲基-戊酸 以類似方式獲得2 -羥-4 -甲基-4 _( 2 ·嘧吩基）· 2 _三氟甲 基-戊酸及2-羥·4·甲基-4·(3·嘧吩基）-2-三氟甲基·戊酸 (9:1)混合物，熔點 150-151°C。 以類似方式生產表3酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 家 一國 j國 一中 用 一通 尺 張 -紙 本 I雜 30 釐 公 577882 A7 B7 五、發明説明（28 ) 表3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 za (，H) 像點 || (°C) z4 = ch3 136-138 S Z3 = Z4 = CK3 115-117 z3 = z5 = ch3 118 Z4 = Br 131-132 Z* = Cl 133-135 Z4 = F 140-141 Z2 = och3 98-59 z4 = och3 129-130 z2 - 25 = OCH3 136-137 Z2 = OCH,y Z5 = CH, 106-107 Z2 = OCH” Z4 : F 103-106 z2 = och3, z5 = f 102-104 Z4 = OCH3, Z2 = F 122-124 z4 = och3/ z3 = f 108-109 ••Z2* = OCH3f Z5 = Cl 103-105 2VZ4 = (CH山 118-119 Ζ3/ΖΛ = -CH-CH-CH=CH- 137 Z2 = OCH3/ Z4 = Br 115-1.16 Z2 = Br# Z4 = OCH, 122-124 1 z4 = CsH5 162-163 z2 = och3, z4 = ch(ch3)5 137-138 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（29 ) 經由根據標準方法轉化，由前述酸或其前驅物獲得額外 酸： 2 -羥_4_甲基-2_三氟甲基- 4- (4·乙烯基苯基）_戊酸 經由加熱4_(4_溴苯基）_2_羥-4 -甲基-2-三氟甲基-戊 酸乙酯，三丁基乙烯基錫，三-鄰-甲苯基膦及貳·三-鄰-甲苯基膦·氯化鈀（II)於二甲基甲醯胺之120°C，以鹼皂化 獲得2 -羥_4_甲基_2_三氟甲基- 4- (4·乙晞基苯基）-戊酸 乙酯，獲得標題化合物熔點73-74Χ：。 4-(4乙缔基琴基）_2·經·4·甲基-2-三氣甲基·戊酸 類似前述化合物但使用4 ·( 4 -溴苯基）_ 2 -羥· 4 -甲基_ 2 -三氟甲基-戊酸乙酯，三丁基_1_乙氧乙#基錫，三·鄰-甲 苯基膦及貳-三-鄰·甲苯基膦-氯化鈀（II)於二甲基甲醯胺 加熱至120°C及隨後酸水解晞醇醚及以驗皀化，溶點158-162°C 〇 4-(4_乙烯基-3 -甲氧苯基）-2_羥-4 -甲基_2·三氟甲基戊 酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似前述化合物但使用4 ·( 4 -溴-3 _甲氧苯基） 2 羥-4 · 甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，三丁基-1-乙氧乙烯基錫， 三-鄰-甲苯基膦及貳-三-鄰-甲苯基膦·氣化鈀（Π)於二甲 基甲酿胺加熱至120°C，油。 4-(4_氰基苯基）_2_羥-4 -甲基-2-三氟甲基-戊酸 得自4-(4_溴苯基）_2·羥-4 -甲基-2-三氟甲基·戊酸乙 酯，氰化鋅及肆-三苯基膦·鈀於二甲基甲醯胺於14〇。(：。 皂化後獲得標題酸呈發泡體。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ' 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 4·(4_胺基甲醯基苯基）_2-羥_4·甲基·2·三氟甲基-戊酸 係經由加熱如上酸乙酯與過氧化氫及皂化獲得，熔點 244-245 〇C。 4_(4 -氰基-2-甲氧苯基）-2 -羥_4_甲基-2-三氟甲基戊酸 得自4-(4 -溴-2·甲氧苯基）_2_羥_4_甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯，氰化鋅及肆-三苯基膦-鈀於二甲基甲醯胺於 140 °C。皂化後獲得標題酸呈不定形粉末。 4-(3_溴-4 -甲氧苯基）-2 -羥_4_甲基-2-三氟甲基-戊酸 經由以N -溴丁二醯亞胺於二甲基甲醯胺於〇 溴化及隨 後皂化得自2·#至_4-(4·甲氧苯基）·4 -甲基-2-三氟甲基-戊酸乙酯。熔點94-96 °C。 2 -羥-4·甲基- (4-(3 -硝基-4-甲氧苯基）-2 -三氟甲基-戊 酸 此種化合物係經由2 · 5克2 -羥-4 - ( 4 -甲氧苯基）_ 4 -甲基 -2_三氟甲基戊酸乙醋與4毫升100%硝酸於12毫升三說 乙酸於0Ό反應1小時獲得，熔點79-80X：。 4·(4·碘-2 -甲氧苯基）-4 -甲基_2·氧基-戊酸 3.2克4-碘-2 -甲氧苯甲酸-甲酯於10毫升乙醚加至24.2 毫莫耳溴化甲基鎂於23毫升乙醚。20小時後加入氣化錢 溶液，分離醚相，脱水及蒸發濃縮。2 · 4克殘餘物溶解於 10毫升二氣甲烷，混合714毫克2 -三甲基矽烷基氧-丙晞 酸-乙酯，冷卻至-70°C及混合0.27毫升氣化錫（IV)。15 分鐘後溶液加至碳酸抑溶液。以乙醚萃取後，有機相以水 洗鲦，脱水及蒸發濃縮。如此獲得5 0 0毫克4 - ( 4 -破-2 -甲 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 Γ 577882 A7 B7 五、發明説明（31 ) 氧苯基）·4 -甲基-2-氧基-戊酸乙酯於室溫與8.6毫升1 M 氫氧化鈉於乙醇/水（2:1，Wv )攪拌3小時。加水後，以乙 醚萃取，水相以1 Μ鹽酸酸化及以乙醚萃取。脱水及蒸發 濃縮後獲得410毫克4·(4 -碘-2-甲氧苯基）-4_甲基-2 -氧 基·戊酸呈黃色油。 4-(3-氯苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酸 係以類似前述具體例獲得呈不定形粉末。 4-(3 -溴苯基）-4 -甲基-2-氧基·戊酸 係以類似前述具體例獲得呈不定形粉末。 4-(2 -破苯基）-4 -甲基-2_氧基·戊酸 係以類似前述具體例獲得呈不定形粉末。 4-(3 -破苯基）-4 -甲基-2-氧基戊酸 係以類似前述具體例獲得呈不定形粉末。 4-(4 -破苯基）-4 -甲基-2·氧基·戊酸 係以類似前述具體例獲得呈油。 4-(5 -氟-2-甲氧苯基）-4 -甲基-2·氧基-戊酸 係以類似前述具體例，熔點58_60 °C。 4-(4 -溴-2-甲氧苯基）-2 -氧基-戊酸 係以類似前述具體例獲得呈油。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(1-苯基環戊基）·丙酮酸 係以類似前述具體例之方式得自1·本基緣戊醇與2_三甲 基矽烷基氧丙烯酸·乙酯及氣化錫（IV)呈油。 4_甲苯橫酸-(2-經_4·苯基-2_三氟甲基·戊基）酉旨 葛麗亞溶液係由2.6克鎂片及15毫升2·苯基-1-氣丙燒 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（32 ) 於乙醚製備，其中於·30Ό於30分鐘内加入15毫升草酸 二乙酯。於· 2 0 Ό攪拌1小時及於〇 t攪拌2小時，然後混 合飽和氣化銨溶液。乙醚相經分離，脱水（硫酸鈉）及蒸發 濃縮及眞空蒸餾。獲得17.7克2_氧基·4_苯基戊酸乙酯， 沸點 98_100°C /0.03 hPa。 4.4克2 -氧基-4_苯基戊酸乙酯溶解於4〇毫升四氫呋喃 及於-78 混合3.6毫升三氟甲基-三甲基矽烷及2毫升1 Μ氟化四丁基按於四氳吱喃。於_ 7 8 °c經2 4小時後又加入 20毫升1 Μ氟化四丁基銨於四氫呋喃。於攪拌15小 時’加入乙酸乙酯及飽和鹽水溶液，分離有機相及以飽和 鹽水溶液及水洗滌。然後脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮及於泡 管蒸餾。獲得4.4克2 -羥-4-苯基·2 -三氟甲基-戊酸乙 酯，沸點 95-100°(：/0.04 1^3。 4.3 5克2_羥-4-苯基-2 -三氟甲基-戊酸乙酯溶解於100 毫升乙醚及於0°C與1.3克鋁氫化鋰攪捽1小時及於室溫攪 拌1 6小時。添加小量水同時冷卻及授拌1小時。分離乙醚 相，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮及於泡管蒸餾。獲得4 · 1克 4 -苯基_2_三氟曱基-1，2 -丙二醇，沸點120°C /0.04 hPa ° 4.25克4 -苯基-2-三氟甲基-1，2 -丙二醇於30毫升1^比症 於〇 °C與3 . 8克4 ·甲苯磺醯氣混合。於0 X：經1 6小時後眞 空蒸發濃縮，混合乙酸乙酯，以水洗滌，脱水（硫酸納）及 蒸發濃縮。由乙酸乙酯/己烷結晶後獲得4.9克4 -甲苯續 酸-(2-羥-4-苯基_2_三氟甲基-戊基）酯，熔點95-96 °C ° 以類似方式獲得4_甲苯磺酸- (2 -羥-4-甲基-4_苯基 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 A7 五、發明説明（33 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三氟甲基-戊基）酯熔點7 8 X：。 以類似方式生產4 -甲苯磺酸·[4-(4_氟苯基卜2•羥_4· 苯基-2-三氟甲基-戊基）酯，熔點8〇-81。(^及4_甲苯磺酸-(2_羥_4-(2 -甲氧-5_氟苯基）_4 -甲基_2_三氟甲基-戊基） 酯熔點93-95 °C。 2-(2 -苯基丙基）-2 -三氟甲基-環氧乙嫁 400毫克4 -甲苯磺酸- (2 -羥_4_苯基-2-三氟甲基-戊基） 酯於5毫升二甲基甲醯胺於0 °C混合3 5毫克氫化鈉（8 0 %於 礦油）。於0 °C經一小時後，以水稀釋及以二氣甲烷萃 取。二氯甲烷相以水洗滌，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。殘 餘物經蒸餾。獲得200毫克2-(2 -苯基丙基）·2_三氟甲基_ 環氧乙烷，沸點110°c / 1 hPa。 4 ·溴-5 -胺基苯酞 23克3 -溴-4-硝基-1，2·二甲苯懸浮於200毫升p比淀及 600毫升水及於60°C分成數份混合260克過錳酸鉀，溫度 升高至9 0。(：。又加熱2小時至9 5 °C，過濾，濾液以鹽酸酸 化及以乙醚萃取。蒸發濃縮溶劑後獲得2 7克3 ·溴-4 -硝基 酞酸。 12克酸加熱至220 °C歷15分鐘然後於泡管蒸餾。於003 hPa蒸餾10克3-溴-4-硝基酞酐。 酐溶解於120毫升二甲基甲醯胺及於0°C與78.8毫升〇.5 Μ硼氫化鈉於二甲基甲醯胺之溶液緩慢混合。於0 °C經3 小時後小心加入2 N鹽酸及以乙酸乙酯萃取。以碳酸氫钟 溶液洗滌後，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮乙酸乙酯相，獲得 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 Λ7 __ Β7 五、發明説明（34 ) 6 · 6克4 -溴-5 _硝基苯酞。 6·6克4 -溴-5 -硝基苯酜溶解於4 5毫升乙醇及逐滴加至 65克硫酸鐵（II) ’ 220¾升水及65毫升氨（33%)之混合 物其加熱至6 0 °C及徹底攪拌。於6 〇經2小時後，混合物 以2 0 0毫升乙醚吸收沉澱五次。乙醚相藉蒸發濃縮。至於 殘餘物獲得4.1克4_溴-5-胺基苯酞，熔點176_180。(：。 6 -溴-5 -胺基苯酞 4 -溴-5 -硝基酞酐係以類似前述4 -溴_ 5 -硝基-1，2 _二甲 苯之方法生產。 經由以乙醇沸騰，由前文獲得2 ·溴_ 6 _乙氧羰基-3 ·硝 基苯甲酸與3 -溴-2-乙氧羰基·4 -硝基苯甲酸之混合物。 1.2毫升草醯氣於〇°C緩慢逐滴加至72毫升066 Μ二 甲基甲酿烷於二氣甲烷溶液。溶液於〇攪拌1小時及於 室溫攪拌5分鐘。眞空蒸發濃縮後，殘餘物懸浮於7毫升 乙腈，冷卻至-35 °C及逐滴混合i · 5克酯混合。於同溫經1 小時後冷卻至-70 °C及逐滴加入2 · 4亳升2 Μ硼氫化鈉於二 甲基甲酿胺丨谷液。於室溫揽摔2 〇小時，加水，以碳酸却 鹼化及以乙醚萃取。醚相經脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。獲 得5 -溴 6 -硝基苯酞與6 -溴-5 -硝基苯g太混合物，其於矽 氧凝膠以己烷/乙酸乙酯（95:5)分離。 還原成胺基苯酞係以前述方式進行。獲得6 _溴_ 5 -胺基 苯酞，熔點235_241°C。 5_胺基- 3- (1·丙晞基）·苯酉太 5克2·溴-4-硝基苯甲酸轉成醯氣，溶解於5〇毫升四氫 -37- 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 577882 A7 B7 五、發明説明（35 ) 呋喃及逐滴加至3毫升烯丙基胺於20毫升四氫呋喃，與30 亳升亞磺醯氣沸騰2小時及蒸餾去除過量亞磺醯氣。於室 溫經2 0小時後，分散於1 N鹽酸及乙酸乙酯，乙酸酯相以 水洗滌，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。殘餘物以己烷結晶。 獲得5.6克2-溴-4-硝基苯甲酸-烯丙基醯胺，熔點98-100 。(：。 物料溶解於3 5毫升乙醇及逐滴加至5 0克硫酸鐵（II) 170 毫升水及50毫升氨（33%)之混合物，加熱至60 °C及徹底 攪拌。於6 0 °C經2小時後，混合物以2 0 0毫升乙醚吸收沉 澱5次，蒸發濃縮乙醚相，殘餘物以己烷結晶。獲得3」 克4-胺基-2-溴·苯甲酸烯丙基醯胺，熔點ii5-117°C。 11克4 -胺基_2_溴-苯甲酸-烯丙基醯胺，5.2毫升乙醯 丙酮及2 0 0亳克4 -甲苯磺酸使用水分離器回流1 . 5小時。 然後溶液以乙酸乙酯稀釋，以1 N鹽酸洗滌然後以碳酸鉀 溶液洗滌，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃酸。殘餘物以己烷結 晶。獲得13.4克N-晞丙基-2-溴-4-(2，5-二甲基吡咯-1 _ 基）-苯甲醯胺，熔點136_138°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3克N_烯丙基-2_溴-4- (2,5-二甲基吡咯-1_基）-苯甲醯 胺於100毫升二甲氧乙烷於-70 Ό與14.2毫升1.4 Μ 丁基鋰 於己嫁混合。於-70 °C經3 0分鐘後加入1.63毫升巴豆酸。 任溶液加熱至室溫，又攪拌2 0小時，加入5 0毫升5 0 %乙 酸及加熱至6 0 °C歷6小時。然後以水稀釋，以乙酸乙酯萃 取，乙酸乙酯相以碳酸鉀溶液洗滌。乙酸乙酯相經脱水 (硫酸鈉）及蒸發濃縮。殘餘物於矽氧凝膠使用己烷/乙酸 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 A7 五、發明説明（36 乙酯（98:2)層析後獲得1· 1克結晶性5_(2,6-二甲基叶^各_ 1-基）_3_(1-丙烯基）_苯献，溶點91-95。(：。 1.1克5-(2,5-二甲基吨洛-1_基）_3_(1_丙烯基苯 酞，8.56克羥胺-鹽酸鹽及4.58克氳氧化鉀於75亳升乙醇/ 水（16:6, 8, vv)於12(TC加熱24小時。蒸餾去除溶劑，殘 餘物以水洗滌及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相經脱水（硫 酸鈉）及藉蒸發濃縮及於矽氧凝膠層析。使用二氣甲燒/甲 醇（99:1)獲得640毫克5-胺基-3-(1-丙晞基）_苯酞，熔點 125-13(TC。 表4苯酞係以類似方式獲得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（37 ) 表4
x3*/x3b 熔點 PC] | CH,/H ; ; - 152-155 j ch3/ch3 I 94-97 c2h5/h 137-140 c2h5/c,hs 95-96 CH=CHi/H 89-93 105-110 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 以類似4 -溴- 5- (4 -甲基-2-氧基-4-苯基-戊醯胺基）-苯 酞之製法，獲得表5及6化合物。
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例 Za Z ^ K 炫·點 \ (°C) Z2 = I 205-207 Z3 - Cl 170-171 Z3 = Br 168-169 Z3 = I 155-157 1 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 五、發明説明（38 ) 4 -溴-5- (4_甲基-2-氧基-4-苯基-戊醯胺基）-苯酞 412毫克4 -甲基-4·苯基-2-氧基戊酸溶解於1〇毫升二 甲基乙酿胺及於载下於-81與261毫克亞績酿氯混合。於 -3至+ 3 °C攪拌20分鐘後加入228毫克4 -溴_5_胺基苯酞。 於室溫揽摔1 · 5小時，然後混合水，以乙酸乙醋萃取，有 機相以水洗滌，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮溶劑後及以乙醚 處理後獲得360毫克4-溴·5·(4·甲基-2-氧基-4-苯基·戊 醯胺基）-苯酞，熔點150-152°C。 5_[3·(1-苯基·環丙基）-2 -氧基·丙酿胺基]-苯g太 係以類似對4 -溴· 5 _( 4 -甲基_ 2 -氧基-4 -苯基-戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自5 -胺基苯酞及3 - ( 1 -苯基-環丙 基）·2-氧基-丙酸，熔點132-138 Ό。 5_[3-(1·苯基-環丁基）_2_氧基·丙醯胺基]-苯酞 係以類似對4 _溴-5 - ( 4 -甲基-2 ·氧基_ 4 -苯基·戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自5 ·胺基苯酞及3 - ( 1 -苯基-環丁 基）-2-氧基-丙酸，熔點142_146°C。 5-[3_(1-苯基-壤己基）·2·氧基·丙醯胺基]_苯酉太 係以類似對4 -溴- 5-(4 -甲基-2_氧基_4_苯基·戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自5 -胺基苯酞及3 _(丨_苯基-環己 基）-2-氧基-丙酸，熔點120-123 °C。 表6化合物也以類似方式生產： -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 577882 A7 B7 五、發明説明（39 表6
ί tn η za (-Η) 熗點 ......()....... . 1 3-F 142-146· 1 2-Cl 148-151 1 4-C1 161-170 1 2-Br 172-178 1 3-Br 152-159 1 2,4-Cl2 135-138 1 3-OCH3 140-1S3 1 3-CF3 166-170 3 140-144 1 3 4-CH, 油 4 4-OCK2 129-130 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «§裝·
、1T 6-[3-(1·苯基·環丙基）-2 -氧基-丙醯胺基]-4 -甲基· 2，3 -苯駢哼畊-1 ·酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 係以類似對4 _溴-6 _( 4 -甲基-2 -氧基-4 ·苯基-戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自6-胺基-4_甲基-2,3·苯駢哼畊-1-酮及3·(1-苯基·環丙基）-2_氧基-丙酸，熔點197-200 t。 6_[3-(1-苯基·環丁基）-2-氧基·丙醯胺基]_4·甲基_2,3_ 苯駢噚畊· 1 -酮 係以類似6 - [ 3 - (1 -苯基·環丙基）-2 -氧基·丙醯胺基]- •42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577882 Λ7 B7 五、發明説明（4〇 ) 4 -甲基· 2，3 苯駢嘮畊-1 -酮之方式獲得，但使用3 i _苯 基-環丁基）_2_氧基-丙酸，熔點155_156Ό。 6-[3-(1-苯基-壤己基）-2 -氧基-丙酿胺基]_4_甲基3 苯駢嘮畊_ 1 -酮 係以類似6 - [ 3 - ( 1 -苯基-環丙基）-2 -氧基_丙醯胺基]· 4 _甲基-2，3 -苯駢嘮畊_ 1 ·酮之方式獲得，但使用3 _ ( j _苯 基-環己基）-2-氧基·丙酸，熔點132-134°C。 6-(4,4 -二甲基-2 -氧基-5-己晞酿胺基）-苯自太 係以類似對4 -溴- 5- (4 -甲基-2-氧基_4_苯基-戊酿胺 基）-苯酞所述方法得自5·胺基苯酞及4,4_二甲基_2 -氧基 -5-己烯酸，熔點103-104 °C。 6 -溴- 5- (4 -甲基-2-氧基-4·苯基·戊醯胺基）-苯酞 類似如上實例，1.7克6_溴_5_(4_甲基·2-氧基-4-苯基_ 戊酿胺基）-苯S太係得自2.0克4 -甲基-4-苯基-2-氧基戊酸 及1.11克6 -溴-5-胺基苯酞與1.27克亞磺醯氣於60亳升二 甲基乙醯胺，熔點148-150Χ：。 5-[4-(4-碘-2 -甲氧苯基）_4_甲基-2-氧基·戊醯胺基卜苯 酉太 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 係以類似對4 -溴- 5·(4 -甲基-2-氧基-4_苯基-戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自胺基苯酞及4-(4-碘-2-甲氧苯 基）_4•甲基-2_氧基戊酸呈發泡體。 5-[4-(4·破苯基）-4 -甲基-2_氧基-戊酿胺基]-苯酉太 係以類似對4 -溴-5 - ( 4 -甲基-2 -氧基· 4 -苯基·戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自5 -胺基苯酞及4-(4 -破苯基卜4 -甲 -43- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 基-2-氧基-戊酸呈油。 5_μ-(3-碘苯基）-4•甲基-2-氧基·戊醯胺基]-苯酞 係以類似對4 _溴-5 _( 4 _甲基-2 氧基_ 4 _苯基·戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自5 ·胺基苯酞及4 - ( 3 -碘苯基）-4 -甲 基-2-氧基-戊酸，熔點16〇-161°C。 5-[4-(4-溴-2 -甲氧苯基）-2-氧基·戊醯胺基]-苯酞 係以類似對4 -漠·5·(4_甲基-2-氧基-4-苯基·戊酿胺 基）-苯酞所述方法得自5·胺基苯酞及4-(4•溴_2_甲氧苯 基）-2-氧基·戊酸，熔點136-140°C。 5- [3-(1-苯基-環戊基）_2_氧基丙醯胺基卜苯酞 係以類似對4 _溴_ 5 - ( 4 -甲基-2 -氧基-4 -苯基-戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自5 -胺基苯酞及3 - ( 1 -苯基-環戊 基）_2_氧基，丙酸，熔點140-144°C。 6_[4-(5 -氣-2-甲乳苯基）-4·甲基·2·氧基-戊酿胺基]-4- 甲基-2，3 -苯駢嘮畊· 1 -酮 係以類似對4 -溴_ 5 - ( 4 甲基-2 -氧基-4 -苯基-戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自4 -甲基-2，3 -苯駢嘮畊-1 -酮及4 -(5 -氣-2_甲乳本基）-4•甲基 2 _乳基戊酸’溶點171 -17 3 。(：。 6- [4-(5 -氣-2-甲氧豕基）·4 -甲基-2-氧基-戊酿胺基]-4· 乙基· 2，3 -苯駢嘮畊_ 1 -酮 係以類似對4 -溴-5 _( 4 _甲基-2 _氧基 4 _苯基-戊醯胺 基）-苯酞所述方法得自4 _乙基-2，3 -苯駢嘮啩-1 -酮及4 -(5 -氟-2 -甲氧苯基）-4·甲基-2 -氧基戊酸，熔點157-158 •44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑛装· 、tr 577882 A7 ___________ 五、發明説明（42 ) V。 6-胺基-4-甲基-2,3 -苯駢哼畊-1-酮 請 先 閱 60克2 -甲基-5_硝基苯乙酮，3 8.5克2，2-二甲基-I，3-丙二醇及6克對-甲苯磺酸於1升甲苯使用水分離器沸騰至 不再產生水爲止。溶液以碳酸氫鉀洗滌，脱水（硫酸鈉）及 蒸發濃縮。由戊烷獲得71.7克結晶縮酮。 頁 後者如前文對4 -溴-5 _胺基苯酞之製法所述，於1 . 5升 吡啶及4 · 5升水以3 5 0克過錳酸鉀氧化。獲得56.4克4 _硝 基- 2- (2,5，5_三甲基-1,3·二崎烷-2_基）-苯甲酸。 52克酸於500毫升甲醇及500毫升乙酸乙酯以10克鈀/ 碳（10%)氫化。由物烷獲得45.5克結晶性胺基化合物。 1 0克胺與1 0 0毫升濃鹽酸回流2小時。於眞空蒸發濃縮 溶劑，殘餘物與15.7克羥胺鹽酸，8.4克氫氧化鉀，12〇 毫升乙醇及5 0毫升水回流1 2小時。以水稀釋，抽取出晶 體。脱水後獲得3 · 5克6 -胺基-4 -甲基-2，3 -苯駢，^井_ j _ 酮，熔點291-296X：。 6 -胺基-4_乙基-2,3-苯駢嘮畊_1-酮 係以類似方式得自2 -甲基-5 -硝基苯丙酮，熔點89_93 。(：。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6·胺基_1·甲基-1H -苯駢三唑 述於雜環族36, 259 (1993)。 5 -胺基-苯駢[1，2，5 ]嘮二唑 述於 Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna，22，33，36 37 (1964) 〇 -45- 577882 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
577882 kl B7 五、發明説明（44 ) 實例2 6 -澳-5 - ( 2 -控-4 甲基-4 -豕基-2 -二氣甲基戊酿胺基）_ 苯S太 係以類似實例1之方式得自1.6克6 -溴-5 - ( 4 -甲基-2 _氧基 -4 -苯基-戊醯胺基）-苯酞，3.5毫升三氟甲基三甲基矽烷 及1.6克碳酸铯，熔點205_210°C。 實例3 5-(2 -經-4·甲基-2_五氟乙基-4 -苯基-戊酿胺基）-苯g太 係以類似實例1之方式得自20毫克5-(4 -甲基_2_氧基-4-苯基-戊醯胺基）_苯酞，0.1毫升三甲基·五氟乙基矽烷及 20毫克碳酸铯，熔點187-189 °C。 實例4 5-[2-羥-4-(3 -甲氧苯基）_4_甲基-2-三氟甲基·戊醯胺 基]-苯酞 係以類似實例1之方式得自30毫克5-[4-(3 -甲氧苯基）-4 -甲基-2 -氧基-戊醯胺基]-苯酞，0.13毫升三氟甲基三甲 基矽烷及30毫克碳酸铯，熔點173-178 °C。 實例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-(2 -羥-4,4 -二甲基-2·三氟甲基-5-己烯醯胺基）-苯酞 係以類似實例1之方式得自2 0 0毫克5 - ( 4，4 -二甲基-2 -氧 基-5-己缔酿胺基）-苯g太，0.22毫升三氟甲基·三甲基碎燒 及2 5 8毫克碳酸铯，熔點153-157°C。 以類似實例1之方式獲得表7化合物。 _ -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
實例 η ΖΑ (^Η) 炫點 （°c) 異構物 6 1 168-175 外消旋混合物 7 1 172-179 U卜釘映異構物 β 1 172-179 卜卜對映異構物 9 1 3-F 155-158 外消旋混合物 10 1 2-Cl 192-194 外消旋混合物| 11 X 4-C1 148-154 外消旋混合物 | 12 1 4-Cl 174-176 (+)-對映異構物 13 1 4-C1 173-175 (-卜對映異構物 14 1 2-Br 163-165 外消旋混合物 15 1 3-Br 1B9-191 外消旋混合物 16 1 2,4-Clj 216-218 外消旋混合物 17 1 2-〇CH3 200-208 <+)-對映異構物 1Β 1 2-OCH3 195-208 (-)-對映異構物| 19 1 3-〇CH3 225-228 外消旋混合物 20 1 3-CFj 152-163 外消旋混合物 21 2 132-188 外消旋混合物 22 2 187-192 卜卜對映異構物 23 2. 1ΒΘ-192 (-)-對映異構4 24 3 105-112 對映異構物 25 3 4-CHj 175-183 外消旋混合物 26 4 165-171 外消旋混合物 2 7 4 170-174 (+)-對映異構物 26 4 170-174 (-)-對映異構物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577882 A7 B7 五、發明説明（45 ) 表7 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一幻 張 -紙 本 577882 A7 B7 五、發明説明（46 ) 若於實例1使用6 -胺基-4 -甲基苯駢崎畊酮替代崎基苯 酞，獲得表8列舉之化合物。 表8
'NIO 實例 η 熔點 （6C) 1異構物 1 78-84 #外消旋混合物 30 1 227-235 (+) ·對映異構物 31 230-239 (-)-對映異構物 32 2 174-184 外消旋混合物 33 4 185-187 外消旋混合物 34 4 50-97 + 對映異構物 1—35 — 4 90-96 (-）-對映異構物 表9 2
I fiH Η) 懷點 （。〇 I 36 Ζ2 « 1 不定形 37 Ζ3 = Cl ...... 174 ....... 38 Ζ3 = Br 182-183 39 ζ3 =工 190-191 ! -49- t適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
577882 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) ^ 實例4 0 6·[2 -焱·2,4-一甲基苯基戊醯胺基]_4_甲基_2,3•苯 駢哼畊-1 -酮 72 =克6-(4 -甲基苯基·2_氧基·戊醯胺基）_4_甲基· 2，3 ·苯駢嘮畊_ i -酮於4亳升四氫呋喃於〇。〇混合3毫升溴 化甲基鍰（3莫耳）。3 〇分鐘後加人氣化銨溶液，分離有機 相，經脱水及蒸發濃縮。於矽氧凝膠層析後（己烷/乙酸乙 醋1:1)，獲得39亳克6_[2_羥-2,仁二甲基_4_苯基-戊醯 胺基]-4-甲基_2,3-苯駢嘮畊酮，熔點173_175t。 實例41 (方法2) 5-(2-¾-4-苯基-2_三氟甲基戊醯胺基）_苯酞 5 00 ¾克2-羥-4.苯基_2·三氟甲基戊酸（歐洲專利申請 案0 253 500 (ICI公司））於1〇毫升二甲基乙醯胺於_15。〇混 合0.14毫升亞磺醯氯。於_15。〇攪拌3小時後加入6〇〇亳 克5 -胺基苯酞（試驗）。溶液於“ 5 t攪拌2小時然後於室 溫放置1 8小時，然後混合水及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙 酯相經脱水（硫酸鈉）及眞空濃縮。殘餘物混合乙醚及抽取 出。獲得290毫克5_(2_羥-4·苯基-2_三氟甲基·戊醯胺 基）-苯S太，熔點166-168Ό。 實例4 2 6·(2·經-4 -甲基-4-苯基_2_三氟甲基-戊醯胺基仁甲基 _ 2，3 苯駢嘮畊-1 _酮 係以類似實例4 1之方式得自7 8 4毫克2 - #至· 4 -苯基-2 _ 三氟甲基-戊酸於17毫升二甲基乙醯胺及5〇〇毫克6-胺基 -50- (請先閲讀背面之注意事項再㈣寫本頁} 丨衣· 、11
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577882A7B7 五、發明説明（49 ) 表1 〇 (續） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R2 卜H) (，H) 熔點 (°C) 異構物或 ία]η (c=0.5) (2) 62 ch3 0 • z2=z^cz2 206-207 外消旋混合物 ί 63 CH«| 0 z3=z4=ck2 207-209 (+} ·形 64 CH, 0 23=Z、CH3 207-205 · ·(小形 65 ch3 0 Z^=Z5=Cn3 154 外消旋混合物 66 ch3 0 Z3=Zs=C5^ 138-183 C+) ·形 1 67 ch2 0 z3=z5=ch, 1B8 ㈠形 68 CH, 0 Zs/Z4=(CH2)5 171-173 62 CH, 0 23/Z4=-CH= CH-ae=CH- 218-219 • ! 70 CH, o ZS»F 177-178 71 ch3 0 24=C1 184-185 ———_ 72 ch3 0 Z4=Br 177-179 73 ch3 0 z2=och. 134-135 1 74 . ch3 c 24=OCH5 183-184 外消旋混合物 | 75 ch3 0 22=2s=CCH, 145 76 ch3 0 z2^oce3 , z5=ch3 126-127 外消旋丨昆合物 77 CH, 0 ZJ«OCK3， z5-ch3 1$9-170 (+)-形 78 ... ch3 o z2«och3 , 25«*CH, 189 (-)-形 173 ch3 o Z^OCH^ 2*=F 180-1S1 SO CH, 0 Z^OCH^ 25=P 140-141 一 βλ ch3 0 Z、OCH3, 23-F 207 82 ch5 0 Z^OCK,, z3=f 178-179 Β3 ch3 0 Z3=OCH3r Z5=C1 141 外消旋混合物 84 ch3 o Z3=OCH,, 2€-Cl 106-1QB +105.5^\) 85 CH, 0 23=ΟΟΗ” Z5=C1 105-207 -97 (1) 86 H s 189-191 1-87 . -CH, F! 17^-n m -52-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 表1 〇(續） 實例 w (^H) ZB (_H> 熔點 (PC) 異構物或 [α】ρ _ (C=0.5)(2) 8Θ Η ct2 161-162 89 Η O-CKjO) 192-195 50 CHv 0 ..... 190-192 外消旋混合物 91. ch3 c Z^CNT 230-233 外消旋混合物 92 0 Z^COCHj 174-176 外消旋混合物 93 CH, 0 Z^CONHj 130-132 外消旋混合物 1 94 ch3 0 Z2=0CS,. 24=Br 144-145 外消旋混合物 1 95 CH, o 22=CCH3/ Z4=Br 176-177 (+)對映異構物 .. 1 96 CH, 0 Z3=0CH、，Z、Br 177-17S -139.6 91 ch3 0 Z^Br, 2^=0(¾ 197-198 外消旋混合物 98 ch3 0 Z2=〇CH3r 2SCN 135-136 外消旋混合物| 99 CHi 0 Z3=N02, 24=0GH3 202-206 外消旋混合物! 100 CH^ 0 Z3*COCH3r 2^CH(CH3)2 135 外消旋混合物 101 CH3 o 213-214 ) 外消旋混合物| (1) 表1 0旋光性化合物係以類似實例8 8之方式分離。 (2) 於甲醇。 (3 )形成1 _異苯駢二氫哌喃酮。 實例1 0 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (+ )及（) 5_[2_羥-4 -甲基·4·(2_甲氧苯基）_2·三氟甲基 -戊醯胺基]-苯酞 Λ 實例7 3對映異構物混合物係於光學活性載劑材料凱洛 帕克（CHIRALP AK) AD(R) D AICEL公司使用己烷/ 2·丙醇/ 乙醇（900:25:25，vvv)層析。如此由2 0 0毫克外消旋異構 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（51 ) 物獲得。 73 亳克（-)-形，熔點 136-137 °C，[a]D = -194.8 度（c = 0.5於氣仿）。 59 亳克（+ )形，熔點 135·136χ;，[沒]D = +192.2 度（c = 〇·5於氣仿）。 實例1 0 3 5-[2-超-4_甲基·4-(2 -嘧吩基）-2 -三氟甲基-戊醯胺基]_ 苯酞及 5_[2_瘦_4_甲基-4-(3-噻吩基）_2·三氟甲基-戊醯胺基]_ 苯酞 2_幾·4 -甲基_4-(2 -噻吩基）-2 -三氟甲基-戊酸與2 -羥-4 -甲基·4-(3 -嘍吩基）-2-三氟甲基-戊酸（9:1)之混合物 以類似實例4 1之方式與5 -胺基苯酞反應。異構物藉層析 分離及外消旋混合物以類似實例5 8之方式分離後獲得。 (+ )-5-[2-幾_4 -甲基-4-(2-噻吩基）-2-三氟甲基戊醯 胺基]苯S太，熔點166。(：，[從]D = +163·6度（c = 〇·5於氣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿）’（-)-5_[2-羥_4 -甲基- 4- (2 -嘍吩基）-2 -三氟甲基-戊醯胺基]苯酞，熔點l66〇C，[a]D = _160 8度（(^ = 〇 5於 氣仿），（ + )·5-[2-羥-4-甲基-4-(3-嘧吩基）-2-三氟甲基 -戊醯胺基]-苯酞，熔點13 5 °C及（-)-5 - [ 2 -羥-4 -甲基-4 -(3-嚓吩基）-2-三氟甲基-戊醯胺基卜苯酞，熔點135°C。 實例1 0 4 (方法3 ) 5_(2_羥-4-苯基-2-三氟甲基-戊基胺基）-苯酞 760毫克5·乙醯胺基-苯酞於20毫升二甲基甲醯胺於〇 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（52) C混合1 4 4毫克氫化鈉（8 0 %於礦油）及2 0分鐘後混合8 〇 〇 笔克4·甲苯磺酸- (2 -羥_4_苯基_2_三氟甲基戊基）_酯。 於6 〇 C經1 6小時後眞空蒸發濃縮溶劑，殘餘物溶解於乙 酸乙酯，以水洗滌，脱水（硫酸鈉）及蒸空濃縮。於矽氧凝 膠使用環己烷/乙酸乙酯（2 : 1 )層析後獲得2 6 6毫克5 - ( 2 -每-4 -苯基_ 2 _三氟甲基戊基胺基）-苯酞，熔點1丨〇 t。 表1 1化合物係以類似實例1 0 4之方法獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 kl B7 五、發明説明（53 ) 表11⑴
實例 R2 w ZA (-H) 溶點 rc) 異構物或1 (c=0.5) (2) Ο 105 Η 0 110 外消旋混合物 I 106 Η 0 123 + 18.6 107 Η 0 123 -18.4 108 ch3 0 139-140 外消旋混合物 109 ch3 0 159-160 +12.0 ⑷ 110 ch3 0 160-161 -12.5 (4) 111 ch3 〇 Z4 = F 148-149 外消旋混合物 112 ch3 0 Z4 = F 162-164 + 9.0 113 ch3 0 Z4 = F 162-164 -6.7 114 ch3 0 Z2 = och3, Z5 ^ F 148-Ί49 115 H ch2 161-162 116 H OCH2 (30 127-128 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 )表1 1所示旋光化合物係以類似實例1 0 2之方式分離。 (2)於甲醇。 (3 )形成1 -異苯駢二氫哌喃。 (4)於氣仿。 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（54 ) 實例1 1 7 4 -乙基- 6- (2 -經-4-苯基-2_三氟甲基-戊酿胺基卜2 3 -苯 駢嘮畊-1 -酮 化合物係以類似實例1 〇 4之方式得自1 5 1亳克6 _乙醯胺 基-4-乙基-2,3 -苯駢嘮畊-2-酮，208毫克4·甲苯橫酸_ (2-¾- 4· -本基·2·二氣甲基-戊基）-醋及3 6愛克氫化鈉， 熔點 161-163 X：。 實例1 1 8 1_(4·硝基-3·三氟甲基苯胺基）_4·苯基-2-三氟甲基_2_ 戊醇 100毫克4_硝基·3-三氟甲基乙醯苯胺於2毫升二甲基甲 醯胺於0 °C混合1 2毫克氫化鈉（8 0 %於礦油）及2 0分鐘後 混合150克2_(2_苯基丙基）_2 -三氟甲基-環氧乙烷。於 6 0 °C授拌1 6小時，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。以水洗 滌後，乙酸乙酯相經脱水（硫鈉酸）及蒸發濃縮。獲得8 0 毫克N-(2-#k- 4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊酿基）-4 -硝 基_3-三氟甲基苯胺，熔點119-120 °C。 以類似實例1 0 2之方式分離外消旋混合物後獲得 (-)-形，|>]D = _49·6 度（c = 0.5 於氣仿） (+ )•形，|>]D = +48.8 度（c =0.5 於氣仿） 實例1 1 9 (方法4 ) 6·(3 -羥-3-甲基-1· 丁炔基）·5-[2 -羥_4_甲基苯基-2 -三氟甲基-戊醯胺基）苯酞 150亳克實例2溴化合物與30毫克2·甲基-3- 丁炔·2- 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 醇，0.24毫克碘化銅（I)及0.9毫克三苯基膦溶解於15毫 升峨淀及於氬下混合0.25毫克武-三苯基膦-氣化飽（η)。 回流滞騰5小時後又加入30¾克2_甲基-3-丁块-2·醇及回 流2 0小時。以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。乙酸乙醋相經 脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。粗產物於矽氧凝膠層析。使用 環己烷/乙酸乙酯（1 : 1 )獲得6 0毫克結晶性6 ·( 3 _經-3 -甲 基_1_ 丁炔基）-5-(2-羥_4 -甲基·4_苯基-2-三氟甲基-戊 醯胺基）-苯献，炫點162-1681。 實例1 2 0 6·乙醯基- 5- (2•羥-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基·戊醯胺 基）-苯S太 1〇〇毫克實例2溴化合物於氬下與95毫克三丁基-(丨_乙 氧乙婦基）_錫及8毫克武-三苯基膦-氣化免（π)溶解於4毫 升甲苯。回流沸騰5小時後又加入45毫克貳-三苯基膦-氣 化鈀（II)及回流20小時。加入1 N鹽酸及以乙酸乙酯萃 取。乙酸乙酯相經脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮。粗產物於室 溫於3¾升四氫吱喃及3毫升2N鹽酸檟;掉2日。與水混合 及以乙酸乙酯萃取。以水洗滌後經脱水（硫酸鈉）及蒸發濃 縮。殘餘物以乙醚/戊烷粉化獲得21毫克結晶性6·乙醯基 -5_(2 -經-4_甲基-4-苯基-2_二氟甲基戊酿胺基）_苯 酞，熔點 195-199 °C。 表1 2化合物係以類似實例1 1 9及1 2 0之方式獲得。 58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «·裝·
，1T 577882 A7 B7 五、發明説明（57 ) 實例1 3 4 (方法5 ) 5-[4_(3 -氟_4_經苯基）-2 -經-4-甲基_4_2_三氟甲基-戊 醯胺基]-苯酞 132毫克5·[4·(3 -氟-4-經苯基）_2經-4-甲基_4_2 -三 氟甲基-戊醯胺基]-苯酞（實例50)溶解於15毫升二氯甲烷 及於0 °C混合1.2毫升1 Μ三溴化硼於二氯甲烷溶液。於〇 °C經1 6小時後冰，乙酸乙酯及碳酸氫卸加至混合物，分 離乙酸乙酯相，脱水（硫酸鈉）及蒸發濃縮，由乙酸乙酯/ 二異丙基醚/己烷獲得120毫克5-[4-(3 -氟_4_羥苯基）-2-羥-4-甲基-4-2-三氟甲基-戊醯胺基]-苯酞，熔點139-140 〇C 〇 表1 3所示化合物係以類似實例1 3 4獲得。 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -60 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（58 )
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I fn B 1 za (~H) 熔點（°c) 異構物或吨I (c=0.5) (2) | 135 〇〇 z2=oh 222-224 1 136 c=o z4=oh 228-230 I 137 C-0 z2=z5=oh 265-267 138 c=〇 z2=oh, z5=ch3 215-217 外消旋混合物 139 c=o z2=oh, zs=ch2 173-174 ( + )·形 140 c=o 22=0H, z5=ch, 173-174 ㈠-形 141 c=o z2=oh, z、f 240-242 142 c=o Z2=0Hf Z5^F 201-202 143 oo 24=0H, Z2=F 242-243 144 c=o z2*oh, Z5=C1 220-221 145 ch2 Z2=OH, 2s=F 156-157 外消旋混合物 .14 6 ch2 Z2=OH, 2S=F 157-159 +23.5 147 • ch2 157-159 -18,7 Λ(1 ) 表1 3所示旋光化合物係以類似實例1 0 2之方式分 離。(2)於甲醇。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ 577882 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΊ B7 五、發明説明（59 ) 實例152 5-[4_(3·氟苯基）-2_經-4 -甲基_4·2 -三氟甲基-戊醯胺 基]-苯酉太 66毫克（3 -氟-4-經苯基）-2 -經-4-甲基- 4- 2-三氟甲基 戊酿胺基]·苯酞與126毫克碳酸鉀及1〇8毫克5 -氣-1-苯基-1H_四唑於3毫升二甲基甲醯胺攪拌16小時。然後 眞更蒸餾去除二甲基甲醯胺，殘餘物分散於1N鹽酸與乙 酸乙酯。以水洗滌後，乙酸乙酯相經脱水（硫酸鈉）及蒸發 濃縮，殘餘物於矽氧凝膠使用己烷/乙酸乙酯：j )層析。 產物於10毫升甲醇使用30毫克鈀/碳（10%)氫化。去除 催化劑及藉蒸發濃縮溶劑後，產物於矽氧凝膠使用己烷/ 乙酸乙酯（1:1)層析。獲得49毫克5-[4-(3_氟苯基）_2- 經-4-甲基- 4- 2-三氟甲基-戊酿胺基]·苯自太，溶點157 X：。 經由以類似實例1 〇 2之方式分割外消旋混合物，獲得 (+ )-形，熔點 1 4 0 - 1 4 1 Ό 及（-)_ 形，熔點 1 4 1 °C。 實例1 5 3 5·[2 -羥_4 -甲基- 4- (3 -甲苯基）-2 -三氟甲基-戊醯胺基卜 苯酞 化合物係以類似前述實例方式由5 7毫克5 - [ 2 -羥· 4 -(2 -羥-5-甲基苯基）_4·甲基-2-三氟甲基·戊醯胺基]-苯 S太生產，熔點152-153 °C。 經由以類似實例1 〇 2之方式分割外消旋混合物獲得 ( + )-形，熔點 148-149Ό及獲得（_)-形，熔點 145-146 °C。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -·裝·
、1T 577882 kl B7 五、發明説明（60 ) 實例154 5-[4_(5 -氟-2·乙氧苯基）-2_幾-4 -甲基-4_2-三氟甲基- 戊醯胺基]-苯酞 44毫克5-[4_(5·氟-2-羥苯基）·2 -羥-4·甲基- 4_2·三 氟甲基-戊酿胺基]-苯自太於1毫升二甲基甲酿胺;^室溫與 28毫克碳酸鉀及50毫克乙基碘攪捽24小時。然後混合 水’以乙缸乙醋萃取’有機相以水洗滌·，脱水（硫酸鈉）及 藉？ί發濃縮溶劑後獲得3 5毫克5 - [ 4 _( 5 -氟-2 -乙氧苯 基）-2 -羥-4-甲基- 4- 2-三氟甲基-戊醯胺基卜苯酞，熔點 1 0 8 Ό。 類似實例1 5 4生產表1 4化合物： 表1 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R 溶點 異構物或 【〇0D | (c=0.5) (2) I 155 CH(CH〇2 153-154 外消旋混合物 15S ch2ch=ch2 152 外消旋混合物 157 ί ch2ch=ch3 187-189 外消旋混合物\ 158 .· ch2cn 170-172 外消旋混合物 159 CH3COOC (CH3) 3 145 外消旋混合物 160 CH2C00C(CH丄 143 -131.5 161 CH2COOC(CH3)3 142-143 . 一 (+卜形 -63 - 準 標 家 國 國 Τ 通 度 尺 紙 4 釐 公 7 9 2 577882 Μ ___ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（61 ) 實例1 6 2 5-[4_(3_氯_4_甲氧苯基）-2 -羥_4·甲基_2·三氟甲基_戊 酿胺基]-苯g太 22毫克5-(2-羥-4-(4-甲氧苯基）_4•甲基_2-三氟甲基 _戊醯胺基]-苯酞於15毫升甲醇與2〇毫克N-氣丁二酿 亞胺攪拌5小時。然後混合物分散於冰水，碳酸氫鈉溶液 與乙酸乙酯，乙酸乙酯相經脱水，藉蒸發濃縮。如此獲得 20 φ克5·[4_(3_氣_4_甲氧苯基）_2-羥_4-甲基·2-三氟 甲基戊醯胺基卜苯酞，由異丙基醚再結晶後熔點189-191。(：。 5-[4_(3 -氣·4 -羥苯基）_2_羥_4_甲基_2_三氟甲基戊醯 胺基]-苯酞 係以類似實例1 3 4之方式藉割裂醚得自5 - [ 4 - ( 3 -氯-4 - 甲氧苯基）-2·羥-4-甲基·2·三氟甲基·戊醯胺基]•苯酞， 熔點1 0 5 eC。 表1 5之2，3 -苯駢嘮畊酮及酞畊酮衍生物係根據前述方 法生產。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^衣· -訂_ -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 577882 A7 B7 五、發明説明（62 ) 表1 5
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 R3 V ZB 卜H> B Y* 熔點·c) 異構物或 ία)Β (〇μ〇Λ) (2> 163 Η o c=o Y^CH， 165-166 外消旋混合物 164 Η o c=o 159-160 外消旋混合物 165 ch3 0 c*o Y^CH】 IBS +162 166 ch3 0 oo 浐《=〇53 184-185 -182 167 ch3 o c^o 148-153 . 外消旋混合物 168 CH, 0 c=o Y^rrC^Hj 159-160 +173 CHj 0 c=o 159-160 -175 170 ch3 0 z2=och3 c=o y4=ch3 161-153 卟消旋混合物 1 171 ：CE, 0 z5=och3 匚=0 y4=ch3 173-175 .-54.7(4) 172 CS3 0 Z^OCF, c=o y^ch3 173-175 ( + )-形 173 CH^ 0 z2=och3 c=o Y^CjHs 164 外消旋混合物 174 ch3 0 z3=och. c=o Y^CJl5 190-191 U卜形 175 CH) 0 z2=och, c=o 130-191 -3.€?1.3(CHClj) 176 CH, 0 z3=och3, z5»f c=o y4=ch3 165 外消旋混合物 177 ch3 0 z2=och3# zs=f c=o y4=ch, 188-189 ⑷-形 178 ch3 0 22=0CH^ Z5=F C-0 v4-ch3 187-188 -132.8 (CHC1,) 179 ch3 0 22-0CH,, Zs=F c=o Y、C；HS 12 6 -12 8丨外消旋混合物； 180 ch3 o 22^OCH,, Zs=F c=o Y4=CjHs 170-171 -147.4 181 CE, 0 Z^OCH^ ZS»F C-T〇 y*-c:Hs 171 U)-形' 182 ch3 •0 2^0CHd, Z5=C1 c=o y、ch3 182-184 小消旋混合物 1 P? Π ?：3=ογττ. . 75=m r^o 198-199 f ‘、-形 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577882
A 五、發明説明（63 ) 表1 5 (續） 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 實例 R1 V z· (_K) B y* (-H) 熔點. rc> 異構物或1 •【〇aD......I (c»0.5) (2) Π 184 ch3 0 23=OCH3, Z5=C1 C=0 y^=ch. 197-1S8 -90.2 Η 185 CH3 0 Z2=0CHs/ zr*=Br C-D 206-207 外消旋混合物| 186 ch3 0 23=0CHj r Z*=Br c=o 194-198 (+卜形 187 ch3 0 23=OCH3, Z4=Br 〇〇 y^ch3 196-198 -122-2 II (chci3) Η 1Θ8 CH, 0 24=CH3 C=r〇 y4=ch3 222-223. 外消旋混合物1 189 CH3 o z4=ch3 c«o Y4=C,H5 187-188 外消旋混合物11 190 CH^ 0 24=CH3 oo 160 -63.7 191 ch3 0 z4=ch3 CwO 160 {+)-形 192 CH? o z4=f C=0 1 y^ch3 188-190 外消旋混合物 193 ch3 o Z4=Br c=o y*-ch3 215-220 外消旋混合物 194 ch3 o Z*=Br oo 231-233 -49.3 195 ch3 0 Z、Br c=o y^ch3 231-233 <+)-形 1^6 / CH, 0 ^ c=o Y，=CFS 175ΊΒ3 1^7/ CH^ NH ；c^o y4-ch3 J CK3 nch3 c*o 199 ch3 0 z2=oh# z5=f c=o Y^CHj 234-236 外消旋混合物 200 ch3 0 Z2=0H, 25^F oo y4=ch3 232-234 (十)-形 201 ch3 0 Z^OH, Z5=F c=o y^ch3 232-234 -34.1 202 ch3 0 22^0Hr 24-Br c=o Y^CHa 248-250 外消旋混合物 203 ch3 0 Z3=N02r Z4=OCH3 c=o 215-217 外消旋混合物 2.04 ch3 0 CH, y、ch3 148-14^ 外消旋混合物 205 ch3 0 ch2 y^ch3 132-133 外消旋混合物 206 CH. 0 ch2 121-122 外消旋混合物 (1) 表1 5所示旋光化合物係以類似實例102之方式分離。 (2) 於甲醇。 (4)於氣仿。 • 66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «装· 、-口

Claims (1)

  1. 577882 第087108524號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年10月)六、申請專利範圍 A8 B8 C8 ， D8
    1.
    R及R為相同或相異及表示氫原子或Ci_C5烷基， 也連同鏈上碳原子共同表示具有3-7個鍵 聯之環， R3 表不C1-C5烷基或部分或完全氟化 基， & A 表示苯、莕、COCH加或嘍吩環，其選 擇性由一或二個基團取代，該等基團係選自 鹵原子 C 1-C5 燒基 ’ C2-C5 烯基-CR5 = CR6R7 ,蘇 基， 羥基可帶有C3_C1G烷酯基烷基，C2_C5氰 基烷基，烯丙基，CyC5烷氧烷基，Ci_C5 烷基其為部分或完全由氟原子取代， 氰基’硝基’ C i - C 5燒氧基， 部分或完全氟化CrC5燒基， CONH2， A亦可為醋基-CO〇r4，r4表示 基， 5 70 R ，R6及R7為相同或相異及分別表示氫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 原子或Ci-Cs烷基， η為1或2， B A r 表示羰基或CH2基及 表示環系，選自部分下式之基
    X
    11 其中基團 乂33,又313，乂4,父6，乂7,丫4,¥5，¥7及丫8為 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 A8 B8 C8
    相同或相異，其係選自氫原子， ’其係可另外含有—選擇性以Ci_c5燒基聽 化或C r C 5烷醯基酯化之幾基， 部分或完全氟化之CrC5烷基， C2-C5 晞基-CR5=CR6R7，或 炔基-OCR5， 苯基， 苯氧基c「c5烷基， oh ^ 基團乂33及X3»與苯駢縮合環系6之c_原子共同形成 一個共含3 - 7鍵聯之環， 基團 Χ4，Χ6，χ7, Υ4, Υ5, γ、γ8 於部分式 6 , 7 及 9亦可選自氫原子，CrC5烷氧基或Cl-C〇t醯氧基， 此處R5定義如上，及 篙B為CH2基時，通式I化合物與酸所生成之生理相 容鹽。 2·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係呈外消旋混 合物或非對映異構物混合物。 3·如申請專利範圍第丨項之通式I化合物，其係呈個別光學 異構物。 4·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其特徵為Ri及r2 為相同或相異及表示氫原子，甲基或乙基及與鏈之碳原 -3- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 577882 A8 B8 C8
    子共同表示環丙基環。 5. 6. 如申請專利範圍第i項之通式〗化合物， C4魏基。 MR表不Cl· 如申請專利範圍第丨項之通式丨化合物， — 4々、 穴T A衣不冬， 奈或嘆吩環’其選擇性由―或二個基團取代，該等基團 2選自氟原子’氯原子，溴原子、曱基，乙基乙烯基， 罗莖基，甲氧基及乙氧基。 如申請專利範圍第丨項之通式J化合物，其中表示氫 8.如申請專利範圍第丨項之通式丨化合物，其中及义“為 相同或相異及表示氫原子或C厂C 5烷基。 … 9·如申請專利範圍第i項之通式！化合物，其中X4，χβ及 X7為氫原子。 10·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中Υ4表示 Crc5烷基或C^-Cs全氟烷基。 1 h如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中Y5 , Y 7及γ ; 為相同或相異及分別表示氫原子或卣原子。 12.如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中2為相 同或相異及表示氫原子，甲基或乙基且與鏈之c_原子共 同表示環丙基環，及R3表示Ci_C5全氟烷基及/或八表^ 苯，莕，或嘧吩環，其選擇性由一或二個基團取代，該 等基團係選自氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基， 乙烯基，羥基，甲氧基，乙氧基，及Xh表示氩原^或 crC5烷基或x3a&x3b為相同或相異及表示氫原子或ci_ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(C〕NS) A4規格(210 X 297公藿） _ —* 577882 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 C5烷基及X4，x6及X7為氫原子，或Y4表示CrC5烷基或 C「c 5全氟烷基，及γ5，Y7及Y8為相同或相異及各自表 示氫原子或自原子，及其它取代基全部具有式1指示之 定義。 13. 如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中a r表示部分 式6之環系。 14. 如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中a r表示部分 式7之％系。 15. 如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中a r表示部分 式1 0之環系。 16. 如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中a r表示部分 式1 1之環系。 17. 如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其為 4 -溴- 5- (2 -羥_4_甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醯胺基) 苯酞， 6 -溴- 5- (2-¾- 4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醯胺基) 苯酞.， 5-(2 -#呈-4-甲基-2-五氟乙基-4-苯基-戊醯胺基）-苯 g太， 5-[2-羥-4-(3-甲氧苯基）-4-甲基_2-三氟〒基-戊醯 胺基]-苯S太， 5_ [2-羥-4-(4-甲氧苯基）-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯 胺基]-苯酞， 5-[2 -羥- 4- (2 -羥苯基）-4 -甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 -5- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基]-苯酞， 5-[4-(2-氟苯基）-2 -羥-4-甲基-2·三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太， 5-[4-(4 -氟苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯酞， 5-[4-(4 -氯苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯酞， 5-[4-(4 -溴苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯目太， 5-[2 -羥-4-甲基- 4- (4 -甲苯基）-2 -三氟甲基-戊醯胺 基]-苯S太， 5-[2 -羥-4-甲基- 4_(3 -甲苯基）-2 -三氟甲基-戊醯胺 基]-苯酞， 5-[4-(4 -氰基苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯 胺基]-苯自太， 5-[4-(3,4 -二甲基苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基- ) 戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(3,5 -氰基苯基）-2 -羥-4-甲基_2_三氟甲基-戊 醯胺基]-苯酞， 5-[2 -羥- 4- (2 -甲氧基-5-甲基苯基）-4 -甲基-2-三氟 甲基-戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(5-乳-2-罗莖私基）-2-無-4-甲基-2-二氟1甲基-戊 醯胺基]-苯自太， 5-[4-(5 -氟-2-羥苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577882 A8 B8 C8 申請專利範圍 酿胺基]-苯g太， 5-[2-羥_4-(2 -羥-5-甲基苯基）-4 -甲基-2-三 戊醯胺基]-苯酞， 5·[4-(5 -氟-2-甲氧苯基）-2 -羥_4_甲基-2-三 戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(2 -氟-4-甲氧苯基）_2_羥-4-甲基-2-三 戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(3 -氟-4-甲氧苯基）_2羥-4-甲基-2-三 戊醯胺基卜苯酞， 5-(2 -羥-4-苯基三氟甲基-戊醯胺基）苯酜 5-[2 -羥- 4- (2 -甲氧苯基）-4 -甲基-2-三氟甲 胺基]-苯酞， 5-[4-(5 -氯-2-甲氧苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三 戊醯胺基]-苯酞， 5-(2·經-4-苯基-2·三氟甲基-戊基胺基）苯酉太 5-(2 -羥-4-曱基-4-苯基-2-三氟甲基-戊基』 酉太， 5-[4-(4 -氟苯基）-2•羥-4-甲基-2-三氟甲基 基]-本S太’ 5-[4-(5-氟-2·羥苯基）-2-羥-4 -甲基-2-三氟 醯胺基]-苯S太， 6 -乙醯-5- (2_羥-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基 基）苯酞， 5-[4-(3 -氟-4-羥苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 氟甲基-氟甲基-氟甲基-氟甲基- j 基-戊酿 氟甲基-， 陰基）苯 •戊醯胺 甲基-戊 -戊醯胺 甲基-戊 577882 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 酿胺基]-苯i太， 5- [4-(3-氟苯基）-2-羥-4 -甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基]-苯酞， 6- (3 -#呈-3 -甲基-1- 丁決基）-5-(2 -經-4-甲基-4-苯 基-2-三氟甲基-戊醯胺基）苯酞， 6-(2 -羥-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醯胺基）-4-甲基-2，3 -苯駢噚畊-1 -酮， 6-(2 -羥-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基-戊醯胺基）-4-三氟甲基-2，3 -苯駢呤畊-1 -酮， 4 -乙基- 6- (2 -羥-4-苯基-2-三氟甲基-戊醯胺基）-2，3 -苯駢呤畊-1 -酮， 4 -乙基- 6- [2 -羥- 4- (2 -甲氧苯基）-4 -甲基-2-三氟甲 基-戊醯胺基]-2，3 -苯駢嘮哜-1 -酮， 6-[2 -羥- 4- (2 -甲氧苯基）-4 -甲基-2-三氟甲基-戊醯 胺基]· 4 -甲基-2，3 -苯駢呤畊-1 -酮， 4 -乙基- 6- [2 -羥-4-甲基- 4- (4 -甲基苯基）-2 -三氟甲 基-戊醯胺基]-2，3 -苯駢噚畊-1 -酮， 6-[4-(4 -溴苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺 基卜4-乙基-2,3-苯駢呤畊-1 -酮， 4 -乙基- 6- [4-(5 -氟-2-甲氧苯基）2 -羥-4-甲基-2-三 氟甲基-戊醯胺基]-2，3 -苯駢咩畊-1 -酮， 6-[4-(5 -氟-2-甲氧苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊醯胺基]-4 -甲基-2，3 -苯駢呤畊-1 -酮， ^(4 -硝基-3-三氟甲基苯胺基）-4 -苯基-2-三氟甲基- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） //882 //882 A8 B8 C8 D8 中請專利範圍 2 -戊醇， 硝基-3-三氟甲基苯胺基]-4 -苯基-2-三氟甲基一 2 -戊醇， 5_(2-#呈-4,4 -二甲基-2-三氟甲基-5 -己烯醯胺基）苯 酞， 5-[2 -羥-3-(卜苯基-環丙基）-2 -三氟甲基·丙醯胺基] 笨酞， 5-[2 -羥- 3- (1-苯基-環丁基）-2 -三氟甲基-丙醯胺基] 笨S太， 5_[2_羥- 3- (1-苯基-環己基）-2 -三氟甲基-丙醯胺基] 苯酉太， 2 -羥-4·甲基-2-三氟甲基_4-(4 -乙烯基苯基）-戊酸， 4-(4 -乙醯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸， 4-(4 -乙醯基-3-甲氧苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲 基-戊酸， 4-(4 -氰基苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸， 4-(4 -胺基甲醯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸， 4-(4 -氰基-2-甲氧苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸， 4-(3 -溴-4-甲氧苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基-戊 酸， 2 -羥-4-甲基- 4- (3 -硝基-4-甲氧苯基）-2 -三氟甲基· 戊酸， 4-(4 -琪-2-甲氧苯基）-4 -曱基-2·氧基-戊酸， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 A B c D 六、申請專利範圍 4-(3-氯苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酸， 4-(3 -溴苯基）-4 -甲基-2·氧基-戊酸， 4-(2-碘苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酸， 4-(3 -碘苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酸， 4-(4 -碘苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酸， 4-(5-氟-2 -甲氧苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊酸， 4- (4 -溴-2-甲氧苯基）-2 -氧基-戊酸， 3 - ( 1 -苯基環戊基）-丙酮酸， 6-[3-(1-苯基環丙基）-2 -氧基-丙醯胺基]-4 -乙基-2，3 -苯駢嘮畊-1 -酮， 6-[3-(1-麥基環丁基）-2 -氧基-丙酿胺基]-4 -乙基-2，3 -苯駢哼畊-1 -酮， 6-[3-(1-苯基環己基）-2 -氧基-丙醯胺基]-4 -乙基-2，3 -苯駢呤畊-1 -酮， 5- [4-(4·碘-2-甲氧苯基）-4甲基-2·氧基-戊醯胺 基]-苯酞， 5-[4-(4 -碘苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(3 -碘苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊醯胺基]-苯酞， 5-[4-(4 -溴-2-甲氧苯基）-2 -氧基-戊醯胺基]-苯酞， 5- [3-(1-苯基-環戊基）-2 -氧基-丙醯胺基]-苯酞， 6- [4-(5 -氟-2-甲氧苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊醯胺 基]-4 -甲基-2，3 -苯駢噚畊-1 -酮， 6-[4-(5 -氟-2-甲氧苯基）-4 -甲基-2-氧基-戊醯胺 基]-4 -乙基-2，3 -苯駢呤畊-1 -酮， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 A BCD 六、申請專利範圍 6-[2-經-2,4 -二甲基-4 -苯基-戊酿胺基]-4 -甲基- 2,3-苯駢>号畊-；1-酉同， 5_[4-(3-氯_4 -甲氧苯基）-2 -羥-4-甲基-2-三氟甲基_ 戊酿胺基]-苯欧， 5_[4-(3 -氯-4-羥苯基>-2•羥-4 -甲基-2-三氟甲基-戊 醯胺基卜苯酞。 18. —種具黃體内泌素活性之醫藥組合物’其含有至少一種 如申請專利範圍第1項之通式I化合物及醫藥相容媒劑。 19·如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其係用於生育控 制或激素替代治療。 20.如申請專利範圍第丨項之通式I化合物，其係用於生產如 申請專利範圍第18項之醫藥組合物。 21· —種生產通式I化合物之方法
    其中A ’ B ’ Ar ’ R ’ R及R定義如申請專利範圍第 項，其中通式11羰基化合物
    Π 其中A’B’ArR1及R2定義如式I,與通式CnF2 + 11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 SiR3化合物反應，其中R3定義如通式I，該反應係於催 化劑存在下反應成通式I化合物。 22·如申請專利範圍第2 1項之方法，其中該催化劑為氟化物 鹽或鹼性碳酸鹽。 23. —種生產通式I化合物之方法
    其中A，B，Ar，R 1 ’ R2及R3定義如申請專利範圍第j 項，該方法中通式111化合物
    其中A,B ’R'R2及R3定義如式j及FG表示離去基 與化合物Ar-NH-R11反應，其中R "表示為氫原子或 C C 5烷醯基及A r定義如通式I，然後選擇性割裂去除 R11 基。 24·如申請專利範圍第23項之方法，其中通式nii離去基 FG為氣臭或硤原子’甲禾續酸根或甲燒績酸根或 Ct_C4全氟基橫酿氧基。 25.如申請專利範圍第2 4項之方法，其中通式I〗z化合物為 醯氯，其係呈中間產物由對應羧酸形成。 26· —種生產通式I化合物之方法 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 577882 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    其中A，Ar，R1，R2及R3定義如申請專利範圍第1項 及B為-CH2及其中通式IV
    IV 其中A，：^1，：^2及R3定義如式I，與式Ar-NH-R11化合 物反應，其中R11及Ar定義如申請專利範圍第23項， 然後選擇性割裂去除R11基。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 577882 第087108524號專利申請案 ：丄:ifWV/ / 中文補充說明書(92年4另） r-7 ^ ' Λ 對孕固酮受體及雄激素受體之活性 欄位1 化合物編號 欄位2 圖表編號 欄位3 孕固酮受體之競爭因數(kFprcg) 欄位4 雄激素受體之競爭因數(kFandro) 煩請委眞明示，本案修正後是否!:;更原實：，，！ 化合物編號 圖表編號 (PR) KF (AR) 3. 4,7 2 9. 7 0,24 11 16. 7 0,9 13 21, 7 0,8 4,3 30. 8 0,12. 3 38. 9 0,36 24 42. 0,5 5 46. 10 0,93 8,3 56. 10 0,4 4,2 68. 10 13 29 71. 10 1,8 5t6 79. 10 5 >67 86. 10 0,57 0,51 91. 10 >45 1,3 103. |〇,9 4,1 112. 11 0,35 7 117. 2,6 38 129. 12 1 23 139. 13 1,5 2,1 148. 13 21 11,5 14—9. 13 4.3 45 156. 14 5 >67 165. 15 0.3 1,5 177. 15 P,17 29 ^189. 15 2.9 35 200. 15 Ρ·—05 4,3 205. 15 0,4 18 207. 8 9
    P:\HHT\C03\ 官方 \53216REX1-SCHERING.D0C\LLM 577882 第087108524號專利申請案 中文補充說明書(92年10月） 拟汍2 8 實例197化合物之熔點數據：102 - 120°C 實例198化合物之熔點數據·· 82 - 86°C P:\HHT\C0：r\官方\532丨6 甫話通知-SCHERINGDOC 2
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2002219218A1 (en) * 2000-12-28 2002-07-16 Schering Ag Method for screening for progesterone receptor isoform-specific ligands
CA2472746A1 (en) * 2002-01-14 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
CA2478948A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Schering Ag 5-}2-hydroxy-3-`1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl!-propionylamino}-phtalide and related compounds with progesterone receptor modulating a ctivity for use in fertility control and hormone replacement therapy
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2298508T3 (es) 2002-03-26 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Mimeticos de glucocorticoides, metodos para prepararlos, composiciones farmaceuticas y sus usos.
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BR0313923A (pt) 2002-08-29 2005-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como miméticos de glicocorticóide no tratamento de doenças inflamatórias, alérgicas e proliferativas
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP1583745A1 (en) 2003-01-03 2005-10-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
MXPA06000169A (es) * 2003-07-01 2006-04-27 Schering Ag Derivados de pentanol heterociclicamente sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como anti-inflamatorios.
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
US7507843B2 (en) 2003-10-16 2009-03-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
JPWO2006083030A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 味の素株式会社 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005030294A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
US7408060B2 (en) 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101326169B (zh) 2005-12-09 2011-11-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗炎剂的糖皮质激素受体调节剂
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR20090097908A (ko) 2006-12-06 2009-09-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코코르티코이드 모사물, 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물 및 용도
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30815A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
JP5090773B2 (ja) * 2006-12-26 2012-12-05 国立大学法人東京工業大学 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) * 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
JP5791500B2 (ja) 2008-05-23 2015-10-07 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
SI2300472T1 (sl) 2008-06-06 2012-05-31 Boehringer Ingelheim Int Glukokortikoidni mimetiki postopki za njihovo pripravo farmacevtski sestavki in njihove uporabe
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
US20120272951A1 (en) 2009-12-16 2012-11-01 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3569228A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP4125919A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections
CN114605308B (zh) * 2022-03-18 2023-12-19 阜新孚隆宝医药科技有限公司 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5789048A (en) * 1980-11-20 1982-06-03 Nat Jutaku Kenzai Independent pilar with cover
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
EP0650480B1 (en) * 1992-07-01 2001-11-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 1-arylsulphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines

Also Published As

Publication number Publication date
ID23499A (id) 2000-04-27
BG103903A (en) 2000-04-28
HRP980289A2 (en) 1999-02-28
ATE286035T1 (de) 2005-01-15
EP0986545A1 (de) 2000-03-22
JP2002502385A (ja) 2002-01-22
CN100445272C (zh) 2008-12-24
DE19723722A1 (de) 1998-12-10
HRP980289B1 (en) 2005-08-31
CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
ES2234121T3 (es) 2005-06-16
AR011480A1 (es) 2000-08-16
EE9900548A (et) 2000-06-15
CA2305458A1 (en) 1998-12-03
EP0986545B1 (de) 2004-12-29
SK160999A3 (en) 2000-07-11
NO995845L (no) 2000-01-27
HUP0002126A3 (en) 2002-12-28
AU747083C (en) 2004-01-29
TR199902924T2 (xx) 2000-02-21
PT986545E (pt) 2005-04-29
IL133195A0 (en) 2001-03-19
EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
NO325076B1 (no) 2008-01-28
BR9809703A (pt) 2000-07-11
PL337088A1 (en) 2000-07-31
CA2305458C (en) 2007-05-01
SK284943B6 (sk) 2006-02-02
EE04492B1 (et) 2005-06-15
IS2498B (is) 2009-02-15
IS5241A (is) 1999-11-09
NO995845D0 (no) 1999-11-29
KR100536870B1 (ko) 2005-12-16
DE59812452D1 (de) 2005-02-03
CZ296377B6 (cs) 2006-03-15
EA004306B1 (ru) 2004-02-26
HUP0002126A2 (hu) 2001-06-28
IL133195A (en) 2007-07-24
AU8021198A (en) 1998-12-30
CN1258286A (zh) 2000-06-28
KR20010013123A (ko) 2001-02-26
WO1998054159A1 (de) 1998-12-03
PL197887B1 (pl) 2008-05-30
UA64752C2 (uk) 2004-03-15
NZ501359A (en) 2001-11-30
ZA984655B (en) 1999-03-16
BG64212B1 (bg) 2004-05-31
AU747083B2 (en) 2002-05-09

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TW446704B (en) Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives for treating metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia
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