CZ425799A3 - Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se směsným gestagením a androgením účinkem a způsob jejich výroby - Google Patents

Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se směsným gestagením a androgením účinkem a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ425799A3
CZ425799A3 CZ19994257A CZ425799A CZ425799A3 CZ 425799 A3 CZ425799 A3 CZ 425799A3 CZ 19994257 A CZ19994257 A CZ 19994257A CZ 425799 A CZ425799 A CZ 425799A CZ 425799 A3 CZ425799 A3 CZ 425799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
trifluoromethyl
racemate
phthalide
Prior art date
Application number
CZ19994257A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296377B6 (cs
Inventor
Manfred Lehmann
Klaus Schöllkopf
Peter Strehlke
Nikolaus Heinrich
Karl-Heinrich Fritzemeier
Hans-Peter Muhn
Rolf Krattenmacher
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7831567&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ425799(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ425799A3 publication Critical patent/CZ425799A3/cs
Publication of CZ296377B6 publication Critical patent/CZ296377B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nesteroidních sloučenin, které mají vysokou gestagení aktivitu a způsobu jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Vedle velkého počtu steroidních sloučenin s gestagením účinkem jsou známé také gestageny, které nejsou steroidy (například z EP 0 253 500 B1 a VO 94/01412 , viz J. Med. Chem. 38 (1995) 4878).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy obecného vzorce I
R1
R2HO
R3
Ar ve kterém
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo
I atom halogenu a dále společně s uhlíkovým atomem řetězce kruh s celkem 3 až 7 členy, a
RJ značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
A značí monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny c A Ύ se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupiny -CR -CR°RZ , přičemž R , R a R jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkové atomy nebo alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále hydroxyskupiny, hydroxyskupiny, které nesou acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, kyanalkylovou se 2 až 5 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou allylovou skupiunu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou propargylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a částečně nebo úplně fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále zahrnující kyanoskupinu nebo nitroskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylthioskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, monosubstituované nebo disubstituované aminoskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, esterovou skupinu -COOR^ , přičemž R^ značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu -CR^=CR^R^ , přičemž R$, R^ a R^ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkové atomy, atomy halogenu, arylové zbytky nebo alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu -C=CR$ , přičemž značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo částečně nebo úplně fluorovanou alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
B značí karbonylovou skupinu nebo skupinu CH2 a
Ar značí kruhový systém, zvolený ze dílčích vzorců 2 až 11 skupiny obecných
X4
N \
o NZ
X'
ve kterých zbytky X^a, , X^ , fa (v dílčím vzorci 2), X^ , X®, fa (v dílčích vzorcích 3 a 4) , fa3', X^b, X^ , X^ , fa (v dílčích vzorcích 5, 6 a 7) nebo fa, , fa a Y® (v dílčích vzorcích
8, 9, 10 a 11) jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkové atomy, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, které dodatečně mohou obsahovat hydroxy lovou skupinu, etherifikovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo esterifikovanou alkanoylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy -CR -CR°R' , přičemž R , RD a R' mají výše uvedený význam a alkinylové skupiny -C=CR , přičemž R má výše uvedený význam, zbytky X^a a X^b dále mohou tvořit s uhlíkovým atomem benzokondensovaného kruhu 5, 6 nebo 7 kruh s celkem 3 až 7 členy,
Z jakož i kromě toho jsou zbytky X^ , X® a X2 (v dílčích vzorcích 2, 3, 4, 5, 6 a 7) nebo Y^, Y$ , Y2 a Y& (v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11) zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále pro případ, že B v obecném vzorci I značí skupinu CH2 , značí Ar dodatečně fenylový zbytek obecného dílčího vzorce 12 přičemž a jsou stejné nebo různé a značí kyanoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, částečně nebo zcela fluorovanoui alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu, jakož i pro případ, že B značí skupinu CH2 , fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se liší od známých nesteroidních sloučenin s gestagením účinkem substitučním vzorem v arylovém zbytku, stojícím vpravo v obecném vzorci I . U zde se vyskytujících sloučenin je Ar benzokondensovaný bicyklický kruhový systém, zatímco u sloučenin, vyplývajících z EP 0 253 500 B1, se vyskytují jako nejblíže podobné struktury na tomto místě jednou, dvakrát • · nebo třikrát substituovaný fenylový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu se mohou vzhledem k přítomnosti více asymetrických center vyskytovat jako různé stereoisomery. K předmětu předloženého vynálezu patři jak racemáty, tak také odděleně se vyskytující stereoisomery.
Jako skupiny definované substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít vždy následující významy.
U alkylových skupin s 1 až 5 uhlíkovými atomy se může vesměs jednat o methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, 2,2-dimethylpropylovou nebo 3-methylbutylovou skupinu. Výhodná je methylovoá nebo ethylová skupina.
Atom halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně je to atom fluoru, chloru nebo bromu.
9
Když R a R tvoří společně s uhlíkovým atomem řetezce tříčlenný až sedmičlenný kruh, tak se jedná například o cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, výhodný je cyklopropylový kruh.
Jako částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy přicházejí v úvahu výše uvedené perfluorované alkylové skupiny a z nich především trifluormethylová nebo pentafluorethylová skupina, jakož i částečně flourované alkylové skupiny, například 5,5,5,4,4-pentafluorpentylová skupina nebo 5,5,4,4,3,3-heptafluorpentylová skupina.
» · · ·
Jako alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy je možno například uvést vinylovou, allylovou nebo 2,3-dimethyl-2-propenylovou skupinu; v případě, že je aromát A substituovaný alkenylovou skupinou, značí zde výhodně vinylovou skupinu.
Karbalkoxyalkylová skupina se 2 až ř uhlíkovými atomy může značit například karboxymethylovou, terč.-butoxymethylovou nebo ethoxymethylovou skupinu, výhodné jsou obě zprvu j menované.
Jako zástupce kyanmethylových skupin se 2 až 5 uhlíkovými atomy je možno uvést kyanmethylovou skupinu, 1-kyanethylovou skupinu a 2-kyanethylovou skupinu, přičemž výhodná je kyanmethylová skupina.
Allylová skupina se 3 až 10 uhlíkovými atomy je výhodně nesubstituované allylová skupina; jako příklady substituovaných allylových skupin je možno uvést 1-methylallylovou, 1,1-dimethylallylovou, 2-methylallylovou, 3-methylallylovou, 2,3-dimethylallylovou, 3,3-dimethylallylovou, cinnamylovou a 3-cyklohexylallylovou skupinu.
Jako zástupce propargylové skupiny se 3 až 10 uhlíkovými atomy je možno uvést nesubstituovanou propargylovou skupinu, 3-methylpropargylovou, 3-fenylpropargylovou nebo
3-cyklohexylpropargylovou skupinu. Výhodná je nesubstituovaná propargylová skupina.
Alkoxyalkylová skupina se 2 až 5 uhlíkovými atomy může například značit methoxymethylovou, ethoxymethylovou nebo 2-methoxyethylovou skupinu.
• · • · · · · ···· • · · · · · · ··· ·· · • · · · ·.
Zástupci alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy mohou být zvoleni ze skupiny zahrnující methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, 2,2-dimethylpropoxyskupinu nebo 3-methylbutoxyskupinu. Výhodná je methoxyskupina a ethoxyskupina.
Perfluoralkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy jsou perfluorované zbytky, odpovídající výše uvedeným alkoxylovým skupinám.
Monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh A , který může být substituovaný, je karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek.
V prvním případě se jedná například o fenylový nebo naftylový zbytek, výhodně o fenylový zbytek.
Jako heterocyklický zbytek je možno například uvést monocyklický zbytek, jako je thienylový, furylový, pyranylový, pyrrolylový, imidazolylový, pyrazolylový, pyridylový, pyrazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, thiazolylový, oxazolylový, furazanylový, pyrrolinylový, imidazolinylový, pyrazolinylový, thiazolinylový, triazolylový a tetrazolylový zbytek a sice všechny možné isomery se zřetelem na polohu heteroatomů. Výhodný je jako heteroarylový zbytek A thienylový zbytek.
V esterové skupině -COOR^ je pro jako alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atomy výhodná methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina.
Jako alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy pro etherifikaci hydroxylových skupin přicházejí v úvahu výše uváděné alkylové skupiny, v první řadě methylová a ethylová skupina .
Jako alkanoylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy pro esterifikaci hydroxylových skupin přicházejí v úvahu formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová nebo pivaloylová skupina, výhodně acetylová skupina.
Jako acylové skupiny s 1 až 1 uhlíkovými atomy pro esterifikaci hydroxylových skupin přicházejí v úvahu například výše uvedené alkanoylové skupiny, výhodně opět acetylová skupina, nebo benzoylová, fenylacetylová, akryloylová, cinnamoylová nebo cyklohexylkarbonylová skupina.
Když X^a a tvoří společně s uhlíkovým atomem benzokondensovaný kruhový systém se 3 až 7 členy kruhu, tak je to například cyklopropylový, cyklobutylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, výhodně cyklopropylový kruh.
Jako alkanoyloxyskupinu ve významu X“4 , X^, X7, Y^, Y$, 7 R
Y nebo Y přichází v úvahu formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina, valeryloxyskupina nebo isovaleryloxyskupina, výhodně acetoxyskupina.
Jako alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylthioskupině s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylové skupině s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylové skupině s 1 až 5 uhlíkovými atomy, připadají v úvahu výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
V případě, že se sloučeniny obecného vzorce I (B = -CH2-) vyskytují jako soli, může to být ve formě hydro• · · chloridu, síranu, dusičnanu, vínanu nebo benzoátu.
Když se sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vyskytují jako racemické směsi, mohou se rozdělit pomocí pro odborníky běžných metod dělení racemátů na čisté opticky aktivní formy. Například se dají dělit racemické směsi pomocí chromatografie na opticky aktivním nosném materiálu (Chiralpak AD^) na čisté isomery. Je také možné volnou hydroxyskupinu v racemické sloučenině obecněno vzorce I esterifikovat opticky aktivní kyselinou a získané diastereomerní estery rozdělit frakcionovanou kystalisací nebo chromatograficky a rozdělené estery opět zmýdelnit na opticky čisté isomery. Jako opticky aktivní kyseliny se může například použít kyselina mandlová, kyselina kafrsulfonová nebo kyselina vinná.
Výhodné jsou podle předloženého vynálezu takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém o
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem řetězce cyklopropylový kruh, a/nebo a
R značí perfluoralkylovou skupinu s 1 az 5 uhlíkovými atomy, a/nebo
A značí benzenový, naftalenový nebo thiofenový kruh, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylové skupiny, ethylové skupiny, skupiny (CH2)n, přičemž n = 3, 4, 5, které se dvěma sousedními uhlíkovými atomy aromátů A tvoří kruh s n+2 členy a mohou obsahovat nenasycené vazby, vinylové skupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a/nebo buď
3a
X značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
X3a a X3b jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo , Xb a X7 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a/nebo značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, a/nebo
S 7 2 o
Y , Y a Y° jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají všechny významy, uvedené u vzorce I .
Dále jsou výhodné takové sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 6, 7, 10 nebo 11 .
Obzvláště výhodné jsou podle předloženého vynálezu následující sloučeniny :
4-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
6-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl12 ··· · · ·»»· • ··· · · · * ··· · · ·
-valeroylamino)-ftalid,
5-(2-hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(4-chlorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(4-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl -valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(3,5-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-methoxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4_(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4_(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid, ·
• 99 9 9
9999 9 9 · 9 ·
9999 99 999 ♦ 9 9
9 · ·
9 9 9 # · · ♦ · « · · 9 · ·
9 9 9
5-[2-hydroxy-4-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-(2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-[4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid, 5-(2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid,
5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
5- [4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
6- acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-triflormethyl-veleroylamino)-ftalid,
5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
5- [4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
6- (3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-feny1-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
6-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino) -4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
6-(2-hydroxy-4-methyl-4-feny1-2-trifluormethyl-valeroylamino) -4-trifluormethyl-2,3-benzoxazin-l-on,
4-ethyl-6-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin-l-on,
4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-methyl-4-(4-methylfenyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
6-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
4- ethyl-6-[4-(fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
6-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
1-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluormethyl - 2-pentanol,
1-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluormethyl - 2-pentanol,
5- (2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-ftalid,
5-[2-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-triluormethyl-propionylamino]-ftalid,
5-[2-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-triluormethyl-propionylamino]-ftalid
5- [2-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklohexyl)-2-triluormethyl-propionylamino]-ftalid
6- (2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on,
5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid.
Dále jsou výhodné sloučeniny, vyplývající z následu15 • · • · · · · • · · · * · · • · · · ···· ·· ··· ··· jících tabulek 7 až 15 .
Všechny uváděné sloučeniny jsou obzvláště výhodné ve formě optických antipodů nebo oddělených diastereomerů.
Ve vazebném testu gestageních receptorů na gestagení účinek za použití cytosolu z homogenátu dělohy králíka a α
H-progesteronu jako srovnávací látky vykazují nové sloučeniny silnou až velmi silnou afinitu ke gestagením receptorům (viz tabulka 1) .
Dodatečně ke své gestagení účinnosti, která je vždy podle uvažované sloučeniny obecného vzorce I různě silná, vyznačují se nové sloučeniny také více či méně silnou výraznou afinitou k androgenovým receptorům. Vazebný test androgenových receptorů na androgeni účinek byl prováděn za o použití cytosolu z homogenátu prostaty krys a H-methyltrienolonu jako srovnávací látky.
Nové sloučeniny se tedy představují oproti gestagením sloučeninám z EP 0 253 500 B1 jako sloučeniny se zcela novým směsným profilem účinku, který spojuje gestagení a androgeni účinek.
Pro sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I při tom přicházejí v úvahu všechny tři z následujících případů, které byly v rámci předloženého vynálezu klasifikovány na základě kompetičních faktorů na progesteronových receptorech (KFprQg) a androgenových receptorech (KFan(jro) následujícím způsobem, uvedeným v tabulce 1 .
• *
Tabulka 1
. př. Struktura komnetiční faktor ( srovn. látka ^H-Progesíeron)
(*) (íť. 141-142 °C) > HO CF, ,, í v 3 H X λ CF, σ ϊ u; 17
(*) Q.í.161 «Q . HOCF,,, w 0 '^''no2 2,0
65 \ / H V^3 H O 0,17
104 i H I n^Vn [f O OJ
106 VW 1 V •'Χ'Ν i i1 11 i i A 0 X^y0 ó 0,55
(*) EP O 253 500 B1 , příklad 2
1) Sloučeniny se silnějším gestagením a méně výrazným androgením účinkem (KFprog) < 1 a KFandro > 5)
2) Sloučeniny se silnějším androgením a méně výrazným gestagením účinkem (KFprQg) > 1 a KFandro < 5)
3) Sloučeniny s výrazným gestagením a výrazným androgením účinkem (KFprog) < 1 a KFandro < 5)
Vždy podle své klasifikace podle 1), 2) nebo 3) se mohou nové sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro různé medicínské nebo farmaceutické účely.
U sloučenin, klasifikovaných pod 1) , se silnějším gestagením a méně výrazným androgením účinkem, se jedná o velmi účinné gestageny, které jsou stejně jako již početné známé gestagení sloučeniny vhodné pro udržení těhotenství jak při parenterální, tak při orální aplikaci.
V kombinaci s estrogenem je možno získat kombinační preparáty, které se mohou používat pro antikoncepci a pro ošetření klimakterických obtíží.
Na základě své vysoké gestagení účinnosti se mohou použít nové sloučeniny obecného vzorce I , klasifikované v odstavci 1) , samotné nebo v kombinaci s estrogeny v preparátech pro antikoncepci. Těmto novým sloučeninám jsou ale otevřené také všechny jiné možnosti použití, dosud známé pro gestageny (viz například Kontrazeption mit Hormonen, HansDieter Taubert a Herbert Kuhl, Georg Thieme Verlag Stuttgart-New York, 1995).
Vhodné dávkování se může zjistit obvyklými způsoby, • · například stanovením bioekvivalence, například v testu udržení těhotenství ve srovnání se známým gestagenem pro určité použití, například množství, které je bioekvivalentní ke 30 až 150 gg levonorgestrelu pro antikoncepci.
Dávkováni sloučenin podle předloženého vynálezu, klasifikovaných v odstavci 1) , v antikoncepčních preparátech, by mělo výhodně činit 0,01 až 2 mg za den.
Gestagení a estrogení komponenty účinných látek se v antikoncepčních preparátech výhodně aplikují společně orálně. Denní dávka je výhodně jednorázová.
Jako estrogeny přicházejí v úvahu všechny přírodní a syntetické, jako estrogeny účinné známé sloučeniny.
Jako přírodní estrogeny je možno uvés obzvláště estradiol, jakož i jeho déle působící estery, jako je valerát a podobně, nebo estriol.
Výhodně je však možno uvést syntetické estrogeny, jako je ethinylestradiol, 14a,17a-ethano-l,3,5-(10)estratrien-3,17p-diol (VO 88/01275) , 14a,17a-ethano-l,3,5-(10)estratrien-3,16α,17β-ΐΓΪο1 (VO 91/08219) nebo 15,15-dialkylderiváty estradiolu a z nich obzvláště 15,15-dimethylestradiol (VO 95/04070) . Ze syntetických estrogenů je výhodný ethinylestradiol .
Také krátce známé estratrien-3-amidosulfonáty (VO 96/05126 a VO 96/05217) , odvozené od estradiolu nebo ethinylesteradiolu, které se vyznačují nepatrnou hapatickou estrogenitou, jsou vhodné pro společné použití se sloučeninami podle předloženého vynálezu, klasifikovanými v od19 stávci 1).
Konečně je možno uvažovat ještě 14a,15a-methylensteroidy z estranové řady, obzvláště 14a,15a-methylen-17a-estradiol, jakož i odpovídající 3-amidosulfonátové deriváty·
Estrogen se aplikuje v množství, které odpovídá 0,01 až 0,05 mg ethinylestradiolu.
Sloučeniny obecného vzorce I , klasifikované v odstavci 1) , se mohou také použít v preparátech pro zpracování gynekologických poruch a pro substituční terapii.
Kvůli svému dobrému profilu účinku jsou tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště dobře vhodné pro ošetření premenstruačních obtíží, jako jsou bolesti hlavy, depresivní stavy, retence vody a mastodynie. Denní dávka při ošetření premenstruačních obtíží činí asi 1 až 20 mg.
Analogicky, jako je známo pro ostatní gestageny, mohou nové sloučeniny sloužit také pro ošetření endometrios.
Konečně se mohou nové sloučeniny použít také jako gestagení komponenta v nově zveřejněných přípravcích pro kontrolu samičí fertility, které se vyznačují přídavným použitím kompetitivních antagonistů progesteronu (H.B. Croxatto a A.M. Salvatierra, Female Contraception and Male Fertility Regulation, vyd. Runnebaum, Rabe & Křesel, 2. díl Advances in Gynekological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, str. 245; VO 93/17686, VO 93/21927, US-pat. 5 521 166).
Dávkování leží v uvedeném rozmezí, přípravek se může • · použít jako u konvenčních OC-preparátů. Aplikace dodatečných kompetitivních antagonistů progesteronu se při tom může provádět také sekvenčně.
Sloučeniny obecného vzorce I , které jsou výše zařazené do odstavce 2) nebo 3) , to znamená tedy sloučeniny, které mají v každém případě silný androgeni účinek (androgeni gestageny) , se mohou použít pro výrobu preparátů pro kontrolu mužské fertility.
V současnosti se ve více VHO-studiích zkouší antikoncepční účinek kombinace z orálně aplikovaného gestagenu (depot-medroxyprogesteronacetat, levonogestrel-ester, cyproteronacetat) s parenterálně aplikovaným androgenem (testosteronónanthat) na mužích.
Na rozdíl od toho je možná pomocí předložených sloučenin kontrola fertility u mužů v jedné podávači formě a sice orálně nebo transdermálně.
Kromě toho je možno sloučeniny podle předloženého vynálezu s androgením účinkem použít u starších mužů pro mužskou HRT (Hormone Replacement Therapy).
Takové sloučeniny obecného vzorce I , které se dají klasifikovat v uvedeném odstavci 2) , to znamená sloučeniny s převážně androgením a slabším gestagením účinkem, se mohou použít pro mužskou hormonovou terapii. S nimi se dají vyrobit preparáty pro ošetření hypergonadismu nebo pro ošetření mužské infertility a poruch potence.
Pro kontrolu mužské fertility a pro ošetření výše uvedeného obrazu onemocnění se používají sloučeniny podle předloženého vynálezu v dávkách, které jsou v účinku ekvivalentní množství ve VHO-studiích používaného testosteronónathatu, popřípdadě dávkám již při androgenové terapii používaných sloučenin.
V účinku ekvivalentní množství j sou taková množství, která v testu na androgeni účinek na semenném váčku a/nebo prostatě krys (Hershberger-test) dosahují srovnatelného účinku.
Pro HRT u mužů se dosud používá dávka substance přibližně 10 mg/den testosterononanthatu.
Pro VHO prováděné studie kontroly fertility u mužů se používají různé testosteronestery (onanthat, bucyclat, undecanoat) v množství přibližně 10 až 30 mg za den.
Na tomto místě je třeba poukázat na to, že přechody mezi 1), 2) a 3) , což se týká různých indikací k těmto různým směsným profilům 1), 2) a 3) , jsou pohyblivé. Pro takové sloučeniny, které na základě své KFprOg a/nebo KFandro 3SOU na °kraji uvedené oblasti KF , je možno uvažovat bez dalšího také indikace, přiřazované pro sousední profil účinku.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují částečně také účinky na glukokortikoidové a/nebo mineralokortikoidové receptory .
Formulace farmaceutických preparátů na basi nových sloučenin se provádí o sobě známým způsobem tak, že se účinná látka, popřípadě v kombinaci s estrogenem, zpracuje s nosnými substancemi, zřeďovacími činidly a popřípadě • · ·· · · · · ·· • · · · ·· · · ···· ··· · · ···· • ···· · · · ······ • · · · · · ···· · · ··· ··· · · ·· s látkami korigujícími chul, použitrlnými v galenice a převede se na požadovanou aplikační formu.
Pro výhodnou orální aplikační formu přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky nebo roztoky.
Pro parenterální aplikační formu jsou obzvláště vhodné olejové roztoky, jako jsou například roztoky v sezamovém oleji, ricinovém oleji a oleji z bavlníkových semen. Pro zvýšení rozpustnosti se mohou přidat látky zprostředkující rozpouštění, jako je například benzylbenzoát nebo benzylalkohol .
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také aplikovat kontinuálně přes intraděložní uvolňovací systém (IntraUterineSystem = IUS; například MÍŘENA^) ; hodnota uvolňování aktivní sloučeniny nebo sloučenin se při tom volí tak, aby denní uvolňovaná dávka ležela uvnitř výše uvedené oblasti dávkování. Je také možné látky podle předloženého vynálezu zapracovat do transdermálního systému a tedy je aplikovat transdermálně.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se dají vyrobit jak je dále uvedeno.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se :
1. nechá reagovat karbonylová sloučenina obecného vzorce II
ve kterém maj i A, B, Ar, vzorce I , se sloučeninou i 9
R a R významy uvedené u obecného vzorce přičemž
R~ CnF2n+l SiR3 má význam uvedený u vzorce I , za přítomnosti katalysátoru, nebo s alkylkovovou sloučeninou, například s Grignardovým činidlem nebo alkyllithnou sloučeninou, na sloučeninu obecného vzorce I . Jako katalysátory přicházejí v úvahu fluoridové soli nebo basické sloučeniny, jako jsou uhličitany alkalických kovů (J. Amer. Chem. Soc. 111, 393 (1989)); nebo se
2. nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III
FG *19 3 z ve kterém mají A, B, R , R a R u vzorce I uvedený význam a FG značí odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou vzorce
Ar - NH - R ve kterém značí vodíkový atom nebo acylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a Ar má významy, uvedené u vzorce I , přičemž se popřípadě zbytek R11 odštěpí , aby se dospělo ke sloučenině obecného vzorce I. Sloučenina obecného vzorce III se může při tom popřípadě tvořit jako meziprodukt, například se může jednat o intermediárně vytvořený chlorid kyseliny z odpovídající karboxylové kyseliny. Jako odštěpitelné skupiny je možno uvést například atom chloru nebo bromu nebo tosylátový zbytek; nebo se
3. nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
IV
3 ve kterém mají A, R , R a R u vzorce I uvedený význam, se sloučeninou vzorce
Ar - NH - R11 , ve kterém mají Rbb a Ar výše uvedený význam, přičemž se popřípadě zbytek odštěpí, aby se dospělo ke sloučenině obecného vzorce I , ve kterém B značí skupinu CH2 ; nebo se
4. sloučenina obecného vzorce I , která ve zbytku A nebo ve zbytku Ar obsahuje skupinu Aryl-X , přičemž Aryl ·« · · * · ·· · · to e » 9 · · * · · · · * t · · · · · · · · « · · ♦ · · · · ·····» • * · · · · ·«·« 99 *»e *·· ·* ·· značí isocyklický nebo heterocyklický aromát, odpovídající definici u vzorce I a X značí atom bromu nebo jodu nebo skupinu -0-S02R , pncemz R značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nechá reagovat o sobě známým způsobem se sloučeninou vzorce
R13 přičemž R značí popřípadě substituovaný arylový, ethenylový nebo ethinylový zbytek a Y značí vodíkový atom (J. Org. Chem. 43, 2947 (1978)), skupinu B (0R14)2 (J. Org. Chem. 58, 2201 (1993)) nebo Sn(R15)3 (J. Org. Chem. 52, 422 (1987)) , ve kterých R14 a R15 značí fenylový zbytek nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a R^4 také vodíkový atom, Mg-halogen nebo atom alkalického kovu, za katalysy kovem na slouceninu Aryl - R ; nebo se
5. ve sloučenině obecného vzorce I , která v A nebo Ar obsahuje alkoxysubstituenty nebo acyloxysubstituenty, uvolní OH-skupina a popřípadě se další reakcí etherifikuje nebo esterifikuje, nebo se po přeměně na 1-fenyl-5-tetrazolylether hydrogenací úplně eliminuje (J.
Amer. Chem. Soc. 88, 4271 (1966)) .
Z výše uvedených variant způsobů jsou 1. a 2. způsob vhodné pro výrobu všech sloučenin, které spadají pod obecný vzorec I .
Pomocí 3. varianty jsou vyrobitelné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém B značí skupinu -CH2- • · ·
Pomocí 4. a 5. varianty způsobu se dají provést funkcionalisace na již získaných sloučeninách obecného vzorce I.
Pokud je zapotřebí, dají se sloučeniny, které byly vyrobené podle některého z výše uvedených způsobů a ve kterých je A popřípadě substituovaný aromatický kruh, selektivně substituovat na tomto aromatickém kruhu pomocí známých způsobů. Jak příklady těchto způsobů je možno uvést katalytickou hydrogenaci vícenásobných vazeb, nitraci a halogenaci .
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích látek
V následujících příkladech používané výchozí látky se vyrobí pomocí následujících způsobů.
Kyselina 4-methyl-l-fenyl-2-oxovalerová
Grignardův roztok, vyrobený ze 26,4 g hořčíku a 162 ml 2-methyl-2-fenyl-l-chlorpropanu ve 150 ml diethyletheru, se při teplotě -30 °C přikape k 600 ml diethylesteru kyseliny šfavelové. Po 2 hodinách při teplotě místnosti se směs přidá do roztoku chloridu amonného, extrahuje se diethyletherem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a frakcionovaně se destiluje, přičemž se získá 84 g ethylesteru (teplota varu 115 až 120 °C / 0,03 hPa) , který se rozpustí v 11 methylalkoholu, smísí se s 500 ml 1 m hydroxidu sodného a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření methylalkoholu ve vakuu se získaný zby- 27 tek rozdělí mezi vodu a diethylether, vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření se získá 57 g kyseliny 4-methyl-4-fenyl-2-oxovalerové ve formě husté olej ovité látky.
Kyselina 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenová
Z 50 g methylesteru kyseliny 3,3-dimethyl-4-pentenové se zmýdelněním pomocí 10% hydroxidu draselného získá 36 g kyseliny 3,3-dimethyl-4-pentenové ve formě olejovité kapaliny. Mícháním s thionylchloridem (20 hodin při teplotě místnosti) se získá chlorid kyseliny (teplota varu 59 °C / 30 hPa) . 16 g této látky se míchá s 15 g trimethylsilylkyanidu a 0,16 g jodidu zinečnatého po dobu 4 dnů a po destilaci se získá 13 g nitrilu kyseliny 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenové (teplota varu 75 až 85 °C / 30 hPa) .
g této látky se s 0,6 ml methylalkoholu ve 13 ml hexanu za chlazení ledem nasytí plynným chlorovodíkem a po 2 hodinách se smísí s vodou. Z hexanové fáze se získá po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření 0,558 g methylesteru kyseliny 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenové (teplota varu 48 °C / 0,003 hPa). 0,535 g této látky se zmýdelní 1,3 ml 3 N hydroxidu sodného, přičemž se získá 0,32 g kyseliny 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenové ve formě žlutavé kapaliny.
Kyselina 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionová g l-fenyl-cyklobutankarbonitrilu, rozpuštěných v 70 ml toluenu se smísí s 56 ml diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (1,2 molární) při teplotě v rozmezí -72 °C až -69 °C . Po 4 hodinách při teplotě -75 °C se přikape 30 ml ethylacetátu. Po zahřátí na teplotu místnosti se přidá • · · • · · · · • · • · · · · · další ethylacetat a voda, načež se směs přefiltruje přes křemelinu, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografií na silikagelu (hexan s 0 až 10 % ethylacetátu) se získá 7,6 g l-fenyl-cyklobutylkarbaldehydu. 3 g této látky se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přikape k roztoku, který se získal smísením 5 g triethyl-2-ethoxyfosfonoacetátu v 70 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C s 10,3 ml dvoumolárního roztoku lithiumdiisopropylamidu ve směsi tetrahydrofuran/heptan/ethylbenzen. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se přidá voda, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. 2 g tohoto surového produktu se zmýdelní pomocí 28 ml 1 N hydroxidu sodného. Získá se takto 1,32 g kyseliny, která se za silného míchání se 25 ml jednomolární kyseliny sírové zahřívá po dobu 20 hodin na teplotu 90 °C . Po extrakci diethyletherem, vysušení pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření se získá 0,89 g kyseliny 3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové ve formě žlutavé olej ovité látky.
Kyselina 3-[1-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl]-2-oxo-propionová
16,7 g 2-methoxyfenylacetonitrilu, 158 ml lithiumtriisopropylamidu (dvoumolární rozrtok) a 46,7 ml 1,2-dichlorethanu v 96 ml tetrahydrofuranu a 58,6 ml triamidu kyseliny hexamethylfosforečné se nechá navzájem reagovat v souladu s J. Org. Chem. 40 (1975) 3497 . Získá se takto
5,6 g 1-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl-karbonitrilu (teplota varu 104 až 115 °C / 10 Pa) , který se nechá reagovat dále stejně, jako je popsáno pro kyselinu 3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionovou. Získá se takto kyselina 3-[l-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl]-2-oxo-propionová ve formě ole29
Analogicky jako je popsáno pro výrobu kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové a 3-[1-(2-methoxyfenyl)-cyklopropyl]-2-oxo-propionové se získají kyseliny, uvedené v tabulce 2 .
• · · · · • · · <* · · · • · · * e· ·»· · · · jovité látky.
Tabulka 2
COOH
Př. i n Z“ t.t.
(*H) (°C)
1 3-F olej
1 2-C1 60-63
1 4-CI olej
1 2-Br 49-54
1 3-Br olej
1 2,4-Cb 185-190
1 3-OCH3 olej
1 3-CF3 olej
3 olej
3 4-CH3 50-61
4 4-OCH3 olej
- 30 • · · · ·· · · · · · · ···« · · · · · · ··· • · · · * • · ··· · · · ·· ··
Kyselina 3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionová
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno pro výrobu kyseliny 3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové.
Kyselina 3-(1-fenyl-cyklohexyl)-2-oxo-propionová
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno pro výrobu kyseliny 3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové.
Kyselina 4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
4,2 ml 0,6 m roztoku 3-methoxyfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C smísí s komplexem bromidu mědňatého a dimethylsulfidu a potom se při teplotě -10 °C míchá po dobu 20 minut. Potom se směs znovu ochladí na teplotu -70 °C a pomalu se přidá 0,33 ml 1,3-dimethyl-tetrahydro-2-lH-pyrimidinonu a směs 400 mg methylesteru kyseliny 4-methyl-2-oxo-3-pentenové (Liebigs Annalen 1974, 477) a 0,71 ml trimethylchlorsilanu ve 3,5 ml tetrahydrofuranu, načež se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -70 °C a zahřeje se na teplotu místnosti. Potom se přidá 2 N kyselina chlorovodíková a ethylacetát, ethylacetátová fáze se oddělí, odpaří se a získaný zbytek se rozpustí v 5 ml dichlormethanu. Po přídavku 200 mg tetrabutylamoniumfluoridu se ponechá směs po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se promyje vodou, dichlormethanová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (97 : 3) se získá 63 mg methylesteru kyseliny 4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-vale31 rové, který se smísí s 1 ml hydroxidu draselného v methylalkoholu (10%) . Po 45 minutách se směs odpaří, získaný zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje se diethyletherem. Vodná fáze se potom okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Diethyletherové fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 50 mg kyseliny 4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové.
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerová
Z 1,5 g hořčíku a 10 g 2-methyl-2-fenylpropylchloridu ve 100 ml diethyletheru se připraví Grignardovo činidlo, které po reakci s 10 g ethylesteru kyseliny trifluorpyrohroznové poskytne 9,5 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové (teplota varu 90 °C / 0,045 hPa).
7,5 g ethylesteru se vaří po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem se 100 ml roztoku kydroxidu draselného v methylalkoholu (10%). Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek rozpustí ve vodě a extrahuje se diethyletherem.
Vodná fáze se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 3,2 g kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové ve formě bezbarvé krystalické látky (t.t. 124 až 126 °C) .
Kyselina 4-(5-fluor-2-methooxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl- 2-trifluormethyl-valerová
1,3 g bezvodého chloridu zinečnatého a 13,2 zrnitého manganu se zahřeje k varu ve 100 ml tetrahydrofuranu a vaří se s 0,2 ml methallylbromidu po dobu 30 minut. Potom se v průběhu 2 hodin za varu přikape roztok 25 g methallylbromidu a 17 g ethylesteru kyseliny trifluorpyrohroznové v 80 ml tetrahydrofuranu a vaří se další hodinu. Potom se za chlazení ledem přidá nasycený roztok chloridu amonného a 300 ml ethylacetátu, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a oddělená ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného a třikrát vodou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří a získaný zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se takto 17,6 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-methylen-2-trifluormethyl-valerové (teplota varu 48 °C / 1 hPa).
K 5 ml 4-fluoranisolu a 0,9 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-methylen-2-trifluormethyl-valerové se přidá 0,8 g bezvodého chloridu hlinitého a po 40 hodinách míchání při teplotě místnosti se tato směs dá do ledové 2 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) se získá 1 g ethylesteru kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethylvalerové (t.t. 38 až 39 °C).
1,9 g ethylesteru kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové se po dobu 2 hodin vaří pod zpětným chladičem se 40 ml roztoku hydroxidu draselného v methylalkoholu (10%). Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se přidá voda, extrahuje se hexanem a oddělená vodná fáze se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Po extrakci ethylacetátem se ethylacetátová fáze • · · · promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se krystalisuje z hexanu, přičemž se získá 1,55 g kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové (t.t. 102 až 104 °C) .
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valerová a kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valerová
Analogicky jako je popsáno výše se získá směs kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valerové a kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl- valerové (9 : 1) (t.t. 150 až 151 °C).
Kyseliny, uvedené v následující tabulce 3 , se vyrobí analogicky.
Tabulka 3
Zn (*H) t.t. (°C)
z4= ch3 136-138
z3= z4= ch3 115-117
Z3=Z5= ch3 118
Z4= Br 131-132
Z4=C1 133-135
• ··· ·· · · · · · «
z4=f 140-141
z-= och3 98-99
Z4= OCH3 129-130
Z2=Z5=OCH3 136-137
Z2= OCH3, Z5= CH3 106-107
Z2= OCH3, Z4= F 103-106
Z2= 0CH3, Z5= F 102-104
Z4= OCH3. Z2= F 122-124
Z4= OCH3, Z3= F 108-109
Z2= OCH3, Z5= CI 103-105
Z3/Z4 = (CH2)3 118-119
Z3.'Z4 = -CH=CH-CH=CH- 137
Z2= OCH3, Z4- Br 115-116
Z2= Br, Z4 = OCH3, 122-124
z4=c6h5 162-163
Z2= OCH3. Z^ CH(CH3)2 137-138
Přeměnou pomocí standardních způsobů se získají další kyseliny z výše uvedených kyselin nebo jejich předstupňů :
Kyselina 2 hydroxy 4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-vinylfenyl)-valerová
Zahřátím ethylesteru kyseliny 4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, tributylvinylcínu, tri-o-tolylfosfinu a bis-tri-o-tolylfosfin-palladium-II-chloridu v dimethylformamidu na 120 °C se získá ethylester kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-(4-vi• · » · · · » · · · • · · · • · · • · • · · 1 • ( • · · · · · nylfenyl)-valerové, který dává alkalickým zmýdelněním v názvu uvedenou sloučeninu (t.t. 73 až 74 °C).
Kyselina 4-(4-acetylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se analogicky jako předcházející sloučenina z ethylesteru kyseliny 4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, tributyl-1-ethoxyvinylcínu, tri-o-tolylfosfinu a bis-tri-o-tolylfosfin-palladium-II-chloridu v dimethylformamidu zahřátím na teplotu 120 °C a následující kyselou hydrolysou enoletheru a alkalickým zmýdelněním (t.t. 158 až 162 °C).
Kyselina 4-(4-acetyl-3-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se analogicky jako předcházející sloučenina z ethylesteru kyseliny 4-(4-brom-3-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, tributyl-l-ethoxyvinylcínu, tri-o-tolylfosfinu a bis-tri-o-tolylfosfin-palladium-II-chloridu v dimethylformamidu zahřátím na teplotu 120 °C (olejovitá kapalina)
Kyselina 4-(4-kyanfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se z ethylesteru kyseliny 4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, kyanidu zinečnatého a tetrakis-trifenylfosfin-palladia v dimethylformamidu při teplotě 140 °C . Po zmýdelnění se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě pěnovité látky.
···· ·· ·· · · · · ··· · · ··· • · · · · · · · ··· ··· • · · · · · • · · · · a ··· · · a ·· · ·
Kyselina 4-(4-karbamoylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Získá se zpracováním ethylesteru výše uvedené kyseliny s peroxidem vodíku a zmýdelněním (t.t. 244 až 245 °C).
Kyselina 4-(4-kyan-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se z ethylesteru kyseliny 4-(4-brom-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové, kyanidu zinečnatého a tetrakis-trifenylfosfin-palladia v dimethylformamidu při teplotě 140 °C . Po zmýdelnění se získá v názvu uvedená sloučenina ve formě amorfního prášku.
Kyselina 4-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valerová
Vyrobí se z ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové bromací N-bromsukcinimidem v dimethylformamidu při teplotě 0 °C a následujícím zmýdelněním (t.t. 94 až 96 °C).
Kyselina 2-hydroxy-4-methyl-4-(3-nitro-4-methoxyfenyl)- 2-trifluormethyl-valerová
Tato sloučenina se získá reakcí 2,5 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valerové se 4 ml 100% kyseliny dusičné ve 12 ml kyseliny trifluoroctové po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C (t.t. 79 až 80 °C).
Kyselina 4-(4-jod-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Ke 24,2 mmol methylmagnesiumbromidu ve 23 ml diethyletheru se přidá 3,2 g methylesteru kyseliny 4-jod-2-methoxybenzoové v 10 ml diethyletheru. Po 20 hodinách se přidá roztok chloridu amonného, etherová fáze se oddělí, vysuší a odpaří. 2,4 g získaného zbytku se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, smísí se se 714 mg ethylesteru kyseliny 2-trimethylsilyloxy-akrylové, ochladí se na teplotu -70 °C a smísí se s 0,27 ml chloridu cíničitého. Po 15 minutách se tento roztok dá do roztoku uhličitanu draselného. Po extrakci diethyletherem se organická fáze promyje vodou, vysuší se a odpaří. 500 mg takto získaného ethylesteru kyseliny 4-(4-jod-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové se míchá s 8,6 ml 1 M hydroxidu sodného ve směsi ethylalkohol/voda (2:1, objem/objem) a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po přídavku vody se extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí 1 m kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po vysušení a odpaření se získá 410 mg kyseliny 4-(4-jod-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové ve formě žlutavé olej ovité látky.
Kyselina 4-(3-chlorfenyl-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4-(3-bromfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4-(2-j odfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4-(3-j odfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě amorfní práškovité látky.
Kyselina 4-(4-jodfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě olej ovité látky.
Kyselina 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení (t.t. 58 až 60 °C) .
Kyselina 4-(4-brom-2-methoxyfenyl)-2-oxo-valerová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení ve formě olej ovité látky.
Kyselina 3-(l-fenylcaklopentyl)-pyrohroznová
Získá se analogicky jako je popsáno v předchozím příkladě provedení z 1-fenylcyklopentanolu reakcí s ethylesterem kyseliny 2-trimethylsilyloxy-akrylové a chloridem cíničitým ve formě olej ovité látky.
• · · (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)ester kyseliny 4-toluensulfonové
Ze 2,6 g hořčíkových hoblin a 15 ml 2-fenyl-l-chlorpropanu v diethyletheru se připraví Grignardovo činidlo, ke kterému se v průběhu 30 minut přidá při teplotě 30 °C 15 ml diethylesteru kyseliny šťavelové. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -20 °C a po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C a potom se smlsl s nasyceným roztokem chloridu amonného. Diethyletherová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a ve vakuu se destiluje. Získá se takto 17,7 g ethylesteru kyseliny 2-oxo-4-fenyl-valerové (teplota varu 98 až 100 °C / 0,03 hPa) .
4,4 g ethylesteru kyseliny 2-oxo-4-fenylvalerové se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a při teplotě -78 °C se smísí se 3,6 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 2 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po 24 hodinách při teplotě -78 °C se přidá dalších 20 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C , přidá se ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného, organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vodou. Potom se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a destiluje se na kuličkové koloně. Získá se takto 4,4 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové (teplota varu 95 až 100 °C / 0,04 hPa).
4,35 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, při teplotě 0 °C se přidá 1,3 g lithiumaluminiumhydridu • 4
- 40 a míchá se při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Za chlazení se přidá malé množství vody, míchá se po dobu jedné hodiny, diethyletherová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří a destiluje se na kuličkové koloně. Získá se takto 4,1 g 4-fenyl-2-trifluormethyl-1,2-pentadiolu (teplota varu 120 °C / 0,04 hPa).
4,25 g 4-fenyl-2-trifluormethyl-1,2-pentadiolu ve 30 ml pyridinu se při teplotě 0 °C smísí se 3,8 g chloridu kyseliny 4-toluensulfonové. Po 16 hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs ve vakuu odpaří, smísí se s ethylacetátem, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Krystalisací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 4,9 g (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 95 až 96 °C).
Analogicky se získá (2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 78 °C).
Analogicky se získá [(4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 80 až 81 °C) a [2-hydroxy-4-(2-methoxy-5-fluorfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-pentyl]-ester kyseliny 4-toluensulfonové (t.t. 93 až 95 °C) .
2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiran
400 mg (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)ester kyseliny 4-toluensulfonové v 5 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C smísí se 35 mg hydridu sodného (80% • · · · * ·«·· • ···· · · · ··· ··· • · » · « · ·«·» ·· ··· ··· · · ·· v minerálním oleji) . Po jedné hodině při teplotě 0 °C se směs zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 200 mg 2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiranu (teplota varu 110 °C / 1 hPa) .
4-brom-5-aminoftalid g 3-brom-4-nitro-l,2-xylenu se suspenduje ve 200 ml pyridinu a 600 ml vody a při teplotě 60 °C se po částech smísí se 260 g manganistanu draselného, přičemž teplota stoupne na 90 °C . zahřívá se ještě po dobu 2 hodin na teplotu 95 °C , přefiltruje se, filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 27 g kyseliny 3-brom-4-nitroftalové.
g této kyseliny se po dobu 15 minut zahřívá na teplotu 220 °C a potom se destiluje na kuličkové koloně.
Při 0,03 hPa předestiluje 10 g anhydridu kyseliny 3-brom-4-nitroftalové.
Tento anhydrid se rozpustí ve 120 ml dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se pomalu smísí se 78,8 ml 0,5 M roztoku natriumborhydridu v dimethylformamidu. Po třech hodinách při teplotě 0 °C se opatrně přidá 2 N kyselina chlorovodíková a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Extrakt se promyje roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ethylacetátová fáze se odpaří a získá se 6,6 g 4-brom-5-nitroftalidu.
6,6 g 4-hrom-5-nitroftalidu se rozpustí ve 45 ml • · ethylalkoholu a přikape se k dobře míchané směsi 65 g síranu železnatého, 220 ml vody a 65 ml amoniaku (33%), zahřáté na teplotu 60 °C . Po 2 hodinách při teplotě 60 °C se směs pětkrát rozmíchá s diethyletherem a etherové fáze se odpaří. Jako zbytek se získá 4,1 g 4-brom-5-aminoftalidu (t.t. 176 až 180 °C).
6-brom-5-aminoftalid
Anhydrid kyseliny 4-brom-5-nitroftalové se vyrobí analogicky jako je popsáno výše ze 4-brom-5-nitro-l,2-xylenu.
Varem s ethylalkoholem se z tohoto anhydridu získá směs kyseliny 2-brom-6-ethoxykarbonyl-3-nitro-benzoové a kyseliny 3-brom-6-ethoxykarbonyl-4-nitro-benzoové.
K 7,2 ml 0,66 m roztoku dimethylformamidu v dichlormethanu se při teplotě 0 °C opatrně přikape 1,2 ml oxalylchloridu a roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Po odpaření ve vakuu se získaný zbytek suspenduje v 7 ml acetonitrilu, ochladí se na teplotu -35 °C a po kapkách se smísí s 1,5 g výše uvedené směsi esterů. Po jedné hodině při této teplotě se reakční směs ochladí na teplotu -70 °C a přikape se 2,4 ml 2 m roztoku natriumborhydridu v dimethylf ormamidu . Směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, přidá se voda, zalkalisuje se uhličitanem draselným a extrahuje se diethyletherem. Diethyletherová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se, přičemž se získá směs 5-brom-6-nitroftalidu a 6-brom-5-nitroftáli du, která se dělí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (95 : 5) .
··· · · *··· • ···· · · * ··· ··· • · · · · · ···· ·· ·· · ··· ·· *·
Redukce na aminoftalid se provádí způsobem popsaným výše. Získá se takto 6-brom-5-aminoftalid (t.t. 235 až 241 °C) .
5-amino-3-(1-propenyl)-ftalid g kyseliny 2-brom-4-nitrobenzoové se dvouhodinovým varem se 30 ml thionylchloridu a následujícím oddestilováním přebytečného thionylchloridu převede na chlorid kyseliny, který se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přikape se ke 3 ml allylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po 20 hodinách při teplotě místnosti se rozdělí mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát, ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se krystalisuje z hexanu. Získá se takto 5,6 g allylamidu kyseliny 2-brom-4-nitrobenzoové (t.t. 98 až 100 °C).
Tento materiál se rozpustí ve 35 ml ethylalkoholu a přikape se k dobře míchané směsi 50 g síranu železnatého, 170 ml vody a 50 ml amoniaku (33%) , zahřáté na teplotu 60 °C . Po 2 hodinách při teplotě 60 °C se směs pětkrát rozmíchá se 200 ml diethyletheru, diethyletherové fáze se odpaří a získaný zbytek se krystalisuje z hexanu. Získá se takto 3,1 g allylamidu kyseliny 4-amino-2-brom-benzoové (t.t. 115 až 117 °C) .
g allylamidu kyseliny 4-amino-2-brom-benzoové,
5,2 ml acetonylacetonu a 200 mg kyseliny 4-toluensulfonové se vaří po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chlůadičem s odlučovačem vody. Potom se roztok zředí ethylacetátem, promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokem uhliči44 • · tanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se krystalisuje z hexanu.
Získá se takto 13,4 g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-benzamidu (t.t. 136 až 138 °C) .
g N-allyl-2-brom-4-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-benzamidu ve 100 ml dimethoxyethanu se při teplotě -70 °C smísí se 14,2 ml 1,4 M butyllithia v hexanu a po 30 minutách při teplotě -70 °C se přidá 1,63 ml krotonaldehydu. Reakční roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, míchá se dalších 20 hodin, přidá se 50 ml 50% kyseliny octové a zahřívá se po dobu 6 hodin na teplotu 60 °C . Potom se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, ethylesterová fáze se promyje roztokem uhličitanu draselného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (98 : 2) 1,1 g krystalického 5-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(1-propenyl)-ftalidu (t.t. 91 až 95 °C) .
1,1 g 5-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(1-propenyl)-ftalidu, 8,56 g hydrochloridu hydroxylaminu a 4,58 g hydroxidu draselného v 75 ml směsi ethylalkoholu a vody (16 : 6,8) se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 120 °C . Rozpouštědlo se potom odstiluje, získaný zbytek se smísí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (99 : 1) , přičemž se získá 640 mg
5-amino-3-(1-propenyl)-ftalidu (t.t. 125 až 130 °C) .
Analogicky se získají ftalidy, uvedené v tabulce 4 .
• · · · · »
Tabulka 4
X3a / \3b t.t. [°C]
CH3 / H 152-156
ch3/ch3 94-97
c2h5/h 137-140
C2H5/C2H5 95-96
ch=ch2/h 89-93
-(CH2)4- 105-110
4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid
412 mg kyseliny 4-methyl-4-fenyl-2-oxovalerové se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a pod argonovou atmosférou se při teplotě -8 °C smísí se 261 mg thionylchloruidu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě v rozmezí -3 °C až 3 °C se přidá 228 mg 4-brom-5-aminoftalidu a míchá se po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s vodou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla a zpracování s diethyletherem se získá 360 mg 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 150 až 152 °C) • · 4
Analogicky jako se vyrobí 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid, se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 5 a 6 .
Tabulka 5
Z
' Př. , Z t.t.
Z*H (°C)
Z2 = I 205-207
Z3 = C1 170-171
Z3 =Br 168-169
Z3=I 155-157
5-[3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným pro výrobu 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionové (t.t. 132 až 138 °C) .
5-[3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí způsobem, popsa- 47 • · >
♦ · · ným pro výrobu 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové (t.t. 142 až 146 °C) .
5-[3-(1-fenyl-cyklohexyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným pro výrobu 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, z 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(1-fenyl-cyklohexYyl)-2-oxo-propionové (t.t. 120 až 123 °C) .
Stzejně tak se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce
Tabulka 6
Př. n Z (-H) 't.t. (°C)
1 3-F 142-146
1 2-C1 148-151
1 4-C1 161-170
1 2-Br 172-178
1 3-Br 152-159
1 2,4-Cl2 135-138
1 3-OCH3 140-153
1 3-CF3 166-170
3 140-144
3 4-CH3 olej
4 4-OCH3 129-130
6-[3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroyl49 · · · · · · · « « ··« · * ···· • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · · ··· · · ·· amino)-ftalid z 6-amino-4-methyl-2,š-benzoxazin-l-onu a kyseliny 3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionové (t.t. 197 až 200 °C) .
6-[3-(1-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 6-[3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on za použití kyseliny 3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-oxo-propionové (t.t. 155 až 156 °C) .
6-[3-(1-fenyl-cyklohexyl)-2-oxo-propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 6-[3-(1-fenyl-cyklopropyl)-2-oxo-propionylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on za použití kyseliny 3-(1-fenyl-cyklohexyl)-2-oxo-propionové (t.t. 132 až 134 °C) .
5- (4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenoylamino)-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenové (t.t. 103 až 104 °C) .
6- brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno ve výše uvedeném příkladě ze 2,0 g kyseliny
4- methyl-4-fenyl-2-oxovalerové a 1,11 g 6-brom-5-amino)-ftalidu za použití 1,27 g thionylchloridu v 60 ml dimethylacetamidu a 1,7 g 6-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 148 až 150 °C) .
5- [4-(4-jod-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroyIamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(4-jod-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové ve formě pěnovité látky.
5-[4-(4-j odfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(4-jodfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové ve formě olejovité látky.
5-[4-(3-jodfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(3-jodfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové (t.t. 160 až 161 °C) .
5-[4-(4-brom-2-methoxyfenyl)-2-oxo-valeroylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 4-(4- 51
-brom-2-methoxyfenyl)-2-oxo-valerové (t.t. 160 až 161 °C) .
5- [3-(l-fenyl-cyklopentyl)-2-oxo-propionylamino]-ftalid
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 5-aminoftalidu a kyseliny 3-(l-fenyl-cyklopentyl)-2-oxo-propionové (t.t. 140 až 144 °C) .
6- [4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu a kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové (t.t. 171 až 173 °C) .
6-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino]-4-ethyl-2,3-benzoxazin-l-on
V názvu uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid za použití 4-ethyl-2,3-benzoxazin-l-onu a kyseliny 4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valerové (t.t. 157 až 158 °C) .
6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on g 2-methyl-5-nitroacetofenonu, 38,5 g 2,2-dimethyl-1,3-propandiolu a 6 g kyseliny p-toluensulfonové se vaří v 11 toluenu pod odlučovačem vody až do konce vývinu vody. Roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu drasel52 ného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Z pentanu se získá 71,7 g krystalického ketalu.
Tento ketal se oxiduje v 1,51 pyridinu a 4,5 1 vody pomocí 350 g manganistanu draselného, jak je popsáno výše u výroby 4-brom-aminoftalidu. Získá se takto 56,4 g kyseliny 4-nitro-2-(2,5,5-trimethyl-l,3-dioxan-2-yl)-benzoové .
g této kyseliny se hydrogenuje v 500 ml methylalkoholu a 500 ml ethylacetátu za použití 10 g palladia na uhlí (10%) . Z pentanu se získá 45,5 g krystalické aminosloučeniny.
g aminu se ve 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové vaří po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom ve vakuu odpaří a získaný zbytek se vaří po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem s 15,7 g hydroxylamin hydrochloridu, 8,4 g hydroxidu draselného, 120 ml ethylalkoholu a 50 ml vody. Potom se reakční směs zředí vodou a krystaly se odsají. Po vysušení se získá 3,5 g 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu (t.t. 291 až 296 °C).
6-amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-l-on
V názvu uvedená sloučenina se získá analogicky za použití 2-methyl-5-nitrofenonu (t.t. 89 až 93 °C).
6-amino-l-methyl-lH-benzotriazol
Popsán v Heterocycles 36, 259 (1993).
• ·
- 53 - .· ··: · :
• · · · ·· ··· ·
5-amino-benz[1.2.5]oxadiazol
Popsán v Bolí. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna, 22, 33, 36, 37 (1964).
5-amino-benz[1.2.5]thiadiazol
Popsán v J. Heterocycl. Chem. 11, 777 (1974).
5- amino-l-indanon
Popsán v J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6- amino-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenon
Popsán v J. Org. Chem. 27, 70 (1962).
6-amino-3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-l-on
Vyrobí se katalytickou hydrogenací (palladium/uhlí) v ethylalkoholu z odpovídající nitrosloučeniny (Canad. J. Chem. 61, 2643 (1983).
následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu. Další sloučeniny se dají vyrobit použitím homologních/analogických reagencií. Potřebné výchozí sloučeniny j sou popsány výše.
Příklad 1 (způsob 1)
4- brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
350 mg 4-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino) -ftalidu se pod argonovou atmosférou rozpustí v 15 ml dimethylformamidu a za chlazení ledem se smísí s 0,77 ml trifluormethyltrimethylsilanu a 350 mg uhličitanu česného. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 5 ml 1 M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu a několik kapek vody a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 100 ml vody se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 250 mg 4-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 187 až 194 °C) .
Příklad 2
6-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 z 1,6 g 6-brom-5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, 3,5 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 1,6 g uhličitanu česného (t.t. 205 až 210 °C) .
Příklad 3
5- (2-hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4-fenyl-valeroylamino) -ftalid • ·
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ze 20 mg 5-(4-methyl-2-oxo-4-fenyl-valeroylamino)-ftalidu, 0,1 ml trimethyl-pentafluorethylsilanu a 20 mg uhličitanu česného (t.t. 187 až 189 °C) .
Příklad 4
5-[2-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ze 30 mg 5-[4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-valeroylamino)-ftalidu, 0,13 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 30 mg uhličitanu česného (t.t. 173 až 178 °C) .
Příklad 5
5-(2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-ftalid
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 1 ze 200 mg 5-(4,4-dimethyl-2-oxo-5-hexenoylamino)-ftalidu, 0,22 ml trifluormethyl-trimethylsilanu a 258 mg uhličitanu česného (t.t. 153 až 157 °C) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulce 7 .
T a b u 1
Př. . n Z (*H) t.t. TO Isomerie
6 1 168-175 Racemat
7 1 172-179 (+)-Enantiomer
8 1 172-179 (-)-Enantiomer
9 1 3-F 155-158 Racemat
10 1 2-C1 192-194 Racemat
11 1 4-CI 148-154 Racemat
12 1 4-CI 174-176 (-i-)-Enannonier
13 1 4-CI 173-175 (-)-Enantiomer
14 1 2-Br 163-165 Racemat
15 1 3-Br 189-191 Racema't
16 1 2,4-Cb 216-213 Racemat
17 1 2-OCH3 200-20S (-)-Ei’iuntio!Tter
r · ·· • · · « • · · • · · · • · • · · · • · • · • · • · · · · · ··
I · • · *
Tabulka7 (pokračování)
18 1 2-OCH3 195-208 (-)-Enantiomer
19 1 3-OCH3 225-228 Racemát
20 1 3-CF3 152-163 Racemát
21 2 182-188 Racemát
22 2 187-192 (+)-Enantiomer
23 2 188-192 (-)-Enantiomer
24 3 106-112 (+)-Enantiomer
25 3 4-CH3 179-183 Racemat
26 4 165-171 Racemát
27 4 170-174 (+)-Enantiomer
28 4 170-174 (-)-Enantiomer
*♦ 49 • · • « · * · fc
«. ♦ · • ♦ a · « » ·
»«
Když se použije v příkladě 1 namísto aminoftalidu
6-amino-4-methylbenzoxazinon, tak se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 8 .
Tabulka 8
' Př. n t.t. (°C) Isomerie
29 1 78-84 Racsmát
30 1 227-235 (+)-Enantiomer
31 230-239 (-)-Enantiomer
32 2 174-184 Racemát
33 4 185-187 Racemát
34 4 90-97 (+)-Enantiomer
35 4 90-96 (-)-Enantiomer
- 59 • · · · * · · < • · 4 • · · I • I • · · · · ·
Tabulka 9
'Př. Z“ (*H) t.t.· (°C)
36 Z2 = I amor-f
37 Z3 = C1 174
38 Z3=Br 182-183
39 Z3 = I 190-191
Příklad 40
6-(2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on mg 6-(4-methyl-4-fenyl-2-oxo-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu ve 4 ml tetrahydrofuranu se smísí se 3 ml methylmagnesiumbromidu (3 M) při teplotě 0 °C .
Po 30 minutách se přidá roztok chloridu amonného, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát 1:1) se získá 39 mg 6-(2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu (t.t. 173 až 175 °C) .
• · ·
- 60 - .· ··:
Příklad 41 (způsob 2)
5- (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
500 mg kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové (EP Al 0 253 500 (Imperiál Chemical Industries)) v 10 ml diethylacetamidu se při teplotě -15 °C smísí s 0,14 ml thionylchloridu a po tříhodinovém míchání při této teplotě se přidá 600 mg pevného 5-aminoftalidu. Roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě -15 °C a potom se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a odsaje se. Získá se takto 290 mg 5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 166 až 168 °C).
Příklad 42
6- (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on
Vyrobí se analogicky jako je popsáno v příkladě 41 ze 784 mg kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové v 17 ml dimethylacetamidu a 500 mg 6-amino-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-onu (t.t. 172 až 173 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 41 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 10 .
• ·
Př. - R2 w Xn (-H) Zn (*H) t.t. (°C) Isomerie pepř. Md (c=0.5) (2)
43 H 0 X3a/X3b= h/CH3 175-185 Diast.-Gem.
44 H 0 X3a= H, X3b= CH3 175-178 =22.5
45 H 0 X3a= H. X3b= CH3 210-213 -74
46 i IH 0 X3a= CH3í X3b= H 210-213 -69.5
47 H 0 X3a= CHt X3b=H «- > 175-179 -21.5
48 H 0 X3a= c2h5 169-174 i
45 H 0 x3a= ch=ch2 162-174
50 H 0 X3a= CH=CKt ch3 160-162
51 H 0 X3a= cf3 156-166
52 H 0 X3a= X3b= ch3 160-171
53 H 0 X3a= X3b= C2H5 172-176
54 H 0 X3a+ X3b= (CH2)4 168-170
55 H 0 X4 = Br 180-185
56 CH3 0 159-162
57 ch3 0 X4 = Br ! 187-194 | 1
53 ch3 0 z-= ch3 | 1 155-150 i Racemát
55 ch3 0 z2= ch3 14S-149 (-)-Form
60 ch3 0 z2=ch3 145-146 (-)-Form
61 ch3 0 z4= ch3 189-190
• · · • · · · • ·
Tabulka 10 (pokračování)
Př. R2 w Xn (*H) Zn (*H) t.t. TO Isomerie pepř. Wd (c=0,5) (2)
62 ch3 0 Z3= z4= ch3 206-207 Racemát
63 ch3 0 Z3= Z4= CH3 207-209 (-í-j-Form
64 ch3 0 Z3= Z4_ CH, 207-209 (-)-Form
65 ch3 0 Z3=Z5= CH3 154 Racemát
66 ch3 0 Z3= Z5= ch3 188-189 (-r)-Fonn
67 ch3 0 Z3=Z3=CH3 188 (-)-Form
68 ch3 0 Z3/Z4 = (CH2)3 171-173
69 ch3 0 Z3/Z4 = -CH=CHCH=CH- 218-219
70 ch3 0 Z^F 177-178
71 ch3 0 Z4- Cl 184-185
72 ch3 0 Z4= Br 177-179
73 ch3 0 Z2= och3 134-135 Racemát
74 ch3 0 Z4= och3 183-184
75 ch3 0 Z2=Z5=OCK3 145
76 ch3 0 Z2= OCK3, Z3= CH3 126-127 Racemát
77 ch3 0 Z2= och3, z5= ch3 169-170 (+)-Form
78 ch3 0 Z-= QCHy Z5= CH3 169 (-)-Form
CH; • 0 Z2= OCK3, Z4= F 180-181
80 ch3 0 Z-= OCK3, Z5= F 140-14!
81 ch3 0 Z4^ OCK3, Z2= F 207
82 ch3 0 Z4^ OCH3, Z3= f 178-179
83 ch3 0 Z-= OCR}, Z5= Cl 141 Racemát
84 ch3 0 Z-= OCH3, Z5= Cl 106-108 r 105.5 (1)
• · · · « · · · • ···« · · · ····· • · · · · • ··· ·· · · · ··· · · · »
Tabulka 10 (pokračování)
Př. R2 W Xn (*H) Zn (*H) t.t. (°C) Isomerie pepř. lalD (c=0.5) (2)
85 ch3 0 Z2= 0CH3, Z5= Cl 105-207 -97 (1)
86 H s 189-191
87 ch3 s 173-175
88 H ch2 161-162
89 H O-CH2 (3) 192-195
90 ch3 0 z4 = ch=ch2 190-192 Racemát
91 ch3 0 z4 = cn 230-233 Racemát
92 ch3 0 z4 = coch3 174-176 Racemat
93 ch3 0 z4 = conh2 130-132 Racemát
94 ch3 0 Z2 = OCH3, z4 = Br 144-145 Racemát
95 ch3 0 í Z2 = OCH;. Z4 = Br - 176-177 (+)-Enantiomer
96 ch3 0 Z2 = OCH3, Z4 = Br 177-178 -139,6
97 ch3 0 Z2 = Br, Z4 = OCH3 197-198 Racemát
98 ch3 0 Z2 = OCH3, Z4 = CN 135-136 Racemát
99 ch3 0 Z2 = no2. z4 = och3 202-206 Racemát
100 ch3 0 Z2 = COCH3, Z4 = CH(CH3)2 135 Racemát
101 ch3 0 Z2 = coch3, z4 = och3 213-214 Racemát
• β · · ♦ • · · » · « · • · · φ • · · w · « ··· «·· (1) V tabulce 10 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 88 (2) V methylalkoholu (3) Tvorba 1-isochromanonu.
Příklad 102 (+) a (-) 5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Směs enentiomerů z příkladu 73 se dělí chromatografií na chirálním nosném materiálu (Chiralpak AD^, firmy Daicel) za použití směsi hexan/2-propylalkohol/ethylalkohol (900 :
: 25, obj.) , přičemž se takto získá ze 200 mg racemátu mg (-)-formy (t.t. 136 až 137 °C), ap= -194,8 ° (c= 0,5 v chloroformu), mg (+)-formy (t.t. 135 až 136 °C), ap= +192,2 ° (c= 0,5 v chloroformu),
Příklad 103
5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid a
5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)- 2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
Směs kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valerové a kyseliny 2-hydroxy-4-methyl-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valerové (9 : í) se nechá reagovat analogicky jako je popsáno v příkladě 41 s 5-aminoftalidem a po chromatografickém dělení posičních isomerů a dělení racemátu podle příkladu 102 se získá • · • · 4 • · · 4 • 4 « · · · · · (+)-5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 166 °C), a^= +163,6 ° (c= 0,5 v chloroformu), (-)-5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(2-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 166 °C), a^= -160,8 ° (c= 0,5 v chloroformu), (+)-5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 135 °C) a (-)-5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-thienyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid (t.t. 135 °C) .
Příklad 104 (způsob 3)
5-[2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid
760 mg 5-acetamido-ftalidu ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C smísí se 144 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji) a po 20 minutách s 800 mg (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)-esteru kyseliny 4-toluensulfonové. Po 16 hodinách při teplotě 60 °C se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, získaný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2 : 1) se získá 266 mg 5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalidu (t.t. 110 °C) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 104 se získají sloučeniny uvedené v tabulce 11 .
• · · ’ν
Tabulka 11
Př. R1 2 w Zn (*H) t.t. (°C) Isomerie Dooř. ÍalD (c=0.5) (2)
105 H 0 110 Racemát
106 H 0 123 -1S.6
107 H 0 123 -18,4
108 ch3 0 139-140 Racemát
109 ch3 0 159-160 -42,0 (4)
110 ch3 0 160-161 -12.5 (4)
111 ch3 0 z4=f 148-149 Racemát
112 ch3 0 z4=f 162-164 -j-9,0
113 ch3 0 Z4=F 162-164 -6,7
114 ch3 0 Z2= och3, Z5= F 148-149
115 H ch2 161-162
116 H och2 (3) 127-128
(1) V tabulce 11 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 102 (2) V methylalkoholu • · · (3) Tvorba 1-isochromanonu (4) V chloroformu
Příklad 117
4-ethyl-6-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin-l-on
Uvedená sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 104 ze 151 mg 6-acetamido-4-ethyl-2,3-benzoxazin-2-onu, 208 mg (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentyl)-esteru kyseliny 4-toluensulfonové a 36 mg hydridu sodného (t.t. 161 až 163 °C) .
Příklad 118
1-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluormethyl-2-pentanol
100 mg 4-nitro-3-trifluormethylacetanilidu ve 2 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C smísí se 12 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji) a po 20 minutách se 150 mg 2-(2-fenylpropyl)-2-trifluormethyl-oxiranu. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 °C , zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. získá se takto 80 mg N-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilin (t.t. 119 až 120 °C) .
(-)-forma, [α]β = -49,6 ° (c = 0,5 v chloroformu), (+)-forma, [a]D = +48,8 ° (c = 0,5 v chloroformu).
• ·
Příklad 119 (způsob 4)
6-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid
150 mg bromosloučeniny z příkladu 2 se rozpustí společně se 30 mg 2-methyl-3-butin-2-olu, 0,24 mg jodidu mědhého a 0,9 mg trifenylfosfinu v 1,5 ml pyridinu a pod argonovou atmosférou se smísí s 0,25 mg bis-trifenylfosfin-palladium-II-chloridu. Po pětihodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 30 mg 2-methyl-3-butin-2-olu a reakční směs se vaří po dobu 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1:1), přičemž se získá 60 mg krystalického 6-(3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 162 až 168 °C) .
Příklad 120
6-acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-triflormethyl-veleroylamino)-ftalid
100 mg bromosloučeniny z příkladu 2 se rozpustí společně s 95 mg tributyl-(l-ethoxyvinyl)-cínu a 8 mg bis-trifenylfosfin-palladium-II-chloridu ve 4 ml toluenu pod argonovou atmosférou. Po pětihodinovém varu pod zpětným chladičem se přidá dalších 45 mg bis-trifenylfosfin-palladium- I I -chloridu a vaří se dalších 20 hodin pod zpětným chladičem. Potom se přidá 1 N kyselina chlorovodíková, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se míchá ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 dnů při teplotě místnosti, smísí se s vodou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Získaný zbytek se rozetře se směsí diethyletheru a pentanu a získá se takto 21 mg krystalického 6-acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalidu (t.t. 195 až 199 °C).
Analogicky jako je popsáno v příkladech 119 a 120 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 12 .
Tabulka 12
Př. . Xn (*H) Z“ (*H) t.t. (°C)
121 x4= ch=ch2 pána
122 X6= CH=CH2 191-197
123 X6= C(OC2H5)=CH2 160-163
124 x6= oc-ch2oh 208-211
125 x6= c6h5 160-163
126 u χ6= 157-153
127 X6=C6H4OCH3 (p-) 125-127
128 Z3= ch=ch2 178-180
129 Z3= C2H5 (*) 152-153
130 Z3=COCH3(**) 220
131 Z3= CN 112
132 z4= ch=ch2 190-192
133 Z4= COCH3 (**) 205-207
(*) Získáno katalytickou hydrogenací z vinylové sloučeniny (**) Získáno šetrnou kyselou hydrolysou z enoletheru.
Příklad 134 (způsob 5)
5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid
132 mg 5-[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-met• · hyl-4-(2-trifluormethyl)-valeroylamino]-ftalidu (příklad 82) se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se smísí s 1,2 ml 1 M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě 0 °C se ke směsi přidá led, ethylacetát a hydrogenuhličitan draselný, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Ze směsi ethylacetátu, diisopropyletheru a hexanu se získá 120 mg 5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-(2-trifluormethyl)-valeroylamino] -ftalidu (t.t. 139 až 140 °C) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 86 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 13 .
Tabulka 13
Př. B Zn (*H) t.t. (°C) Isomerie pepř. (a)d (c=0.5'l (2)
135 C=O Z-= OH
136 C-0 Z4= OH 228-230
137 c=o Z2= Z5= OH 265-267
138 c=o Z2= OH, Z5= CH3 215-217 Racemat
139 c=o Z2- OH, Z5= CH3 173-174 (-)-Form
140 c=o Z2= OH, Z5= CH3 173-174 (-)-Form
141 c=o Z2- OH. Z4= F 240-242
142 c=o Z2=OH, z5=f 201-202
143 c=o Z4- OH, Z2=F 242-243
144 c=o Z2- OH, Z5- Cl 220-221
145 ch2 Z2= OH. Z5= F 156-157 Racemat
146 ch2 Z2= OH. Z5= F 157-159 +23.5
147 ch2 Z2= OH, Z5- F 157-159 -18,7
148 c=o Z2 = OH, Z4 = Br 224-226 Racemat
149 c=o Z3 = NO2, Z4= OH 167-169 Racemat
150 c=o . Z3 = Cl. Z4= OH 168-169 Racemat
151 c=o Z3 = Br, Z“= OH 105 Racemát
(1) V tabulce 13 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 102 (2) V methylalkoholu
Příklad 152
5-[4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid mg (3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino-ftalidu se míchá se 126 mg uhličitanu draselného a 108 mg 5-chlor-l-fenyl-lH-tetrazolu ve 3 ml dimethylformamidu po dobu 16 hodin, načež se dimethylformamid ve vakuu oddestiluje a získaný zbytek se rozdělí mezi 1 N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1) . Produkt se hydrogenuje v 10 ml methylalkoholu za použití 30 ml palladia na uhlí (10%). Po odstranění katalysátoru a odpaření rozpouštědla se produkt chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Získá se takto 49 mg 5-[4-(3-fluorfenyl) - 2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino] -ftalidu (t.t. 157 °C) .
Štěpením racemátu analogicky jako je popsáno v příkladě 102 se získá (+)-forma (t.t. 140 až 141 °C) a (-)forma (t.t. 141 °C) .
Příklad 153
5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormethyl• · · • · · · · ·
-valeroylamino]-ftalid
Sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v předcházejícím příkladě z 57 mg 5-[2-hydroxy-4-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu (t.t. 152 až 153 °C) .
Štěpením racemátu analogicky jako je popsáno v příkladě 102 se získá (+)-forma (t.t. 148 až 149 °C) a (-)forma (t.t. 145 až 146 °C) .
Příklad 154
5-[4-(5-fluor-2-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl- valeroylamino]-ftalid mg 5-[4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu se v 1 ml dimethylformamidu míchá s 28 mg uhličitanu draselného a 50 mg ethyljodidu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti.
Potom se reakční směs smíchá s vodou, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a po odpaření rozpouštědla se získá 35 mg 5-[4-(5-fluor-2-ethoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu (t.t. 108 °C) .
Analogicky jako je popsáno v příkladě 154 se získají sloučeniny, uvedené v tabulce 14 .
• · · · · » * · · • ···· · · · ······ • · · · · · ·«·· ·· ··· ··< *· ··
Tabulka 14
Př. R t.t. (°C) Isomerie pcpř.fajp (c=0,5) (2)
155 CH(CH3)2 153-154 Racemat
156 ch2ch=ch2 152 Racemát
157 CH2CHsCH2 187-189 Racemat
158 ch2cn 170-172 Racemát
159 CH2COOC(CH3)3 145 Racemát
160 CH2COOC(CH3)3 143 -131,5
161 CH2COOC(CH3)3 142-143 (+)-Form
Příklad 162
5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid mg 5-[2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu se míchá v 1,5 ml methylalkoholu se 20 mg N-chlorsukcinimidu po dobu 5 hodin, načež se směs vlije do směsi ledové vody, roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu, ethylacetátová fáze oděli, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získá se takto 20 mg 5-[4-(3-brom-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu,
··· · · · * 9 · • ··· · 9 * · ·«*··* • · · · · · MM · 9 V · · * · · · 9« který se nechá překrystalisovat z isopropyletheru (t.t. 189 až 191 °C) .
5_[4_(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroylamino]-ftalid
Tato sloučenina se získá z 5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalidu štěpením etheru (t.t. 105 °C) .
Výše uvedeným způsobem se vyrobí deriváty 2,3-benzoxazinonu a ftalazinonu, uvedene v následující tabulce 15.
Př. ' ' R2 v Zn (*H) B γη (-H) t.t. (°C) Isomeňe pepř. Wd (c=0,5)(2)
163 H 0 c=o Y4= ch3 165-166 Racemat
164 H 0 c=o y4= c2h5 159-160 Racemát
165 ch3 0 c=o γ^εΗβ 185 +162
166 ch3 0 c=o Y4= ch3 184-185 -182
167 ch3 0 c=o y4= c2h5 148-153 Racemát
168 ch3 0 c=o y4= C2H5 159-160 +173
169 ch3 0 c=o Y4= C2H5 159-160 -175
* · • · · · 9 • · · · « « ·
-7 · · · · //- ·····« ······
Tabulka 15 (pokračování
Př. R2 V z° (-H) B γπ (-H) t.t. (°C) Isomerie pepř. [aiD (c=0,5) (2)
170 CH;, 0 Z2= OCH; CO Y4= CH; 161-163 Racemát
171 CH; 0 Z-= OCH; c=o Y4^ CH; 173-175 -54,7 (4)
172 CH; 0 Z2= OCH; co Y4= ch3 173-175 +52.2
173 CH; 0 Z2= OCH; co y4= c2h5 164 Racemát
174 CH; 0 Z2= OCH; co y4= c2h5 190-191 (t)-Form
175 CH; 0 Z2= OCHH c=o y4= c2h5 190-191 -161.3 (CHCI;)
’ 76 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= F co Y-= CH; 165 Racemat
1 77 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= F c=o Y4= CH; 188-189 (-)-Forrri
17S CH; 0 Z2= OCH;, Z5= F c=o Y^CH; 1S7-1SS' -132.8 (CHCI;)
179 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= F co Y4= C2H5 126-128 Racemát
180 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= F co Y4= C2K5 170-171 -147,4
181 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= F co Y4= c2h5 171 (+)-Form
182 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= Cl co Y4= CH; 182-184 Racemát
183 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= Cl co Y4= CH; 198-199 (t)-Form
184 CH; 0 Z2= OCH;, Z5= Cl co Y4= CH; 197-198 -90,2
185 CH; 0 Z2= OCH;, Z4^ Br co Y4= CH; 206-207 Racemát
186 CH; 0 Z2= OCH;, Z4= Br co Y4= CH; 194-198 (-)-Form
187 CH; 0 Z2= OCH;, Z4= Br co Y4= CH; 196-198 -122,2 (CHCI;)
188 CH; 0 Z^= CH; co Y4= CH; 222-223 Racemát
189 CH; 0 Z4= CH; co Y4= c2h5 187-188 Racemát
190 CH; 0 Z4= CH; co Y4= C2H5 160 -63.7
191 CH;. [ 0 Z4= CH; co Y4= C2H5 160 (-)-Form
192 CH; 0 z4=f co Y4= CH; 188-190 Racemat
• · ·
Tabulka 15 (pokračování)
193 CH; 0 Z4=Br c=o y4= ch3 219-220 Racsmát
194 ch3 0 Z^= Br c=o Y4= CK3 231-233 -49,3
195 ch3 0 Z4= Br c=o γ4= CH; 231-233 (-)-Form
196 ch3 0 c=o Y4= cf3 175-183
197 ch3 NH c=o Y4= CH3
198 ch3 nch3 c=o y4= ch3
199 ch3 0 Z- = OH. Z5 = F c=o y4= ch3 234-236 Racsmát
200 ch3 0 Z- = OH. Z5 = F c=o y4= ch3 (-)-Form
201 ch3 0 Z- = OH. Z5 = F c=o y4= ch3 -34,1
202 ch3 0 Z1 2 = OH, Ζ4 = Βγ c=o y4= ch3 24S-250 Racsmát
203 Ch’3 0 Z3 = NOo, Z- = och3 c=o y4= ch3 215-217 Racsmát
204 H 0 ck2 y4= ch3 148-149 Racsmat
205 ch3 0 ch2 y4= ch3 132-133 Racsmát
206 ch3 0 ch2 y4= c2h5 121-122 Racsmát
(1) V tabulce 13 uváděné opticky aktivní sloučeniny se dělí analogicky jako je uvedeno v příkladě 102 (2) V methylalkoholu
Příklad 207
5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-benz[1.2.5]oxadiazol
Tato sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové a 5-amino-benz[1.2.5]oxadiazolu (t.t. 192 °C) .
Příklad 208
5- (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-benzo[1.2.5]thiadiazol
Tato sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové a 5-amino-benzo[1.2.5]thiadiazolu (t.t. 166 až 167 °C).
Příklad 209
6- (2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-1-methyl-benzotriazol
Tato sloučenina se získá analogicky jako je popsáno v příkladě 41 z kyseliny 2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-valerové a 6-amino-l-methyl-benzotriazolu (t.t. 194 až 196 °C).

Claims (34)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy obecného vzorce I ve kterém
    1 2
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu a dále společně s uhlíkovým atomem řetězce kruh s celkem 3 až 7 členy,
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    A značí monocyklický nebo bicyklický aromatický kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny A 7 se 2 až 5 uhlíkovými atomy, skupiny -CR -CRORZ , přičemž RJ, R° a R' jsou stejné nebo různé a značí nezávisle na sobě vodíkové atomy nebo alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále hydroxyskupiny, hydroxyskupiny, které nesou acylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy, karboxyalkylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, kyanalkylovou se 2 až 5 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou allylovou skupiunu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, nesubstituovanou nebo substituovanou propargylovou skupinu se 3 až 10 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy a částečně nebo úplně fluorem substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále zahrnující kyanoskupinu nebo nitroskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylthioskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, monosubstituované nebo disubstituované aminoskupiny s 1 až 10 uhlíkovými atomy nebo částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, esterovou skupinu -COOR4 , přičemž R4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu -CR^=CR^R^ , přičemž R^, R^ a R^ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkové atomy, atomy halogenu, arylové zbytky nebo alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu -C=CR^ , přičemž R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    B značí karbonylovou skupinu nebo skupinu CH2 a
    Ar značí kruhový systém, zvolený ze skupiny obecných dílčích vzorců 2 až 11 ··· · · ···· • ···· · · · ······ • · · · · e ···· · · · · · «·· ·· · · ve kterých zbytky X3a, X4, X6, X7 (v dílčích vzorcích 3 a (v dílčím vzorci 2), X4, Xb , X7
    4), X3a, X3b, X4, X6, X7 (v dílčích vzorcích 5, 6 a 7) nebo , Y$, a Y& (v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11) jsou stejné nebo různé a jsou zvolené ze skupiny zahrnující vodíkové atomy, alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, které dodatečně mohou obsahovat hydroxylovou skupinu, etherifikovanou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo esterifikovanou alkanoylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, částečně nebo úplně fluorované alkylové skupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkenylové skupiny se 2 až 5 uhlíkovými atomy -CR -CR°R' , přičemž R , R° a R' mají výše uvedený význam a alkinylové skupiny -C=Cr5 , přičemž R$ má výše uvedený význam, zbytky X^a a X^ dále mohou tvořit s uhlíkovým atomem benzokondensovaného kruhu 5, 6 nebo 7 kruh s celkem 3 až 7 členy, jakož i kromě toho jsou zbytky X^, X^ a yJ n dílčích vzorcích 2, 3, 4, 5, 6 a 7 nebo , a Y& v dílčích vzorcích 8, 9, 10 a 11 zvolené ze skupiny zahrnující atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkanoyloxyskupiny s 1 až 5 uhlíkovými atomy, dále pro případ, že B v obecném vzorci I značí skupinu CH2 , značí Ar dodatečně fenylový zbytek obecného dílčího vzorce 12 přičemž R^ a R^O jsou stejné nebo různé a značí kyanoskupinu, nitroskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, částečně nebo zcela fluorovanou! alkylovou skupinu s
    1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu, jakož i pro případ, že B značí skupinu CH2 , fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami.
  2. 2. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě racemátů nebo směsi diastereomerů.
  3. 3. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve formě oddělených optických isomerů.
  4. 4. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém 1 2
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem řetězce značí cyklopropylový kruh.
  5. 5. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém R značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  6. 6. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A značí benzenový, naftalenový nebo thiofenový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylové skupiny, ethylové skupiny, skupiny (Cf^n ’ Přičemž n - 3, 4 a 5, které se dvěma sousedními uhlíkovými atomy aromátu A tvoří kruh s n + 2 členy a mohou obsahovat nenasycené vazby, vinylové skupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny nebo et- 85 hoxyskupiny.
  7. 7. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém X3a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  8. 8. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    X3a a X3b jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  9. 9. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    X , X° a Xz jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu.
  10. 10. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Y4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy.
  11. 11. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    Y , Y' a Y° jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobe značí vodíkový atom nebo atom halogenu.
  12. 12. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo společně s uhlíkovým atomem řetězce cyklopropylový kruh,
    R značí perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    A značí benzenový, naftalenový nebo thiofenový kruh, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru, chloru nebo bromu, methylové skupiny, ethylové skupiny, skupiny (CH2)n, přičemž n = 3, 4, 5, které se dvěma sousedními uhlíkovými atomy aromátů A tvoří kruh s n+2 členy a mohou obsahovat nenasycené vazby, vinylové skupiny, hydroxyskupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, a buď
    3a
    X značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
    X^a a X^b jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    X4, Xb a X7 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu,
    Y4 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo perfluoralkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
    Y^, Y7 a Υ^ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom nebo atom halogenu, a ostatní substituenty mají všechny významy, uvedené u vzorce I .
  13. 13.
    Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve • · · kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 6 .
  14. 14. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 7 .
  15. 15. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 10 .
  16. 16. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar značí kruhový systém dílčího vzorce 11 .
  17. 17. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými j sou
    4- brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
    6-brom-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
    5- (2-hydroxy-4-methyl-2-pentafluorethyl-4-fenyl-valeroylamino)-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methy1-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(2-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4_(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5_[4_(4-chiorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5_[4_(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl• · • · • · · · « • · ««
    -4-fenyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(4-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-methyl-4-(3-tolyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(4-cyanfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(3,4-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(3,5-dimethylfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-methoxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-(2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid,
    5-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-[4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid,
    5-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid,
    5-(2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-ftalid,
    5-[4-(4-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    5- [4-(5-fluor-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    6- acetyl-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-triflormethyl-veleroylamino)-ftalid,
    5-[4-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    5- [4-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-pentylamino]-ftalid,
    6- (3-hydroxy-3-methyl-l-butinyl)-5-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-ftalid ,
    6-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
    6-(2-hydroxy-4-methyl-4-fenyl-2-trifluormethyl-valeroylamino)-4-trifluormethyl-2,3-benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-(2-hydroxy-4-fenyl-2-trifluormethyl-pentylamino)-2,3-benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]- 2,3-benzoxazin-l-on,
    6-[2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-[2-hydroxy-4-methyl-4-(4-methylfenyl)-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
    6-[4-(4-bromfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
    4-ethyl-6-[4-(fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-2,3-benzoxazin-l-on,
    6-[4-(5-fluor-2-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-l-on,
    1-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluormethyl90
    -2-pentanol,
    1-(4-nitro-3-trifluormethylanilino)-4-fenyl-2-trifluormethyl-2-pentanol,
    5-(2-hydroxy-4,4-dimethyl-2-trifluormethyl-5-hexenoylamino)-ftalid,
    5-[2-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklopropyl)- 2-triluormethyl-propiony1amino]-ftalid,
    5-[2-hydroxy-3-(l-fenyl-cyklobutyl)-2-triluormethyl-propionylamino]-ftalid
    5- [2-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklohexyl)- 2-triluormethyl-propiony1amino]-ftalid
    6- (2-hydroxy-2,4-dimethyl-4-fenyl-valeroylamino)-4-methyl-2,3benzoxazin-l-on,
    5-[4-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl-valeroylamino]-ftalid.
  18. 18. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou sloučeniny vzorce
    n Z (-H) Isomerie 1 Racsmát 1 (+)-Enantiomer 1 (-)-Enantiomer
    • ·
    - 90a -
    1 3-F Racemát 1 2-C1 Racemát 1 4-C1 Racemát I 4-C1 (+)-Enantiomer 1 4-C1 (-)-Enantiomer 1 2-Br Racemát 1 3-Br Racemát 1 2,4-Cb Racemát 1 2-OCH3 (fy-Enantiomer 1 2-OCH3 (-)-Enantiomer 1 3-OCH3 Racemát 1 3-CF3 Racemát Ί Racemát (-t-)-Enantiomer 2 (-)-Enantiomer 3 (-)-Enantiomer
    • · · ·
    3 4-CH3 Racemát 4 Racemat 4 (+)-Enantiomer 4 (-)-Enantiomer
  19. 19. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými jsou sloučeniny vzorce
    n bomerie 1 Racemát 1 (+)-Enantiomer (-)-Enantiomer 2 Racemát 4 Racemát 4 (+)-Enantiomer 4 (-)-Enantiomer
    • ·
  20. 20. Acylanilidy podle nároku 1 rými jsou sloučeniny vzorce obecného vzorce kte-
  21. 21. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I rými j sou sloučeniny vzorce kte-
    R- w Xn (-H) Zn (=H) Isomerie H 0 X3a/x3b= h/CH3 Diast.-Gem. H 0 X3a= H. X3b= CH3 (+)-Fonn H 0 X3a= H. X3b= CH3 (-)-Form K 0 X3a=CH3 X3b=H (ř)-Form H 0 X3a= CH3, X3b= H (-)-Form K 0 X3a= C2K5
    - 93 - • » · · • · · · « · « » * · • · · Η 0 X3a= ch=ch2 Η 1 0 X3a= CH=CH->ch3 :Η 0 X3a= cf3 ιΗ 0 X3a= X3b= ch3 ÍH 0 X3a= X3b= C2H5 Η 0 X3a_ X3b=, ch2)4 Η 0 X4 = Br ch3 0 ch3 0 X4 = Br .ch3 0 Z2= ch3 Racemát ch3 0 z-= ch3 (+)-Form ch3 0 z-= ch3 (-)-Form ch3 0 z4= ch3
    • · · · ·
    P98/03242
    j R2 w XD (*H) Zn (#H) Isomerie ch3 0 Z3= z4= CK3 Racemát Ích3 0 Z3= z4= Ch3 (+)-Form ch3 0 Z3= z4= CH3 (-)-Form ch3 0 Z3= z5= CH3 Racemát ch3 0 Z3=Z==CH3 (+)-Form ch3 0 Z3=Z5= ch3 (-)-Form ;ch3 0 Z3/Z4 = (CK2)3 <h3 0 Z3/Z4 = -CH=CHCH=CH- ch3 0 Z^F ch3 0 Z4=C1 ch3 0 Z4= Br ch3 0 Z2= och3 Racemát
    CH; 0 Z4= OCH3 CH; 0 Z2= Z>= OCH3 CH3 0 Z-= och3, z^= ch3 Racemát CK3 0 z-= och3,z5= ch3 (+)-Form CH3 0 Z2= OCH3, Z5= CH3 (-)-Form ch3 0 Z2= och3, z4= f ch3 0 Z2= OCH3, Z5= f ch3 0 Z4=OCH3,Z2=F CH; 0 Z4= OCH;, Z3= F .CH; 0 Z2= och3, z^= ci Racemát CH3 0 Z2= och3, Z^= Ci (+)-Form
    R2 W xn Í*H) Zn (*H) Isomerie ch3 0 Z2= OCK3. Z5= Cl (-)-Form H s ch3 s H ch2 H O-CH2 (3)
    R2 W Xn (#H) Zn (*H) Isomerie ch3 0 Z4 = ch=ch2 Racemát ch3 0 z4 = cn Racemát ch3 0 Z4 = coch3 Racemát ch3 0 z4 = conh2 Racemát CH; Ci Z2 = OCH;, Z4 = Br Racemát
    • · · · • · · · · · • · · ···· ·· »· · • · » · · • · ··· ··· • · · « · · · « · ·
    ch3 0 Z2 = OCH3, z4 = Br (+)-Enantiomer ch3 0 Z2 = OCH3, Z4 = Br (-)-Form ch3 0 Z2 = Br, Z4 = OCH3 Racemat ch3 0 Z2 = OCH3, Z4 = CN Racemát ch3 0 z3 = no2, z4=och3 Racemát ch3 0 Z2 = COCH3, Z4 = CH(CH3)2 Racemát ch3 0 Z3 = coch3, z4 = och3 Racemát
  22. 22. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I rými jsou sloučeniny vzorce kte-
    R2 w i Zn (*H) Isomerie H 0 Racemat H 0 (-i-)-Form H 0 (-)-Form ch3 0 Racemát ch3 0 (-í-)-Form ch3 0 (-)-Foim ch3 0 z4=f Racemát ch3 0 z4= f (-)-Form ch5 0 Z^F (-)-Form (-CH-! 1 0 Z2= OCH3,Z2=F Ή ch2 H OCH? (3)
    Acylanilidy podle nároku 1 rými jsou sloučeniny vzorce
  23. 23.
    obecného vzorce I kte-
    Xn (*H) Zn (*H) X4= CH=CH2 X6= ch=ch2 Xó= C(OC2H5)=CH2 • X6= OC-CH2OH x6=c6h5 X6= C6H4OCH3 (P-) 7P= CH=CH2 Z3= C2H5 Z3= coch3 z3=cn Z4= CH=CH2 z4= coch3
    zi • « · • · · ·
  24. 24. Acylanilidy podle nároku 1 rými jsou sloučeniny vzorce obecného vzorce I , kte-
    B Zn (#H) Isotnerie CO Z2= OH co Z4= OH co Z2= z5= OH co Z2= OH, Z5= CH3 Racemát co Z2= OH, Z3= CH3 (+)-Form co Z2= OH, Z5= CH3 (-)-Form co Z-= OH, Z4= F co Z2= OH, Z5=F co z4=oh,z2=f co Z2= OH, Z5= Cl CH2 z2=oh,z5=f Racemát ch2 z2=oh,z5=f (+)-Form ch2 Z2= OH, Z5= F (-)-Form co Z2 = OH, Z4 = Br Racemát co Z3 = N02, Z4= OH Racemát co Z3 = Cl, Z4= OH Racemát co Z3=Br, Z4= OH Racemát
    • · · ·
  25. 25. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I rými jsou sloučeniny vzorce , kte-
    R Isomeríe CH(CH3)2 Racemat ch2ch=ch2 Racemat ch2ch=ch2 Racemat ch2cn Racemat CH2COOC(CH3)3 Racemat CH2COOC(CH3)3 (-)-Form CH2COOC(CH3)3 (t)-Form
  26. 26. Acylanilidy podle nároku 1 obecného vzorce I rými jsou sloučeniny vzorce , kte-
    - 100 -
    R2 v zn (*H) B γη (-H) bomerie Η 0 c=o Y4= ch3 Racemát Η 0 c=o y4= c2h5 Racemat ch3 0 c=o y4= ch3 (+)-Form ch3 0 c=o y4= ch3 (-)-Form ch3 0 c=o y4= c2h5 Racemát ch3 0 c=o y4= c2h5 (+)-Form ch3 0 c=o y4=c2h5 (-)-Form
    R2 v Zn (-H) B γη (-H) bomerie ch3 0 z2= och3 c=o Y4= ch3 Racemát ch3 0 z2= och3 c=o y4= ch3 (-)-Form ch3 0 Z2= och3 c=o y4= ch3 (+)-Form ch3 0 Z-= och3 c=o y4= c2h5 z Racemat ch3 0 z2= och3 c=o y4= c2h5 (+)-Form ch3 0 Z~= och3 c=o y4= c2h5 (-)-Form ch3 0 Z-= OCH3, z5=F c=o y4= ch3 Racemát ch3 0 z2= och3, z5= f c=o y4= ch3 (+)-Form
    101
    Ich3 0 z-= och3, z5= f C=O Y4= ch3 (-)-Form ch3 Z2= OCH3, z5= F C=O γ4= C2H5 Racemát ch3 0 Z2= OCH3, z5= F C=O Y4^ C2H5 (-)-Form ch3 0 Z2= OCH3, Z5= F C=O Y4= C2H5 (-)-Form ch3 0 Z2= och3, Z5= Cl C=O y^chs Racemat ch3 0 Z2= OCH3, Z5= Cl c=o y4=ch3 (+)-Form ch3 0 Z2= OCH3, Z5= Cl c=o y4=ch3 (-)-Form ch3 0 Z2= OCH3, Z4= Br c=o Υ^0Η3 Racemát |ch3 0 Z2= OCH3, Z4= Br c=o Y4= ch3 ý-)-Form !ch3 0 Z2= OCH3, Z4= Br c=o y4= ch3 (-)-Form ch3 Z4^ CH; c=o y4= ch3 Racemát ch3 j * i 0 Z4= CH3 c=o y4=c2h5 Racemát ch3 0 Z4= ch3 c=o γ4= C2H5 (-)-Form ch3 0 Z4= ch3 c=o γ4= C2H5 (+)-Form ch3 0 Z4= F c=o Y4= ch3 Racemat ch3 0 Z4= Br c=o y4= ch3 Racemát ch3 0 Z4= Br c=o y4= ch3 (-)-Form ch3 0 Z4=Br c=o y4=ch3 (+)-Form ch3 0 c=o y4= cf3 ch3 NH c=o y4= ch3 ch3 nch3 c=o y4= ch3 CK3 0 Z2 = OH, Z5 = F c=o y4= ch3 Racemát ch3 0 Z2 = OH, Z5 = F c=o y4= ch3 (+)-Form ch3 0 Z2 = OH, Z5 = F c=o y4= ch3 (-)-Form ch3 0 Z2 = OH, Z4 = Br c=o y4= ch3 Racemát
    • · ·
    102 * · · • · · • · · • · · ·
    ch3 0 Z3 = NCb, z4 = och3 c=o y4= ch3 Racemát H 0 ch2 y4=ch3 Racemát ch3 0 ch2 Y4- ch3 Racemát ch3 0 ch2 y4= c2h5 Racemát
  27. 27. Farmaceutický preparát, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden acylanilid obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič .
  28. 28. Použití acylanilidů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických preparátů.
  29. 29. Způsob výroby acylanilidů obecného vzorce I ve kterém mají A, B, Ar, R1, R2 a R2 význam, vyznačující se tím, karbonylová sloučenina obecného vzorce v nároku 1 uvedený že se nechá reagovat II
    II
    Ar • · • · · • ·
    - 103
    1 2 ve kterém mají A, B, Ar, R a R významy uvedené u vzorce I , se sloučeninou obecného vzorce přičemž
    R~ CnF2n+l~
    SiR3 má význam uvedený u vzorce I , za přítomnosti katalysátoru, nebo s alkylkovovou sloučeninou, například s Grignardovým činidlem nebo alkyllithnou sloučeninou, na sloučeninu obecného vzorce I .
  30. 30. Způsob podle nároku 29 , vyznačující se tím, že se jako katalysátor použije fluoridová sůl nebo uhličitan alkalického kovu.
  31. 31. Způsob výroby acylanilidů obecného vzorce I
    12 3 ve kterem mají A, B, Ar, R , R a R v význam, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III nároku 1 uvedený se nechá reagovat
    R1 R2 HO R3
    FG
    III
    104 • * • ·
    19 3 ve kterém mají A, B, R , R a R významy uvedené u vzorce I a Fg značí odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce
    Ar - NH - R11 , ve kterém značí Rb4 vodíkový atom nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a Ar má významy, uvedené u vzorce I , přičemž se popřípadě zbytek R1 * 3·4 odštěpí.
  32. 32. Způsob podle nároku 31 , vyznačující se tím, že odštěpitelné skupiny v obecném vzorci III jsou atom chloru, bromu nebo jodu, tosylátový nebo mesylátový zbytek nebo perfluoralkylsulfonyloxyzbytek s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
  33. 33. Způsob podle nároku 32 , vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III je chlorid kyseliny, intermediárně vytvořený z odpovídající karboxylové kyseliny.
  34. 34.
    Způsob výroby acylanilidů obecného vzorce I
    1 2 ve kterém mají A, Ar, R , R nam a B značí skupinu -CT^vyznačujicí se sloučenina obecného vzorce IV a
    a R v nároku 1 uvedený výz tím, že se nechá reagovat
    105 • « · · • · · « » · · « • · · · · 4 « · • · · ·
    R2 R3
    IV
    Ί 9 3 >
    ve kterém mají A, Rx, R a významy uvedené u vzorce I, se se sloučeninou obecného vzorce
    Ar - NH - R ve kterém mají a Ar v nároku 23 uvedený význam, přičemž se popřípadě potom zbytek odštěpí.
CZ0425799A 1997-05-30 1998-06-02 Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby CZ296377B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19723722A DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1997-05-30 Nichtsteroidale Gestagene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ425799A3 true CZ425799A3 (cs) 2000-04-12
CZ296377B6 CZ296377B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=7831567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0425799A CZ296377B6 (cs) 1997-05-30 1998-06-02 Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se smesným gestagenním a androgenním úcinkema zpusob jejich výroby

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0986545B1 (cs)
JP (1) JP2002502385A (cs)
KR (1) KR100536870B1 (cs)
CN (1) CN100445272C (cs)
AR (1) AR011480A1 (cs)
AT (1) ATE286035T1 (cs)
AU (1) AU747083C (cs)
BG (1) BG64212B1 (cs)
BR (1) BR9809703A (cs)
CA (1) CA2305458C (cs)
CZ (1) CZ296377B6 (cs)
DE (2) DE19723722A1 (cs)
EA (1) EA004306B1 (cs)
EE (1) EE04492B1 (cs)
ES (1) ES2234121T3 (cs)
HR (1) HRP980289B1 (cs)
HU (1) HUP0002126A3 (cs)
ID (1) ID23499A (cs)
IL (2) IL133195A0 (cs)
IS (1) IS2498B (cs)
NO (1) NO325076B1 (cs)
NZ (1) NZ501359A (cs)
PL (1) PL197887B1 (cs)
PT (1) PT986545E (cs)
SK (1) SK284943B6 (cs)
TR (1) TR199902924T2 (cs)
TW (1) TW577882B (cs)
UA (1) UA64752C2 (cs)
WO (1) WO1998054159A1 (cs)
ZA (1) ZA984655B (cs)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19856475A1 (de) 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
DE10346940B3 (de) * 2003-10-06 2005-06-16 Schering Ag Substituierte Pentanole, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln speziell Entzündungshemmer sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP2004516841A (ja) * 2000-12-28 2004-06-10 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト プロゲステロンレセプターアイソフォーム特異的リガンドおよび組織選択的プロゲステロンレセプターリガンドについてスクリーニングする方法
AU2003202216A1 (en) 2002-01-14 2003-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
EP1344776A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-17 Schering Aktiengesellschaft 5- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -phtalide and 6- 2-hydroxy-3-[1-(3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl]-propionylamino -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one derivatives with progesterone receptor modulating activity for use in fertility control, hormone replacement therapy and the treatment of gynecological disorders
JP2005526064A (ja) * 2002-03-11 2005-09-02 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 受精能制御およびホルモン置換療法における使用のためのプロゲステロン受容体調整活性を有する５−｛２−ヒドロキシ−３−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル−プロピオニルアミノ｝−フタリドおよび関連化合物
US7268152B2 (en) 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HRP20040887A2 (en) 2002-03-26 2005-04-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) * 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ATE403648T1 (de) 2002-08-21 2008-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
ES2349164T3 (es) 2002-08-29 2010-12-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Derivados de 3-(sulfonamidoetil)-indol para uso como compuestos miméticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas y proliferativas.
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
DE10261874A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
BR0317928A (pt) 2003-01-03 2005-11-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de 1-propanol e 1-propilamina e seu uso como ligantes de glicorticóide
US20040224992A1 (en) * 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
BRPI0412231A (pt) * 2003-07-01 2006-08-22 Schering Ag derivados de pentanol substituìdos heterociclicamente, processos para a sua preparação e sua aplicação como inibidores de inflamação
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
WO2005040145A1 (en) 2003-10-16 2005-05-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stereoselective synthesis of certain trifluoromethyl-substituted alcohols
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
DE102004062182B4 (de) * 2004-12-20 2007-06-06 Bayer Schering Pharma Ag Transdermales Pflaster mit Progesteron A-Spezifische Liganden (PRASL) als Wirkstoff
WO2006071609A2 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7579335B2 (en) 2005-01-10 2009-08-25 Glaxo Group Limited Androstane 17α-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
WO2006083030A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Ajinomoto Co., Inc. 脂肪酸の製造方法および脂肪酸の塩結晶
PE20100741A1 (es) 2005-03-25 2010-11-25 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS DERIVADOS DE 3,4-DIHIDROPIRIMIDO[4,5-d]PIRIMIDIN-2(1H)-ONA COMO INHIBIDORES DE QUINASA p38
UY29440A1 (es) 2005-03-25 2006-10-02 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
DE102005017326A1 (de) * 2005-04-14 2007-03-29 Schering Ag Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
DE102005030294A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102005030293A1 (de) * 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Verwendung von nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
US7408060B2 (en) 2005-06-24 2008-08-05 Schering Ag Nonsteroidal progesterone receptor modulators
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2006324097B2 (en) * 2005-12-09 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Glucocorticoid receptor modulators as antiinflammatory agents
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2007242851A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MX2009005264A (es) 2006-12-06 2009-05-28 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
UY30815A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroidales del receptor de progesterona
DE102007023614A1 (de) 2007-05-21 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
UY30805A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Moduladores no esteroides de receptores de progesterona
DE102007049630A1 (de) 2007-10-11 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
JP5090773B2 (ja) * 2006-12-26 2012-12-05 国立大学法人東京工業大学 光学活性含フッ素カルボニル−エン生成物の製造方法
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
DE102007032800A1 (de) 2007-07-10 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
DE102007058747A1 (de) 2007-12-05 2009-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EP2070909A1 (de) * 2007-12-15 2009-06-17 Bayer Schering Pharma AG Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
EA019819B1 (ru) 2008-05-23 2014-06-30 ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении
ATE552255T1 (de) 2008-06-05 2012-04-15 Glaxo Group Ltd 4-aminoindazole
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
CN102112476A (zh) 2008-06-06 2011-06-29 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖皮质激素模拟物、其制备方法、药物组合物及其用途
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
BRPI1009271A8 (pt) 2009-03-19 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Molécula de ácido nucleico interferente curto de filamento duplo, composição farmacêutica, e, método para tratar um indivíduo humano que sofre de uma condição que é mediada pela ação, ou pela perda de ação, de bach1
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
MX2011010072A (es) 2009-03-27 2011-10-06 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen de la molecula de adhesion intercelular 1 usando acido nucleico corto de interferencia.
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421835A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
SI2899191T1 (sl) 2009-04-30 2017-11-30 Glaxo Group Limited Z oksazolom substituirani indazoli kot PI3-kinazni inhibitorji
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012032065A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
HUE026059T2 (en) 2010-09-08 2016-05-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazol-6-yl ] Polymorphs and salts of 2 - (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012123312A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP6494634B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
WO2015055690A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
JP6538148B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
SG11201609276RA (en) 2014-05-12 2016-12-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3569228A1 (en) * 2018-05-17 2019-11-20 Association pour la recherche à l'IGBMC (ARI) Non-steroidal selective glucocorticoid receptor agonistic modulators (segrams) and uses thereof
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
BR112022019245A2 (pt) 2020-03-26 2022-11-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Inibidores de catepsina para prevenir ou tratar infecções virais
IL298962A (en) * 2020-06-12 2023-02-01 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co Ltd Phthalazinone compound, its preparation method and its medical use
CN114605308B (zh) * 2022-03-18 2023-12-19 阜新孚隆宝医药科技有限公司 一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5789048A (en) * 1980-11-20 1982-06-03 Nat Jutaku Kenzai Independent pilar with cover
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
DK0650480T3 (da) * 1992-07-01 2002-05-13 Ortho Pharma Corp 1-Arylsulfonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridaziner

Also Published As

Publication number Publication date
AU747083B2 (en) 2002-05-09
ID23499A (id) 2000-04-27
HUP0002126A2 (hu) 2001-06-28
NO995845L (no) 2000-01-27
DE59812452D1 (de) 2005-02-03
SK284943B6 (sk) 2006-02-02
NO995845D0 (no) 1999-11-29
EA004306B1 (ru) 2004-02-26
ZA984655B (en) 1999-03-16
HUP0002126A3 (en) 2002-12-28
AR011480A1 (es) 2000-08-16
IS2498B (is) 2009-02-15
IS5241A (is) 1999-11-09
PT986545E (pt) 2005-04-29
CN1258286A (zh) 2000-06-28
EA199900989A1 (ru) 2000-08-28
BG64212B1 (bg) 2004-05-31
ATE286035T1 (de) 2005-01-15
PL337088A1 (en) 2000-07-31
JP2002502385A (ja) 2002-01-22
HRP980289A2 (en) 1999-02-28
PL197887B1 (pl) 2008-05-30
NZ501359A (en) 2001-11-30
BG103903A (en) 2000-04-28
EE9900548A (et) 2000-06-15
TW577882B (en) 2004-03-01
CA2305458C (en) 2007-05-01
HRP980289B1 (en) 2005-08-31
NO325076B1 (no) 2008-01-28
IL133195A0 (en) 2001-03-19
KR100536870B1 (ko) 2005-12-16
BR9809703A (pt) 2000-07-11
EP0986545B1 (de) 2004-12-29
CA2305458A1 (en) 1998-12-03
EP0986545A1 (de) 2000-03-22
TR199902924T2 (xx) 2000-02-21
DE19723722A1 (de) 1998-12-10
CZ296377B6 (cs) 2006-03-15
UA64752C2 (uk) 2004-03-15
AU8021198A (en) 1998-12-30
CN100445272C (zh) 2008-12-24
IL133195A (en) 2007-07-24
AU747083C (en) 2004-01-29
KR20010013123A (ko) 2001-02-26
EE04492B1 (et) 2005-06-15
SK160999A3 (en) 2000-07-11
ES2234121T3 (es) 2005-06-16
WO1998054159A1 (de) 1998-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ425799A3 (cs) Nesteroidní (hetero)cyklicky substituované acylanilidy se směsným gestagením a androgením účinkem a způsob jejich výroby
US6245804B1 (en) Nonsteroidal gestagens
AU765159B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
AU781282B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
US6291456B1 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CZ20011866A3 (cs) Nesteroidní antiflogistika
JPH0753725B2 (ja) ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤
JP2000511518A (ja) 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン
JPH10502336A (ja) ナフタレン誘導体、製造方法および使用
JPS6212214B2 (cs)
EP1899315A1 (en) Benzofuranone derivatives as nonsteroidal progesterone receptor modulators
KR20080030622A (ko) 비스테로이드성 프로게스테론 수용체 조절자
JP4304732B2 (ja) エストロゲンレセプターβアイソフォーム活性化剤
HK1029334A (en) Non-steroidal (hetero) cyclically substituted acylanilides with mixed gestagen and androgen activity
HK1121152A (en) Benzofuranone derivatives as nonsteroidal progesterone receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090602