JPH10502336A - ナフタレン誘導体、製造方法および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩および溶媒和物。 （式中、Ｒ¹は式−ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ⁷またはＣＯ₂Ｒ⁷であり、そしてｑが２であるとき、それは同一であるか、または異なっていてもよく、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｎは０、１または２であり、ｐは１、２、３または４の整数であり、ｑは１または２であり、そして 点線は追加の結合の非存在または存在を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】 ナフタレン誘導体、製造方法および使用 本発明は、３環式ナフタレン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医 薬組成物、およびそれらの医学的用途に関する。 したがって、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物その薬学上許容される塩および 溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。 式中、 Ｒ¹は式−ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ⁷またはＣＯ₂Ｒ⁷であり、そして ｑが２であるとき、それは同一であるか、または異なっていてもよく、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素また はＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは１、２、３または４の整数であり、 ｑは１または２であり、そして 点線は追加の結合の非存在または存在を示す。 上記式（Ｉ）において、置換基Ｒ²は、Ｒ¹基が占有する位置以外の３環式環 の炭素環式部の任意の有効位置に結合できることが理解されるであろう。 本明細書おいて使用するとき、アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のアルキル 基であることができる。適当なアルキル基の例は、Ｃ_1-4アルキル基、例えば、 メチル、エチルおよびイソプロピル基である。好ましいアルキル基はメチルであ る。 ハロゲン置換基は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることがで きる。 Ｒ¹は好ましくは−ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＨＣＯＲ⁶を表し、Ｒ³およびＲ⁴は各 々独立して水素またはＣ_1-3アルキル、特に水素を表し、ｐは１または２の整数 、特に１であり、そしてＲ⁶はＣ_1-3アルキル（例えば、メチル）またはＣ_3-5シ クロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。 Ｒ²の例は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）およびＣ_1-3アルキル（例えば 、メチル）である。Ｒ²の特定の例は水素またはハロゲンである。 適切には、ｎは０または１である。 本発明は前述の特定のかつ好ましい基のすべての組み合わせを包含することを 理解すべきである。 本発明による特定の化合物は、下記の通りである： Ｎ−（２−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル−エチル）−アセトアミド 、 Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］ フラン−９−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）− エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−エチ ル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン −９−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル） −エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エチル］−アセト アミド、 Ｎ−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン −１０−イル）−エチル］−アセトアミド、 クロロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラ ン−９−イル）−エチル］−アミド、 Ｎ−［２−（５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エ チル−アセトアミド、および それらの薬学上許容される塩および溶媒和物。 本発明による特に適当な化合物は、Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−ナフト［ ２，１−ｂ］フラン−９−イル）−エチル］−アセトアミド、およびその薬学上 許容される塩および溶媒和物である。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩は、薬学上許容される無機および有機 の酸から誘導される。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素 酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク 酸、トルエンｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸 である。式（Ｉ）の化合物の特に適当な薬学上許容される塩は塩酸塩である。他 の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体薬学上許容されないが、本発明の化合物 およびそれらの薬学上許容される酸付加塩を製造するときの中間体として有用で あることがある。 式（Ｉ）の化合物についての言及は、その化合物およびその薬学上許容される 塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉炭素原子を含有し、立体異性体とし て存在することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物はｄ−およびｌ−異性 体およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体混合物を包含する。 式（Ｉ）の化合物は、Ｄｕｂｏｃｖｉｃｈ ＭＬ、ＦＡＳＥＢ Ｊ、２、２７ ６５−２７７３（１９８８）の方法に従いヒヨコの網膜において証明されるよう に、メラトニンに対する結合について高い親和性および選択性を有し、そしてメ ラトニンのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する。したがって、前記化 合物は生物学的系内のメラトニンの役割を研究するための科学的手段として使用 することができる。 式（Ｉ）の化合物は、また、メラトニン系の機能障害から生ずる障害の治療に おいて使用される。特に、式（Ｉ）の化合物は、メラトニン系の結果として生ず るか、またはそれにより影響を受けた、時間生物学的障害（特に中年層における ）、緑内障、癌、精神医学的障害、神経変性障害または神経内分泌的障害の治療 において使用することができる。 時間生物学的障害は、季節的感情障害（ＳＡＤ）、一次的または二次的不眠(i nsomnia disorders)、一次的または二次的過剰睡眠(hypersormnia disorders)、 睡眠−覚醒スケジュールの障害（進行期型、遅延期型、分裂型および頻繁変化型 を含む）および他の睡眠異常、特に加齢、痴呆、視覚消失症、移動作業により、 および普通に時差ボケとして知られている急速時間帯移動により引き起こされる 睡眠異常を包含する。 式（Ｉ）の化合物により治療できる癌は、固体腫瘍、例えば、黒色腫および乳 癌を包含する。 メラトニンの機能の変更に関係付けることができるか、またはメラトニンおよ びサーカディアンリズムにより影響を受けることがある精神医学的障害は、下記 のものを包含する：気分的障害(mood disorders)（すべての型の二極性障害、主 要な抑うつ、感情障害および他の抑うつ性障害を含む）、精神活性物質の依存症 および乱用、不安の障害（恐慌性障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、 強迫性障害、外傷後ストレス性障害および一般化不安障害を含む）、精神分裂病 、てんかんおよびてんかん性発作（大発作、小発作、ミオクローヌスてんかんお よび部分的発作を含む）、不随意運動の障害（パーキンソン病によるもの、およ び薬物誘発性不随意運動を含む）および痴呆（アルツハイマー型の一次的変性痴 呆を含む）。 メラトニンの機能の変更に関係付けることができるか、またはメラトニンおよ び生物学的リズムにより影響を受けることがある神経変性的障害は、多発性硬化 症および発作を包含する。 メラトニンの機能の変更に関係付けることができるか、またはメラトニンおよ び生物学的リズムにより影響を受けることがある神経内分泌性障害は、消化性潰 瘍、嘔吐、乾癬、良性前立腺過形成、毛の症状および体重を包含する。治療でき る特定の神経内分泌性障害は、生殖的成熟および機能の調節に関するもの、例え ば、特発性遅延型思春期、乳児突然死、早期分娩、不妊性、不妊、月経前の症候 群（後期黄体期の不快性障害を含む）および性的機能障害（性的欲望性障害、男 性勃起症、閉経後の障害およびオルガズムの障害を包含する）を包含する。化合 物は、また、影響を受けやすい宿主（鳥類、昆虫および哺乳動物を包含する）の 繁殖周期、体重、毛色および産卵を操作するために使用できる。式（Ｉ）の化合 物は、また、鎮静および鎮痛作用、微小循環に対する作用および免疫調節作用を 有し、そして高血圧症、片頭痛、群発性頭痛の治療、食欲の調節、および飲食の 障害、例えば、肥満症、神経性食欲不振および神経性多食症の治療において有用 であることがある。 したがって、本発明の他の面において、治療、特にヒトの医薬において使用す るための式（Ｉ）の化合物が提供される。治療における使用は活性な治療用物質 としての式（Ｉ）の化合物の使用を包含するが、必ずしもこれに限定されないこ とが理解されるであろう。 また、本発明の他の面として、メラトニン系の機能障害に関連する症状の治療 において使用する薬物の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物が提供さ れる。 本発明の別またはそれ以上の面において、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与す ることを含んでなる、人間を包含する哺乳動物を治療する方法、特にメラトニン 系の機能障害に関連する症状を治療する方法が提供される。 療法および治療に対する本明細書における言及は確立された症候群の予防なら びに治療に拡張されることを、当業者は理解するであろう。 治療において使用するために、式（Ｉ）の化合物はそのままで投与することが できるが、医薬処方物として活性成分を提供することが好ましい。 したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、１種または２種以上の薬学上許 容される担体とを含んでなる医薬処方物を提供する。１種または２種以上の担体 は、処方物の他の成分と適合性であるが、その受容体に対して有害であってはな らないという意味において「許容され」なくてはならない。 また、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を１種または２種以上の薬学上許容 される担体と混合して含んでなる、医薬処方物を製造する方法が提供される。 医薬処方物は、経口、経直腸、経膣、経鼻、局所または非経口（筋肉内、皮下 および静脈内を含む）投与に適当なもの、または吸入または注入に適当な形態の ものを包含する。処方物は、適当ならば、個々の投与単位で好都合に提供するこ とができ、そして製剤分野においてよく知られている任意の方法により製造する ことができる。すべての方法は、活性化合物を液状担体または微細な固体状担体 または双方と組み合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方物に造形 する工程を包含する。 経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤、の形態を 取ることができ、そして慣用手段により、薬学上許容される賦形剤、例えば、結 合剤（例えば、前ゼラチン化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒ ドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、微結晶質セルロースま たはリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル クまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール酸ナトリ ウム澱粉）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を使用して製造 される。錠剤はこの分野においてよく知られている方法によりコーティングする ことができる。経口投与のための液状製剤は、例えば、溶液、シロップ剤または 懸濁液、の形態を取ることができるか、または使用前に水または他の適当なビヒ クルで構成のための乾燥生成物として提供することができる。このような液状製 剤は、慣用手段により生理学上許容される添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソ ルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）；乳化剤（例え ば、レシチンまたはアカシアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、 油性エステル、エチルアルコールまたは分溜植物油）；および保存剤（例えば、 メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を使用 して製造することができる。 口における局所投与のために、組成物は慣用法において処方された経頬または 舌下用錠剤、点滴剤またはトローチ剤の形態を取ることができる。 表皮への局所投与のために、化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローション としてまたは経皮的パッチとして処方することができる。このような組成物は、 例えば、水性または油性基剤を使用し、適当な溶解剤、増粘剤、ゲル化剤、乳化 剤、安定剤、分散剤、懸濁剤および／または着色剤を添加して処方することがで きる。 本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内、筋肉内または皮下注射による、 例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による、非経口投与のために処方 することができる。注射用のための処方物は、単位投与形態、例えば、アンプル または多投与用容器において、保存剤を添加して、提供することができる。組成 物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態の形 態を取ることができ、そして処方助剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または 分散剤を含有することができる。また、活性成分は、使用前に、適当なビヒクル 、例えば、無菌の発熱物質を含まない水を使用して構成するための粉末の形態で あることができる。 本発明の化合物は、また、経直腸組成物、例えば、坐剤または保持浣腸剤、例 えば、慣用の坐剤用基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有す る組成物で処方することができる。 経膣投与のペッサリーを同様な方法において処方することができる。 鼻内投与のために、本発明の組成物は、例えば、液状スプレーとして、粉剤と して、または点滴剤の形態で使用することができる。 吸入による投与のために、本発明による化合物は好都合には加圧パックまたは ネブライザーからエーロゾルスプレーの形態で送出される。加圧エーロゾルの場 合において、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフ ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、二酸化 炭素または他の適当な気体の使用必要とする。組成物は懸濁液、溶液または乳濁 液のようなの形態を取ることができ、そして処方剤、例えば、界面活性剤、例え ば、オレイン酸またはレシチンを含有することができる。加圧エーロゾルの場合 において、投与単位は計量された量を放出するための弁を設けることによって決 定することができる。噴霧用処方物は、単位投与形態、例えば、アンプルまたは バイアルで、溶液または懸濁液のような形態を取って、提供することができ、そ して処方剤、例えば、懸濁剤または安定剤を含有することができる。吸入器また は注入器において使用するための、例えば、ギロチンの、カプセルおよびカート リッジを処方することができ、これらは本発明の化合物および適当な粉末状基剤 、例えば、ラクトースまたは澱粉を含有する。 前述の医薬組成物のいずれも、調節放出性形態、例えば、圧縮コーティングさ れた錠剤に関連する慣用法において提供することができる。 活性成分は好都合には単位投与形態で提供することができる。好都合な単位投 与形態の処方物は、活性成分を約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの量でを含有する。 投与される正確な量は、患者の年令および症状、使用する特定の化合物および 投与の頻度およびルートに依存し、そして究極的には主治医の判断によるであろ う。化合物は単一または分割された投与量で投与することができ、そして、１ま たは２回以上、例えば、１〜４回／日において投与することができる。 メラトニン系の機能障害に関連する症状の治療のための人間（ほぼ７０ｋｇの 体重の）に対する経口、経直腸、経膣、鼻内、局所または非経口投与のための本 発明の化合物の提案される投与量は、０．０１〜２００ｍｇの活性成分／単位投 与量であり、これは、例えば、１〜４回／日投与することができるであろう。 経口投与のために、単位投与量は好ましくは０．１〜２００ｍｇの活性成分を 含有するであろう。非経口投与のための単位投与量は好ましくは０．１〜５ｍｇ の活性成分を含有するであろう。 加圧パックから放出される各計量投与量またはパフが０．２ｍｇ〜２ｍｇの本 発明の化合物を含有し、かつ注入器または吸入器から放出されるカプセルおよび カートリッジまたは噴霧のための各単位投与量が０．２ｍｇ〜２０ｍｇの本発明 の化合物を含有するように、加圧エーロゾル処方物は配置されることが好ましい 。投与は毎日数回、例えば、２〜８回であり、例えば、各回１、２または３投与 量を与えることができる。 経直腸、経膣または局所投与のための本発明の化合物の投与量は、経口投与の ための投与量に類似する。 本発明の組成物は、所望ならば、１種または２種以上の他の治療薬、例えば、 催眠剤または抗抑うつ剤、または抗癌剤、例えば、タモキシフェンと組み合わせ て、または癌を治療するための放射線治療と組み合わせて投与することができる 。 前述の組み合わせは好都合には医薬処方物の形態で使用するために提供するこ とができ、こうして式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の他の治療薬および１ 種または２種以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬処方物は、本発明 の他の面を構成する。 式（Ｉ）の化合物を他の治療薬と組み合わせて使用するとき、化合物は順次に または同時に好都合なルートにより投与することができる。 このような組み合わせを使用するとき、組み合わせの各成分の投与量は一般に 各成分について単独で使用するときの投与量であろう。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物（例えば 、水和物）は、類似化合物の製造分野において知られている方法により製造する ことができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、下記において概説し、本発明の他の 面を形成する方法により製造することができる。下記方法において、Ｒ¹〜Ｒ⁷、 ｎ、ｐおよびｑは、特記しない限り、式（Ｉ）において定義した通りである。 １つ一般的方法に従い、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物のアシ ル化により製造することができる： 上記方法において好都合に使用できる適当なアシル化剤は、酸無水物および酸 ハライドを包含する。この反応は好都合には適当な溶媒、例えば、エーテル（例 えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、炭化水素、 例えば、トルエンまたはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で、 好ましくは塩基、例えば、ピリジンまたは第三アミン（例えば、ジイソプロピル ジエチルアミン）の存在下に、０〜１００℃、好ましくは０〜２０℃の範囲にお いて実施される。 Ｒ⁵が水素である式（ＩＩ）の化合物は、好都合には、下記式（ＩＩＩ）の化 合物の還元により製造することができる： （式中、Ａは−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ₂である）。この反応は好都合には水素化 ホウ素還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用してエーテル溶 媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で適当な温度、例えば、０〜１００℃にお いて実施することができる。 Ｒ⁵がＣ_1-6アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ⁵が水素である式（ＩＩ ）の化合物を標準的手法に従いＮ−アルキル化することによって製造することが できる。 Ｒ⁵が水素である式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＶ） の化合物から、前記式（ＩＶ）の化合物をフタルイミドでトリフェニルホスフィ ンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下に適当な溶媒、例えば、エ ーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中でほぼ周囲温度において処理し、次い でそのように形成されたフタルイミド化合物をヒドラジンとともにアルコール溶 媒（例えば、エタノールまたは水性エタノール）中で還流温度において、所望の 式（ＩＩ）の化合物を生成する反応が完結するまで、加熱することによって製造 することができる。 Ａが−ＣＯＮＨ₂を表す式（ＩＩＩ）の化合物は、好都合には、式（Ｖ） 対応するカルボン酸をアンモニア溶液と、カップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ’− カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカーボジイミドまたはこの分 野（例えば、ペプチド合成）において知られている他の適当なカップリング剤の 存在下に反応させることによって製造することができる。カップリング剤をまず 適当な溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中の式（Ｖ）の 化合物に添加し、次いでこの混合物をアンモニア溶液で処理する。この反応は好 都合にはほぼ周囲温度において実施することができる。 式（Ｖ）の化合物は、好都合には、下記式（ＶＩ）の化合物の鹸化により製造 することができる： （式中、Ｒはアルキル基、例えば、メチルである）。加水分解は適当な塩基、例 えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化リチウム）の存在下に適当な溶 媒、例えば、水、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはアルコール（ 例えば、メタノールまたはエタノール）またはそれらの混合物中で実施すること ができる。この反応は好都合にはほぼ周囲温度において実施することができる。 Ｒが低級アルキル基、例えば、メチルである式（ＶＩ）の化合物は、また、式 （ＩＶ）の対応する化合物に還元することができる。この還元は、好都合には、 適当な溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエ ーテルまたはそれらの混合物）中で好都合にはほぼ周囲温度において、式（ＶＩ ）の化合物を適当な還元剤、例えば、水素化物還元剤（例えば、ホウ水素化リチ ウムまたは水素化リチウムアルミニウム）で処理することによって実施すること ができる。 １または２以上の点線が追加の結合を示す式（ＶＩ）の化合物は、好都合には 、式（ＶＩ）の適当に飽和した化合物を酸化することによって製造することがで きる。したがって、例えば、式（ＶＩａ） の化合物は、好都合には、下記式（ＶＩｂ）の部分的に飽和された化合物を酸化 することによって製造することができる。 酸化は式（ＶＩｂ）の部分的に飽和した化合物をキシレン中でｐ−クロラニル で、またはｐ−シメン中で炭素担持パラジウムで還元することによって実施する ことができる。 式（ＶＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩ） を亜鉛、ヨウ素および化合物ＨａｌＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_p-1ＣＯ₂Ｒ（式中Ｈａｌ はハロゲン原子、例えば、臭素である）で適当な溶媒、例えば、トルエンまたは エーテル（例えば、ジエチルエーテル）またはこれらの溶媒の混合物中で還流下 に処理し、次いで適当な酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸を添加することに よって製造することができる。 Ｒ²が水素である式（ＶＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物を環 化することによって製造することができる。 環化は式（ＶＩＩＩ）の酸を活性化された誘導体、例えば、対応する酸クロラ イドに、例えば、塩素化剤として塩化チオニルを使用して変換し、次いで酸クロ ライドをＳｎＣｌ₄で溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメ タン）中のほぼ周囲温度において処理することによって実施することができる。 Ｒ²が水素以外である式（ＶＩＩ）の化合物は、同様に、式（ＶＩＩＩ）の適当 に置換された化合物から製造することができる。 式（ＶＩＩＩ）の化合物はこの分野において知られている（参照、Bull.Soc.C him.France(1955)、931）か、または既知の式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造につ いてこの分野において記載されている方法に類似する方法により製造することが できる。 Ａが−ＣＮを表し、ｎが０であり、そしてｐが１である式（ＩＩＩ）の完全に 飽和された化合物は、好都合には、下記のスキーム１に従い製造することができ る。 スキーム１ 工程（ｉ）は、式（ＩＸ）の化合物をアルキルセリウム（ＩＩＩ）ハライド、例 えば、メチルセリウム（ＩＩＩ）クロライド（好都合にはセリウム（ＩＩＩ）ク ロライドおよびメチルリチウムから新しく製造された）でエーテル溶媒（例えば 、テトラヒドロフラン）中で低温（例えば、−７８℃）において処理し、次いで この反応を周囲温度において完結することを含む。工程（ｉｉ） は、（Ｘ）をｐ−クロラニルでキシレン中で還流下に酸化すること を含む。 工程（ｉｉｉ）は、（ＸＩ）を三臭化ホウ素でハロゲン化炭化水素溶媒中で処理 し、次いで適当な酸、例えば、塩酸を約０℃〜約２０℃の温度において添加する ことを含む。工程（ｉｖ） は、アルキル化剤（ＲＯ）₂ＣＨＣＨ₂Ｈａｌ（式中Ｈａｌはハロゲ ン原子、例えば、臭素であり、そしてＲは低級アルキル基、例えば、エチルであ る）との普通のアルキル化反応を含んでなる。工程（ｖ） は、アセタール（ＸＩＩＩ）を適当な酸（例えば、リン酸）で溶媒、 例えば、トルエン中で処理し、そしてこの混合物を還流することによって反応を 完結させることを含む。工程（ｖｉ） は、ハロゲン化試薬、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用し て、ペルオキシド（例えば、ベンゾイルペルオキシド）の存在下に、適当な溶媒 、例えば、ハロゲン化炭化水素（例えば、四塩化炭素）中で、混合物を還流加熱 すると同時に照射することによって、ハロゲン化、典型的には臭素化することを 含む。工程（ｖｉｉ） は、式（ＸＶ）の化合物をシアン化物（例えば、シアン化カリウ ム）でアルコール（例えば、メタノール）で処理し、そして反応が完結するまで 、この混合物を加熱することを含む。 式（ＩＸ）の化合物はこの分野において知られている(j.Org.Chem.、(1957)、22、 193)か、または式（ＩＸ）の既知の化合物の製造についてこの分野において 記載されている方法に類似する方法により製造することができる。 他の一般的方法（Ｂ）に従い、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に変 換することができる。したがって、例えば、式（Ｉ）の完全に不飽和の化合物（ 例えば、すなわち、ここで３環のナフタレン部分における双方の点線は追加の結 合の存在を示し、そして３環の酸素を含有する環における点線は追加の結合の存 在を示す）は、慣用技術を使用して、式（Ｉ）の部分的にまたは完全に飽和され た化合物に還元することができる。この還元は、好都合には、例えば、１０％炭 素担持パラジウムを使用して接触水素化により実施することができる。この水素 化はアルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、好都合にはほぼ周囲温度にお いて実施することができる。 他の方法（Ｃ）に従い、ｎが１である式（Ｉ）の完全に不飽和の化合物は、下 記式（ＸＶＩ）の化合物を環化することによって製造することができる。 この反応は好都合には式（ＸＶＩ）の化合物を適当な溶媒、例えば、ハロゲン化 炭化水素（例えば、ブロモベンゼン）中で加熱する（例えば、還流下に）ことに よって実施することができる。 式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ） 化合物を、アルキルハライドＨａｌＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ（ここでＨａｌはハロゲン原 子、例えば、臭素である）を使用して、アルキル化することによって製造するこ とができる。このアルキル化は慣用の条件下に、例えば、適当な溶媒、例えば、 ジメチルホルムアミド中で、適当な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ 土類金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）の存在下に約５０℃ 〜約１５０℃の温度において実施することができる。 Ｒ²が水素を表す式（ＸＶＩＩ）の化合物は、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０ ５６２９５６号の実施例４４に記載されている。 Ｒ²が水素を表す式（ＸＶＩＩ）の化合物は、下記式（ＸＶＩＩＩ）の対応す る化合物から、実質的に前述したようにして、製造することができる。 式中、ＲはＣ_1-4アルキル基、典型的にはメチルであり、そしてＨａｌはハロゲ ン原子である。適切には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物からの、Ｒ²がＨａｌを表 す式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造は、アルキル置換基Ｒの除去により、適切には ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、周囲温度において、三ハロゲン 化ホウ素、例えば、三臭化ホウ素で処理することによって達成される。 適当には、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ） の化合物から下記順次の工程を使用して製造される：最初にボランの存在下にエ ーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、不活性雰囲気、適当には窒素下 に；引き続いて還流混合物を酸性化し、次いで数分間還流させ、最後に、この混 合物を塩基性化し、さらに還流させる。対応するアミンはこうして得られ、これ を引き続いて前述したように慣用技術に従いアシル化する。 式（ＸＩＸ）の化合物は、適切には、式（ＸＸ） 化合物から、適当には、アルコール溶媒およびアルカリ金属シアン化物の存在下 に製造される。 式（ＸＸ）の化合物は前述したように式（ＸＩ）の化合物から、適当には慣用 のハロゲン化剤、例えば、ＮＢＳなどを使用して製造することができる。 他の一般的方法（Ｄ）に従い、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩ） の化合物から、適当には６０〜１００℃程度の高温において数時間撹拌すること によって、製造することができる。好都合には、この反応はアルコール溶媒、例 えば、メタノールおよび塩基性溶媒、例えば、アルカリ金属の水酸化物、適当に は水酸化ナトリウムの存在下に実施する。 式（ＸＸＩ）の化合物は、Ａが−ＣＮを表す式（ＩＩＩ）の対応する化合物か ら製造することができる。適当には、この製造は式（ＸＩＸ）の化合物に関して 実質的に前述したように順次の還流段階を含む。 他の一般的方法（Ｅ）に従い、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の保護 された誘導体またはその塩を１または２以上の保護基の除去反応に付すことによ って製造することができる。 したがって、式（Ｉ）の化合物の製造の初期の段階において、この分子中の１ または２以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防止することが必要で あり、および／または望ましいと思われた。 式（Ｉ）の化合物の製造において使用する保護基は慣用法において使用するこ とができる。参照、例えば、"Protective Groups in Organic Chemisty"、J.W.Mc Omie編(Plenum Press 1973)または"Protective Groups in Organic Synthesis" 、T.W.Greene(John Wiley and Sons、1991)。 理解されるように、前述の一般的方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）の いずれかにおいて、ちょうど記載したように分子中のいずれの感受性基をも保護 することが望ましいか、または必要であることさえある。したがって、一般式（ Ｉ）の保護された誘導体またはその塩の脱保護を包含する反応工程は、前述の方 法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）のいずれにおいても引き続いて実施する ことができる。 したがって、本発明の他の面において、下記の反応は、所望ならばおよび／ま たは必要に応じて、方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）のいずれに対して も引き続いて任意の適当な順序で実施することができる： （ｉ）任意の保護基の除去、および （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩のその薬学上許容される塩への変換。 本発明の化合物は、溶媒分子と会合して適当な溶媒からの結晶化または蒸発に より単離することができる。 本発明の個々の鏡像異性体はラセミ体から、ラセミ体混合物をそれらの構成成 分の鏡像異性体に分割するこの分野において知られている方法により、例えば、 キラルＨＰＬＣを使用して製造することができる。 製造順序における最後の主要工程としてよく使用されるように、本発明の化合 物の製造について上記において示した一般的方法は、また、要求される化合物の 製造における中間段階において所望の基を導入するために使用することができる 。したがって、このような多段階法において、最終生成物において望む分子の中 に存在する基に反応条件が影響を与えないように、反応の順序を選択すべきであ ることを理解すべきである。 式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＸＩ）の化合物は 新規な中間体であり、本発明の他の個々の面を形成する。式（ＶＩＩ）の化合物 は、式（Ｉ）の化合物を製造するために特に重要な中間体である。式（ＩＸ）の 化合物はJ.Org.Chem.(1957)、22、193に記載されている既知の化合物であるか、 または式（ＩＸ）の既知の化合物の製造についてこの分野において記載されてい る方法に類似する方法により製造することができる。 本発明を下記の実施例によりから説明する。これらの実施例は本発明を限定し ない。アンモニア（ＮＨ₃）は水性アンモニア（すなわち、０．８８０ＮＨ₃）を 意味する。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味する。クロマトグラフィーはシリカ（ 特記しない限り、Ｍｅｒｃｋ ９３８５）上で実施した。Ｔ．ｌ．ｃ．は薄層ク ロマトグラフィーを意味する。中間体１ １，２，７，８−テトラヒドロ−６Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−オン ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−イル）−酪酸¹（１０．０ｇ）および塩化チオニル（４．３０ｍｌ）の撹拌 混合物に、ピリジン（４滴）を添加した。この混合物を還流下に撹拌しながら１ 時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。得られる黄色ゴム状物をジクロロメ タン（１５０ｍｌ）で希釈し、温度を５〜１０℃に維持しながら、塩化スズ（Ｉ Ｖ）（５．７０ｍｌ）を滴下した。生ずる混合物を室温において３時間撹拌し、 氷−２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）中に注ぎ、有機相を分離した。水性相をジクロロメ タン（２×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機溶液をブライン（１００ｍｌ ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黒色油状物が残った。 この油状物をクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルとシクロヘキサンお よび混合物（１５：８５→２０：８０）で溶離すると、標題化合物が白色固体状 物として得られた（６０７ｍｇ）、ｍ．ｐ．７３−４℃。参考文献 １．Gagniant P．、Gagniant D.Bull.Soc.Chim.Fr．、(1955)、931。中間体２ （１，２，６，７−テトラヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）− 酢酸メチルエステル 中間体１（１．７５ｇ）、亜鉛（４．２５ｇ）、ヨウ素（５０ｍｇ）、メチル ブロモアセテート（１．１０ｍｌ）、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）およびトル エン（２５ｍｌ）の混合物を還流下に撹拌しながら２時間加熱した。この混合物 を室温に冷却し、メタノール（１５ｍｌ）で処理し、ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）を 通して濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留油状物をトルエン（６０ｍｌ）で希 釈した。４−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加し、この混合物を還流に おいて撹拌しながら１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、酢酸 エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、順次に１０％は（５０ｍｌ）、２Ｎ水性炭酸ナ トリウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空濃縮すると、琥珀色ゴム状物質が残った。このゴム 状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキ サン（２０：８０）の混合物で溶離すると、標題化合物が淡黄色油状物として得 られた（１．７０ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（２０：８０ ）Ｒｆ＝０．３０。中間体３ ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル−酢酸メチルエステル キシレン（３０ｍｌ）中の中間体２（１．６５ｇ）およびｐ−クロラニル（４ ．１５ｇ）の混合物を還流下に撹拌しながら１８時間加熱した。この混合物を室 温に冷却し、真空蒸発させると、黒色固体状物が残った。この固体状物を酢酸エ チル（１５０ｍｌ）および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で処理し 、この混合物を濾過した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、シリカゲル上に前吸収させた。カラムクロマトグラフィー により精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１５：８５）の混合物で溶離 すると、標題化合物が赤色油状物として得られた（１．４４ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（２０：８０）Ｒｆ＝０．４０。中間体４ ２−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル−エタノール テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムの溶液（１．０Ｍ×６．６０ｍｌ ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の中間体３（１．４４ｇ）の冷却した （１０℃）撹拌溶液に一定に添加した。この淡黄色溶液を室温において０．５時 間撹拌し、次いで４℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で処理した。さらに１ ０分後、２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×３０ｍ ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色ゴム状物質が残った。このゴム 状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキ サン（４０：６０）の混合物で溶離すると、標題化合物が白色針状結晶として得 られた（１．０７ｇ）、ｍ．ｐ．７９−８１℃。中間体５ ２−（２−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル−エチル）−イソインドール −１，３−ジオン テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の中間体４（３００ｍｇ）の溶液を、テ トラヒドロフラン中のフタルイミド（２７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（ ４８２ｍｇ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２９０μｌ）の冷却した （４℃）撹拌溶液に添加した。この黄色溶液を室温において６時間撹拌し、シリ カゲル上に前吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルお よびシクロヘキサン（２５：７５）の混合物で溶離すると、標題化合物が白色固 体状物として得られた（３８３ｍｇ）、ｍ．ｐ．１５４−５℃。中間体６ （１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−酢酸メチルエ ステル 中間体２（１．５５ｇ）、ｐ−クロラニル（１．８７ｇ）およびキシレン（３ ０ｍｌ）の混合物を還流において撹拌しながら１時間加熱した。溶媒真空蒸発さ せ、黒色残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および２Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液 （５０ｍｌ）で希釈した。水性相を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で溶離し、一緒 にした有機溶液をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 真空蒸発させると、暗色ゴム状物質が残った。このゴム状物質をカラムクロマト グラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１５：８５）の混 合物で溶離すると、標題化合物がゴム状物質として得られ、これは放置すると固 化した（９８０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（２０：８０ ）Ｒｆ＝０．３５。中間体７ ２−（１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−アセトア ミド 中間体６（９７０ｍｇ）、水酸化リチウム１水和物（５００ｍｇ）、テトラヒ ドロフラン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を室温において４時間撹拌 した。この混合物を１０％塩酸（２５ｍｌ）で酸性化し、酢酸エチル（４×２５ ｍｌ）で溶離した。一緒にした有機抽出液をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、固体状物（６００ｍｇ）が残った。こ の固体状物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解し、カルボニルジイミダ ゾール（１．２８ｇ）で処理した。この混合物を室温において１時間撹拌し、次 いでアンモニア（５ｍｌ）で処理した。混合物を室温において１６時間放置し、 次いで水（６０ｍｌ）で希釈し、５％メタノールを含有する酢酸エチル（３×６ ０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、真空蒸発させると、褐色粉末状物が 残った。これをシリカゲル上に前吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精 製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（９５：５）の混合物で溶離すると、標 題化合物が白色粉末状物として得られた（２９０ｍｇ）、ｍ．ｐ．２２４−６℃ 。中間体８ ７−フルオロ−６−メトキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）中の無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（１６． ９ｇ）の懸濁液を、室温において窒素雰囲気下に２時間撹拌した。この懸濁液を −７８℃に冷却し、ジエチルエーテル中においてメチルリチウム（３０．０ｍｌ ×１．４Ｍ）で処理した。−７８℃において０．５時間後、テトラヒドロフラン （２５ｍｌ）中の６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフ タレン−１−オン²（６．４５ｇ）の溶液を添加し、この混合物 を−７８℃において４時間撹拌した。混合物を室温において２時間撹拌し、次い で１０％塩酸（１００ｍｌ）で処理した。混合物を酢酸エチル（１×５０ｍｌ、 ２×３０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出液をブライン（１×５０ｍｌ）で 洗浄した。溶媒を真空蒸発させると、赤色油状物が残り、これをカラムクロマト グラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２０：８０）の混 合物で溶離すると、標題化合物が薄黄色ゴム状物質として得られた（１．４２ｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：１）Ｒｆ＝０．７０。参考文献 ２．Buu-Hoi et al.、J.Org.Chem.、(1957)、22 、193。中間体９ ６−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−ナフタレン キシレン（１７ｍｌ）中の中間体８（１．４０ｇ）およびｐ−クロラニル（２ ．２３ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下に撹拌しながら還流下に１６時間撹拌した。 溶媒を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に懸濁させ、濾過 する。濾液を蒸発させると、赤色油状物が残り、これをカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（５：９５）の混合物で溶離 すると、標題化合物が固体状物として得られた（９７０ｍｇ）、ｍ．ｐ．７６− ７８℃。中間体１０ ３−フルオロ−８−メチル−ナフタレン−２−オール ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１．０Ｍ×６．５６ｍｌ）を、０℃ に維持したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の中間体９（９６０ｍｇ）中の冷撹拌 溶液に添加した。この混合物を室温において２時間撹拌し、４℃に冷却し、メタ ノール（２ｍｌ）で注意して処理した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を２Ｍ塩酸 （３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有 機抽出液をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸 発させると、標題化合物が油状物として得られた（８８０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：９）Ｒｆ＝０．３０。中間体１１ ７−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレ ン ジクロロメタン（６ｍｌ）中の中間体１０（８８１ｍｇ）、無水炭酸カリウム （８２８ｍｇ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９０２μｌ ）の混合物を１３０℃に撹拌しながら１７時間加熱した。室温に冷却すると、こ の混合物を水（６０ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出 した。一緒にした有機抽出液を２Ｍ水性水酸化ナトリウム（１×３０ｍｌ）およ びブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空濃縮すると 、暗色油状物が残った。油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸 エチルおよびシクロヘキサン（７：９３）の混合物で溶離すると、淡黄色油状物 として得られた（１．１９ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１ ：９）Ｒｆ＝０．４５。中間体１２ ４−フルオロ−９−メチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン トルエン（２ｍｌ）中の中間体１１（１．１５ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下に 還流に維持したポリリン酸（２ｇ）およびトルエン（１０ｍｌ）の急速に撹拌す る混合物に一度に添加した。２時間後、この混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム （１０ｍｌ）を含有する水（６０ｍｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空濃縮すると、黄色ゴム状物が残った。ゴム状物質 をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン （５：９５）の混合物で溶離すると、標題化合物が黄色固体状物として得られた （７０４ｍｇ）、ｍ．ｐ．８３−８５℃。中間体１３ （４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−アセトニトリル 四塩化炭素（１５ｍｌ）中の中間体１２（７００ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシン イミド（６８５ｍｇ）およびベンゾイルペルオキシド（５０ｍｇ）の混合物を、 窒素雰囲気下に撹拌しながら還流下に加熱すると同時に５０Ｗのハロゲンランプ で照射した。４時間後、この混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空蒸発さ せると、固体状物が残った。固体状物を酢酸エチル（６０ｍｌ）中に溶解し、連 続的に水（２×１５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、真空蒸発させると、固体状物（１．１９ｇ）が残った。固体状物を湿 潤メタノール（２０ｍｌ）中に懸濁させ、シアン化カリウム（２６０ｍｇ）で処 理した。この混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら還流下に２時間加熱し、次い で蒸発乾固し、水（４０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出し た。一緒にした有機抽出液をブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、真空蒸発させると、固体状物が残った。固体状物をシリカゲル上に前 吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘ キサン（２５：７５）の混合物で溶離すると、標題化合物が薄黄色固体状物とし て得られた（３９６ｍｇ）、ｍ．ｐ．１７９−１８０℃。中間体１４ ２，３，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−オ ン ピリジン（４滴）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の４−クロマン−６− イル−酪酸³（１０．４ｇ）および塩化チオニル（４．０２ｍｌ）の撹拌混合物 に添加した。この混合物を撹拌しながら還流下に１時間加熱し、真空蒸発させた 。 残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に取り、０〜５℃に冷却し、塩化第二 スズ（５．５０ｍｌ）で処理した。生ずる混合物を室温において２時間撹拌し、 氷−２Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）中に注ぎ、有機相を分離した。水性相をジクロロメ タン（２×１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機溶液をブライン（１００ｍｌ ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黒色ゴム状物質が残っ た。このゴム状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよ びシクロヘキサン（１５：８５→２０：８０）の混合物で溶離すると、標題化合 物が薄黄色ゴム状物質として得られた（５８４ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ ：シクロヘキサン（３：７）Ｒｆ＝０．６０。参考文献 ３．Chatelus、Ann.Chim.(Paris)、12 、505。中間体１５ （２，３，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル） −酢酸メチルエステル 中間体１４（５８０ｍｇ）、亜鉛ダスト（１．２５ｇ）、ヨウ素（約５０ｍｇ ）、メチルブロモアセテート（３２３μｌ）、ジエチルエーテル（６ｍｌ）およ びトルエン（６ｍｌ）の混合物を還流下に撹拌しながら４時間加熱した。室温に 冷却すると、メタノール（１０ｍｌ）を添加し、この混合物をヒフロを通して濾 過した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をトルエン（２５ｍｌ）および４−トルエ ンスルホン酸（５０ｍｇ）で処理し、還流下に撹拌しながら１時間加熱した。室 温に冷却すると、溶媒を真空蒸発させ、残留物１０％塩酸（３０ｍｌ）で希釈し 、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライ ン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次いで真空蒸発させると、黄 色固体状物が残った。このゴム状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し 、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１０：９０）の混合物で溶離すると、標題 化 合物が薄黄色ゴム状物質として得られた（３５０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡ ｃ：シクロヘキサン（１：９）Ｒｆ＝０．３５。中間体１６ （２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−酢酸メチル エステル キシレン（１０ｍｌ）中の中間体１５（３５０ｍｇ）およびｐ−クロラニル（ ３６５ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下に撹拌しながら還流下に４時間加熱した 。追加のｐ−クロラニル（３６０ｍｇ）を添加し、この混合物を還流下に撹拌し ながらさらに１６時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル上に 前吸収させ、クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサ ン（１０：９０）の混合物で溶離すると、標題化合物が黄色ゴム状物質として得 られた（２０９ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（２：８）Ｒ ｆ＝０．３０。中間体１７ ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エタノ ール テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの溶液（１．０Ｍ×１． ５０ｍｌ）を、４℃に維持したテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の撹拌溶液に滴 下した。この混合物を室温において４時間撹拌し、次いで４℃に冷却し（氷−水 ）、酢酸エチル（１ｍｌ）で処理し、次いで２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）で処理した。 混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出液をブライ ン（１×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色 ゴム状物質が残った。このゴム状物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し 、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（３０：７０）の混合物で溶離すると、標題 化合物が無色のゴム状物質として得られた（１００ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（３：７）Ｒｆ＝０．４０。中間体１８ ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エチル アミン テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の中間体１７（１００ｍｌ）の溶液を、４℃ に維持したトリフェニルホスフィン（１４９ｍｇ）、フタルイミド（８４ｍｇ） およびジエチルアゾジカルボキシレート（９０μｌ）の冷撹拌溶液に添加した。 この混合物を室温において４時間撹拌し、次いでシリカゲル上に蒸発させ、カラ ムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２０： ８０）の混合物で溶離すると、白色固体状物（１５０ｍｇ）が得られた。ヒドラ ジン水和物（１ｍｌ）、水（４滴）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物中の溶 液を還流下に撹拌しながら４時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸 エチル（３×１５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機洗液を真空蒸発させると、 黄色固体状物が残り、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％アン モニア性メタノールおよびジクロロメタン（２０：８０）の混合物で溶離すると 、標題化合物が白色半固体状物として得られた（７９ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．５％ アンモニア性メタノール：ジクロロメタン（１：４）Ｒｆ＝０．３０。中間体１９ Ｎ−［２−［７−（プロプ−２−イルオキシ）−ナフタレン−１−イル］−エチ ル］−アセトアミド Ｎ−［２−（７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−エチル］−アセトア ミド（ＥＰ−Ａ−０５６２９５６の実施例４４）（３５０ｍｇ）、無水炭酸カリ ウム（４１４ｍｇ）、臭化プロパギル（トルエン中の８０重量％；１７０μｌ） およびジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物を１１０℃において３時間撹拌 し、次いで室温において１５時間放置した。この混合物を水（３０ｍｌ）で希釈 し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン （２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色油状物 が残った。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルお よびシクロヘキサン（３：９７）の混合物で溶離すると、標題化合物が薄黄色ゴ ム状物質として得られた（３８０ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．メタノール：ＥｔＯＡｃ（ １：１９）Ｒｆ０．５５。中間体２０ ７−フルオロ−６−メトキシ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（乾燥、 １２２．８ｇ）の冷（−７８℃）撹拌溶液に、メチルリチウム（ジエチルエーテ ル中の１．４Ｍ、２００ｍｌ）を滴下した。１時間後、乾燥テトラヒドロフラン （３００ｍｌ）中の６−フルオロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナ フタレン−１−オン²（４４．１ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を２０℃に 放温し、１６時間撹拌し、次いで２Ｎ塩酸（４００ｍｌ）を添加した。１時間後 、層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。一緒にした水性層を酢酸エチルで 抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させた。残留物 をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン １：３で溶離すると、標題化合物が薄黄色固体状物として得られた（４１．２ｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（酢酸エチル／シクロヘキサン１：３）、Ｒｆ０．３ ３。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ２．０４（３Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｍ ）、２．６６（２Ｈ、ｔ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、５．８２（１Ｈ、ｂｒ ｄ ）、６．８５−６．９（２Ｈ、２ｘｄ）。中間体２１ ３−フルオロ−８−メチル−ナフタレン−２−オール キシレン（５００ｍｌ）中の中間体２０（４１．２ｇ）およびｐ−クロラニル （６５．９ｇ）の溶液を、還流下に撹拌しながら５時間加熱した。室温に冷却す ると、溶媒を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に懸濁さ せ、次いで濾過した。沈澱をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で洗浄し、一緒 にした有機抽出液を真空蒸発させた。残留物をシリカのクロマトグラフィーによ り精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン１：２０で溶離すると、ナフタレンが褐 色固体状物として得られた（３８．３ｇ）。 前記ナフタレン（３８．３ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、 この撹拌溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍ、２５ ０ｍｌ）を添加し、冷却浴を除去し、撹拌を室温において１８時間維持した。反 応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１００ｍｌ）を滴下した。溶媒を真空蒸 発させ、残留物を２Ｎ塩酸で抽出し、次いで酢酸エチルで抽出した。乾燥した抽 出液を蒸発させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチ ル／シクロヘキサン１：２０で溶離すると、標題化合物が薄褐色固体状物として 得られた（３４．８ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（酢酸エチル／シクロヘキサン １：２０）、Ｒｆ０．２０。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ２．６１（３Ｈ、ｓ ）、５．４３（１Ｈ、ｄ）、７．２２−７．３（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．６ （３Ｈ、ｍ）。中間体２２ ７−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−６−フルオロ−１−メチル−ナフタレ ン 乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の中間体２１（２０ｇ）、炭酸カ リウム（１８．８ｇ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２０ ．５ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら、１１０℃に２１時間加熱した。この混合 物を冷却し、水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水酸化ナトリ ウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。乾燥した抽出液を蒸発させ、残 留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル／シクロヘキサン １：１０で溶離すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた（３３．４ｇ ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）、Ｒｆ０． ５３。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ１．２８（６Ｈ、ｔ）、３．６４−３．９ ０（２Ｈ、ｄ）、４．９５（１Ｈ、ｔ）、７．２５−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７ ．３５（１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．５３−７．６（１Ｈ、 ｍ）。中間体２３ ４−フルオロ−９−メチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン トルエン（１００ｍｌ）中の中間体２２（３３．４ｇ）の溶液を、６０℃にお いてポリリン酸（６０ｇ）およびトルエン（３００ｍｌ）の急速に撹拌する混合 物に一度に添加した。添加が完結した後、この混合物を還流下に５時間加熱し、 次いで室温に冷却した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム（３００ｍｌ）を含 有する水（７５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。 有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空濃縮した。残留物をジ クロロメタンおよびシクロヘキサンの混合物から再結晶化させると、標題化合物 がオレンジ色固体状物として得られた（１２．３５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． ＳｉＯ₂（酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）、Ｒｆ０．５。Ｎ．ｍ．ｒ． （ＣＤＣｌ₃）δ２．９１（３Ｈ、ｓ）、７．３２−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７ ．４９（１Ｈ、ｄｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、７．８３（１Ｈ、ｄ）。中間体２４ ９−ブロモメチル−４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン 四塩化炭素（２００ｍｌ）中の中間体２３（１０．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシ ンイミド（９．７９ｇ）およびベンゾイルペルオキシド（１００ｍｇ）の撹拌混 合物を、還流下に加熱すると同時に５０Ｗのタングステンランプで２時間照射し た。還流下にさらに１５時間加熱し、次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し 、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶解し、抽出（２× １５０ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、真空蒸発させた。粗物質をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、シク ロヘキサンで溶離し、次いでシクロヘキサン／ジクロロメタンで溶離すると、標 題化合物がが白色粉末状物として得られた（６．２１ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂ （シクロヘキサン１：１０）、Ｒｆ０．２７。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ５ ．１０（２Ｈ、ｓ）、７．４３−７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６３（ ２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９（１Ｈ、ｄ）。中間体２５ （４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−アセトニトリル 中間体２４（１．２ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、シアン化カリ ウム（３０８ｍｇ）で処理した。この混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら還流 下に３時間加熱し、次いで真空蒸発乾固した。残留物を水（５０ｍｌ）で処理し 、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥し、真空 下に濃縮乾固した。固体状物をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、シク ロ ヘキサン：酢酸エチル（２０：１）で溶離すると、標題化合物が白色粉末状物と して得られた（７７０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）シクロヘキサン：酢酸 エチル２０：１）、Ｒｆ０．１２。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ４．３６（２ Ｈ、ｔ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４７−７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．６９ （１Ｈ、ｂｒ ｄ）、７．８８−７．９４（２Ｈ、ｄ＋ｂｒ ｄ）。中間体２６ シクロプロパンカルボン酸シクロプロパンカルボニル−２−（４−フルオロ−ナ フト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−エチル］アミド テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１Ｍ、８．５５ｍｌ）を、テトラヒド ロフラン（２５ｍｌ）中の中間体２５（７７０ｍｇ）の溶液に添加した。この混 合物を窒素雰囲気下に還流下に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で注意して処理し、次いで５分間加熱還流させた。混合物を 冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）で塩基性化し、さらに３分間加 熱還流させた。次いで反応混合物を冷却し、室温に冷却し、水（７０ｍｌ）と酢 酸エチル（１００ｍｌ）との間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。一 緒にした抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮乾固した。粗生成物 をシリカのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:エタノール：ア ンモニア（１００：８：１）を溶離剤として使用すると、アミンが黄色油状物と して得られた（７３０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタ ノール：アンモニア（１００：８：１）Ｒｆ０．２０。 ジクロロメタン中のアミン（６０ｍｇ）およびジイソプロピルジエチルアミン （６８μｌ）の溶液をシクロプロパンカルボニルクロライド（２６μｌ）で処理 した。反応混合物を室温において３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）中に 注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し、 濃縮すると、油状物が得られた。この油状物をシリカのクロマトグラフィーによ り精製し、シクロヘキサンおよび酢酸エチルを溶離剤として使用すると、標題化 合物が白色固体状物として得られた（４９ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）酢 酸エチル、Ｒｆ０．６４。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２（４Ｈ、ｍ） 、１．１７（４Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、１／２ＡＡ ＢＢ’）、４．２０（２Ｈ、１／２ＡＡ’ＢＢ’）、７．３５−７．５０（３Ｈ 、ｍ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ）、７．８８−７．９５（２Ｈ、ｍ）。中間体２７ ６−フルオロ−７−メトキシ−１−メチル−ナフタレン ｐ−クロラニル（１０．７ｇ）を室温においてキシレン（７０ｍｌ）中の中間 体８（６．７０ｇ）の撹拌溶液に添加した。この暗色混合物を窒素雰囲気下に撹 拌しながら還流下に１４時間加熱した。溶媒を真空蒸発させると、暗赤色固体状 物が得られ、これをジクロロメタン（８０ｍｌ）中に懸濁させ、濾過した。フィ ルターパッドを追加のジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有 機濾液を真空蒸発させると、赤色油状物が残った。この油状物をクロマトグラフ ィー（ＳＯ₂）により精製し、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（４：９６）の 混合物で溶離すると、標題化合物が赤色固体状物として得られた（４．８０ｇ） 。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂：５％酢酸エチル−９５％シクロヘキサン、Ｒｆ０．３ ０。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ２．６７（３Ｈ、ｓ）、４．０２（３Ｈ、ｓ ）、７．２３−７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ 、ｍ）。中間体２８ １−ブロモメチル−６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン 四塩化炭素（２０ｍｌ）中の中間体２７（８９０ｍｇ）、ベンゾイルペルオキ シド（５０ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（９１７ｍｇ）の混合物を、 ５０Ｗのハロゲンランプで照射しかつ窒素雰囲気下に撹拌しながら還流下に４時 間加熱した。室温に冷却すると、この混合物を濾過し、真空蒸発させると、固体 状物が残り、これを酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解し、連続的に水（１×２０ ｍｌ）およびブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、真空蒸発させると、標題化合物が黄色固体状物として残った（１．２９ ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂：１５％酢酸エチル−８５％シクロヘキサン、Ｒｆ ０．３０。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ４．０７（３Ｈ、ｓ）、４．９２（２ Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｔ）、７．３４−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．７２ （１Ｈ、ｂｒ ｄ）。中間体２９ （６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）アセトニトリル 水（０．５ｍｌ）を含有するメタノール（２５ｍｌ）中の中間体２８（１．２ ５ｇ）および炭酸カリウム（４５７ｍｇ）の混合物を、撹拌しながら加熱還流さ せた。１時間後、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸 エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１×３ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色固体状物が 残り、これをクロマトグラフィー（ＳＯ₂）により精製し、酢酸エチルおよびシ クロヘキサン（２５：７５）の混合物で溶離すると、標題化合物が灰色固体状物 として得られた（４１９ｍｇ）、ｍ．ｐ．１４８−５０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂ ：２５％酢酸エチル−７５％シクロヘキサン、Ｒｆ０．３０。中間体３０ Ｎ−［２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−エチル］ −アセトアミド テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１．０Ｍ×４．８０ｍｌ）を、テトラ ヒドロフラン（２５ｍｌ）中の中間体２９（４００ｍｇ）の撹拌溶液に添加した 。この混合物を撹拌しながら還流温度にし、かつこの温度に２時間維持した。室 温に冷却すると、この混合物を１０％塩酸（５ｍｌ）で注意して処理し、さらに 分間還流させた。混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で塩基性 化し、さらに０．５時間加熱還流させた。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、酢 酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１× ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色油状物が 残った。この油状物をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、１０℃に冷却し （水浴）、連続的にジイソプロピルジエチルアミン（６４８μｌ）および塩化ア セチル（１６５μｌ）で処理した。０．５時間後、この混合物をジクロロメタン （４０ｍｌ）中に溶解し、連続的に水（１×１５ｍｌ）およびブライン（１×１ ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、黄色油状物が残 った。これをクロマトグラフィー（ＳＯ₂）により精製し、酢酸エチルで抽出す ると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（４８０ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ． ＳｉＯ₂：１００％酢酸エチル、Ｒｆ０．３０。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ１ ．９８（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｍ）、４．１０ （３Ｈ、ｓ）、５．６３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．２３−７．３５（２Ｈ、ｍ） 、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．５８−７．６８（２Ｈ、ｍ）。中間体３１ Ｎ−［２−（６−フルオロ−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−エチル −アセトアミド ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（４．０ｍｌ×１．０Ｍ）を、ジクロ ロメタン（１０ｍｌ）中の中間体３０（４８０ｍｇ）の冷（４℃）撹拌溶液に添 加した。この混合物を室温において２時間撹拌し、次いでメタノール（１ｍｌ） で注意して処理した。溶媒を真空蒸発させると、暗色ゴム状物質が残り、これを 水（３０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。一緒にした 有機抽出液をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空 蒸発させると、ベージュ色固体状物が残った。これをシリカゲル上に前吸収させ 、カラムクロマトグラフィー（ＳＯ₂）により精製し、メタノールおよび酢酸エ チル（２：９８）の混合物で溶離すると、標題化合物が白色粉末状物として得ら れた（３１０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１８３−１８５℃。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂：１０ ０％ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ０．３２。中間体３２ Ｎ−｛２−［６−フルオロ−７−（プロプ−２−イルオキシ）−ナフタレン−１ −イル］−エチル｝アセトアミド 無水ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の中間体３１（３００ｍｇ）、無水炭 酸カリウム（３３４ｍｇ）およびトルエン（１３５μｌ）中の８０重量％の臭化 プロパギルの混合物を撹拌しながら１１０℃に４時間撹拌した。この混合物を室 温において１６時間撹拌し、次いで水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３× ２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をブライン（１×２０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、褐色固体状物が残った。この 固体状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製し、酢酸エチルで 抽出すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（３４７ｍｇ）、ｍ．ｐ ．１３９−１４０℃。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂：１００％酢酸エチル、Ｒｆ０．３ ０。実施例１ Ｎ−（２−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル−エチル）−アセトアミド 中間体５（３７０ｍｇ）、ヒドラジン水和物（１．５ｍｌ）およびエタノール （１５ｍｌ）の溶液を撹拌しながら還流下に３時間加熱した。溶媒を真空蒸発さ せ、残留白色固体状物を酢酸エチル（２０ｍｌ）中に懸濁させ、濾過した。固体 状物をさらに酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、一緒にした濾液を真空濃縮 すると、薄黄色ゴム状物質が残った。このゴム状物質をカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、５％アンモニア性メタノールおよびジクロロメタン（１０：９ ０）の混合物で溶離すると、無色のゴム状物質が得られた（１３１ｍｇ）。この ゴム状物質をジイソプロピルジエチルアミン（３２０μｌ）およびジクロロメタ ン（４ｍｌ）の混合物中に溶解し、４℃に冷却し、塩化アセチル（５５μｌ）で 処理した。０．２５時間後、水（１０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、水性相 をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機溶液を乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、真空蒸発させると、白色半固体状物が残り、これをカラムクロマ トグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が白色固体状 物として得られた（１４０ｍｇ）、ｍ．ｐ．＝１５０−１℃。Ｎ．ｍ．ｒ．（Ｃ ＤＣｌ₃）δ１．９７（３Ｈ、ｓ、３．５３（２Ｈ、ｔ）、３．７１（２Ｈ、ｑ ）、５．６（１Ｈ、ｂｒｓ）および７．４−７．９（７Ｈ、ｍ）。実施例２ Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フ ラン−９−イル）−エチル］−アセトアミド エタノール（５ｍｌ）中の実施例１（８０ｍｇ）の溶液を、１気圧および室温 において１０％炭素担持パラジウム（２０ｍｇ）の存在下に６４時間加熱水素化 した。この混合物をハイフロを通して濾過し、フィルターパッドをエタノール（ ３×１０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空蒸発させ、残留無色のゴム状物質をカ ラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで抽出すると、標題化合物が 無色のゴム状物質として得られた（６８ｍｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥｔＯＡｃＲｆ＝ ０．２０。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ１．７−１．９（６Ｈ、ｍ）、１．９ ７（３Ｈ、ｓ）、２．６−２．８（３Ｈ、ｍ、３．０−３．３（２Ｈ）、３．３ ５（２Ｈ、ｍ）、４．４−４．６５（２Ｈ、ｍ）、５．５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６ ．５９（１Ｈ、ｄ）および６．８３（１Ｈ、ｄ）。実施例３ Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−エ チル］−アセトアミド テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１．０Ｍ×５．０ｍｌ）を、テトラヒ ドロフラン（１０ｍｌ）中の中間体７（２８０ｍｇ）の撹拌懸濁液に添加した。 固体状物は溶解し、この溶液を還流下に撹拌しながら２０時間加熱した。室温に 冷却すると、１０％塩酸（１０ｍｌ）を注意して添加し、この混合物を５分間還 流させ、室温に再冷却し、２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理し た。この混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出液 をブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空蒸発させる と、ベージュ色固体状物が残った（２７０ｍｇ）。固体状物をジクロロメタン（ ８ｍｌ）中に溶解し、連続的に室温においてジイソプロピルジエチルアミン（６ ６５μｌ）および塩化アセチル（１１３μｌ）で処理した。１５分後、水（１０ ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。一 緒にした有機抽出液をブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、真空蒸発させると、ベージュ色固体状物が残り、これをカラムクロマトグラ フィーにより精製し、メタノールおよび酢酸エチル（５：９５）の混合物で溶離 すると、標題化合物が酢酸エチル／シクロヘキサンから白色小板状物質として得 られた（２５０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１４９−１５０℃。Ｎ．ｍ．ｒ． （ＣＤＣｌ₃，）δ１．９７（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）、３．５５（ ２Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｔ）、５．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６１（２ Ｈ、ｔ）および７．１−７．７（５Ｈ、ｍ）。実施例４ Ｎ−［２−（４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−エチル ］−アセトアミド テトラヒドロフラン中のボランの溶液（１．０Ｍ×４．５０ｍｌ）を、テトラ ヒドロフラン（１２ｍｌ）中の中間体１３（３９０ｍｇ）の撹拌懸濁液に添加し 、この混合物を還流下に撹拌しながら２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、 ２Ｍ塩酸（５ｍｌ）で注意して処理し、次いで５分間還流下に撹拌しながら加熱 した。この混合物を２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で塩基性化し、 還流下にさらに０．５時間加熱した。室温に冷却すると、この混合物を抽出（３ ０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽 出液をブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次いで真空 蒸発させると、黄色ゴム状物質（２７３ｍｇ）が残った。このゴム状物質をジク ロロメタン（１２ｍｌ）およびジイソプロピルジエチルアミン（５１２μｌ）の 混合物中に溶解し、塩化アセチル（１０５μｌ）で処理した。０．５時間後、メ トキシ水（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機抽出液をブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し、真空蒸発させると、固体状物が残り、これをカラムクロマトグラフィーに より精製し、酢酸エチルで溶離すると、標題化合物が白色固体状物として得られ た（２１０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１７７−１７８℃。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ １．９８（３Ｈ）、３．５０（２Ｈ、ｔ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、５．６（１ Ｈ、ｂｒｓ）および７．３−７．９（６Ｈ、ｍ）。実施例５ Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン− ９−イル）−エチル］−アセトアミド エタノール（６ｍｌ）中の実施例４（８５ｍｇ）の溶液を、室温および大気圧 において１０％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）の撹拌懸濁液の存在下に４時間 水素化した。この混合物をハイフロを通して濾過し、パッドをエタノール（２× ３ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機濾液を真空蒸発させると、白色粉末状物が 残り、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびエタノ ール（２：９８）の混合物で溶離すると、標題化合物が白色粉末状物として得ら れた（３０ｍｇ）、ｍ．ｐ．１７４−１７６℃。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ １．９７（３Ｈ、ｓ）、３．２７（２Ｈ、ｔ）、３．５３（２Ｈ、ｑ）、３．９ ０（２Ｈ、ｔ）、４．８２（２Ｈ、ｔ）および７．２−７．７（５Ｈ、ｍ）。実施例６ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）− エチル］−アセトアミド 塩化アセチル（３０μｌ）を、４℃に維持したジクロロメタン（３ｍｌ）中の 中間体１８（７９ｍｇ）およびジイソプロピルジエチルアミン（２１８μｌ）の 冷撹拌溶液に添加した。この混合物を室温において０．５時間撹拌し、次いで水 （１５ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出した。一緒にし た有機抽出液をブライン（１×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真 空蒸発させると、黄色半固体状物が残り、これをカラムクロマトグラフィーによ り精製し、メタノールおよびエタノール（５：９５）の混合物で溶離すると、標 題化合物が白色粉末状物として得られた（８３ｍｇ）、ｍ．ｐ．１５９−１６０ ℃。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ１．９３（３Ｈ、ｓ）、２．０７（２Ｈ、ｍ ） 、３．３０（２Ｈ、ｔ）、３．４−３．６（４Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ） および７．０−７．７（５Ｈ、ｍ）。実施例７ Ｎ−［２−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エチル］−アセトア ミド ブロモベンゼン（１２ｍｌ）中の中間体１９（３５０ｍｇ）の溶液を脱気し、 次いで窒素雰囲気下に撹拌しながら還流下に１７時間加熱した。溶媒を真空蒸発 させると、褐色ゴム状物質が残った。このゴム状物質をカラムクロマトグラフィ ーにより精製し、メタノールおよびエタノール（３：９７）の混合物で溶離する と、標題化合物が白色粉末状物として得られた（１８２ｍｇ）、ｍ．ｐ．１１１ −１１３℃。分析 計算値：Ｃ、７５．８０；Ｈ、６．４４；Ｎ、５．２７。Ｃ₁₇ Ｈ₁₇ＮＯ₂実測値：Ｃ、７６．３８；Ｈ、６．４１；Ｎ、５．２４。実施例８ Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）− エチル］−アセトアミド 無水エタノール（６ｍｌ）中の実施例７（１５０ｍｇ）の溶液を、大気圧およ び室温において１０％炭素担持パラジウム（３０ｍｇ）の撹拌懸濁液の存在下に ０．５時間水素化した。触媒をハイフロを通す濾過により除去し、フィルターパ ッドをエタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機濾液を真空蒸発さ せると、白色粉末状物が残り、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、 メタノールおよびエタノール（５：９５）の混合物で溶離すると、標題化合物が 白色粉末状物として得られた（１４４ｍｇ）、ｍ．ｐ．１５９−１６０℃。Ｎ． ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ１．９３（３Ｈ、ｓ）、２．０７（２Ｈ、ｍ）、３． ３０（２Ｈ、ｔ）、３．４−３．６（４Ｈ、ｍ）、４．２７（２Ｈ、ｔ）および ７．０−７．７（５Ｈ、ｍ）。実施例９ シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン −９−イル）−エチル］−アミド メタノール（６ｍｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）中の中間体 ２１（４９ｍｇ）の溶液を８０℃において２時間撹拌した。次いで反応混合物を 室温に冷却し、より小さい体積に真空濃縮し、水に添加し、酢酸エチルで抽出し た。一緒にした抽出液を乾燥し、真空濃縮すると、固体状物が残り、これをカラ ムクロマトグラフィーにより精製し、メタノールおよびエタノール（２：１）の 混合物で溶離すると、標題化合物が白色粉末状物として得られた（２２ｍｇ）、 ｍ．ｐ．１９６−１９７℃。Ｔ．ｌ．ｃ．（ＳｉＯ₂）シクロヘキサン：酢酸エ チル２：１Ｒｆ０．２１。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ０．７６（２Ｈ、ｍ） 、１．０２（２Ｈ、ｍ）、１．３０（１Ｈ、ｍ）３．４５−３．５５（２Ｈ、ｍ ）、３．６５−３．７５（２Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３５ −７．５０（３Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｔ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ）、７ ．９０（１Ｈ、ｄ）。実施例１０ Ｎ−［２−（５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エチ ル−アセトアミド ブロモベンゼン（１２ｍｌ）中の中間体２７（３４０ｍｇ）の溶液を脱気し、 次いで撹拌しながら還流下に５時間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、残留固体状 物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製し、メタノールおよびエ タノール（２：９８）の混合物で溶離すると、標題化合物が白色粉末状物として 得られた（２４７ｍｇ）、ｍ．ｐ．１２７−１２９℃。Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂２ ％メタノール：９８％酢酸エチルＲｆ０．３０。Ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）δ １．９５（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｔ）、３．６２（２Ｈ、ｑ）、 ４．７９（２Ｈ、ｄｄ）、５．５２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、５．９５（１Ｈ、ｄｔ ）、７．２−７．３３（３Ｈ、ｍ）、７．４（１Ｈ、ｄ）、７．５９（１Ｈ、ｍ ）。実施例１１ Ｎ−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン− １０−イル）−エチル］−アセトアミド 酢酸エチル（１２ｍｌ）中の実施例１０（１７５ｍｇ）の溶液を、１０％炭素 担持パラジウムの撹拌懸濁液の存在下に、室温においておよび大気圧において３ 時間水素化した。触媒をハイフロを通す濾過により除去し、パッドをエタノール （３×２０ｍｌ）で洗浄した。一緒にした有機濾液を真空蒸発させると、泡状物 が残り、これをクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）により精製し、メタノールおよ びエタノール（２：９８）の混合物で溶離すると、標題化合物が白色粉末状物と して得られた（１５４ｍｇ；８８％）、ｍ．ｐ．１１１−１１３℃。Ｔ．ｌ．ｃ ．ＳｉＯ₂：２％メタノール−９８％酢酸エチル、Ｒｆ０．２５。Ｎ．ｍ．ｒ． （ＣＤＣｌ₃）δ１．９３（３Ｈ、ｓ）、２．１１（２Ｈ、ｍ）、３．３１−３ ．５５（６Ｈ、ｍ）４．３７（２Ｈ、ｔ）、５．４２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７． ２−７．３（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｍ）実施例１２ 式（Ｉ）の化合物を医薬処方物の中に含めた。このような処方物の詳細を下に 記載する。 経口投与のための錠剤 Ａ．直接圧縮 活性成分を篩がけし、賦形剤と配合した。適当な直径のパンチを装備した錠剤 装置を使用して、得られた混合物を錠剤に圧縮した。 また、回転装置を使用することができる。 種々の強度の錠剤は、例えば、活性成分／ラクトースの比または圧縮重量を変 化させるか、または適合するパンチを使用することによって製造することができ る。 Ｂ．湿式造粒 処方物（ｉ） 活性成分を適当な篩を通して篩がけし、ラクトース、澱粉および前ゼラチン化 トウモロコシ澱粉と配合する。適当な体積の精製された水を添加し、粉末状物質 を造粒した。乾燥後、粒体を篩がけし、ステアリン酸マグネシウムと配合した。 次いで、粒体を適当な直径のパンチを使用して錠剤に圧縮した。 また、錠剤製造のために回転装置を使用することができる。 種々の強度の錠剤は、例えば、活性成分／ラクトースの比または圧縮重量を変 化させるか、または適合するパンチを使用することによって製造することができ る。 処方物（ｉｉ） ＋ 水は最終生成物の中には現れない。典型的な範囲は１００〜１４０ｇ／ｋ ｇ配合物である。 活性成分およびラクトースを一緒に混合し、精製水の添加により造粒する。混 合後に得られた粒体を乾燥し、篩に通過させ、次いで得られる粒体を他のコア賦 形剤と混合した。この混合物を錠剤に圧縮した。 また、錠剤製造のために回転装置を使用することができる。 種々の強度の錠剤は、例えば、活性成分／ラクトースの比または圧縮重量を変 化させるか、または適合するパンチを使用することによって製造することができ る。 錠剤を適当なフィルム形成物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー スを使用して、好ましくは処方物の中に顔料混入して、標準的技術により、フィ ルムコーティングすることができる。また、錠剤を糖コーティングするか、また は腸溶性コーティングすることができる。 圧縮コーティングされた錠剤 活性成分は、また、慣用の賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、結合剤、崩壊剤 および滑剤を使用して錠剤コアとして処方し、次いでこのコアを外側錠剤（圧縮 コーティングされた）内で慣用の賦形剤、ｐＨ独立ポリマー、充填剤、結合剤、 崩壊剤および滑剤を使用して圧縮することができる。外側コートは、また、活性 成分を含有することができる。コアおよび外側圧縮コートの双方の圧縮は、慣用 の錠剤製造装置により達成することができる。 このような投与形態は、必要に応じて活性成分の放出をコントロールするよう に設計することができる。 発泡性錠剤 活性成分、無水クエン酸１ナトリウム、安息香酸ナトリウムおよびアスパルテ ームを一緒に混合し、アルコール中のポリビニルピロリドンの溶液に添加により 造粒する。混合後に得られた粒体を乾燥し、篩に通過させ、次いで得られた粒体 を安息香酸ナトリウムおよび香味剤と混合した。適当な直径のパンチを使用して 、造粒物質を錠剤に圧縮した。 また、錠剤製造のために回転装置を使用することができる。 経口投与のための液状およびカプセル処方物 活性成分を３５〜５０℃において絶えず撹拌しながら他の成分の中にゆっくり 添加することによって、液状処方物を製造した。 液状処方物を硬質ゼラチンカプセルの中に充填し、使用するカプセルの大きさ および充填剤はカプセル当たりの活性成分の可能な投与量を決定する。 カプセル剤 活性成分を篩がけし、賦形剤と配合する。この混合物を適当な装置により硬質 ゼラチンカプセルの中に充填する。投与量は充填重量およびカプセルの大きさに より決定される。 シロップ剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水の中に分散させ、冷却し、次いで 活性成分および処方物の他の成分を含有する水溶液と混合した。生ずる溶液の体 積を調節し、混合する。このシロップ剤を濾過により清澄化した。 懸濁液 アルミニウムモノステアレートを分溜ヤシ油の約９０％の中に懸濁させた。生 ずる懸濁液を撹拌しながら１１５℃に加熱し、次いで冷却した。甘味剤、香味剤 および着色剤を適当に分散させた。この懸濁液を残りのヤシ油で所定の体積にし 、混合する。 舌下錠剤 活性成分を適当な篩を通して篩がけし、賦形剤と配合し、適当な直径のパンチ を使用してした。種々の強度の錠剤は、例えば、活性成分／ラクトースの比また は圧縮重量を変化させるか、または適合するパンチを使用することによって製造 することができる。 また、錠剤製造のために回転装置を使用することができる。 経直腸投与のための坐剤 溶融したＷｉｔｅｐｓｏｌ中の活性成分の懸濁液を調製し、適当な装置を使用 して、１ｇの大きさの型の中に充填した。 皮下投与のための注射 活性成分を塩化ナトリウム静脈内注射の一部分の中に溶解し、塩化ナトリウム 静脈内注射で所定の体積にし、この溶液をよく混合した。この溶液をきれいな１ 型ガラスの１ｍｌのアンプルの中に充填し、窒素または空気のヘッドスペース下 に密閉した。アンプルを１２１℃において１５分以上オートクレーブ処理するこ とによって滅菌した。また、この溶液を濾過滅菌した後、アンプルの中に充填す ることができる。 吸入用 吸入カートリッジ 活性成分を流体エネルギーミル中で微小化して微小粒度範囲にした後、高エネ ルギーミキサー中で通常の錠剤製造等級のラクトースと配合した。粉末状配合物 をＮｏ．３硬質ゼラチンカプセルの中に適当なカプセル化装置により充填した。 カートリッジの内容物を粉末吸入器、例えば、Ｇｌａｘｏ Ｒｏｔａｈａｌｅｒ を使用して投与した。 計量した投与量の加圧エーロゾル 活性成分を流体エネルギーミル中で微小化して微小粒度範囲にした。オレイン 酸をトリクロロフルオロメタンと１０〜１５℃において混合し、微小化薬物を前 記溶液の中に高剪断ミキサーにより混合した。この懸濁液をアルミニウムエーロ ゾルカンの中に計量して入れ、８５ｍｇの懸濁液を放出する適当な弁をカン上に 締結し、ジクロロジフルオロメタンを弁を通して圧力により充填した。 鼻のスプレー 活性成分および塩化ナトリウムを水の一部分の中に溶解し、この溶液を水で所 定の体積にし、この溶液をよく混合した。 活性成分の溶解を促進するために、酸またはアルカリを使用してｐＨを調節し 、および／または最適な安定性を考慮して必要に応じてｐＨを調節することがで きる。また、多投与の鼻スプレーのために、この溶液は、例えば、塩化ベンザル カニウムおよびフェニルエチルアルコールで保存することができる。実施例１３ 式（Ｉ）の化合物は、ＤｕｂｏｃｏｖｉｃｈおよびＴａｋａｈｓｈｉの方法(P roc.Natl.Acad.Sci.(1988)、84、3916-3820)に従い測定して、ニワトリの網膜に おけるメラトニンレセプターに対する結合について高い親和性および選択性を示 すことが示された。式（Ｉ）の化合物は、Ｄｕｂｏｃｏｖｉｃｈの方法（Ｊ．Ｐ ｈａrｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．（１９８５）、２３４、３９５−４ ０１）に従い、ウサギの網膜において証明されるように、メラトニンのアゴニ ストまたはアンタゴニストの活性を有する。本発明による特定の化合物について 得られた結果は、下記の通りである：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラドロウ，マーク イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーバニッジ、ガナルズ、ウッド、ロード （番地なし） グラクソ、リサーチ、アン ド、ディベロップメント、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される塩および溶媒和物。 （式中、 Ｒ¹は式−ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＲ⁵ＣＯＲ⁶の基であり、 Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ⁷またはＣＯ₂Ｒ⁷であり、そして ｑが２であるとき、それは同一であるか、または異なっていてもよく、 Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一であるか、または異なっていてもよく、水素また はＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁶はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルであり、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであり、 ｎは０、１または２であり、 ｐは１、２、３または４の整数であり、 ｑは１または２であり、そして 点線は追加の結合の非存在または存在を示す。） ２． Ｒ¹が−ＣＲ³Ｒ⁴（ＣＨ₂）_pＮＨＣＯＲ⁶を表し、Ｒ³およびＲ⁴が各々独 立して水素またはＣ_1-3アルキルを表し、ｐは１または２の整数であり、そして Ｒ⁶はＣ_1-3アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルである、請求項１に記載の化合 物。 ３． Ｒ³およびＲ⁴が独立して水素を表す、請求項１または２に記載の化合 物。 ４． ｐが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ²が水素、ハロゲンまたはＣ_1-3アルキルである、請求項の１〜４いず れか一項に記載の化合物。 ６． ｎが０または１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｎ−（２−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル−エチル）−アセト アミド、 Ｎ−［２−（１，２，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］ フラン−９−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イル）−エチ ル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン −９−イル）−エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル） −エチル］−アセトアミド、 Ｎ−［２−（３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エチル］−アセト アミド、 Ｎ−［２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン −１０−イル）−エチル］−アセトアミド、 シクロプロパンカルボン酸［２−（４−フルオロ−ナフト［２，１−ｂ］フラ ン−９−イル）−エチル］−アミド、 Ｎ−［２−（５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］クロメン−１０−イル）−エ チル−アセトアミド、 およびそれらの薬学上許容される塩および溶媒和物。 ８． Ｎ−［２−（１，２−ジヒドロ−ナフト［２，１−ｂ］フラン−９−イ ル）−エチル］−アセトアミド、およびその薬学上許容される塩および溶媒和物 。 ９． 治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化 合物。 １０． メラトニン系の機能障害に関連する症状の治療において使用する薬剤 の製造において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。 １１． メラトニン系の機能障害に関連する症状を治療するために、有効量の 請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、人間を包含 する哺乳動物を治療する方法。 １２． 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と、１ 種または２種以上の薬学上許容される担体とを含む、医薬処方物。 １３． 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、１ 種または２種以上の薬学上許容される担体と混合することを含んでなる、医薬処 方物を製造する方法。 １４． （ａ）式（ＩＩ） の化合物をアシル化するか、または （ｂ）式（ＸＶＩ） の化合物を環化するか、または （ｃ）式（ＸＸＩ） の化合物を脱アシル化する、 ことを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の製造法。 １５． 式（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＸＩ）の 化合物。