JP2002516859A

JP2002516859A - メラトニン作動性薬剤であるヘテロ環シスシクロプロパン誘導体

Info

Publication number: JP2002516859A
Application number: JP2000551771A
Authority: JP
Inventors: イーエチェン; ピエールデクストラーゼ; マルコドーディア; キャサリンエスタカキ
Original assignee: ブリストルーマイヤーズスクイブカンパニー
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-05-25
Publication date: 2002-06-11
Also published as: EP1082115A1; AU4097199A; AU740554B2; US6214869B1; CA2334299A1; EP1082115A4; WO1999062515A1

Abstract

(57)【要約】ヒトメラトニン受容体に結合し、従ってメラトニン作動性薬剤として有用な、式（I）で表される一連の新規なシスシクロプロパン化合物を提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本発明は、薬物及び生物影響特性を有する新規な置換ヘテロ環シスシクロプロ
パン誘導体及びその製造、薬学的形態及び使用に関する。特に本発明はベンゾジ
オキソール類、ベンゾフラン類、ジヒドロベンゾフラン類、ジヒドロベンゾジオ
キサン類、及びアミノアルキル置換シスシクロプロパン基を有する関連誘導体に
関する。これらの化合物はメラトニン作動性（melatonergic）の性質を有してお
り、この性質によりこれらの化合物は一定の医学的障害の治療に有用である。

【０００２】メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は松果体により主と
して合成され、分泌されるホルモンである。メラトニンレベルは周期的なサーカ
ディアンパターン(概日パターン)を示し、サーカディアン明−暗サイクルの暗期
間に最も高いレベルを示す。メラトニンは明期の情報の変換に関連しており、光
周期性哺乳類の生殖(reproduction)、体重及び代謝の調節、サーカディアンリズ
ムの制御及び網膜生理機能の調節を含む、脊椎における様々な神経及び内分泌機
能を調節していると考えられる。

【０００３】

【化２】

【０００４】最近の報告ではメラトニンは特定の受容体を通じてその生物学的効果を発揮し
ていることが示されている。生物学的に活性な放射線ラベル化アゴニスト[¹²⁵Ｉ
]−２−ヨードメラトニンの使用により、様々な種のＣＮＳ中の高親和性メラト
ニン受容体の同定が行われてきた。二種類のクローン化ヒトメラトニン受容体の
配列が報告された[Reppert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, p.8734-8738
(1995) 及びReppert, et al., Neuron 13, p.1177-1185, (1994)]。哺乳類の脳
における放射能写真の研究はメラトニン受容体の幾つかの特定の構造への分布に
集中した。密接に関連した種の間であってもメラトニン受容体分布には顕著な違
いがあったが、一般に最も高い結合部位密度は分離した(discreet)視床下部核に
おいて見られる。ヒトでは、視床下部における特異的[¹²⁵Ｉ]−２−ヨードメラ
トニン結合は完全に視交差上核に集中しており、これはメラトニン受容体がヒト
生物時計中に存在することを強く示唆している。

【０００５】外来性メラトニン投与は、ラットにおけるサーカディアンリズムを同期化する
ことが見出された（Cassone, et al., J. Biol. Rhythms, 1;219-229, 1986）。
ヒトにおいてメラトニンの投与はサーカディアンリズムの非同期化により生じる
と考えられる時差ボケ(jet-lag)関連睡眠障害の治療に用いられてきた(Arendt,
et al., Br. Med. J. 292: 1170, 1986)。更に、ヒトにおけるメラトニンの単一
投与の使用による睡眠導入は、国際特許出願WO94/07487(1994年4月14日公開)に
おいてウルトマン(Wurtman)によりクレームされている。

【０００６】以上のように、メラトニンアゴニストは睡眠障害及び他の時間生物学的障害の
治療に特に有効でありえる。メラトニンアゴニストはまたメラトニン受容体相互
作用のさらなる研究並びにメラトニン活性に影響される症状（例えばうつ病、時
差ぼけ、ワークシフト症候群（work-shift syndrome）、睡眠障害、緑内障、生
殖、ガン、月経前症候群、免疫障害、炎症性の関節病及び神経内分泌障害）の治
療において有用である。

【０００７】メラトニンそのものの簡単なインドール誘導体の他に、様々な二環性構造が製
造され、またそれらのメラトニンリガンドとしての使用が報告されている。一般
にこれらの二環性アミド構造は以下のように表すことが出来る。

【０００８】

【化３】

【０００９】式中、Ｚは二つの炭素架橋によりアミド基へ結合するアリールまたはヘテロアリ
ールシステムである。幾つかの具体例を以下に示す。 Yousらは欧州特許出願EP-527,687A（1993年2月17日公開）に、メラトニンリガ
ンドとしてアリールエチルアミン類 iを開示している。

【００１０】

【化４】

【００１１】式中、Ａｒ¹は、特に、置換または非置換ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル、ベ
ンズイミダゾール−１−イル、ベンゾ[ｂ]フラン−３−イル、１,２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル、１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル、または
インダゾール−３−イル基を表し：Ｒ₁は、特に、アルキルまたはシクロアルキ
ル基を表し；及びＲ₂は水素または低級アルキルを表す。

【００１２】 Yousらは欧州特許出願EP-506,539A（1992年9月30日公開）に、リガンドiiをク
レームしている。

【００１３】

【化５】

【００１４】式中、Ａは酸素または硫黄；Ｘはメチレン基または結合；及びＲはＨまたはｐが
１でありかつＢが基iiiにより定義される場合は低級アルキルである：

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ₁は水素または低級アルキルであり、及びＲ₂は、特に、水素、低級ア
ルキルまたはシクロアルキルである。）。またはｐが０または１でありかつＢが
低級アルコキシである場合にはＲは基iiiで定義される。幾つかのナフタレン誘導体がまたメラトニンリガンドとして開示された。

【００１７】 Yousらは欧州特許出願EP-562,956A（1993年9月29日公開）に、アミド及びウレ
アナフタレン誘導体ivを開示している。

【００１８】

【化７】

【００１９】式中、Ｒは水素またはＯＲ₄(Ｒ₄は、特に、水素、アルキル、シクロアルキルま
たはシクロアルキルアルキル)；Ｒ₁は水素またはＣＯＯＲ₅（Ｒ₅は水素またはア
ルキル）；Ｒ₂は水素またはアルキル；ＸはＮＨまたは結合；及びＲ₃は、特に、
アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。

【００２０】 Langloisらはオーストラリア特許出願AU-A-48729/93に、アリールアルキル（
チオ）アミド類vをメラトニン作動性リガンドとして開示している。

【００２１】

【化８】

【００２２】式中、Ｒ₁は水素または低級アルキル；Ｒ₂は水素、ハロゲンまたは低級アルキル
；Ｒ₃及びＲ₄は特に、水素、ハロゲンまたは低級アルキルを含む同一または異な
る基であるか、またはＲ₃及びＲ₄はベンゼン環と一緒になって、特に、ナフタレ
ンから選択される環−システムＥ₃を形成する（ただし、Ｒ₃及びＲ₄及びこれら
を含むベンゼン環の二つの炭素原子により形成される環−システムＥ₃の一部は
非水素化されているかまたは部分的に水素化されている）；Ｒ₅は水素または低
級アルキル；及びＲ₆は

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｘは硫黄または酸素及びＲ₇は特に、低級アルキルまたはアルケニルで
ある。）である。化合物viが具体的な実施例として包含されている。

【００２５】

【化１０】

【００２６】 Horn及びDubocovichは欧州特許出願EP-420,064A（1991年4月3日公開）に、メ
ラトニンリガンドとして２−アミドテトラリン類viiを開示している。

【００２７】

【化１１】

【００２８】式中、Ｒ₁は特に、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシル；Ｒ₂は特に、水
素、ハロゲン、または低級アルコキシル；Ｒ₃は特に、水素または低級アルキル
；Ｒ₄は特に、低級アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキル；及びＲ₅は水
素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、低級アルキルまたはアルキル
アリールを表す。

【００２９】 Lesieurらは、欧州特許出願EP-708,099A（1996年4月24日公開）にメラトニン
平衡失調により生じる疾患の治療に有用である、構造viiiの化合物を開示してい
る。

【００３０】

【化１２】

【００３１】式中、

【００３２】

【化１３】

【００３３】は単結合または二重結合；Ｒ₁＝ＭｅまたはＭｅＮＨ；及びＸ−Ｙは−ＣＨ(Ｍｅ
)−ＣＨ₂−、ＣＨ₂ＣＨ(ＯＨ)−または（ＣＨ₂)₃−である。

【００３４】 Northらは国際特許出願ＷＯ95/29173(1995年11月2日公開)に構造ixのナフタレ
ン誘導体を開示している。

【００３５】

【化１４】

【００３６】式中、Ｒ₁はＣＲ₃Ｒ₄(ＣＨ₂)ｐＮＲ₅ＣＯＲ₆で表される基；Ｒ₂は水素、ハロゲ
ン、Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₇またはＣＯ₂Ｒ₇であり、またｑが２である場合は同一
または異なる置換基であってもよい；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一でも異なっていて
もよく、水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₆はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアル
キル；Ｒ₇は水素またはＣ_1-6アルキル；ｎは０、１または２；ｐは１、２、３ま
たは４の整数；ｑは１または２；及び点線はさらなる結合の不存在または存在を
表す。Northらの化合物は時間生物学的障害の治療に使用できることが記載され
ている。

【００３７】 Northらは国際特許出願ＷＯ95/17405(1995年7月29日公開)に構造xのナフタレ
ン誘導体及びメラトニンシステムに関連する症状の治療におけるこれらの使用を
開示している。

【００３８】

【化１５】

【００３９】式中、Ｒ₁は水素、ハロゲンまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₂はＣＲ₃Ｒ₄(ＣＨ₂)ｐＮＲ ₅ ＣＯＲ₆で表される基；Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は同一でも異なっていてもよく、水素
またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₆はＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキル；ｎは２
、３または４；及びｐは１、２、３または４の整数を表す。

【００４０】 Keavyらは米国特許No.5,753,709(1998年5月19日発行)にメラトニン作動薬とし
て有用な構造xiの化合物を開示している。

【００４１】

【化１６】

【００４２】式中、Ｘはハロゲン、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはＯＲ₅(特にＲ₅は水素、Ｃ_1-20 アルキルまたはＣ_4-20アルキルシクロアルキル)；Ｙは水素またはハロゲン；Ｘ
は特に水素、ハロゲン、シアノまたはアリール；Ｒは水素、ハロゲンまたはＣ_1- ₄ アルキル、または；Ｒ₁は水素、Ｃ_1-4アルキルまたはベンジル及びＲ₂はＣ_1-6
アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-4アルコキシアルキル
、Ｃ_1-4トリフルオロメチルアルキルまたはＣ_2-8アルキルチオアルキルを表す。

【００４３】 Ellisらは国際特許出願WO 97/43272（1997年11月20日公開）は構造式xiiの化
合物をメラトニンリガンドとして記載している。

【００４４】

【化１７】

【００４５】式中、Ｒ¹及びＲ²は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはアリール
、Ｒ³及びＲ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルまたは置換アリール、Ｒ⁵は水素
またはＣ_1-6アルキル、ｎは０〜２、ｍは１〜４、及び点線は付加結合を表す。上述した記載は、本発明の新規なメラトニン作動性ベンゾジオキソール、ベン
ゾフランまたはジヒドロベンゾフラン類を記載または示唆するものではない。本
発明の新規な化合物はメラトニン作動性アゴニスト活性を示す。

【００４６】（発明の概要）本発明は、ヒトのメラトニン作動性受容体に結合し、従って睡眠障害、季節性
うつ病、サーカディアン周期の変動、うつ病、ストレス、食欲調節、前立腺肥大
症及び関連症状の治療においてメラトニン作動性薬として有用である、式Iで表
される新規な一連のシスシクロプロパン化合物（その水和物及び溶媒和物を含む
）を提供する。

【００４７】

【化１８】

【００４８】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは以下に定義されるとおりであ
る。

【００４９】（発明の詳細な説明）本発明は式Iで表される新規な一連のシスシクロプロパン化合物及びその溶媒
和物を提供する。

【００５０】

【化１９】

【００５１】式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素またはハロゲン；ＸはＣＨ₂、ＣＨまたは酸素；ＹはＣＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶または（ＣＨ₂）ｎ（ｎ＝１〜２）；ＺはＣＨ₂、ＣＨまたは酸素；ｍは１または２；Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキル；Ｒ⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニル、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ(Ｃ_1-4)アルキルま
たはＣ_1-4トリフルオロメチルアルキル；及びＲ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立に水素またはＣ_1-4アルキルを表す。

【００５２】本発明はまた、式Ｉの化合物またはその溶媒和物または水和物の治療有効量を
投与することを含む、睡眠障害及び関連症状を治療する方法を提供する。Ｒ¹及びＲ²は水素及びハロゲン（すなわち、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素
）から選択される。Ｒ¹及びＲ²が共にＨである場合が最も好ましい。ＸはＣＨ₂、ＣＨ（二重結合が存在する場合）または酸素であってもよい。ＹはＣＲ⁵（二重結合が存在する場合）、ＣＲ⁵Ｒ⁶または−(ＣＨ₂)ｎ−（ｎは
好ましくは１〜２）である。ＺはＣＨ₂、ＣＨ（二重結合が存在する場合）または酸素であってもよく、酸
素が最も好ましい。Ｘ及びＹがＣＨ₂でありかつＺが酸素、またはＺ及びＹがＣＨ₂でありかつＸが
酸素である場合、化合物はジヒドロベンゾフランである。Ｘ及びＹがＣＨであり
かつＺが酸素、またはＺ及びＹがＣＨでありかつＸが酸素である場合には、化合
物はベンゾフランである。Ｘ及びＺが酸素でありかつＹがＣＨ₂である場合には
、化合物はベンゾジオキソールである。Ｘ及びＺが酸素でありかつＹが（ＣＨ₂) ₂ である場合には、化合物はベンゾジオキサンである。Ｘ及びＹがＣＨ₂であり、
Ｚが酸素である化合物が好ましい。

【００５３】ｍは１または２であり、好ましくは１である。Ｒ⁴は幾種類かの基の一つを表す。Ｒ⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル
、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ _1-4 トリフルオロメチルアルキル及びＣ_1-4アルキルチオ(Ｃ_1-4)アルキルから選
択される。Ｒ¹は好ましくはＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルである。Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキルである。Ｒ³は好ましくは水素である。Ｒ⁵及びＲ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルである。Ｒ⁵及びＲ⁶が共に水素である
ことが好ましい。またＲ⁵が水素であり、及びＲ⁶がメチルであることが好ましい
。Ｒ⁵が水素であり、かつＲ⁶がメチルである場合には、両エナンチオマーもラセ
ミ体も好ましい。

【００５４】 “アルキル”は、一価の直鎖または分岐鎖の式Ｃ_xＨ_2x+1（ｘは炭素数を表す
）で表される基である。 “アルケニル”は炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を
意味する。 “Ｙ−Ｘ”及び“Ｙ−Ｚ”は、置換基Ｘ、Ｙ及びＺにより決定される単結合ま
たは二重結合の結合（attachment）を意味する。 “シクロアルキル”基は少なくとも３炭素原子を含み、及び式Ｃ_xＨ_(2x-1)（
ｘは炭素数を表す）を満たす一価の環状基である。シクロプロピル基は好ましい
シクロアルキル基である。 “ハロアルキル”は１〜３のハロゲン基を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基
である。“ハロゲン”はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。Ｒ⁴のハロアルキル基
における好ましいハロゲンはＦ及びＣｌである。

【００５５】好ましい化合物の一群として、式Ｉのベンゾフラン類及びジヒドロベンゾフラ
ン類(式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−
、−ＣＨ₂−Ｃ(ＣＨ₃)₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−Ｏ−または−ＣＨ＝Ｃ
ＣＨ₃−Ｏ−である。)が挙げられる前記群のうち好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる。 (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]プロパンアミド、 (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]アセトアミド、 (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]シクロプロパンカルボキシアミド； (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]ブチルアミド；及び (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]−２−メチルプロパンアミド。

【００５６】他の群の好ましい化合物としては、式Ｉのベンゾジオキソール類またはベンゾ
ジオキサン類（式中、−Ｘ−Ｙ−Ｚ−基は、それぞれ−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−または
−ＣＨ₂−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−である。)が挙げられる。さらに他の群の好ましい化合物としては、式Ｉのベンゾピラン類（式中、−Ｘ
−Ｙ−Ｚ−基は、−ＣＨ₂−(ＣＨ₂)₂−Ｏ−である。)が挙げられる。更に、式Ｉの化合物はこれらの薬学的に許容される溶媒和物、特に水和物を包
含する。本発明はまた光学的異性体と同様にジアステレオマーも包含する(例え
ば、式Ｉの特定の化合物の構造的不斉に基づく、各エナンチオマー及びジアステ
レオマー並びにラセミ混合物を含むエナンチオマー混合物)。各異性体への分離
または各異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法の適用により行われ
る。式Ｉの化合物を以下の反応スキームに示される全プロセス及び多数の修飾プロ
セスを用いて製造することができる。

【００５７】

【化２０】

【００５８】構造式２の出発物質であるトリフレートは当業者に周知の方法で相当するフェ
ノール類から製造することができる。構造式３のアセチレンアルコール類への変
換は、共触媒(例、ヨウ化銅)及び塩基(例、ジイソプロピルアミン)存在下、不活
性溶媒（例、テトラヒドロフラン）中Ｐｄ触媒（例、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム(II)アセテート、ジクロロビス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(II)等）を用いて、プロパルギルアルコールへの
パラジウム−媒介カップリングにより行うことができる。三重結合の構造式４の
シスオレフィンへの還元は、ピリジン中パラジウムオンカーボン(palladium on
carbon)またはリンドラー触媒のようなパラジウム触媒を用いて行うことができ
る。構造式４のシスオレフィンを、シモンズ−スミス条件（例、Ｚｎ−Ｃｕカッ
プルによるジヨードメタンの処理、またはエーテルまたはメチレンクロライド等
の溶媒中におけるＥｔ₂Ｚｎによるジハロメタンの処理）を用いて構造式５のシ
クロプロパン類に変換することができる。構造式５のシクロプロピルアルコール
を次に、以下の様にして構造式８及び１０のアミン類に変換することができる；
最初に構造式６のメシレート類をメタンスルホニルクロライド及び酸スカベンジ
ャーを用いて形成し、メシレートをアジ化ナトリウムによる置換を行い、構造式
７のアジド類を水素化リチウムアルミニウムにより還元して最終物から2番目の
構造式８のアミンを得るか、若しくはメシレートのシアン化ナトリウムによる置
換を行い、構造式９の化合物を得て、ニトリル基をＬＡＨのような還元剤で還元
して最終物から2番目の構造式１０のアミンを得る。構造式８または構造式１０
の化合物とアシル化剤との更なる反応により、式Iの化合物が得られる。適する
アシル化剤としては、カルボン酸ハロゲン化物類、無水物類、アシルイミダゾー
ル類、アルキルイソシアネート類、アルキルイソチオシアネート類及び、カルボ
ニルイミダゾール、カルボジイミド等のような縮合剤存在下のカルボン酸類が挙
げられる。

【００５９】化合物の生物学的活性本発明の化合物はメラトニン作動性薬剤である。これらは良好な親和性をもっ
て、安定な細胞系中で発現されたヒトメラトニン性受容体に結合することが見出
された。さらに、メラトニンと同様に、これらの化合物は特定の細胞においてｃ
ＡＭＰのフォルスコリン刺激性蓄積をブロックする能力により決定されるアゴニ
ストである。これらの性質により、本発明の化合物及び組成物は鎮静薬、時間性
物学的薬剤（chronobiotic agents）、抗不安剤、抗精神病薬、鎮痛薬等におい
て有用である。特にこれらの薬剤はストレス、睡眠障害、季節性うつ病、食欲調
節、サーカディアン周期の変動、うつ病、前立腺肥大症、炎症性関節症、頭痛及
び関連症状の治療において有用であることが見出される。

【００６０】メラトニン作動性受容体結合活性１．試薬 (a)ＴＭＥ＝１２.５ｍＭＭｇＣｌ₂を含む５０ｍＭトリスバッファー、及び２ｍ
ＭＥＤＴＡ、３７℃において濃塩酸によりｐＨ７.４ (b)洗浄バッファー：２ｍＭＭｇＣｌ₂含有２０ｍＭトリスベース、室温でｐＨ
７.４ (c)１０^-4Ｍメラトニン（１０^-5Ｍ最終濃度） (d)２−[¹²⁵Ｉ]−ヨードメラトニン、０.１Ｍ最終濃度

【００６１】２．膜ホモジネートメラトニンＭＬ_1a受容体ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３中にサブクローンし、リポフ
ェクトアミン（Lipofectamine）を用いてＮＩＨ−３Ｔ３細胞に導入した。ゲネ
チシン（Ｇ−４１８）抵抗性形質転換ＮＩＨ−３Ｔ３細胞を単離し、及び２−[¹ ²⁵ Ｉ]−ヨードメラトニンと高レベルで結合を示す単一コロニーを単離した。細
胞をＤＭＥＭ（１０％ウシ血清及びＧ−４１８（０.５ｇ／リットル）を補充）
中に保持した。細胞をＴ−１７５フラスコ中で集密（confluency）になるまで生
育させ、ハンク平衡塩類溶液を用いて掻爬し、及び−８０℃で凍結した。膜ホモ
ジネートを調製するために、ペレットを氷上で解凍し、１０μｇ／ｍｌのアプロ
チニン及びロイペプチン及び１００μＭフェニルメチルスルホニルフルオライド
存在下ＴＭＥバッファーに再懸濁した。細胞を次にダウンス（dounce）ホモジナ
イザーを用いてホモジナイズし、遠心分離した。得られたペレットをダウンスホ
モジナイザーを用いてＴＭＥ（上記プロテアーゼ阻害剤を補充）中に再懸濁し、
凍結した。アッセイの日に、氷上で少量の一部分を解凍し、氷冷したＴＭＥ（１
：５０−１：１００ｖ／ｖ）中に再懸濁し、アッセイを行うまで氷上に置いた。

【００６２】３．インキュベーション：３７℃で１時間。反応を濾過により終了した。フィル
ターを３回洗浄した。４．参照文献：Reppertら。Neuron, 13, p 1177-1185(1994)

【００６３】表１ａ＝ＭＬ_1aヒトメラトニン受容体結合に対する（ＩＣ₅₀）値＋＋＝＜５０ｎＭ＋＝５０−２００ｎＭ

【００６４】本発明の化合物は、表１で述べたＭＬ_1a（ヒト）受容体に対する受容体結合ア
ッセイで測定されたように内因性松果体ホルモン、メラトニンの受容体に対する
親和性を有する。メラトニンは様々な生物学的リズムの調節に関連し、及び特定
の受容体との相互作用を通じて生物学的効果を発揮する。メラトニンアゴニスト
類の投与がメラトニン活性により調節される様々な症状の治療において臨床学的
に有効であるという証拠が有る。そのような症状としてうつ病、時差ぼけ、ワー
クシフト症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に関連する幾つかの障害、ガン、前立
腺肥大症、免疫性疾患及び神経内分泌性疾患が挙げられる。

【００６５】治療学的使用において、薬学的に活性な式Ｉの化合物は通常、少なくとも１つ
のそのような化合物を必須活性成分として含み、固形または液体の薬学的に許容
される担体及び任意に薬学的に許容される補助剤及び賦形剤を含む医薬組成物と
して、標準かつ慣用技術を用いて投与される。

【００６６】医薬組成物としては、経口、非経口（皮下、筋内、皮内、及び静脈内を含む）
、経皮性、気管支または経鼻投与に対する適する投与形態が挙げられる。従って
、もし固形担体を用いる場合には製剤はタブレット化されてもよく、粉またはペ
レット形態で硬ゲルカプセル中に配置してもよく、またはトローチまたはロゼン
ジの形態であってもよい。固形担体は結合剤、フィラー、タブレット化潤滑剤、
崩壊剤、湿潤剤等の慣用的な賦形剤を含んでもよい。タブレットは、必要ならば
、慣用技術によりフィルムコートされてもよい。もし、液体担体を用いる場合に
は、製剤はシロップ、乳化液、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌ビヒクル、水性
または非水性液体懸濁液であってもよく、または使用前に水または他の適当なビ
ヒクルにより再構築される乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化
剤、湿潤剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤並びにフレーバー及び／
または着色剤のような慣用添加剤を含んでもよい。非経口投与では、ビヒクルは
通常滅菌水(少なくとも大部分は)が通常使用されるが、塩類溶液、グルコース溶
液等を用いてもよい。注射可能な懸濁液もまた使用してもよく、この場合には慣
用懸濁剤を用いてもよい。慣用保存剤、バッファー剤等もまた、非経口投与形態
に添加してもよい。特に有用であるのは式Ｉの化合物を経口投与形態で投与する
ことである。医薬組成物は慣用技術により、適当な量の活性成分（すなわち本発
明の式Ｉの化合物）を含む目的の製剤に調製される。例としてRemington's Phar
maceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17^th edition,
1985を参照されたい。

【００６７】本発明の化合物を含む医薬組成物の製造において、活性成分は通常担体と混合
されるか、または担体により希釈されるか、または担体（カプセル、小袋、紙ま
たは他の容器の形態であってもよい）中に封入される。担体が希釈剤である場合
には、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体また
は液体物質であってもよい。従って、組成物はタブレット、ピル、粉体、ロゼン
ジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、乳化物、溶液、シロップ、エーロ
ゾル（固体としてまたは液体媒体中において）、例えば１０質量％までの活性化
合物を含む軟膏、軟及び硬ゲルカプセル、座剤、滅菌注射可能溶液及び滅菌包装
粉体の形態であることができる。

【００６８】適する担体及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、シュークロー
ス、ソルビトール、マンニトール、スターチ類、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、カルシウムシリケート、微結晶セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロー
ス、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム及び鉱油が挙げられる。処方物は更に、潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁
剤、保存剤、甘味剤またはフレーバー剤を含むことができる。本発明の組成物は
、患者への投与後活性成分の迅速、保持または遅延放出をもたらすように処方さ
れてもよい。

【００６９】治療学的効果を与える式Ｉの化合物の投与量は、患者の年齢、体重及び性別並
びに投与モードのような因子のみではなく、目的のメラトニン作動性活性の程度
及び関連する特定の疾患または症状のために使用される特定の化合物の効力にも
依存するであろう。また治療及び個々の化合物の投与量は単位投与形態で投与さ
れてもよく、及び単位投与形態は当業者により活性の相対的レベルをを反映する
ように調整されることも包含される。使用すべき個々の投与量（及び一日の投与
回数）の決定は医師の判断内であり、及び目的の治療効果を得るために本発明の
各状況への投与量の適合により変化してもよい。

【００７０】組成物は好ましくは単位投与形態に処方され、各投与量は活性成分を約０.１
〜１００ｍｇ、より一般的には１〜１０ｍｇ含む。用語“単位投与形態”は、ヒ
ト患者及び他の哺乳類への単位投薬に適する、物理的に分離した単位を意味し、
各単位は目的の治療効果を奏するように計算された所定量の活性物質と必要な薬
学的担体とを共に含む。

【００７１】これらの活性化合物は広範囲の投与量において有効である。例えば、一日の投
与量は通常約０.１〜５００ｍｇの範囲内である。ヒト成人の治療においては、
約０.１〜１０ｍｇ／日（単一または分割投与）の範囲が好ましい。一般に、本
発明の化合物は、メラトニンに使用されるものと同様の様式で睡眠及び関連障害
の治療に用いてもよい。

【００７２】しかし、実際に投与する化合物の量は、治療される症状、投与される化合物の
選択、投与ルートの選択、年齢、体重及び各患者の応答並びに患者の症状の重度
を含む関連する状況に照らして、医師により決定されることが理解されるであろ
う。本発明を構成する化合物、その製造方法及び生物学的作用は以下の実施例（実
施例は単に例証の目的でのみ挙げられているであって、本発明の範囲または観点
を制限するものとして解釈してはならない）を考察することにより、より完全に
明らかになるであろう。

【００７３】特定の実施態様の記載上述した合成プロセスを例示するための以下の実施例において、全ての温度は
セ氏で表されており、融点は更正されていない。プロトン磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ
）及びカーボン磁気共鳴（¹³ＣＮＭＲ）スペクトルを示した溶媒中で測定した。
化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのδ単位ダウンフィー
ルドで記載されており、及びプロトン間カップリングコンスタントはヘルツ（Ｈ
ｚ）で表示されている。分離パターンは以下のように示されている；ｓ、シング
レット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレ
ット；ｂｒ、ブロードピーク；ｄｄ、ダブルダブレット；ｂｄ、ブロードダブレ
ット；ｄｔ、ダブルトリプレット；ｂｓ、ブロードシングレット；ｄｑ、ダブル
カルテット。赤外（ＩＲ）スペクトルの記述は官能基同定値を有する吸収波長（
ｃｍ^-1）のみが挙げられている。ＩＲ測定は、化合物ニートをフィルムとして、
または臭化カリウム（ＫＢｒ）を希釈剤として用いて、行った。旋光度[α]²⁵ _D
は溶媒中で測定し、濃度を記載した。低解像度マススペクトル（ＭＳ）は見かけ
の分子量（Ｍ＋Ｈ）⁺として表記した。元素分析は質量％で表した。

【００７４】構造式２の中間体の製造 (E)-N-[3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)プロポ-2-エニル]-プロパナミド
工程１：２−ブロモレゾルシノール

【００７５】

【化２１】

【００７６】臭素（0.363 L）を2時間かけてレゾルシノール（250 g）のジクロロメタン（3
.5 L）溶液へ添加した。溶液を室温で１８時間攪拌し、次に約1 Lのジクロロメ
タンを蒸留により除去した。ＭｅＯＨを添加し、全てのジクロロメタンが除去さ
れ、溶液が約1.5 LのＭｅＯＨを含むまで同様に蒸留を続けた。これにＮａＯＨ
（181.5 g）及びＮａ₂ＳＯ₃（573 g）のＨ₂Ｏ（7.5 L）溶液を加えた。得られた
混合物を１時間周囲温度で攪拌した。次にこの溶液を濃ＨＣｌ（75 mL）でpH=2
に酸性化し、テトラブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（2×1 L）で抽出した。
混合した有機相を活性炭（20 g）で処理を行い、セライト濾過した。セライトを
さらに500 mLのＴＢＭＥで洗浄した。溶媒を次に真空下除去した。得られた粗製
２−ブロモレゾルシノールを最小量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを通して
濾過し、２０〜４０％グラジエント酢酸エチル／ヘキサンにより溶出し、２−
ブロモレゾルシノール(122 g)を得た。m.p.86-88°

【００７７】工程２：2,6-ジ(2−クロロエトキシ)ブロモベンゼン

【００７８】

【化２２】

【００７９】炭酸カリウム（536 g）、ヨウ化ナトリウム（9.76 g）及びメタ重硫酸塩ナト
リウム（12.2 g）をジクロロメタン（1.53 L）及びＤＭＦ（0.4 L）中に懸濁し
、80℃に加熱した。２−ブロモレゾルシノール（122.3 g）のＤＭＦ（0.4 L）溶
液を次に2時間かけて滴下した。反応を80℃で20時間攪拌し、周囲温度に冷却し
、及び中程度の多孔性フリット漏斗を通じて濾過した。固体残渣をＤＭＦ（2×0
.28 L）で洗浄し、有機フラクションを混合した。有機物を１ＮＨＣｌ（1×1.8
4 L及び1×0.92 L）、半飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（0.92 L）、半飽和食塩水（0.92
L）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、真空下濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＨ（142 mL）及びＴＢＭＥ（76 mL）中に溶解し、活性炭(
14 g)により７０℃で０.２５時間処理した。懸濁液をセライトを通じて濾過した
。溶液を０℃に４８時間冷却し、結晶を集めた（44.88 g）。母液を濃縮し、シ
リカゲルプラグ上に送り、２０％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出してさらに39
.25 gの純粋な生成物を得た。標題化合物の合計収率は84.13 g（41.4％）であっ
た。

【００８０】工程３：2,3-ジヒドロ-4-ヒドロキシベンゾフラン

【００８１】

【化２３】

【００８２】工程２の生成物（39.25 g）をＴＨＦ（0.5 L）中に溶解し、−７８℃に冷却し
た。ｎ−ＢｕＬｉ（2.5Ｍヘキサン溶液、300 mL）を次に３０分かけて滴下し、
反応液を−７０℃にてさらに４５分間攪拌した。溶液を次に０℃に１０分かけて
温め、この温度で１時間攪拌した。氷酢酸(16 mL)を添加し、次に１ＮＮａＯＨ
（160 mL）を添加し、相を分離させた。有機物を１ＮＮａＯＨ（2×80 mL）で
抽出し、混合した水性フラクションを次にＴＢＭＥ（160 mL）で洗浄した。ＴＢ
ＭＥ（240 mL）を次に添加し、水相を６ＮＨＣｌにより酸性化した。水相をＴ
ＢＭＥ（240 mL）により再抽出し、次に混合した有機相を活性炭（5 g）上で１
５分間攪拌し、セライト濾過し、真空下濃縮した。粗製生成物をトルエン及びヘ
プタンから結晶化し、標題化合物を得た（16.8 g、99％）。

【００８３】工程４：2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート

【００８４】

【化２４】

【００８５】工程３の生成物（1.0 g）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶解し、０℃に冷
却した。ピリジン(0.87 mL)を次に添加し、さらにトリフルオロメタン硫酸無水
物（2.28 g）を３０分かけて滴下した。０℃から室温で１時間攪拌した。メチレ
ンクロライド溶液を次に水（2×4.6 mL）、１０％リン酸(4.6 mL)、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液(4.6 mL)及び食塩水（2.3 mL）で洗浄した。その溶液を次に活性炭（1
70 mg）で５分間処理し、セライト上で濾過し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥して真空下
濃縮し、標題化合物を得た（1.74 g、88％）。

【００８６】構造式３の中間体の製造 3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)プロポ-2-イン-1-オール 300 mLＤＭＦ中、トリフレート(0.1 mL)、プロパルギルアルコール（0.2 mL）
、ＣｕＩ（10 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II
)（5 mmol）及びジイソプロピルアミン（100 mL）の混合物を８０℃で１５時間
攪拌し、次に室温で４日間攪拌した。粗製反応混合物を次にエーテル(300 mL)で
希釈し、水（1×200 mL）、１ＮＨＣｌ（3×200 mL）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液（1×200 mL）及び食塩水(1×200 mL)で逐次洗浄した。有機相を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮して褐色油状物質を得た。シ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:EtOAc、 4:1)で精製して、6.44 g (37
％)の目的生成物を黄−褐色油状物質として得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1H
), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.26 (t
, J=8.7 Hz, 2H)

【００８７】構造式４の中間体の製造 (シス)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)プロポ-2-エン-1-オール２０ mLピリジン中、3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)プロポ-2-イン-1-
オール (6.2 mmol)及び Pd/C (300 mg)の混合物を、H₂ (10 psi)雰囲気下、出発
原料が無くなるまで攪拌した(8 h)。粗製反応混合物を濾過して、触媒を除去し
、触媒をエーテルで洗浄した。濾液を真空下濃縮し、1.1gの目的化合物を黄色油
状物質として得た(定量収率)。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.11 (t. J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H)
, 6.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J=11.7 Hz, 1H), 5.89-5.97 (m, 1H), 4.
59 (t, J=8.7 Hz, 2H), 4.42 (dd, J=6.4, 1.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J=8.7 Hz, 2
H).

【００８８】構造式５の中間体の製造 (シス)-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメタノールジエチル亜鉛(63 mmol, 1.0 M ヘキサン溶液)を、(シス)-3-(2,3-ジヒドロベ
ンゾフラン-4-イル)プロポ-2-エン-1-オール(12.6 mmol)／10 mL CH₂Cl₂の混合
物に−１５℃にて滴下した。得られた混合物を−１５℃にて１時間攪拌し、CH₂I ₂ (63 mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。粗製反
応混合物を次に飽和NH₄Cl溶液で０℃にて中和し、エーテル(2×100 mL)で抽出し
た。混合した有機抽出物を飽和NH₄Cl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
EtOAc, 4:1)により精製して、2.06 g (86％)の目的生成物を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.9 Hz, 1H)
, 6.61 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.24-3.3
5 (m, 3H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.02-1.10 (m, 1H), 0.89
-0.94 (m, 1H).

【００８９】構造式６の中間体の製造 (シス)-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチルメ
タンスルホネートメタンスルホニルクロライド(6.5 mmol)を50 mL CH₂Cl₂中の(シス)-2-(2,3-ジ
ヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメタノール(5.0 mmol)及びト
リエチルアミン(7.5 mmol)の溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を室温に温
め、2時間攪拌した。粗製反応混合物を次にCH₂Cl₂(50 mL)で希釈し、水(2 x 50
mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 x 50 mL)及び次にブライン(1 x 50 mL)
で逐次洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空
下濃縮して1.38 gの目的生成物を油状物質として得た（定量収率）。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.9 Hz, 1H)
, 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 4.11 (dd, J=6.1, 10.5 Hz, 1
H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.13-2.19 (m, 1H
), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 1H), 0.94-1.00 (m, 1H).

【００９０】構造式７の中間体の製造 (シス)-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルア
ジド (シス)-[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチル
メタンスルホネート(5.0 mmol)及びアジ化ナトリウム(10.0 mmol)の100 mLジメ
チルホルムアミド溶液を７０℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、
一晩攪拌した。粗製反応混合物を次にCH₂Cl₂ (100 mL)で希釈し、水(3 × 100 m
L)及び次にブライン(1 × 100 mL)で逐次洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮して1.1 gの目的化合物を油状物質と
して得た(定量収率)。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.07 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.9 Hz, 1H)
, 6.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.07 (dd
. J=6.9, 13 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=7.9, 13 Hz, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.5
1-1.57 (m, 1H), 1.12-1.19 (m, 1H), 0.93-0.99 (m, 1H).

【００９１】構造式８の中間体の製造 (シス)-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルアミ
ン (シス)-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルア
ジド(5.0 mmol)のテトラヒドロフラン（20 mL）溶液を、リチウムアルミニウム
ハイドライド(10.0 mmol)のテトラヒドロフラン（40 mL）混合物へ−４０℃で滴
下した。得られた混合物を室温に温め、一晩攪拌した。粗製反応混合物を水(1.0
mL), 10 N 水酸化ナトリウム(1.0 mL) 及び水(3.0 mL)を連続的に添加すること
により中和した。固形物質をセライトを通じた濾過により除去して、濾液を減圧
下濃縮した。得られた残渣をエーテル(100 mL)中に溶解し、ブライン(50 mL)で
洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し減圧下濃縮し
て、630 mgの目的生成物を油状物質として得た（66％）。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.9 Hz, 5 1
H), 6.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.55-4.63 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 2.38-2
.52 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 3H), 0.98-1.05 (m, 1H), 0.
81-0.87 (m, 1H).

【００９２】実施例1 (シス)-N-[[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチル
]プロパンアミド (シス)-2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチル
アミン (0.43 mmol), トリエチルアミン(1.30 mmol)及びプロピオニルクロリド(
0.65 mmol)の10 mL メチレンクロリド溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を
ブライン(2 x 20 mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:Et
OAc, 4:1)により精製して23 mgの目的生成物を黄色油状物質として得た(22％)。
HPLC 純度> 95%. ¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1H)
, 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 3.12-3.33
(m, 2H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.12 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.00-2.18 (m, 1H), 1
.42-1.55 (m, 1H), 1.09 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.99-1.21 (m, 1H), 0.86-0.92 (
m, 1H): ¹³ C NMR (75MHz, CDCl₃) δ 173.7, 160.0, 135.4, 128.2, 127.4, 119.5, 107.
8, 71.2, 39.7, 29.9, 29.2, 18.8, 18.0, 10.0, 8.5; IR (ニート) 1643, 1548, 1235 cm^-1; MS (ESl) m/e 246 (M+H)⁺

【００９３】実施例 2 (シス)-N-[[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチル
]アセトアミド標題化合物を実施例１で述べた一般的方法により、(シス)-2-(2,3-ジヒドロベ
ンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルアミン (0.79 mmol)、トリエ
チルアミン(2.37 mmol)及び塩化アセチル(0.95 mmol)を用いて、製造した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAo, 1:1)により精製して92 mgの
目的生成物をオフホワイトワックスとして得た(50%)。HPLC 純度= 93%. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1H
), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.46-4.58 (m, 2H), 2.94-3.25
(m, 3H), 2.79-2.88 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.34-1.47
(m, 1H), 0.92-1.00 (m, 1H), 0.77-0.81(m, 1H): ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 170.0, 159.9, 135.2, 128.1, 127.3, 119.5, 107
.7, 71.1, 39.8, 29.0, 23.4, 18.7, 17.8, 8.4: IR (KBr) 3329, 1648, 1557, 1236 cm^-1; MS (ESI) m/e 232 (M+H)⁺

【００９４】実施例3 (シス)-N-[[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチル
]シクロプロパンカルボキサミド標題化合物を実施例１において述べた一般的方法により、(シス)-2-(2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルアミン(0.79 mmol)、ト
リエチルアミン(2.37 mmol)及びシクロプロパンカルボニルクロライド (0.95 mm
ol)を用いて製造した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,
2:1)により精製して88 mgの目的生成物を白色ワックスとして得た(43％)。HPLC
純度= 92％¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H)
, 6.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.45-4.62 (m, 2H), 3.12-3.33
(m, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 1.99-2.07 (m: 1H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.15-1
.21 (m, 1H), 0.98-1.05 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 3H), 0.64-0.70 (m, 2H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 173.4, 159.8, 135.3, 128.1, 127.4, 119.4, 107
.6, 71.1, 39.9, 29.1, 18.7, 17.9, 14.8, 8.4, 7.1; IR (KBr) 3329, 1639, 1558, 1238 cm^-1: MS (ESl) m/e 258 (M+H)⁺

【００９５】実施例4 (シス)-N-[[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチル
]ブチルアミド標題化合物を実施例１において述べた一般的方法により、(シス)-2-(2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルアミン (0.79 mmol)、
トリエチルアミン(2.37 mmol)及びブチリルクロライド(0.95 mmol)を用いて製造
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(Hex:EtOAc, 2:1)により
61mgの目的生成物(30％)を白色固体として得た。HPLC純度=98％。m.p. 73-74℃;
¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.0 Hz, 1H)
, 6.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.46-4.59 (m, 2H), 3.02-3.26
(m, 2H), 2.85-3.02 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 3H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.36-1
.46 (m, 1H), 0.90-0.99 (m, 1H), 0.84 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.78-0.87 (m, 1H
); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 172.8, 159.9, 135.3, 128.1, 127.3, 119.4, 107
.6, 71.1, 39.6, 38.8, 29.0, 19.2, 18.7, 17.9, 13.8, 8.4; IR(KBr) 3312, 1640, 1554, 1237 cm^-1; MS(ESl) m/e 260 (M+H)⁺

【００９６】実施例5 (シス)-N-[[2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イル]メチル
]-2-メチルプロパンアミド標題化合物を実施例１において述べた一般的方法により、(シス)-2-(2,3-ジヒ
ドロベンゾフラン-4-イル)シクロプロポ-1-イルメチルアミン(0.79 mmol)、ト
リエチルアミン(2.37 mmol)及びイソブチリルクロライド(0.95 mmol)を用いて製
造した。EtOAc/ヘキサンからの再結晶による精製により76 mgの目的生成物を無
色プレートとして得た(37％)。HPLC純度＞98％。m.p. 125-126°;¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.9 Hz, 1H)
, 6.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.46-4.59 (m, 2H), 3.04-3.26
(m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 2.16 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.94-2.01 (m, 1
H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.01 (dd, J=2.2, 6.9 Hz, 6H), 0.93-1.06 (m, 1H),
0.80-0.85 (m, 1H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 176.7, 159.9, 135.3, 128.1, 127.2, 119.3, 107
.6, 71.1, 39.5, 35.7, 29.1, 19.6, 18.6, 17.9, 8.4; IR (KBr) 3309, 1640, 1553, 1238 cm^-1: MS (ESI) m/e 260 (M+H)⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者デクストラーゼピエールカナダケベックジェイ５アール３エックス８ラプレアリーデラバテール 6600 (72)発明者ドーディアマルコカナダケベックジェイ０エル１イー０セントカテリーンデステューリペス 320 (72)発明者タカキキャサリンエスアメリカ合衆国コネチカット州 06457 ミドルタウンアコーンドライヴ 162 Ｆターム(参考） 4C037 PA09 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 MA01 MA04 NA14 ZA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式Iで表されるシスシクロプロパン化合物またはその
薬学的許容される溶媒和物；【化１】式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立に水素またはハロゲン；ＸはＣＨ₂、ＣＨまたは酸素；ＹはＣＲ⁵、ＣＲ⁵Ｒ⁶または（ＣＨ₂）ｎ（ｎ＝１〜２）；ＺはＣＨ₂、ＣＨまたは酸素；ｍは１または２；Ｒ³は水素またはＣ_1-4アルキル；Ｒ⁴はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-3ハロアルキル、Ｃ_2-6アルケ
ニル、Ｃ_1-4アルコキシ(Ｃ_1-4)アルキル、Ｃ_1-4アルキルチオ(Ｃ_1-4)アルキルま
たはＣ_1-4トリフルオロメチルアルキル；及びＲ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立に水素またはＣ_1-4アルキルを表す。
【請求項２】Ｒ³が水素であり及びｍが１である、請求項１に記載の化合
物。
【請求項３】Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-4シクロアルキルである、請
求項２に記載の化合物。
【請求項４】ＸがＣＨ₂であり及びＺが酸素である、請求項３に記載の化
合物。
【請求項５】以下の化合物から選択される、請求項４に記載の化合物： (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]プロパンアミド； (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]アセトアミド； (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]シクロプロパンカルボキシアミド； (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]ブチルアミド；及び (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)シクロプロポ−
１−イル]メチル]−２−メチルプロパンアミド。
【請求項６】 (シス)−Ｎ−[[２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イ
ル)シクロプロポ−１−イル]メチル]プロパンアミドである、請求項５に記載の
化合物。
【請求項７】治療が必要な患者における睡眠障害を治療する方法であって
、該患者に治療量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
【請求項８】治療量の請求項１に記載の化合物及び適する量の薬学的に許
容される担体を含む睡眠障害の治療に有効な組成物。
【請求項９】治療が必要な患者におけるサーカディアンリズム関連障害を
治療する方法であって、該患者に治療量の請求項１に記載の化合物を投与するこ
とを含む上記方法。
【請求項１０】治療量の請求項１に記載の化合物及び適する量の薬学的に
許容される担体を含むサーカディアンリズム関連障害の治療に有効な組成物。