KR100499106B1 - 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 및 벤조디옥산 멜라토닌 작용제 - Google Patents

벤조디옥솔, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 및 벤조디옥산 멜라토닌 작용제 Download PDF

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Abstract

벤조디옥솔, 벤조퓨란, 2,3-디히드로벤조퓨란 및 벤조디옥산의 신규한 유도체들은 멜라토닌 작용제로서 유용하다.

Description

벤조디옥솔, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 및 벤조디옥산 멜라토닌 작용제{BENZODIOXOLE, BENZOFURAN, DIHYDROBENZOFURAN, AND BENZODIOXANE MELATONERGIC AGENTS}
본 발명은 약물 특성 및 생체에 영향을 미치는 특성을 갖는 신규한 치환 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 벤조디옥산 및 관련 유도체, 그의 제조방법 및 약학 조성물과 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란 및 치환된 아미노 메틸 시클로프로필기를 갖는 관련 유도체에 관한 것이다. 이 화합물들은 어떤 의학적 질병을 치료하는데 유용한 멜라토닌 작용 특성 (melatonergic properties)을 갖는다.
멜라토닌 (N-아세틸-5-메톡시트립타민)은 주로 송과선 (pineal gland)에 의해 합성 및 분비되는 호르몬이다. 멜라토닌 농도는 주기적으로, 일주기 형식으로 변화하는데, 그 최고 농도는 24시간 명암 주기의 암기(暗期) 중에 발생한다. 멜라토닌은 광주기(photoperiodic) 정보의 변환과 관계가 있고, 광주성 포유동물의 생식력, 체중 및 대사 조절, 일주기 리듬 (circadian rhythms)의 제어 및 망막 생리학의 제어를 비롯한, 척추동물의 여러가지 신경 기능과 내분비 기능을 조정하는 것으로 보인다.
최근 멜라토닌이 특정 수용체를 통해 그의 생물학적 효과를 발휘한다는 증거가 속속 밝혀지고 있다. 방사능 표지된 생물학적 활성 아고니스트 [125I]-2-요오도멜라토닌을 사용함으로써 여러가지 종의 CNS에서 고친화성 멜라토닌 수용체가 동정되었다. 클로닝된 2개의 인간 멜라토닌 수용체의 서열이 보고된 바 있다 [Reppert외, Proc. Natl. Acad. Sci. 92, p. 8734-8738, (1995) 및 Reppert외, Neuron 13, p. 1177-1185, (1994)]. 포유동물의 뇌에 대한 방사선사진 연구에 따르면 멜라토닌 수용체 분포는 몇몇 특정 구조에 국소화된 것으로 보인다. 밀접히 관련된 종들 간에조차 멜라토닌 수용체의 분포에는 상당한 차이가 있지만, 일반적으로 최고 결합부 밀도는 시상하부의 분리성 핵에 발생한다. 인간의 경우, 시상하부 내에서의 특이적인 [125I]-2-요오도멜라토닌 결합은 전적으로 시교차상핵에 국소화되어 있는데, 이는, 멜라토닌 수용체가 인간의 생체 시계 내에 위치함을 강력히 시사하는 것이다.
멜라토닌을 외래적으로 투여하자 쥐의 일주기 리듬이 동시화된 것으로 밝혀졌다 (Cassone외, J. Bio. Rhythms, 1:219-229, 1986). 인간의 경우, 일주기 리듬의 동시화 이탈에 의해 야기되는 것으로 생각되는 시차 증후군 (jet-lag) 관련 수면 장애 증상을 치료하는데 멜라토닌 투여방법이 이용되어 왔다 (Arendt 외, Br. Med. J. 292:1170, 1986). 뿐만 아니라, 1994년 4월 14일 공개된 국제특허출원 WO94/07487호에서 Wurtman은 사람에게 멜라토닌을 1회 투여하여 수면을 유도하는 것을 청구하고 있다.
따라서, 멜라토닌 아고니스트는 수면 장애와 기타 생체시계와 관련된 장애를 치료하는데 특히 유용하다고 할 수 있다. 멜라토닌 아고니스트는 또한 우울증, 시차 증후군, 주야 교대근무 증후군, 수면 장애, 녹내장, 생식, 암, 월경전 증후군, 면역장애, 염증성 동맥질환 및 신경내분비 장애와 같은 멜라토닌 활성에 의해 영향을 받는 증상을 치료하는데 있어서 뿐만 아니라 멜라토닌 수용체 상호작용에 관한 더 깊은 연구에도 유용할 것이다.
멜라토닌 자체의 단순한 인돌 유도체 외에도, 여러가지 바이시클릭 구조가 제조되어 왔으며,이들의 멜라토닌 리간드로서의 용도가 개시된 바 있다. 일반적으로 이들 바이시클릭 아미드 구조는 다음과 같이 표시된다:
식 중, Z는 2개의 탄소 결합에 의해 아미드기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 시스템이다. 몇가가 특정예는 다음과 같다.
Yous등은 1993년 2월 17일자 공개된 유럽특허출원 제 EP-527,687A호에 다음의 멜라토닌 리간드 아릴에틸아민 i를 개시하였다.
식 중, Ar'은 특히 치환 또는 비치환 벤조[b]티오펜-3-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤조[b]퓨란-3-일, 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이소티아졸-3-일, 또는 인다졸-3-일 래디칼이고; R1은 특히 알킬 또는 시클로알킬기이며; R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
Yous등은 1992년 9월 30일자 공개된 유럽특허출원 제 EP-506,539A호에 다음의 리간드 ii를 개시하였다.
식 중, A는 산소 또는 황이고; X는 메틸렌기 또는 결합이며; R은 H 또는 저급 알킬이고 p가 1이면 B는 다음 래디칼 iii으로 정의되고;
상기 중, R1은 수소 또는 저급알킬이고 R2는 특히 수소, 저급 알킬 또는 시클로알킬이다. 한편, R은 p가 0 또는 1이면 B는 저급 알콕시인 래디칼 iii으로 정의되기도 한다.
멜라토닌 리간드로서 몇가지 나프탈렌 유도체도 개시된 바 있다.
1991년 9월 18일 공개된 유럽특허출원 EP-447,285A호에서 Andrieux 등은 다음의 아미도알킬나프탈렌 iv를 청구하였다:
식 중, R은 저급 알킬; R1은 수소 또는 저급 알킬; R2는 특히 수소, 저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
1993년 9월 29일자 공개된 유럽특허출원 제 EP-562,956A호에서 Yous 등은 아미드 및 우레아 나프탈렌 유도체 v를 개시하였다:
식 중, R은 수소 또는 OR4이고 여기서 R4는 특히 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이며; R1은 수소 또는 COOR5이고 여기서 R5는 수소 또는 알킬; R2는 수소 또는 알킬; X는 NH 또는 결합이며; R3는 특히 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이다.
1993년 3월 3일자 공개된 유럽특허출원 제 EP-530,087A호에서 Lesieur 등은 나프틸에틸우레아 및 나프틸에틸티오우레아 vi를 공개하였다.
식 중, R은 수소 또는 OR3이고 여기서 R3는 특히 수소, 저급 알킬, 또는 시클로알킬이며; R1은 수소 또는 저급 알킬; X는 산소 또는 황이고, R2는 특히 저급 알킬 또는 시클로알킬이다.
오스트레일리아 특허출원 제 AU-A-48729/93호에서 Langlois 등은 멜라토닌 작용 리간드로서 아릴알킬(티오)아미드 vii을 개시하였다
식 중, R1은 수소 또는 저급 알킬; R2는 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬; R3과 R4는 같거나 다른 기로서, 특히 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이거나, 또는 R3과 R4는 이들이 구성하는 벤젠 고리와 함께, 특히 나프탈렌으로부터 선택되는 고리-시스템 E3을 형성하고, 여기서 R3 및 R4와 벤젠 고리 중의 2개의 탄소 원자에 의해 형성되는 고리-시스템 E3은 수소첨가되지 않았거나 부분적으로 수소첨가된 것으로 하며; R5는 수소 또는 저급 알킬; R6는 다음을 나타내고;
식 중, X는 황 또는 산소이고 R7은 특히 저급 알킬 또는 알케닐이다.
화합물 viii은 특정 예로서 포함된다,
1991년 4월 3일 공개된 Horn 및 Dubocovich의 유럽특허출원 EP-420,064A호에는 멜라토닌 리간드로서 2-아미도테트랄린 ix가 개시되어 있다:
식 중, R1은 특히 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시; R2는 특히 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고; R3은 특히 수소, 또는 저급 알킬; R4는 특히 저급 아킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; R5은 수소, 히드록실, 할로겐, 옥소, 아릴, 저급 알킬 또는 알킬아릴이다.
Copinga 등, J. Med. Chem. 36, p. 2891-2898 (1993)에는 다음 구조식 x의 아미도메톡시테트랄린과 그들의 멜라토닌 작용 특성에 대해 논의되어 있다.
구조식 x에서, R1은 H 또는 OCH3이고 R2는 알킬, 할로알킬, 페닐알킬 또는 페닐이다.
1996년 4월 24일자 공개된 Lesieur 등의 EP708,099A에는 멜라토닌 불균형에 의해 야기되는 질병을 치료하는데 유용한, 다음 구조식 xi의 화합물이 개시되어 있다.
식 중, 점선은 단일 또는 이중 결합이고; R1=Me 또는 MeNH이며; X-Y=-CH(Me)-CH2-, CH2CH(OH)- 또는 (CH2)3-이다.
1995년 11월 2일 공개된 국제출원 WO95/29173호에서 North 등은 다음 구조식 xii의 나프탈렌 유도체를 개시하였다:
식 중, R1은 CR3R4(CH2)pNR5COR6기; R2는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, OR7 또는 CO2R7;이며, q가 2이면 서로 같거나 다른 치환기이고; 서로 같거나 다른 R3, R4 및 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고; n은 0, 1, 또는 2이고; p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고; q는 1 또는 2이며; 점선은 부가 결합이 존재 또는 부재함을 가리킨다. North등의 화합물은 생체시계적 장애를 치료하는 효과가 있는 것으로 개시되어 있다.
1995년 6월 29일자 공개된 국제특서출원 Wo 95/17405호에는 다음 구조식 xiii의 화합물과 멜라토닌 시스템과 관련된 증상을 치료하는데 있어서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
식 중, R1은 수소, 할로겐 또는 C1-6알킬; R2는 -CR3R4(CH2)pNR5COR6기; R3, R4 및 R5는 서로 같거나 다르고 수소 또는 C1-6 알킬이며; R6은 C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬; n은 정수 2, 3 또는 4; p는 정수 1, 2, 3 또는 4이다.
전술한 문헌들은 본 발명의 신규한 멜라토닌 작용성 벤조디옥솔, 벤조퓨란 또는 디히드로벤조퓨란에 대해 전혀 개시 또는 암시하고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 인간의 멜라톤 작용성 수용체에 결합함으로 해서 수면 장애, 계절에 따른 우울증, 일주기 사이클의 교대, 우울증, 스트레스, 식욕 조절, 양성 전립선 비대증 및 관련 증상의 치료에 있어서 멜라톤 작용제로서 유용한, 다음 화학식 I을 갖는 일련의 신규한 화합물, 그의 수화물 및 용매화합물에 관한 것이다:
식 중, R, R1, R2, Q1 Q2, X, Y, Z 및 m은 하기 정의되는 바와 같다.
본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 및 그의 용매화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
식 중, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
X는 CH2, CH 또는 산소;
Y는 CR3, CR3R4 또는 (CH2)n이고, 여기서 n=1-4;
Z는 CH2, CH 또는 산소;
R은 두가지 모두 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬;
m은 1 또는 2;
R은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시(C1-4)알킬, C1-4 알킬티오(C 1-4)알킬 또는 C1-4 트리플루오로메틸알킬;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 용매화합물 또는 수화물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수면 장애 및 관련 증상의 치료방법도 제공한다.
Q1과 Q2는 H와 할로겐 중에서 선택된다 (즉, 브롬, 염소, 요오드 또는 불소). Q1과 Q2가 H인 것이 가장 바람직하다.
X는 CH2, CH (이중결합이 존재하는 경우) 또는 산소일 수 있다.
Y는 CR3 (이중결합이 존재하는 경우), CR3R4 또는 -(CH2)n- 이고, n은 1 내지 4일 수 있으나, 1 또는 2인 것이 바람직하다.
Z는 CH2, CH (이중결합이 존재하는 경우) 또는 산소이며, 산소가 가장 바람직하다.
X와 Y가 CH2이고 Z가 산소이거나 또는 Z와 Y가 CH2이고 X가 산소이면, 이 화합물은 디히드로벤조퓨란이다. X와 Y가 CH이고 Z가 산소이거나 또는 Z와 Y가 CH이고 X가 산소이면, 이 화합물은 벤조퓨란이다. X와 Z가 산소이고 Y가 CH2이면 이 화합물은 벤조디옥솔이다. X와 Z가 산소이고 Y가 (CH2)2이면, 이 화합물은 벤조디옥산이다. X와 Y가 CH2이고 Z가 산소인 화합물이 바람직하다.
두개의 R기 모두 같은 기일 수 있다. 유용한 R기로는 수소, 할로겐 및 C1-4 알킬을 들 수 있다. R은 수소인 것이 바람직하다.
m은 1 또는 2이고 m=1이 바람직하다.
R1은 몇가지 종류의 기들 중 하나이다. R1은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시(C1-4)알킬, C1-4 알킬티오(C1-4)알킬 또는 C1-4 트리플루오로메틸알킬 중에서 선택된다. R1은 C1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬인 것이 바람직하다.
R2는 수소 또는 C1-4 알킬이다. R2는 수소인 것이 바람직하다.
R3과 R4는 수소 또는 C1-4 알킬이다. R3와 R4는 두가지 모두 수소이다. R3은 수소이고 R4는 메틸인 것도 바람직하다. R3가 수소이고 R4가 메틸이면, 두가지 거울상 이성질체와 라세메이트가 모두 바람직하다.
"알킬"이란 CxH2x+1식으로 표시되는 1가의 직쇄 또는 가지달린기로서, 여기서 x는 탄소원자의 수를 가리킨다.
"Y─Y" 및 ""Y─Z"은 치환기 X, Y 및 Z에 의해 정의될 때 단일결합 또는 이중결합 부착을 가리킨다.
"시클로알킬"이란 CxH9(2x-1)식을 만족하며 적어도 3개 이상의 탄소원자를 함유하는 1가의 고리형 부분 (moiety)으로서, 상기 중 x는 존재하는 탄소 원자의 수이다. 시클로프로필기가 바람직한 시클로알킬기이다.
"할로알킬"에는 할로겐기를 1 내지 3개 함유하는 직쇄 또는 가지달린 탄화수소사슬 래디칼이다. "할로겐"이라 함은 F, Cl, Br 또는 I이다. R1의 바람직한 할로겐기는 F 및 Cl이다.
"알킬아미노"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 -NH-알킬 치환체로서, -NHCH3 또는 -NHCH2Ch3기이다.
바람직한 화합물은 본문에 설명된 멜라톤 작용 결합 테스트에서 IC50 값이 250 nM 이하이다.
바람직한 화합물의 예로는 -X-Y-Z-이 -CH=CH-O-와 -CH=CCH3-O-로 이루어진 화학식 I의 벤조퓨란이다.
이 군에 속하는 몇몇 바람직한 화합물로 다음을 들 수 있다:
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드; 및
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-N-메틸우레아.
바람직한 화합물의 두번째 군에는 -X-Y-Z-가 -CH2-Ch2-O-, -CH2-C(CH3)2-O- 및 -CH2-CH(CH3)-O-에서 선택되는 화학식 I의 디히드로벤조퓨란이 포함된다.
이 두번째 군의 바람직한 화합물의 예로는 다음을 들 수 있다:
(+)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-N-메틸우레아;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]메톡시아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]트리플루오로아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]클로로아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]메톡시아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5,7-디요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드; 및
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5-요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드.
바람직한 화합물의 세번째 군은 -X-Y-Z-가 -O-CH2-O-인 화학식 I의 벤조디옥솔이다.
세번째 군의 몇가지 바람직한 화합물을 다음에 예시하였다:
(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-N'-에틸우레아; 및
(-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-N'-에틸우레아.
또 다른 바람직한 군의 화합물들은 -X-Y-Z기가 -O-(CH2)2-O-인 화학식 I의 벤조디옥산이다.
몇가지 바람직한 벤조디옥산의 예로는 다음을 들 수 있다:
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-N-메틸우레아;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메톡시아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복사미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로펜아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]트리플루오로아세트아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-N-메틸우레아;
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-N-에틸우레아.
또 다른 바람직한 화합물 군은 -X-Y-Z-가 -O-CH=CH- 및 -O-CCH3=CH- 중에서 선택된 화학식 I의 벤조퓨란이다.
이 군에 속하는 몇가지 바람직한 화합물을 다음에 예시하였다:
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드; 및
(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드.
또 다른 바람직한 화합물 군은 -X-Y-Z-가 -CH2-(CH2)2-O-인 화학식 I의 벤조피란이다.
이 군에 속하는 몇가지 바람직한 화합물을 다음에 예시하였다:
(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
(-)-(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드; 및
(+)-(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드.
또한, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 그의 모든 용매화합물, 특히 수화물을 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 특정 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로 발생하는 개별적인 거울상 이성질체와 부분입체이성질체 뿐만 아니라 라세믹 혼합물을 비롯한 거울상 이성질체의 혼합물과 같은 광학적 이성질체와 부분입체이성질체도 포함한다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 잘 알려진 여러가지 공지방법에 따라 수행된다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 도시된 바와 같은 전체 공정을 이용하여 제조할 수 있다:
4-아릴-프로페토인산 유도체, 2 및 3의 합성경로는 반응식 1에 도시된 바와 같다. 출발 알데히드, 1은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다. 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 촉매와 피리딘과 같은 용매 중에서 말론산과 알데히드 1을 축합시켜 4-아릴-프로페노인산, 2를 얻는다. 티오닐 클로라이드, 포스포닐 클로라이드 등과 같은 시약을 이용하여 산을 산 염화물로 후속적으로 전환시킨 다음, N,O-디메틸 히드록실아민과 반응시킴으로써 아미드 중간체 3을 높은 수율로 얻는다. 또한, 디에틸 (N-메톡시-N-메틸-카르바모일메틸)포스포네이트와 같은 시약을 소듐 하이드라이드와 같은 강염기와 함께 이용하여 알데히드 1을 아미드 3으로 직접 전환시킬 수 있다.
반응식 2에 아미드 중간체 3을 라세믹, 트랜스-시클로프로판 카르복스알데히드 중간체, 4로 전환시키는 방법을 도시하였다. DMF, THF 등의 용매 중에서 중간체 3을 트리메틸설폭소늄 요오다이드와 소듐 하이드라이드와 같은 시클로프로판화 시약과 반응시켰다. THF, 에틸 에테르 등과 같은 용매 중에서 LAH와 같은 시약을 이용하여 계속 환원시켜 라세믹, 트랜스-시클로프로판 카르복스알데히드 중간체, 4를 얻었다.
반응식 3에 도시된 바와 같이, 중간체 2로부터 라세믹 시클로프로판 중간체 5 (R=할로겐)을 제조할 수 있다. 중간체 2를 THF와 같은 용매 중에서 소듐 보로하이드라이드 플러스 요오드와 같은 환원제로 처리함으로써 상응하는 알릴 알코올로 전환시켰다. 피리딘 또는 아세틸 클로라이드 중 무수 아세트산과 같은 시약을 이용하여 후속적으로 아실화시킴으로써 알릴 아세테이트를 얻고 이를 디글림 중에서 소듐 클로로-디플루오로아세테이트와 같은 시클로프로판화 시약과 반응시켜 라세믹, 트랜스-시클로프로판 아세테이트 중간체 5를 얻었다.
산 2를 비대칭 시클로프로판 카르복스알데하이드 중간체, (-)-(트랜스)-4로 전환시키는 것을 반응식 4에 도시하였다. 표준 조건 하에서 중간체 2를 (-)-2,10-캠퍼설탐 축합시킨 다음 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘과 같은 시약으로부터 생산된 디아조메탄을 이용하여 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매 존재하에 시클로프로판화시켰다. THF와 같은 용매 중에서 LAH와 같은 시약을 이용하여 후속적으로 환원시킨 다음, DMSO/옥살릴 클로라이드 또는 PCC와 같은 시약을 이용하여 알코올 중간체를 산화시킴으로써, 시클로프로판 카르복스알데히드 중간체, (-)-(트랜스)-4를 높은 수율로 얻었다. (-)-2,10-캠퍼설탐 대신 (+)-2,10-캠퍼설탐을 이용하여 유사한 방식으로 에난시오머, (+)-(트랜스)-4를 제조할 수 있다.
m=2인 화학식 I의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 메실 클로라이드와 같은 통상적인 방식으로 알코올 중간체를 활성화시키고 소듐 시아나이트로 처리한 다음 LAH와 같은 환원제로 니트릴기를 환원시킴으로써 아민 중간체 6을 제조할 수 있다.
반응식 5는 중간체 4와 5를 아민 중간체 7로 전환시킨 다음 6 또는 7을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것을 도시하고 있다. 카르복스알데히드 중간체, 4를 히드록실아민과 축합시킨 다음 LAH와 같은 시약으로 환원시켜 아민 중간체, 7을 얻는다. 아세테이트 중간체 5를 포타슘 히드록사이드로 가수분해시켜 알코올로 만든 다음, CH2Cl2 중에서 메탄 설포닐 클로라이드와 트리에틸 아민메실레이트를 이용하여 메실레이트로 전환시킨 다음 DMF와 같은 용매 중에서 소듐 아자이드로 처리함으로써 아자이드로 전환시킨다. 아자이드기를 LAH와 같은 환원제로 후속적으로 환원시켜 아민 중간체 7을 얻는다. 6 또는 7을 아실화제로 추가반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻는다. 적절한 아실화제로는 카르보닐 이미다졸, 카르보디이미드와 같은 축합제 존재 하, 카르복실산 할라이드, 무수물, 아실 이미다졸, 알킬 이소시아네이트, 알킬 이소티오시아네이트, 및 카르복실산을 들 수 있다.
반응식 6은 화학식 I의 2차 아미드 (R2 = H)를 화학식 I의 3차 아미드 (R2 = 알킬)로 알킬화시키는 반응을 도시한다. 2차 아미드를 소듐 하이드라이드, 포타슘 3차-부톡사이드 등과 같은 염기와 반응시킨 다음 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트 에스테르 등과 같은 알킬화제 시약과 반응시켜 화학식 I의 3차 아미드를 제조한다.
반응식 7은 화학식 I의 화합무르이 할로겐화반응을 도시한 것이다. 카르복스아미드, I (Q1 = Q2 = H)를 요오드, N-브로모석신이미드 등과 같은 할로겐화제 과량과 반응시켜 화학식 I의 디할로-화합물 (Q1 = Q2 = 할로겐)을 얻는다. 또 다른 방식으로, 이 할로겐화제들의 화학량론적 양을 이용하여 화학식 I의 모노할로-화합물 (Q1 = H, Q2 = 할로겐; 또는 Q1 = 할로겐, Q2 = H)을 제조할 수 있다. 두가지 경우 모두, 반응을 촉진하기 위해 납 IV 테트라아세테이트와 같은 첨가제를 사용할 수 있다.
화합물의 생물학적 활성
본 발명의 화합물들은 멜라토닌 작용제 (melatonergic agents)이다. 이들은 안정한 세포주에서 발현된 인간의 멜라토닌 작용 수용체에 우수한 친화도를 가지고 결합하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이 화합물들은 멜라토닌과 같이, 특정 세포에서 cAMP의 포스콜린에 의해 유발된 축적을 차단하는 그들의 능력에 의해 측정되는 바와 같이 아고니스트이다. 이러한 특성으로 인해, 본 발명의 화합물과 조성물은 진정제, 생체시계조절제, 진정제, 항정신약, 진통제 등으로 사용될 수 있다. 특히, 이들 제제는 스트레스, 수면 장애, 계절에 따른 우울증, 식욕 조절, 일주기 교대, 우울증, 양성 전립선 비대증 및 관련 증상을 치료하는데도 유용할 것이다.
멜라토닌 작용 수용체의 결합 활성
1. 시약:
(a) TME = 12.5 mM MgCl2, 및 2mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris 완충액, 진한 HCl로 37℃에서 pH 7.4.
(b) 세정 완충액: 2mM MgCl2를 함유하는 20mM Tris 염기, 실온에서 pH 7.4.
(c) 10-4M 멜라토닌 (10-5M 최종 농도).
(d) 2-[125I]-요오도멜라토닌, 0.1 M 최종 농도.
2. 막 균질물 (Membrane Homogenates):
리포펙타민 (Lipofectamine)을 이용하여 멜라토닌 ML1a 수용체 cDNA를 pcDNA3 내로 서브클로닝시키고 NIH-3T3 세포에 도입하였다. 제네티신 (G-418)에 대해 내성적인 형질도입된 NIH-3T3 세포를 분리하고, 2[125I]-요오도멜라토닌 결합을 높은 수준으로 발현시키는 단일 콜로니를 분리하였다. 10% 송아지 혈청과 G-418 (0.5g/liter)이 보강된 DMEM에 세포를 유지시켰다. 세포들을 T-175 플라스크에 고밀도가 될 때까지 생육시키고, Hank's 밸런스 염 용액을 이용하여 스크레이핑시킨 다음 -80℃에서 냉동시켰다. 막 균질물을 제조하기 위해, 펠릿을 얼음 위에서 해동하고, 10μg/ml 아프로티닌 및 류펩틴, 그리고 100 μM 페닐메틸설포닐플루오라이드 존재 하에 TME 완충액 중에 재현탁시켰다. 이어서 세포를 다운스 균질화기를 이용하여 균질화시킨 다음 원심분리하였다. 얻어진 펠릿을 다운스 균질화기를 이용하여 TME (상기 프로테아제 억제제가 보강됨) 중에서 재현탁시킨 다음 냉동시켰다. 분석 당일, 소량의 분취액을 얼음상에서 해동시킨 다음 빙냉 TME (1:50 - 1:100 v/v)에 재현탁시킨 다음 분석할 때까지 얼음에 채웠다.
3. 인큐베이션: 37℃에서 1시간. 반응은 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 3회 세정하였다.
4. 레퍼런스: Reppert 외, Neuron, 13, p. 1177-1185 (1994). 화학식 ㅑ 의 몇몇 화합물들에 대한 결합 데이타를 다음 표 1에 나타내었다.
a = ML1a 인간 멜라토닌 수용체 결합에 대한 IC50 값
+ = 250 nM > IC50 > 100 nM
++ = 100 nM > IC50 > 10 nM
+++ = 10 nM > IC50
본 발명의 화합물들은 ML1a (인간) 수용체에 대해 표 1에 개시되어 있는 바와 같이, 수용체 결합 분석에서 측정된 바와 같이, 내인성 송과체 호르몬, 멜라토닌의 수용체에 대해 친화성을 갖는다. 멜라토닌은 여러가지 생물학적 리듬의 조절과 연관되어 있고 특정 수용체와의 상호작용을 통해 그의 생물학적 효과를 발휘한다. 멜라토닌 활성에 의해 조절되는 여러가지 증상을 치료하는데 있어서 멜라토닌 아고니스트를 투여하는 것이 임상적으로 유용하다는 증거가 있다. 이러한 증상에는 우울증, 시차 증후군, 교대근무 증후군, 수면 장애, 녹내장, 생식과 관련된 몇가지 증상, 암, 양성 전립선 비대증, 면역 장애 및 신경내분비 질환이 포함된다.
치료 용도를 위해, 표준 및 통상적인 기술을 이용함으로써, 필수 활성성분으로서 화학식 I의 약학적 활성 화합물과, 약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및, 임의로 약학적으로 허용되는 보조제 및 부형제를 함유하는 약학적 조성물로서 화학식 I의 약학적 활성 화합물을 투여하게 될 것이다.
약학적 조성물에는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 피내 및 정맥내 포함), 경피, 기관지내 또는 경비 투여에 적합한 투여 형태가 포함된다. 따라서, 고체 담체가 사용될 경우, 약학적 제제는 정제화되어, 분말 또는 펠릿 형태의 경질 젤라틴 캡슐에 담기거나, 또는 트로키나 로젠지 형태로 담기게 될 것이다. 고체 담체로는 결합제, 충전제, 정제화 윤활제, 붕괴제, 보습제 등과 같은 통상적인 부형제를 들 수 있다. 소망되는 경우, 정제는 상법에 따라 필름 코팅시킬 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 약학적 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 주사용 멸균담체, 수성 또는 비수성 액상 현탁제의 형태를 취할 것이고, 또는, 사용전에 물이나 기타 적절한 담체와 함께 재조성 (reconstitution)될 건조 제품의 형태를 취할 수 있다. 액체 제제는 현탁화제, 유화제, 보습제, 비-수성 담체 (식용유 포함), 방부제와 같은 통상적인 첨가제와 향료 및/또는 착색제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 담체로서 염수 용액, 글루코스 용액등을 사용할 수 있지만, 대개는 적어도 멸균수를 대부분 함유한다. 주사가능한 현탁액도 사용가능하며, 이 경우 통상적인 현탁화제도 사용할 수 있다. 통상적인 방부제, 완충제 등 역시 비경구 투여형태에 첨가될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 특히 경구 투여용 제제로서 투여되는 것이 효과적이다. 약학적 조성물은 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 II의 화합물을 적량 함유하도록, 소망 제제에 적합한 통상적인 기술로 제조한다. 예컨대 Reminton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985 참조.
본 발명 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분(들)은 대개 담체와 혼합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나 또는, 캠슐, 사쉐이, 페이퍼 또는 기타 용기 형태를 가질 수 있는 담체 내에 포입된다. 담체가 희석제 기능을 할 경우, 활성 성분에 대한 담체, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액상 물질일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 알약, 분말제, 로젠지제, 사쉐이제, 캐쉬제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제 (고체 또는 액상 매질중에), 활성 화합물을 예컨대 10 중량% 이하로 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌약제, 멸균 주사용액제 및 멸균 포장 분말제 형태일 수 있다.
적절한 담체 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일을 들 수 있다. 이러한 제제는 윤활제, 보습제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미료 또는 향료를 부가적으로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속한 방출, 지속 방출 또는 지연 방출에 적합하게 조성될 수 있다.
치료 효과를 달성하기 위한 화학식 I의 화합물을 투여량은 환자의 연령, 체죽 및 성별과 투여 방식 뿐만 아니라, 소망되는 멜라톤 작용활성의 정도 및 관련된 특정 질환 또는 증상에 사용되기 위한 특정 화합물의 강도에도 의존할 것이다. 또한, 단위 투여 형태로 투여될 특정 화합물의 투여량과 치료법도 고려될 것이며 상대적인 활성 강도를 반영하기 위해 당업자가 적당히단위 투여 형태를 조정할 수도 있다. 어떠한 투여형태를 이용할 것인가의 결정 (및 하루에 몇번 투여할 것인가의 결정)은 임상의의 재량에 따르며, 소망되는 치료효과를 거두기 위해 본 발명의 특정 환경에 맞추어 투여량을 적절히 조절할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 조성되는 것이 바람직하며 각 투여량은 활성성분을 약 0.1 내지 100 mg, 더욱 일반적으로는 1 내지 10 mg 함유한다. "단위 투여 형태 (unit dosage form)"이라 함은 인간 및 기타 포유류 대상에게 단위 투여에 적합한 물리적으로 불연속적인 단위를 가리키는 것으로 각각의 단위는 소망되는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 필요한 약학적 담체와 함께 함유한다.
이러한 활성 화합물들은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예컨대, 1일분의 투여량은 대개 약 0.1 내지 500 mg 범위에 해당될 것이다. 성인 인간을 치료하고자 하는 경우, 약 0.1 내지 10 mg/1일의 범위를 한번 또는 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 본 발명 화합물은 멜라토닌 사용방식과 유사한 방식으로 수면 관련 증상을 치료하는데 이용될 수 있다.
그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 증상, 투여하고자 하는 화합물의 선택, 선택된 투여 경로, 환자 개개인의 연령, 체중 및 응답, 및 환자 증상의 위중도를 비롯한 관련 상황에 비추어 임상의가 결정하여야 한다.
본 발명의 화합물, 그의 제조방법 및 생물학적 작용은 다음의 실시예를 통해 보다 상세히 드러날 것이며, 이들 실시예는 어디까지나 설명 목적을 위해 제시된 것으로서, 본 발명의 범위와 정신이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
특정 구체예의 설명
다음 실시예에서, 전술한 합성 과정을 설명하는데 사용된 모든 온도는 섭씨 온도이며 융점은 보정하지 않은 것이다. 양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 표시된 용매 중에서 측정하였으며 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란 (TMS)로부터 하방 δ 유닛으로 보고하였고, 양성자간 커플링 상수는 Hertz (Hz)로 기록하였다. 분할 패턴은 다음과 같이 표시한다: s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; br, 넓은 피크; dd, 이중의 이중; bd, 넓은 이중; dt, 삼중의 이중; bs, 넓은 단일; dq, 사중의 이중. 적외선 (IR) 스펙트럼 설명은 관능기 동정 값을 갖는 흡수 파수 (cm-1)만을 포함한다. IR 측정은 희석제로서 포타슘 브로마이드 (KBr)을 사용하거나 또는 필름으로서 순수 화합물을 사용하여 행하였다. 광학 회전 [α]25 D는 표시된 농도의 용매 중에서 측정하였다. 원소 분석은 중량%로서 기록하였다.
화학식 1 의 중간체의 제조
제조예 1
벤조퓨란-4-카르복스알데히드
제 1 단계: N-메톡시-N-메틸-벤조퓨란-4-카르복스아미드
벤조퓨란-4-카르복실산 (Eissenstat 외, J. Medicinal Chemistry, 38 (16) 3094-3105 (1995)] (2.8g, 17.4 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (25 mL)의 혼합물을 2시간 가열환류시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 고체 잔사를 에틸 아세테이트 (50mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(60mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.8g) 용액을 교반하면서 첨가하였다. 1.5시간 교반한 후, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 결합시키고, 포화된 NaHCO3로 세척한 다음 진공농축시켜 오일 (3.2g, 95.4%)을 얻었다.
제 2 단계: 벤조퓨란-4-카르복스알데히드
THF (100mL) 중 N-메톡시-N-메틸-벤조퓨란-4-카르복스아미드 (3.2g, 16.6 mmol)의 용액을 -45℃로 냉각시킨 다음 LAH (0.7g, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반시킨 다음 -5℃로 승온시키고 -45℃로 재냉각시켰다. 포화 KHSO4 (25 ml)를 격렬히 교반하면서 첨가하고 이 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 침전물을 여과하고 아세톤으로 세정하였다. 여액을 진공농축시켜 오일 (2.3g, 94%)을 얻었다.
제조예 2
2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드
제 1 단계: 2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실산
10% Pd/C (2g) 존재 하, 아세트산 (100mL) 중에서 벤조퓨란-4-카르복실산 (10.0g, 61.7 mmol)을 수소첨가시켰다 (60psi). 혼합물을 여과하고 여액을 물로 희석하여 (500mL) 2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실산을 백색 분말 (8.4g, 83%)로서 얻었다. 샘플을 이소프로판올로부터 재결정시켜 미색한 백색 침상을 얻었다 (mp: 185.5-187.5℃)
제 2 단계: (2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)메탄올
LAH (4.64 g, 122 mmol)을 서서히 첨가하면서 THF (100 mL) 중 2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실산 (10g, 61 mmol)의 용액을 교반하였다. 혼합물을 30분간 가열환류시켰다. 이 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 이어서 1N HCl (150 mL)로 조심스럽게 급랭시켰다. 이어서 모든 무기 침전물이 용해될 때까지 이 혼합물을 12N HCl을 이용하여 산성으로 만들었다. 유기층을 분리하고, 무기층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 염수로 2회 세정한 다음, 진공 농축시켰다. 이 오일을 Kugelrohr 맑은 오일이 될 때까지 증류하고 이을 냉각 결정화시켰다 (8.53g, 87.6 %).
제 3 단계: 2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드
CH2Cl2 (2M 용액 40 mL) 중 옥살릴 클로라이드의 교반 용액에 -78℃에서 DMSO (8.10 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. CH2Cl2 (35 mL)중 (2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)메탄올 (8.53 g, 56.9 mmol) 용액을 적가하고 이 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 트리에틸 아민 (33 mL, 228 mmol)을 조십스럽게 첨가하여 반응을 종결시켰다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분간 교반한 다음 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 염수로 2회 세척한 다음 진공 농축시켜 오일을 얻고 (8.42g, 100%)이를 정제하지 않고 이용하였다.
제조예 3
2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-카르복스알데히드
제 1 단계: 에틸 2-알릴-3-벤질옥시벤조에이트
에틸 2-알릴-3-히드록시벤조에이트 (20.6 g, 100 mmol), 벤질 브로마이드 (18g, 105 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (17g, 123 mmol)의 혼합물을 DMF 중에서 100℃까지 18시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고 물 (500mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염소로 건조하고 진공 농축시켜 갈색 오일 (29.6 g, 100%)을 얻었다.
제 2 단계: 에틸 2-(3-히드록시프로필)-3-벤질옥시벤조에이트
THF (300 mL) 중 에틸 2-알릴-3-벤질옥시벤조에이트 (29.6 g, 100 mmol) 용액을 질소 하에서 -10℃로 냉각하였다. 보란 (borane) THF 복합물 (1M 110 ml, 110 mmol)의 용액과 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 교반하였다. 이어서 포화 NaHCO3 (200 ml) 중 과산화수소 (12 mL) 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세정하고, 염수로 건조한 다음 진공 농축시켜 맑은 오일 (27.6 g, 88%)을 얻었다.
제 3 단계: 에틸 2-(3-메탄설포닐옥시프로필)-3-벤질옥시벤조에이트
메탄 설포닐 클로라이드 (2.79ml, 36 mmol)을 서서히 첨가하면서 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 에틸 2-(3-히드록시프로필)-3-벤질옥시벤조에이트 (10.19g, 32.5 mmol) 및 트리에틸 아민 (4.05g, 40 mmol) 용액을 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 아이스 배쓰를 제거하고 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 층을 분리하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물로 2회, 1 N HCl로 2회 헤척한 다음 실리카 겔 패드를 통해 여과시켜 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 진공농축시켜 맑은 오일 (12.4 g, 98%)을 얻었다.
제 4 단계: 에틸 2-(3-시아노프로필)-3-벤질옥시벤조에이트
DMF (50 ml) 중 에틸 2-(3-메탄설포닐옥시프로필)-3-벤질옥시벤조에이트 (19.42g, 31.7 mmol) 및 포타슘 시아나이드 (2.28g, 35 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 가열시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 물 (250ml)로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 건조시키고, 진공농축시켰다. 조질의 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 생성물을 오일로서 얻었다 (5.25g, 53%).
제 5 단계: 4-[2-벤질옥시-6-카르복시페닐]부타노인산
5N 소듐 히드록사이드 (75 mL) 중 에틸 2-(3-시아노프로필)-3-벤질옥시벤조에이트 (5.25 g, 16. 9 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 가열환류시켰다. 이 용액을 냉각시키고 12N HCl을 이용하여 산성으로 만들었다. 백색 침전물을 수집하여 공기건조 시켰다 (5g, 94%).
제 6 단계: 4-[2-(히드록시-6-카르복시-페닐]부타노인산
에탄올 중 4-[2-벤질옥시-6-카르복시-페닐]부타노인산 (5g, 15.9 mmol) 용액을 10% Pd/C (1g) 하, 60 psi에서 4시간에 걸쳐 수소첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공노ㅊ축시켜 백색 고체 (3.95g, 99%)를 얻었다.
제 7 단계: 에틸 4-[2-에톡시카르보닐-6-히드록시페닐]부타노인산
에탄올 및 황산 (10 방울) 중 4-[2-히드록시-6-카르복시페닐]부타노인산 (7.84g, 35 mmol) 용액을 18시간 동안 가열환류시켰다. 이 용액을 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음 냉각하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 진공농축시켰다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 물로 세척한 다음, 염수로 건조시키고 진공농축시켜 생성물을 오일 (9.06g, 92.4%)로서 얻었다.
제 8 단계: 4-[2-에톡시카르보닐-6-히드록시페닐]부타노인산
물 (68 ml) 중 포타슘 히드록사이드 (3.62g, 64.6 mmol)의 용액에 에틸 4-[2-에톡시카르보닐-6-히드록시페닐]부타노인산 (9.06g, 32.4 mmol)을 실온에서 용해시켰다. 이 용액을 2시간동안 실온에서 교반한 다음 12N HCl을 이용하여 산성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 결합시키고 10% 수성 포타슘 카보네이트로 3회 추출하였다. 이들 수성 추출물을 12N HCl을 이용하여 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 에틸 아세테이트 추출물을 진공농축시켜 백색 고체 (6.4g, 79%)를 얻었다.
제 9 단계: 4-[2-에톡시카르보닐-6-히드록시페닐]부탄-1-올
0℃에서, THF 중 4-[2-에톡시카르보닐-6-히드록시페닐]부타노인산에 보란 THF 복합물 (THF 중 1M 56 ml, 56 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 2시간 교반한 다음 실온으로 승온시켰다. 반응물을 수성 아세트산 (50% 5 ml)을 이용하여 서서히 급냉시키고 기포발생이 가라앉을 때까지 교반하였다. 혼합물을 진공농축시켜 슬러리로 만들고 이를 차가운 10% 포타슘 카보네이트에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 건조시킨 다음 진공농축시켜 갈색 오일을 얻고 이를 정치시켜 고화시켰다 (5.14g, 84.9%).
제 10 단계: 에틸 2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-카르복실레이트
TFH (60ml) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (4.89g, 28.1 mmol)와 트리페닐 포스핀 (7.37g, 28.1 mmol)의 아이스배쓰 냉각 용액에 THF (20 ml) 중 4-[2-에톡시카르보닐-6-히드록시페닐]부탄-1-올 (5.14g, 21.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 18시간 교반한다음 진공농축시켰다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 잔사를 정제하여 생성물을 오일 (2.85g, 60%)로서 얻었다.
제 11 단계: 2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-메탄올
THF (30 ml) 중 에틸 2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-4-카르복실레이트 (2.85g, LAH (1g, 26 mmol)을 서서히 첨가하면서 13 mmol) 용액을 교반하였다. 혼합물을 18시간 교반한 다음 물 (1 ml), 15% 소듐 히드록사이드 (1ml), 및 물 (3ml)을 연속 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 여과한 다음 필터 케익을 에탄올로 세정하였다. 여액을 진공농축시켜 오일 (2.3g, 100%)을 얻었다.
제 12 단계: 2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-카르복스알데히드
메틸렌 클로라이드 (2M 10 ml, 20 mmol)중 옥살릴 클로라이드의 -78℃ 용액에 DMSO (1.85ml 26 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 중 2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-4-메탄올 (2.3g, 23 mmol) 용액을 서서히 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 트리에틸아민 (7.53ml, 52 mmol)을 반응 혼합물에 서서히 첨가한 다음 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (50ml)로 희석하고 물과 염수로 세정하였다. 유기층을 진공농축시켜 오일 (2.28g, 100%)을 얻었다.
제조예 4
벤조퓨란-7-카르복스알데히드
제 1 단계: 메틸 2-알릴옥시벤조에이트
DMF (600 ml) 및 THF (600 ml) 중 알릴 브로마이드 (152.4g, 1.27 mol), 메틸 살리실레이트 (162.44g, 1.06 mol), 및 포타슘 카보네이트 (219.75g, 1.59 mol)의 혼합물을 6시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 물 (3L)에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 결합시켜 물로 세정하고 염수로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 진공증류시켜 맑은 오일을 얻었다 (163.45g, 80%).
제 2 단계: 메틸 3-알릴-살리실레이트
메틸 2-알릴옥시벤조에이트 (163.5g, 848 mmol)를 220℃로 1시간 가열한 다음 진공증류시켜 생성물을 얻었다 (163.5g, 100%).
제 3 단계: 메틸 벤조퓨란-7-카르복실레이트
TLC상에 출발물질이 전혀 존재하지 않게될 때까지 -78℃에서 메틸 3-알릴-살리실레이트 (30g, 156 mmol) 용액을 통해 오존을 버블링시켰다. 디메틸 설파이드를 이용하여 반응을 중지시키고 실온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 진공농축한 다음 잔사를 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 염수로 3회 세척한 다음 진공농축시켜 녹색 오일을 얻었다. 이 오일을 톨루엔에 용해시키고 황산 (0.5ml)로 4시간 가열환류시켰다. 소듐 카보네이트 (5g)를 첨가하고 혼합물을 냉각시킨 후 여과하였다. 여과된 것을 진공농축시켜 진한 오일을 얻고 이를 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 정제하여 생성물을 녹색 오일로서 얻었다 (12g, 44%).
제 4 단계: 벤조퓨란-7-메탄올
THF 중 LAH (2.31g, 61 mmol)의 현탁액에 메틸 벤조퓨란-7-카르복실레이트 (5.34g, 30 mmol) 용액을 첨가한 다음 30분간 가열환류시켰다. 반응을 에틸 아세테이트와 물을 이용하여 중지시켰다. 침전물이 모두 용해될 때까지 12N HCl을 이용하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 물로 세정한 다음 염수로 건조하고 진공농축시켜 황색 오일 (4.03g, 91%)을 얻었다.
제 5 단계: 벤조퓨란-7-카르복스알데히드
메틸렌 클로라이드 (2M 20ml, 40 mmol) 중 옥살릴 클로라이드의 -78℃ 용액에 DMSO (2.87ml, 40 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드 중 벤조퓨란-7-메탄올 (4.03g, 27 mmol) 용액을 서서히 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 트리에틸아민 (30ml)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희ㅓㄱ하고 물로 세정한 다음 염수로 세정하였다. 유기층을 진공농축시켜 오일 (3.16g, 80%)을 얻었다.
제조예 5
2,3-디히드로-벤조퓨란-7-카르복스알데히드
제 1 단계: 메틸 2,3-디히드로-벤조퓨란-7-카르복실레이트
60psi에서, 아세트산 (60 ml) 중 10% Pd/C (2g) 존재하에 메틸 벤조퓨란-7-카르복실레이트 (12g, 68 mmol)를 수소첨가시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공농축시켜 담록색 오일을 얻었다 (12g, 100%).
제 2 단계: 2,3-디히드로-벤조퓨란-7-메탄올
상기 공정과 유사한 방식으로 THF 중 LAH (5.14g, 136 mmol)을 이용하여 메틸 2,3-디히드로-벤조퓨란-7-카르복실레이트 (12g, 68 mmol)을 환원시켜 진한 오일을 생성물로서 얻었다 (8.13g, 80%)
제 3 단계: 2,3-디히드로-벤조퓨란-7-카르복스알데히드
2,3-디히드로-벤조퓨란-7-메탄올 (8.13g, 54.5 mmol) 용액을 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸 아민을 이용하여 상기와 유사한 방식으로 산화시켜 생성물을 오일 (7.7g, 95%)로서 얻었다.
제조예 6
2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복스알데히드
제 1 단계: 에틸-3-(2-메틸프로페닐옥시)벤조에이트
DMF (600ml)와 THF (600ml) 중 2-메틸-3-클로로프로펜 (64.2g, 710 mmol), 에틸 3-히드록시벤조에이트 (48.21g, 590 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (122.3g, 890 mmol)의 혼합물을 6시간동안 가열환류시켰다. 혼합물을 물 (3L)에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 결합시켜 물로 세정하고 염수로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공농축시켜 황색 오일을 얻고 이를 진공증류하여 맑은 오일 (112.9g, 87%)을 얻었다.
제 2 단계: 에틸 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복실레이트
에틸 3-(2-메틸프로페닐옥시)벤조에이트 (23.6g, 107 mmol)의 혼합물을 220℃에서 SCX 수지 (2g)와 함께 1시간 동안 교반하였다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 조질의 생성물을 정제하여 맑은 오일을 얻었다 (8.7g, 37%).
제 3 단계: 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복실산
에틸 2,2,-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복실산 (10g, 45 mmol)을 에탄올 (50ml) 중 소듐 히드록사이드 (10N 16.3ml, 163 mmol)와 함께 2시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 진공농축시키고 물로 희석한 다음 12N HCl로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 공기건조시켰다 (8.6g, 100%).
제 4 단계: 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-메탄올
2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복실산 (8.6g, 45 mmol)을 상기 공정과 유사한 방식으로 LAH (3.41g, 89 mmol)로 환원시켜 생성물을 맑은 오일로서 얻었다 (7.35g, 93%).
제 5 단계: 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복스알데히드
2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-메탄올 (7.35g, 41 mmol)을 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸 아민을 이용하여 상기 공정과 유사한 방식으로 산화시켜 생성물을 맑은 오일 (8.87 g, 100%)로서 얻었다.
제조예 7
2-메틸-벤조퓨란-4-카르복스알데히드
제 1 단계: 에틸 2-메틸-벤조퓨란-4-카르복실레이트
TLC 상에 출발물질이 전혀 존재하지 않게될 때까지 -78℃에서 2시간 동안 에틸 -3-(2-메틸프로페닐옥시)벤조에이트 (10g, 45 mmol)의 용액을 통해 오존을 버블링시켰다. 반응을 중지시키고 생성물을 상기와 유사한 방식으로 분리하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (8.05g, 87%).
제 2 단계: 2-메틸-벤조퓨란-4-메탄올
에틸 2-메틸-벤조퓨란-4-카르복실산 (5.11g, 26.6 mmol)을 LAH (2g, 53 mmol)을 이용하여 상기 공정과 유사한 방식으로 환원시켜 생성물을 맑은 오일로서 얻었다 (3.34g, 78%).
제 3 단계: 2-메틸-벤조퓨란-4-카르복스알데히드
2-메틸-벤조퓨란-4-메탄올 (3.34g, 21 mmol)을 DMSO, 옥살릴 클로라이드, 및 트리에틸 아민을 이용하여 상기와 유사한 방식으로 산화시켜 생성물을 맑은 오일로서 얻었다 (3.14g, 93%).
제조예 8
2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-카르복스알데히드
2,3-디히드로벤즈알데히드 (58g, 420 mmol)을 물 (50ml) 중 디브로모에탄 (107.4g, 570 mmol), 소듐 히드록사이드 (35.7g, 890 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (3g)의 환류 혼합물에 첨가하였다. 4시간 가열환류시킨 다음, 혼합물을 냉각시키고 유기층을 분리하여, 염기로 세정하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 진공농축시켰다. 잔사를 135℃에서 Kugelrohr 증류시켜 생성물 (48g, 70%)을 얻고 이를 정치시켜 응고시켰다 (융점 61-62℃).
분석. 계산치: C, 65.85; H, 4.91.
실측치: C, 65.73; H, 4.86.
제조예 9
2H-3,4-디히드로-1,5-벤조다이옥사핀-6-카르복스알데히드
상기한 바와 같이 2,3-디히드록시벤즈알데히드와 1,3-디브로모프로판 (107.4g, 570 mmol), 소듐 히드록사이드 (35.7g, 890 mmol)을 반응시켜 오일을 얻었다 (43%).
제조예 10
(2H-3,4-디히드로벤조피란-5-일)카르복스알데히드
제 1 단계: (2H-3,4-디히드로벤조피란-5-일)카르복실산
-10℃ THF 중 에틸 2-알릴-3-히드록시벤조에이트 (10.3g, 50 mmol) 용액에 보란 THF 복합물 (1M 55 ml, 55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 1시간 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (100ml)을 서서히 첨가한 다음 과산화수소 (6ml)를 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 에틸 아세테이트 (150ml)로 희석하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 물로 세정한 다음, 염수로 건조시키고, 진공농축시켜 맑은 오일을 얻었다. 이 물질을 THF (100ml)에 용해시킨 다음 THF (250ml) 중 트리페닐포스핀 (20.85g, 79.5 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (13.84g, 79.5 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 18시간 동안 교반한 다음 진공농축시켰다. 잔사를 진공증류시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 (1:1)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이 오일을 수산화나트륨 (10N 25 ml, 250 mmol)과 물 (50ml)로 2시간 가열환류시켰다. 반응물을 냉각 및 여과시켰다. 12N 염산을 이용하여 여액을 산성화시키고 백색 침전물 (7.96g, 89%)을 얻었다.
제 2 단계: (2H-3,4-디히드로벤조피란-5-일)메탄올
상기 공정에 따라 LAH를 이용하여 (2H,3,4-디히드로벤조피란-5-일)카르복실산을 환원시켜 생성물을 얻었다 (97%).
제 3 단계: (2H-3,4-디히드로벤조피란-5-일)카르복스알데히드
DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 트리에틸 아민을 이용하여 상술한 것과 유사한 방식으로 (2H-3,4-디히드로벤조피란-5-일)메탄올을 산화시켜 생성물을 맑은 오일로서 얻었다 (100%).
제조예 11
2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드
제 1 단계: 에틸 2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실레이트
제조예 7에 설명된 바와 같이 얻은 에틸 2-메틸벤조퓨란-4-카르복실레이트 (10g)을 10% Pd/C (2g) 존재하에 아세트산 (100ml)에서 24시간 동안 수소첨가시켰다. 혼합물을 Celite를 통해 여가시키고 필터 패드를 에틸 아세테이트로 잘 세정하였다. 여액을 진공농축시켜 에틸 2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실레이트를 얻었다.
제 2 단계: 2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-메탄올
LAH (4.64g, 122 mmol)를 서서히 첨가하면서 THF (100ml) 중 에틸 2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복실레이트 (10 g)의 용액을 교반하였다. 혼합물을 30분간 가열환류하였다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 이어서 1N HCl (150 mL)로 조심스럽게 급냉시켰다. 무기 침전물이 모두 용해될 때까지 12N HCl을 이용하여 혼합물을 산성으로 만들었다. 유기층을 분리하고, 무기층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 결합시키고 염수로 2회 세척한 다음 진공농축시켜 소망 알코올을 얻었다.
제 3 단계: 2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드
N2 하 -78℃에서 디클로로메탄 (200ml) 중 옥살릴 클로라이드 (2M 용액 51.6ml, 103.36mmol)의 용액에 DMSO (9.2 ml, 129.2 mmol)을 10분간 적가하였다. 20분간 교반한 다음, 디클로로메탄 (50ml) 중 알코올 용액 (10.6g, 64.6 mmol)을 10분간 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 교반하였다. 트리에틸아민 (36ml, 258.4 mmol)을 첨가하고 실온으로 승온시킨 다음, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30ml)로 냉각하고, 염수로 세정한 다음 MgSO4로 건조하고 진공농축시켜 잔사를 얻었다. 용리액으로서 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 처리하여 이 잔사를 정제하여 알데히드 8.5 g (81%)를 오일로서 얻었다.
화학식 2 의 중간체의 제조
제조예 12
(트랜스)-3-(2,3-디히드로벤조다이옥신-5-일)프로페노인산
2,3-디히드로벤조다이옥신-5-카르복스알데히드 (Morishima외, 유럽특허출원 309,766, 1989. 4. 5) (9.25g, 56.4 mmol), 말론산 (11.73g, 112.8 mmol), 피롤리딘 (1ml), 및 피리딘 (25 ml)의 혼합물을 2시간 가열환류시킨 다음 냉각한 후 얼음물 (300ml)을 부었다. 백색 침전을 여과하고 1N HCl로 세정한 다음 공기건조 (9.83g, 84.6%)시켰다.
제조예 13
제조예 12의 화합물에 대해 설명된 일반 공정에 의해 화학식 2, (a) - (l)의 다음 화합물을 제조하였다.
(a) (트랜스)-3-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로페노인산
2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 담황색 분말을 얻고 이를 이소프로판올로부터 재경정시켜 백색 플레이크를 얻었다 (95.3%, mp 205-207℃).
C11H10O3에 대한 분석: 계산치: C, 69.46; H, 5.30
실측치: C, 69.36; H, 5.17
(b) (트랜스)-3-(벤조퓨란-4-일)프로페노인산
벤조퓨란-4-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 분말을 얻었다 (83%).
(c) (트랜스)-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)프로페노인산
1,3-벤조디옥솔-4-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 분말을 얻었다 (99%).
(d) (트랜스)-3-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)프로페노인산
2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-4-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 고체를 얻었다 (89%).
(e) (트랜스)-3-(3-벤조퓨란-7-일)프로페노인산
벤조퓨란-7-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 고체를 얻었다 (100%).
(f) (트랜스)-3-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)프로페노인산
2,3-디히드로-벤조퓨란-7-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 고체를 얻었다 (100%).
(g) (트랜스)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일)프로페노인산
2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 고체를 얻었다 (81%).
(h) (트랜스)-3-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)프로페노인산
2-메틸-벤조퓨란-4-카르복스알데히드를 상기 공정으로 처리하여 백색 고체를 얻었다 (97%).
(i) (트랜스)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)프로페노인산
2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥산-5-카르복스알데히드를 상기한 바와 같이 말론산과 반응시켜백색 고체를 얻었다 (90%).
(j) (트랜스)-3-(2H-3,4-디히드로-1,5-벤조다이옥사핀-6-일)프로페노인산
2H-3,4-디히드로-1,5-벤조다이옥사핀-6-카르복스알데히드를 상기한 바와 같이 말론산과 반응시켜 백색 고체를 얻었다 (74%).
(k) (트랜스)-3-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)프로페노인산
(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 말론산과 반응시켜 백색 고체를 얻었다 (98%).
(l) (트랜스)-3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로페노인산
2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 말론산과 반응시켜 백색 고체를 얻었다 (92%).
화학식 3 의 중간체의 제조
제조예 14
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로벤조다이옥신-5-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2,3-디히드로벤조다이옥신-5-일)프로페노인산 (9.83g, 47.7 mmol), 티오닐 클로라이드 (20ml), 및 CH2Cl2 (75 ml)의 혼합물을 1시간 가열환류시킨 다음 진공농축하여 녹황색 고체를 얻었다. 이 물질을 에틸 아세테이트 (75ml)에 용해시키고 포화 Na2CO3 (100 ml) 중 N,O-디메틸히드록실아민 염산염 (9.5 g)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 90분간 교반한 다음 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트층을 분리한 다음 물로 2회, 포화 Na2CO3로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 진공농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 이 조질의 생성물을 용리액으로서 1:1 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 맑은 오일을 얻고 이를 정치시켜 결정화하였다 (11.1g, 93.1%).
제조예 15
제조예 14의 화합물에 대해 설명된 일반 공정에 따라 화학식 3의 다음 화합물, (a)-(k)을 제조하였다.
(a) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(벤조퓨란-4-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(벤조퓨란-4-일)-프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 오일을 얻었다 (97.7%).
(b) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)-프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (88.6%).
(c) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(벤조퓨란-7-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(벤조퓨란-7-일)-프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (90%).
(d) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)-프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (68%).
(e) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (92%).
(f) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (100%).
(g) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (85%).
(h) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2H-3,4-디히드로-1,5-벤조디옥사핀-6-일)프로펜아미드
(트랜스)-2H-3-(3,4-디히드로-1,5-벤조디옥사핀-6-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (86%).
(i) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)프로펜아미드
(트랜스)-3-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 이 생성물을 얻었다 (정량적 수율).
(j) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)프로펜아미드
1,3-벤조디옥솔-4-카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 처리하여 적색 오일을 얻었다 (100%).
(k) (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로펜아미드
0℃, THF (75 ml) 중 소듐 히드라이드 (671mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 16.7 mmol) 현탁액에 디에틸 (N-메톡시-N-메틸-카르바모일메틸)포스포네이트 (4.0g, 16.7 mmol)을 적가하였다. THF (25 ml) 중 2,3-디히드로벤조퓨란-4-카르복스알데히드 (3.0g, 15.2 mmol) 용액을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 승온시켰다. 18시간 후, 물 (60ml)을 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 결합시키고 물과 염수로 세정한 다음 K2CP3로 건조시킨 다음 농축시켜 담홍색 오일 3.5g (100%)을 얻었다.
화학식 4 의 중간체의 제조
제조예 16
(±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판-카르복스알데히드
제 1 단계: (±)-(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스아미드
DMF (120 ml) 중 소듐 하이드라이드 (1.8g, 45 mmol)의 현탁액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드 (9.9g, 45 mmol)를 소량 첨가하였다. 기포가 가라앉은 후 (10분), DMF (60 ml) 중 (트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로펜아미드 (3.5g, 15 mmol) 용액을 적가하는 한편 온도를 35-40℃로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 포화 NH4Cl (50ml)을 적가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 결합시킨 다음 H2O와 염수로 세척하고, K2CO3로 건조한 후 진공농축시켜 백색 왁스를 얻었다 (3.7g, 100%).
제 2 단계: (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
-45℃에서 THF (50ml) 중 LAH (683 mg, 18 mmol)의 신속한 교반 현탁액에 THF (10ml) 중 (±)-(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3.7g, 15 mmol)의 용액을 적가하고, 온도를 -40℃ 미만으로 내내 유지시켰다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응물을 5℃로 승온시킨 다음 반응물을 -45℃로 즉각 재냉각시켰다. H2O (50 ml) 중 포타슘 히드로겐 설페이트 (3.4g, 25.5mmol)를 조심스럽게 적가하고 온도를 -30℃로 내내 유지시켰다. 냉각 배쓰를 제거한 다음 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 Celite를 통해 여가하고 필터 케익을 에테르로 세척하였다. 결합된 여과물을 차가운 1N HCl, 1N NaoH 및 염수로 세정하였다. 여과물을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공농축하여 맑은 오일 (2.6g, 99%)을 얻엇다.
제조예 17
제조예 16의 화합물에 대해 설명된 일반 공정에 따라 화학식 4 (a) - (k)의 다음 화합물들을 제조하였다.
(a) (±)-(트랜스)-2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(벤조퓨란-4-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 오일을 얻었다 (93.3%).
(b) (±)-(트랜스)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(1,3-벤조디옥솔-4-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 맑은 오일을 얻었다 (100%).
(c) (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조디옥산-5-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로벤조디옥산-5-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 오렌지색 오일을 얻었다 (90%).
(d) (±)-(트랜스)-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (36%).
(e) (±)-(트랜스)-2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(벤조퓨란-7-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (67%).
(f) (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (55%).
(g) (±)-(트랜스)-2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (64%).
(h) (±)-(트랜스)-2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (100%).
(i) (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (79%).
(j) (±)-(트랜스)-2-(2H-3,4-디히드로-1,5-벤조디옥사핀-6-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2H-3,4-디히드로-1,5-벤조디옥사핀-6-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 오일을 얻었다 (55%).
(k) (±)-(트랜스)-2-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
(트랜스)-N-메톡시-N-메틸-3-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)프로펜아미드를 상기 공정으로 처리하여 이 생성물을 얻었다 (86%).
제조예 18
(-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드
제 1 단계: (-)-(트랜스)-N-[3-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-프로페노일]-2,10-캠퍼설탐
0℃, 50ml 톨루엔 중 (-)-2,10-캠퍼설탐 (8.15g, 37.9 mmol) 용액에 소듐 하이드라이드 91.67g, 41.7 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 0.33시간 동안 교반한 다음 20℃에서 0.5시간 교반하고 0℃로 재냉각시킨 다음, 톨루엔 (50 ml) 중 상응하는 산 및 티오닐 클로라이드 (75 ml)로부터 in situ 제조된 3-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-2-프로페노일 클로라이드 (37.9 mmol) 용액을 적가하였다. 20℃에서 18시간 교반한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 1N HCl, 및 1N NaOH로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 진공농축하여 조질의 생성물 15.8g을 얻었다. 에탄올-메탄올로부터 재결정시켜 생성물 (13.5g, 92%, mp 199.5-200℃)을 얻었다.
제 2 단계: (-)-N-[[(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로필]-카르보닐]2,10-캠퍼설탐
1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘 (23.88g, 163 mmol)을 0℃에서 10N 수산화나트륨 (60ml)과 에테르 (200 ml)의 혼합물에 몇차레로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0.25시간 동안 격렬히 와동시키고, 메틸렌 클로라이드 (200ml) 중 팔라듐 아세테이트 (35mg)과 (-)-N-[3-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-2-프로페노일]-2,10-캠퍼설탐 (9.67g, 25 mmol)의 용액내로, 에테르층을 조심스럽게 따라내었다. 18시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (5ml)을 반응물에 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl, 1N NaOH 및 염수로 세정하였다. 용액을 건조시키고, 진공농축한 다음 잔사를 에탄올로부터 2회 결정화시켜 생성물을 얻었다 (6.67g, 66.5%, mp 158-159℃).
제 3 단계: (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로판-메탄올
THF(50 ml) 중 (-)-N-[(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르보닐]-2,10-캠퍼설탐 (4.3g, 10.7 mmol) 용액을 -45℃에서 THF (50 ml) 중 LAH (0.81g, 21.4 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2시간 교반하면서 온도를 10℃로 유지하였다. 혼합물을 -40℃로 재냉각시키고 포화 KHSO4(20 ml)을 첨가하여 가수분해하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 여과하였다. 침전물을 아세톤으로 2회 세척하였다. 결합된 여액과 아세톤 세척물을 진공농축시켰다. 검상 잔사를 에테르에 용해시키고 1N NaOH와 1N HCl로 세정한 다음 진공건조시켜 생성물을 얻었다 (2.0g, 98.4%).
제 4 단계: (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로판-카르복스알데히드
-78℃에서 CH2Cl2 (2M 용액 7.4 ml, 14.8 mmole) 중 옥살릴 클로라이드에 DMSO를 첨가하였다. CH2Cl2 (15 ml)에 (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로필메탄올 (2.0g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20분간 교반한 다음 트리에틸아민 (4.24g, 42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 30분간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 물, 1N HCl 및 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 진공농축하여 알데히드 생성물 (1.98g, 100%)을 얻었다.
제조예 19
(-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로판카르복스알데히드
제 1 단계: (-)-(트랜스)-N-[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)프로페노일]-2,10-캠퍼설탐
(트랜스)-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 생성물을 얻었다 (88%, mp 187-188℃).
제 2 단계: (-)-N-(트랜스)-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로-1-필]카르보닐]2,10-캠퍼설탐
(-)-(트랜스)-N-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)프로페노일]-2,10-캠퍼설탐을 상기 공정에 따라 처리하여 생성물을 얻었다 (84%, mp 214-215℃, [α]25 D = -138.9).
제 3 단계: (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로판메탄올
(-)-N-(트랜스)-[[3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로필]카르보닐]-2,10-캠퍼설탐을 상기 공정에 따라 LAH로 환원시켜 생성물을 오일로서 얻었다 (100%).
제 4 단계: (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)-1-시클로프로판카르복스알데히드
(-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)-1-시클로프로판메탄올을 상기 공정에 따라 산화시켜 알데히드를 오일로서 얻고 (100%) 이를 다음 반응에 즉시 사용하였다.
제조예 20
(+)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판-카르복스알데히드 및 (-)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판-카르복스알데히드
제 1 단계: (트랜스)-N-[3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로페노일]-2,10-캠퍼설탐
(트랜스)-N-[3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로페노인산을 상기 공정에 따라 처리하여 소망되는 설탐을 얻었다 (2 단계에 걸쳐 95% 수율).
제 2 단계: N-(트랜스)-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]카르보닐]-2,10-캠퍼설탐
(트랜스)-N-[3-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)프로페노일]-2,1--캠퍼설탐을 상기 공정에 따라 처리하여 소망되는 시클로프로판 유도체를 얻었다 (61%).
제 3 단계: (트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판메탄올
N-(트랜스)-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]카르보닐]-2,10-캠퍼설탐을 상기한 바와 같이 LAH를 이용하여 환원시켜 소망되는 알코올을 부분입체이성체의 혼합물로서 얻었다 (96%). 부분입체이성체 알코올 혼합물을 비대칭 HPLC에 의해 분리하여 (Chiracel OD, iPrOH/헥산) (+)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판메탄올과 (-)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판메탄올을 모두 얻었다.
제 4 단계: (+)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판카르복스알데히드 및 (-)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판카르복스알데히드
분리된 (+)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판카르복스알데히드와 분리된 (-)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-1-시클로프로판메탄올을 상기한 바와 같이 별도로 산화시켜 상응하는 소망 알데히드를 얻었다 (각각 98% 및 97% 수율).
화학식 5 의 중간체의 제조
제조예 21
2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올, O-아세테이트
제 1 단계. (트랜스)-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-2-프로펜-1-올
30mL 무수 THF 중의 (트랜스)-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-2-프로페노인산 (2.53g, 10.9 mmol) 용액을 실온에서 무수 THF 15 ml 중 소듐 보로하이드라이드 (592mg, 15.6 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 일단 수소발생이 멈추면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF 15ml 중 I2 (1.72g, 6.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 승온시킨 다음 실온에서 3시간 동안 더 교반하였다. 이어서 3N HCl을 이용하여 반응을 중단시키고 수층을 에테르로 추출하였다. 결합된 유기층을 3N NaOH 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨 후 진공농축하였다. 실리카 겔 상에서 정제하여 (에틸 아세테이트/헥산) 알릴 알코올과 포화 알코올의 혼합물 (10:1)을 결합 수율 46%로 얻었다. 이 혼합물을 다음 단계에 사용하였다.
제 2 단계. (트랜스)-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-2-프로펜-1-올, O-아세테이트
-5℃, 피리딘 10ml 중 (트랜스)-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-2-프로펜-1-올 (전 단계에서 얻어진 것)을 함유하는 혼합물 용액에 무수 아세트산 (1.20ml, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 에테르로 희석하였다. 조질의 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨 다음 여과 및 진공건조시켰다. 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산) 상에서 건조시켜 알릴 아세테이트와 포화 아세테이트의 혼합물을 73%의 결합 수율로 얻었다.
제 3 단계. 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올, O-아세테이트
디글림 10ml 중 (트랜스)-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-2-프로펜-1-올, O-아세테이트 (0.1g, 4.35 mmol)의 환류 용액에 디글림 10ml 중 CIF2CCOONa (5.0g, 32.6 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 165℃에서 1.5시간 교반한 다음 실온으로 냉각하고 Celite를 통해 여과시켰다. 여액을 에테르로 희석한 다음 대량의 물로 세척하였다. 수층을 에테르로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 염수 용액으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공농축시켰다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제시켜 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올, O-아세테이트 (560 mg, 56%)를 무색의 액체로서 얻었다.
화학식 7 의 중간체의 제조:
제조예 22
(±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로판카르복스알데히드 (2.6g, 15 mmol), 히드록실아민 염산염 (3.13g, 45 mmol), 에탄올 (60ml), 물 (40 ml), 및 10N NaOH (4.5ml, 45 mmol)의 용액을 4시간 동안 가열환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 H2O와 염수로 연속 세정하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 K2CO3로 건조시킨 다음 진공농축하였다. 잔사를 THF (50mL)에 용해시키고 THF(100ml) 중 LAH (1.06g, 28 mmol)의 45℃ 현탁액에 적가하고, 이 때 온도는 -40℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 2시간 교반하였다. 반응물을 -45℃로 재냉각하고, 1N HCl (50 ml)을 조심스럽게 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 페이스트를 에틸 에테르로 희석하고 1N HCl로 추출하였다. 산 추출물을 결합하고 에틸 에테르로 세정한 다음 50% NaOH로 염기성화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 결합시키고, 염수로 세정한 다음 K2CO3로 건조시킨 다음 진공농축시켜 맑은 오일을 얻었다 (900mg, 40%).
제조예 23
제조예 22의 화합물에 대해 설명된 일반 공정에 따라 화학식 7, (a) - (m)의 다음 화합물을 제조하였다.
(a) (±)-(트랜스)-2-(벤조퓨란-4-일)-시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 처리하여 오일을 얻었다 (73.5%).
(b) (±)-(트랜스)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 적색 오일을 얻었다 (61%).
(c) (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 오렌지색 오일을 얻었다 (91.1%).
(d) (±)-(트랜스)-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2,3,4,5-테트라히드로벤즈옥세핀-6-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 이 생성물을 얻었다 (50%).
(e) (±)-(트랜스)-2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(벤조퓨란-7-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 이 생성물을 얻었다 (66%).
(f) (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)-시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-벤조퓨란-7-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 이 생성물을 얻었다 (87%).
(g) (±)-(트랜스)-2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일)-시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 이 생성물을 얻었다 (60%).
(h) (±)-(트랜스)-2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)-시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 이 생성물을 얻었다 (63%).
(i) (트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로판메탄아민
(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥산-5-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 아민을 얻고 (67%) 이를 푸마레이트로 전환시켰다 (mp 183-184℃).
(j) (트랜스)-2-(2H-3,4-디히드로-1,5-벤조디옥사핀-6-일)시클로프로판메탄아민
트랜스-(트랜스)-2-(2H-3,4-디히드로-1,5-벤조디옥사핀-6-일)]시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 아민을 얻고 이를 푸마레이트로 전환시켰다 (65%, mp 152-153℃).
0.3 H2O 분석 계산치: C, 59.92; H, 6.39; N, 4.11
실측치: C, 50.78; H, 6.33; N, 4.01
(k) (±)-(트랜스)-2-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)시클로프로판메탄아민
(±)-(트랜스)-2-(2H-2,3-디히드로벤조피란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 이 생성물을 얻었다 (42%).
(l) (-)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판메탄아민
(-)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 반응시켜 소망하는 아민을 얻었다 (71%).
(m) (+)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판메탄카르복스메탄아민
(+)-(트랜스)-2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 상기 공정에 따라 처리하여 소망하는 아민을 얻었다 (59%).
제조예 24
(-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판메탄아민
5:1 에탄올/물 (50 ml) 혼합물 중 (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로판 카르복스알데히드 (1.98g, 10.5 mmol), 히드록실아민 염산염 (2.29g, 33 mmol), 30% NaOH (3.5ml, 35 mmol)의 혼합물을 증기 배쓰에서 2시간 가열하였다. 용액을 진공농축하고 잔사를 물과 혼합하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 진공농축하여 고체를 얻었다. 이 고체의 NMR 분석 결과 시스와 트랜스 옥심의 혼합물로 나타났다. 이 물질을 THF (20 ml)에 용해시키고 THF 중 알란 용액 [0℃에서 LAH (1.14f, 30 mmol)과 H2SO4 (1.47g, 15 mmol)로부터 제조함]에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반하고, 물 (1.15 ml, 15% NaOH (1.15 ml), 및 이어서 물 (3.45ml)로 연속적으로 급냉시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축시켰다. 잔사를 에테르와 함께 혼합하고 물과 이어서 1N HCl로 세척하였다. 산 세척물을 염기성으로 만들고 CH2Cl2로 추출하였다. 이 추출물을 건조시키고 진공농축시켜 아민 생성물을 얻었다 (1.4g, 70.5%). 아민을 에탄올 중 푸마레이트염으로 전환시켰다 (mp. 197-198℃).
C12H15NO·C4H4O4 분석 계산치: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59.
실측치: C, 62.87; H, 6.31; N, 4.52.
제조예 25
(-)-(트랜스)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로판메탄아민
(-)-(트랜스)-2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로판카르복스알데히드를 제조예 24에 설명된 상기 일반 공정에 따라 처리하여 베이지색 고체를 얻었다 (52.6%).
제조예 26
(+)-트랜스-2-[(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸아민
제 1 단계: (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)-1-시클로프로판카르복스알데히드 옥심
상기한 바와 같이 (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)-1-시클로프로판-카르복스알데히드를 히드록실 아민과 반응시켜 옥심을 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
제 2 단계: (+)-트랜스-2-[(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸아민
상기한 바와 같이 상기 옥심을 알란으로 환원시켜 아민을 얻고 이를 푸마레이트로 전환시켰다 (80%, 푸마레이트 mp 173-174℃, [α]25 D = 6.15).
0.5 H2O 분석: 계산치: C, 58.36; H, 6.10; N, 4.24.
실측치: C, 58.36; H, 6.09; N, 4.24.
제조예 27
2,2-디플루오로-3-92-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판-메탄아민
제 1 단계: 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올
MeOH/THF (10ml, 3/1) 중 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올, O-아세테이트 (560mg, 2.0 mmol)의 교반용액에 분말화 KOH(560mg, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에테르와 물로 희석하였다. 수층을 에테르로 추출하고 결합된 유기층을 포화 NaHCO3, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 용매를 감압제거하였다. 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올 (420mg, 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
제 2 단계. 4-[2-아지도메틸)-3,3-디플루오로시클로피라닐]-2-메틸벤조퓨란
CH2Cl2 15 ml 중 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄올 (390mg, 1.64 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (916ml, 6.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 교반하고 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 물과 NaHCO3로 세척하고 무수 K2Co3로 건조시켰다. 용매를 진공농축시켜 조질의 메실레이트를 얻고 이를 다음 단계에 즉시 사용하였다. CH2Cl2 12 ml 중 NaN3 (213mg, 3.27 mmol)과 메실레이트의 용액을 70℃에서 2.5시간 가열하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각하고 EtOAc와 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공제거하여 4-[2-(아지도메틸)-3,3-디플루오로시클로피라닐]-2-메틸벤조퓨란 (422mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ2.16-2.28 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 1H), 3.52-3.70 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=7.5Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.5Hz), 7.34(d, 1H, J=7.5Hz).
제 3 단계. 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄아민
4ml의 THF 중 4-[2-(아지도메틸)-3,3-디플루오로시클로피라닐]-2-메틸벤조퓨란 (203mg, 0.78 mmol) 용액을 -30℃에서 LAH 용액 (THF 중 1.0M 용액, 1.56ml, 1.56 mmol)에 적가하였다. 얻어진 용액을 실온으로 승온시키고 실온에서 3시간 교반하였다. 물 1ml 중 KHSO4 (130 mg, 0.96 mmol) 용액을 -30℃에서 반응물에 첨가하였다 실온에서 20분간 교반한 후, 반응물 용액을 여과하고 여액을 CH2Cl2로 희석하였다. NH4OH4를 첨가함으로써 용액의 pH를 10으로 조정하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 K2CO3로 건조시켰다. 용매를 진공제거하여 2,2-디플루오로-3-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)시클로프로판메탄아민 (182mg, 99%)를 무색의 액체로서 얻었다.
실시예
다음 실시예는 상기 일반 공정에 따른 본 발명의 화합물의 제조방법을 자세히 설명해준다.
실시예 1
(±)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드
0℃에서 건조 디클로로메탄 (15ml) 중 (±)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로판메탄아민 (300mg, 1.6 mmol)과 트리에틸아민 (0.67ml, 4.8 mmol)의 교반 용액에 무수 아세트산 (0.14ml, 1.8 mmol)을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 승온시키고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공농축시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (실리카겔, CH2Cl2, 이어서 2% EtOAc/CH2Cl2) 맑은 오일 200 mg (54%)을 얻었다.
IR (NaCl 필름): 3287, 2923, 1651, 1553, 1459 cm-1.
C14H17NO2·0.3H2O 분석 계산치: C, 71.04; H, 7.50; N, 5.92.
실측치: C, 70.79; H, 7.41; N, 5.58.
실시예 2
(-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드
프로피오닐 클로라이드와 (-)-(트랜스)-2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)-시클로프로판메탄아민을 이용하여 상기 공정과 유사한 방식으로 오일을 얻고 이를 정치시켜 응고시킴으로써 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻었다 (61%, mp: 71-72℃).
IR (NaCl 필름): 3298, 1645, 1548, 1459, 1235 cm-1.
[α]25 D: -17.3o
C15H19NO2 분석 계산치: C, 73.44; H, 7.87; N, 5.71.
실측치: C, 73.28; H, 7.68; N, 5.58.
이러한 일반 공정에 따라 다음 화학식 I의 화합물들을 제조하였다.
실시예 95
N-[[2-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-3,3-디플루오로시클로프로파닐]-메틸]프로판아미드
백색 고체로서 95% 얻었다. m.p. 55-56℃.
C16H17F2NO2 분석 계산치: C, 65.52; H, 5.84; N, 4.78.
실측치: C, 66.15; H, 5.95; N, 4.73.
실시예 96
(+)-(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드
회백색 고체로서 14% 얻었다. m.p. 81-82℃. [α]25 D: 16.29. 순도 = HPLC에 의해 측정시 95%.
실시예 97
(±)-(트랜스)-N-[[2(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드
황색 오일로서 10% 얻었다. 순도 = NMF에 의해 측정시 87%.
실시예 98
(+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드
오일로서 18% 얻었다. [α]25 D: 5.89. 순도 = HPLC에 의해 측정시 99%.
실시예 99
N-[[2-(2-메틸-4-벤조퓨라닐)-3,3-디플루오로시클로프로파닐]-메틸]아세트아미드
무색 액체로서 90% 얻었다. 순도 = HPLC에 의해 측정시 98%.
실시예 100
(트랜스)-N-메틸-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드
THF (1.5 ml) 중 (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드 (120mg, 0.6 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (60% 30mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 요오도메탄 (140mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고 헥산으로 세척하였다. 아세토니트릴 용액을 진공농축하고 에틸 아세테이트-헥산 (2:8)로 용리시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하여 잔사를 정제하여 생성물을 호박색 오일 (90mg, 69%)로서 얻었다.
C16H21NO2·0.2H2O 분석 계산치: C, 73.08; H, 8.20; N, 5.33.
실측치: C, 72.91; H, 8.24; N, 5.23.
실시예 101
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5,7-디요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드
1.5 ml 아세트산 중 (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드 (0.245mg, 1 mmol) 및 납 IV 테트라아세테이트 (530 mg, 1.2 mmol)의 용액에 요오드 (300mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 15분간 교반시켜 반응물을 응고시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 얻어진 용액을 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시켰다. 용액을 진공농축하고 잔사를 이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 생성물 (500mg, 99%, 198-199℃)를 얻었다.
C15H17I2NO2 분석 계산치: C, 36.24; H, 3.45; N, 2.82.
실측치: C, 36.29; H, 3.59; N, 2.96.
실시예 102
(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5-요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드
아세트산 1 ml 중 (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드 0.12g (0.6 mmol)과 납 IV 테트라아세테이트 0.27g (0.6 mmol)의 용액에 요오드 0.075g (0.25 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 1.5시간 교반하고 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 얻어진 용액을 물과 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시켰다. 용액을 진공농축시키고 0.2% 메탄올을 함유하는 에틸 아세테이트-헥산 (3:7)로 용리시켜 잔사를 실리카 상에서 크로마토그래피 정제하여 생성물 (25mg, 11%, mp 148-149℃)을 얻었다.
C15H18INO2·0.1H2O 분석 계산치: C, 48.30; H, 4.92; N, 3.75.
실측치: C, 47.94; H, 4.67; N, 3.70.
본 발명의 범위를 벗어남이 없이 당업자라면 합리적인 변형을 가할 수 있을 것이다.

Claims (19)

  1. 다음 화학식 I을 갖는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 용매화합물:
    [화학식 I]
    식 중, Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    X는 CH2, CH 또는 산소;
    Y는 CR3, CR3R4 또는 (CH2)n이고, 여기서 n=1-4;
    Z는 CH2, CH 또는 산소;
    R은 두가지 모두 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬;
    m은 1 또는 2;
    R은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C2-6 알케닐, C1-4 알콕시(C1-4)알킬, C1-4 알킬티오(C 1-4)알킬 또는 C1-4 트리플루오로메틸알킬;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임.
  2. 제 1항에 있어서, Q1과 Q2가 독립적으로 수소 또는 요오도이고 m은 1인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 C1-6알킬, C3-4 시클로알킬, C1-3 할로알킬, C2-3 알케닐, C1-2 알콕시(C1-2)알킬, 또는 C1-2 트리플루오로메틸알킬이고 R2는 수소인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, X는 CH2이고 Z는 산소인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    (+)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]메톡시아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]트리플루오로아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-2,2-디메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]클로로아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]메톡시아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5,7-디요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5-요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드; 및
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드.
  6. 제 5항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    (+)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]클로로아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5,7-디요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드; 및
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-5-요오도벤조퓨란-4-일)시클로프로필]메틸]프로판아미드.
  7. 제 6항에 있어서, (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드인 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드인 화합물.
  9. 제 3항에 있어서, X는 산소, Y는 (CH2)n이고 여기서 n인 1 또는 2이며 Z는 산소인 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복사미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로펜아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]트리플루오로아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    (+)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판 카르복스아미드.
  11. 제 10항에 있어서, 다음 중에서 선택된 화합물:
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드; 및
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(1,3-벤조디옥솔-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드.
  12. 제 10항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드; 및
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조다이옥신-5-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드.
  13. 제 3항에 있어서, X는 CH, Y는 CR3이고 Z는 산소인 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(2-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드;
    (-)-(트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]-2-메틸프로판아미드; 및
    (트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]시클로프로판카르복스아미드.
  15. 제 14항에 있어서, 다음 중에서 선택되는 화합물:
    (트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]아세트아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드;
    (트랜스)-N-[[2-(2-메틸-벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]부탄아미드; 및
    (트랜스)-N-[[2-(벤조퓨란-4-일)시클로프로-1-필]메틸]프로판아미드.
  16. 삭제
  17. 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 수면 장애 치료에 유용한 조성물.
  18. 삭제
  19. 제 1항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 시차 증후군 (time zone change (jet lag) syndrome), 교대근무 수면 장애 (shift work sleep disorder), 불규칙 수면-각성 증상 (irregular sleep-wake pattern), 수면주기 지연 증후군 (delayed sleep phase syndrome), 수면주기 전진 증후군 (advanced sleep phase syndrome), 및 비24시간 수면-각성 증후군 (non-24- hour sleep-wake disorder) 중에서 선택된 일주기 리듬 수면 장애 증상의 치료에 유용한 조성물.
KR10-1999-7005148A 1996-12-10 1997-12-09 벤조디옥솔, 벤조퓨란, 디히드로벤조퓨란, 및 벤조디옥산 멜라토닌 작용제 KR100499106B1 (ko)

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