CZ199199A3 - Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla - Google Patents
Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla Download PDFInfo
- Publication number
- CZ199199A3 CZ199199A3 CZ991991A CZ199199A CZ199199A3 CZ 199199 A3 CZ199199 A3 CZ 199199A3 CZ 991991 A CZ991991 A CZ 991991A CZ 199199 A CZ199199 A CZ 199199A CZ 199199 A3 CZ199199 A3 CZ 199199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- trans
- methyl
- cycloprop
- dihydrobenzofuran
- dihydro
- Prior art date
Links
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- -1 C 1 -C 3 haloalkyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 5
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTVCMEJZWNSEFW-ICSRJNTNSA-N 4-(diaminomethylideneamino)-n-[[(2s)-1-[(2s)-3-hydroxy-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]butanamide Chemical compound NC(N)=NCCCC(=O)NC[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NTVCMEJZWNSEFW-ICSRJNTNSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XOCFJFOLZXONSO-GXFFZTMASA-N n-[[(1r,2r)-2-(1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=CO2 XOCFJFOLZXONSO-GXFFZTMASA-N 0.000 claims description 3
- FQMNKZBJBWEWOM-GXFFZTMASA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 FQMNKZBJBWEWOM-GXFFZTMASA-N 0.000 claims description 3
- FWKOJMWDEFTOBO-SMDDNHRTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 FWKOJMWDEFTOBO-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 3
- VCRCOHQUQRDIGR-WCQYABFASA-N n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=C(C)O2 VCRCOHQUQRDIGR-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYCHIKVUFGTRGX-GXFFZTMASA-N n-[[(1r,2r)-2-(1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=CO2 HYCHIKVUFGTRGX-GXFFZTMASA-N 0.000 claims description 2
- MYZMAIHPYAKBPR-SMDDNHRTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C1)C=1C=2C=COC=2C=CC=1)NC(=O)C1CC1 MYZMAIHPYAKBPR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 2
- DUVGGVDKVKDKOI-WCQYABFASA-N n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=C(C)O2 DUVGGVDKVKDKOI-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 2
- MSBHBIITSACMHD-GXSJLCMTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(5-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=C(CCO2)C2=CC=C1I MSBHBIITSACMHD-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004565 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl group Chemical group O1CCC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(C)CC1 HLCXNVMIINTAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BWCJVGMZEQDOMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC(C)CC2=C1 BWCJVGMZEQDOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)C(N)=O XUXJHBAJZQREDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PQXRGXUUXZUBBT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-methylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)CC1CC1 PQXRGXUUXZUBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HDSJIMKENHZFSV-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1CC1)C(N)=O Chemical compound CCC(CC1CC1)C(N)=O HDSJIMKENHZFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PTOIAAWZLUQTIO-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NCC1CC1C1=CC=CC2=C1CCO2 PTOIAAWZLUQTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKCOIPJALQSOSJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)CC1CC1 OKCOIPJALQSOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YDZLQCDVEOMKKH-GXSJLCMTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCO2 YDZLQCDVEOMKKH-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims 2
- MLTLNTQJPBPJGF-CMPLNLGQSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyclopropyl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCO2 MLTLNTQJPBPJGF-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GBGPVUAOTCNZPT-UHFFFAOYSA-N 2-Methylcumarone Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC2=C1 GBGPVUAOTCNZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HNHRUMBSKWPEPI-OJBNZGHXSA-N 2-chloro-n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound O1C(C)CC2=C1C=CC=C2[C@@H]1C[C@H]1CNC(=O)CCl HNHRUMBSKWPEPI-OJBNZGHXSA-N 0.000 claims 1
- MHQZAUWMHVFSJF-QMDRTORHSA-N 2-methoxy-n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound COCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CC(C)O2 MHQZAUWMHVFSJF-QMDRTORHSA-N 0.000 claims 1
- WHPGDBHHNRBCIK-VBVNFKHJSA-N 2-methyl-n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CC(C)O2 WHPGDBHHNRBCIK-VBVNFKHJSA-N 0.000 claims 1
- PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N N-ethylacetamide Chemical compound CCNC(C)=O PMDCZENCAXMSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXTLAACSCBWOKW-CMPLNLGQSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyclopropyl]methyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCO2 YXTLAACSCBWOKW-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims 1
- MTCPVWSSXTWJNQ-GXSJLCMTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCO2 MTCPVWSSXTWJNQ-GXSJLCMTSA-N 0.000 claims 1
- UBKFBRSJYFDQLX-SMDDNHRTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=CO2 UBKFBRSJYFDQLX-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims 1
- QGZFNJQLTUGLGU-GXTWGEPZSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CC(C)(C)O2 QGZFNJQLTUGLGU-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- MVLHXPTYNBRBHM-CMPLNLGQSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCCO2 MVLHXPTYNBRBHM-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims 1
- AZAJFNXHXYXQLG-CMPLNLGQSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyclopropyl]methyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCCO2 AZAJFNXHXYXQLG-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims 1
- VYJVPMHWDZTCKM-CMPLNLGQSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCCO2 VYJVPMHWDZTCKM-CMPLNLGQSA-N 0.000 claims 1
- VUTPSNAIXBMCPC-SMDDNHRTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C1)C=1C=2CCOC=2C=CC=1)NC(=O)C1CC1 VUTPSNAIXBMCPC-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims 1
- ZGELHOWKZDKQCO-GXTWGEPZSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=C(C)O2 ZGELHOWKZDKQCO-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- NDYSAPOPLJAPBY-DALSCRRLSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]acetamide Chemical compound O1C(C)CC2=C1C=CC=C2[C@@H]1C[C@H]1CNC(C)=O NDYSAPOPLJAPBY-DALSCRRLSA-N 0.000 claims 1
- IHSOSQHLKPTGMQ-QMDRTORHSA-N n-[[(1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CC(C)O2 IHSOSQHLKPTGMQ-QMDRTORHSA-N 0.000 claims 1
- HLKRICANPSSYMJ-WCBMZHEXSA-N n-[[(1r,2r)-2-(5,7-diiodo-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=C(CCO2)C2=C(I)C=C1I HLKRICANPSSYMJ-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims 1
- OWXPHZLYDIDNFZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1CC1 OWXPHZLYDIDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 64
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HJNKGZJKCPGURN-GZMMTYOYSA-N (1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound O=C[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 HJNKGZJKCPGURN-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 6
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UATDSCPOQLULBO-CAWIPBJDSA-N (1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropane-1-carbaldehyde Chemical compound O1C(C)CC2=C1C=CC=C2[C@@H]1C[C@H]1C=O UATDSCPOQLULBO-CAWIPBJDSA-N 0.000 description 4
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKJDUAWKFXHUKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzofuran-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC2=C1C=O FKJDUAWKFXHUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLXXUGOCVBQNAI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCC2 CLXXUGOCVBQNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WVBXTOILAODJIP-UHFFFAOYSA-N cyclopropane methane Chemical compound C.C1CC1 WVBXTOILAODJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- XHZISHYVUQEAFE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylprop-1-enoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OC=C(C)C)=C1 XHZISHYVUQEAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- ZGZJESHYRDGVJF-AAARTIEXSA-N (1R,2R)-2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyclopropane-1-carbaldehyde [(1R,2R)-2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyclopropyl]methanamine Chemical compound O1COC2=C1C=CC=C2[C@H]2[C@@H](C2)C=O.O2COC1=C2C=CC=C1[C@H]1[C@@H](C1)CN ZGZJESHYRDGVJF-AAARTIEXSA-N 0.000 description 2
- BQUQMQCOXBBACY-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1-benzofuran-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC2=C1CO BQUQMQCOXBBACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUQVORGABXQDMJ-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-n-methoxy-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1OCO2 RUQVORGABXQDMJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- LEWPIUGSWNPLLZ-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C2=C1OC(C)(C)C2 LEWPIUGSWNPLLZ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- FMTGNGBHGBNWFS-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2/C=C/C(=O)O FMTGNGBHGBNWFS-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- CAKQRNCJWLQUBJ-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-n-methoxy-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1CCO2 CAKQRNCJWLQUBJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- KDOYLWCEHVDCEO-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1OCC2 KDOYLWCEHVDCEO-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- UPEHXIAIEKJSPC-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-methyl-1-benzofuran-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)=CC2=C1\C=C\C(O)=O UPEHXIAIEKJSPC-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLBNWXQWPDJHAT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1C=CO2 RLBNWXQWPDJHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFAPIZKLEVLUMX-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CO2 WFAPIZKLEVLUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OC=C2 RGPUSZZTRKTMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZWVPTMJJNUBIN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCCCC2=C1C=CC=C2C=O LZWVPTMJJNUBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKWRRGVTYBMERJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1CCO2 MKWRRGVTYBMERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMJLUQDSYMOIGF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1CCO2 VMJLUQDSYMOIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVKVOOOHZRBANR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-carboxypropyl)-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O KVKVOOOHZRBANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAPOJYHDUXIAFO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-carboxypropyl)-3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C(CCCC(=O)O)=C1OCC1=CC=CC=C1 UAPOJYHDUXIAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOXMIMCJNIZRDH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=C1OC(C)C2 AOXMIMCJNIZRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine Chemical compound O=NN(C)C(=N)N[N+]([O-])=O VZUNGTLZRAYYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- FXYHNSKFBUUONP-GZMMTYOYSA-N [(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 FXYHNSKFBUUONP-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 2
- VSTSEOUWGZWPDM-CAWIPBJDSA-N [(1r,2r)-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methanol Chemical compound O1C(C)CC2=C1C=CC=C2[C@@H]1C[C@H]1CO VSTSEOUWGZWPDM-CAWIPBJDSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HLSNQZQSNWFXET-UHFFFAOYSA-N benzofuran-6-carboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=C2C=COC2=C1 HLSNQZQSNWFXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O.CCCC(N)=O XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- SIFDMUJAPOEPCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyanopropyl)-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1CCCC#N SIFDMUJAPOEPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNKQELUGZPEFMK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-hydroxypropyl)-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1CCCO HNKQELUGZPEFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNGJPXBPNWERQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-methylsulfonyloxypropyl)-3-phenylmethoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1CCCOS(C)(=O)=O SNGJPXBPNWERQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGTGRSOQKMGMJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-(4-hydroxybutyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1CCCCO LGTGRSOQKMGMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQBRFYOIFLYUFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylmethoxy-2-prop-2-enylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1CC=C RQBRFYOIFLYUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GRNXWZFSEBBLMD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=C2 GRNXWZFSEBBLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYESKJGWJSTNGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-prop-2-enoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OCC=C SYESKJGWJSTNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- QIRRZJGOWGECLJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-1-benzofuran-4-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC2=C1C=CO2 QIRRZJGOWGECLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DPJYJNYYDJOJNO-NQMVMOMDSA-N (-)-10,2-camphorsultam Chemical compound C1S(=O)(=O)N[C@@H]2C[C@@H]3C(C)(C)[C@]12CC3 DPJYJNYYDJOJNO-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- FMKFRYITSWVLDQ-NWDGAFQWSA-N (1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)-n-methoxy-n-methylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 FMKFRYITSWVLDQ-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACPIOORNSLXKCT-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(1-benzofuran-4-yl)-n-methoxy-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1C=CO2 ACPIOORNSLXKCT-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- VQKLUJHOWQLQNB-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(1-benzofuran-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1C=CO2 VQKLUJHOWQLQNB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- KXRVXJFJPJJJKD-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(1-benzofuran-7-yl)-n-methoxy-n-methylprop-2-enamide Chemical compound CON(C)C(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1OC=C2 KXRVXJFJPJJJKD-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- CVRYIDYQCPCAOT-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(1-benzofuran-7-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1OC=C2 CVRYIDYQCPCAOT-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- FENCRFYVJIWBMB-BQYQJAHWSA-N (e)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-6-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound O1CCCCC2=C1C=CC=C2/C=C/C(=O)O FENCRFYVJIWBMB-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- FHTSAGOARGRHBB-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC2=C1CCO2 FHTSAGOARGRHBB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- NHNDCEIYTCINQK-MDZDMXLPSA-N (e)-n-methoxy-n-methyl-3-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound O1CCCCC2=C1C=CC=C2/C=C/C(=O)N(C)OC NHNDCEIYTCINQK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- LUWDDBYJLRTYOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=C1OC(C)(C)C2 LUWDDBYJLRTYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDMRYARHYKNFLS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpentanamide Chemical compound CCCC(C)(C)C(N)=O CDMRYARHYKNFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFEVFWFRMCWYQG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-4-ylmethanol Chemical compound C1C(CO)CCOC2=CC=CC=C21 JFEVFWFRMCWYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEBDXLHKXXLGW-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-4-carbaldehyde Chemical compound C1C(C=O)CCOC2=CC=CC=C21 DLEBDXLHKXXLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2C=O BJXUCBAQZJITKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDSHBWEGSCEDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1CCO2 CHDSHBWEGSCEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXXIPOWZJYRNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1OCC2 WUXXIPOWZJYRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLRYBDGIILFIR-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)N(C)OC WYLRYBDGIILFIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOPVCQDAKRDRC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethylurea Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(=O)N)=CC=CC2=C1 NNOPVCQDAKRDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYXZJIPWLIKSZ-UHFFFAOYSA-N 3'-benzylspiro[1,3-dioxolane-2,8'-3-azabicyclo[3.2.1]octane] Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1)CC2CCC1C21OCCO1 JWYXZJIPWLIKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJBNJQLPOGDPI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbaldehyde Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2C=O DOJBNJQLPOGDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXHCLNLIUMUIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CC2=C1CCO2 TWXHCLNLIUMUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVUFDJKLENKN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C2=C1OC(C)(C)C2CC UAWVUFDJKLENKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLIKNVUGGVBCF-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(CC)=C(C)OC2=C1 QNLIKNVUGGVBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPVOVYJTMNFNV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxycarbonyl-6-hydroxyphenyl)-2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1CCC(CC)C(O)=O XAPVOVYJTMNFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGZUJUBPYYDQC-CDBXRHSWSA-N CC1(OC2=C(C1)C(=CC=C2)[C@H]2[C@@H](C2)C=O)C.CC2(OC1=C(C2)C(=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)CN)C Chemical compound CC1(OC2=C(C1)C(=CC=C2)[C@H]2[C@@H](C2)C=O)C.CC2(OC1=C(C2)C(=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)CN)C OMGZUJUBPYYDQC-CDBXRHSWSA-N 0.000 description 1
- DUKWGEYDEURECJ-CDBXRHSWSA-N CC=1OC2=C(C1)C(=CC=C2)[C@H]2[C@@H](C2)C=O.CC=2OC1=C(C2)C(=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)CN Chemical compound CC=1OC2=C(C1)C(=CC=C2)[C@H]2[C@@H](C2)C=O.CC=2OC1=C(C2)C(=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)CN DUKWGEYDEURECJ-CDBXRHSWSA-N 0.000 description 1
- 101100061277 Caenorhabditis elegans cpr-5 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 230000010667 Melatonin Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-iodo-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(I)=C(CCNC(C)=O)C2=C1 FJDDSMSDZHURBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- LUVJRMNFAOSNSQ-CDBXRHSWSA-N O1C=CC2=C1C(=CC=C2)[C@H]2[C@@H](C2)C=O.O2C=CC1=C2C(=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)CN Chemical compound O1C=CC2=C1C(=CC=C2)[C@H]2[C@@H](C2)C=O.O2C=CC1=C2C(=CC=C1)[C@H]1[C@@H](C1)CN LUVJRMNFAOSNSQ-CDBXRHSWSA-N 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030800 Ras suppressor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710102668 Ras suppressor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- QOZJYCKOSHBELL-GZMMTYOYSA-N [(1r,2r)-2-(1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=CO2 QOZJYCKOSHBELL-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 1
- BMIOQCCAVKGDBY-GZMMTYOYSA-N [(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 BMIOQCCAVKGDBY-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 1
- JTTQLVBZWKTHIW-GXSJLCMTSA-N [(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)cyclopropyl]methanamine Chemical compound NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OCC2 JTTQLVBZWKTHIW-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001068 chronobiotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BWDQJBBQWXBZEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-4-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)CCOC2=CC=CC=C21 BWDQJBBQWXBZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJPMGHSDPWCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-6-carboxylate Chemical compound O1CCCCC2=C1C=CC=C2C(=O)OCC AHZJPMGHSDPWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPIMWRAAQRYXRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-1-benzofuran-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C=C(C)O2 HPIMWRAAQRYXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 MWSMNBYIEBRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N lead(0) Chemical group [Pb] WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MBXNKSQLUHOUMQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 MBXNKSQLUHOUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRFCIUCUICKZFD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CC=C)=C1O BRFCIUCUICKZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBCDOMPGGNKNQ-SMDDNHRTSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1C=CO2 QIBCDOMPGGNKNQ-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- PXDXGKCIOMOGNG-GXTWGEPZSA-N n-[[(1r,2r)-2-(1-benzofuran-7-yl)cyclopropyl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1OC=C2 PXDXGKCIOMOGNG-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- RQSIAHUKLZVBRH-GXFFZTMASA-N n-[[(1r,2r)-2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)cyclopropyl]methyl]-2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(=O)NC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC2=C1CCO2 RQSIAHUKLZVBRH-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002613 pineal body hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004517 retinal physiology Effects 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Deriváty sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáQ1 a Q2 na sobě nezávisle H nebo halogen, X CH2 CH nebo atom O, Y CR3, CR3 R4 nebo /CH2/n. kde znamená η 1 až 4, Z CH2, CH nebo atom O, R H, halogen Ci-4alkyl, m 1 nebo 2, R1 Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl, halogene i-3alkyl, Ci-eaďkylamino, C2-6alkenyl, Ci-4alkoxy Ci-4alkyl, C2-8alkylthioalkyl nebo trifluormethylCi-4alkyl, R2 H nebo Ci-4alkyl a R3 a R4 na sobě nezávisle atom H nebo Ci4alkyl, jeho hydráty a solváty jsou jako melatonergicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch spánku, sezónní deprese, poruch denního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
N
R2
R’ (I) • · · · · ·
W : dm- 93 ·« · · ·· ·· • · · · · · ···· · ·· · • · ·* · · · ··· • · · · · • « · 9 «· · *
Benzodioxolová . benzofuranová. dihydrobenzofuranová a benzodioxanová me1atonergická činidla
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných benzodioxo1ů, benzofuranů. dihydrobenzofuranů a benzodioxanů a jejich derivátů, které ovlivňují biologické pochody, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Zvláště se vynález týká benzodioxolů, benzofuranů, dihydrobenzofuranů a a jejich derivátů majících substituované aminomethy1cyk1opropylové skupiny. Tyto sloučeniny mají me iatonergické vlastnosti a může se jich používat k ošetřování určitých medikálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Melatonin {N-acety1-5-methoxytryptamin) je hormon, který se syntetizuje a vylučuje primárně epifyzární neboli šišinkovou žlázou. Hladiny melatoninu vykazují cyklickou denní hodnotu. přičemž nejvyšší hladina je ve tmavé periodě denního cyklu světlo-tma. Melatonin je zahrnut v transdukci fotoperi od ické informace a zdá se. že moduluje různé neurální a endokrinní funkce obratlovců včetně regulace reprodukce, tělesné hmotnosti a metabolismu v případě fotoperi od ických savců, kontrolu denního rytmu a modulaci sítnicové fyziologie.
CH3<
nhcoch3
N
H
Melatonin
Nejnověji se zjistilo, že melatonin biologicky působí prostřednítvím specifických receptorů. Použití biologicky aktivního značeného [125JJ-2-jodme1atoni nu vedlo k identifikaci receptorů s vysokou afinitou k melatoninu v centrálním nervovém o
Li
44
4 4 4 4 • 4 4 4444
4 4 4 4 4
4 · · · · ·· 4 4 ·· 4 4
44 • · 4 • · 4 • · · 4 · « • 4 • · 4 4 systému u rady živočišných druhů. Sekvence dvou klonovaných lidských receptorů melatoninu je známa z literatury (Reppert a kol., Proč Nati. Acad. Sci. 92, str. 8734 až 8738, 1995; a
Reppert a kol., Neuron 13, str. 1177 až 1185, 1994). V mozku savců lokalizovaly autoradiografické studie rozdělení receptorů melatoninu na několik specifických struktur. Jakkoliv jsou významné rozdíly v rozdělení me1atoninových receptorů dokonce mezi úzce příbuznými druhy, je obecně nejvyšší hustota míst vázání v odděleném jádru hypothalmu. V případě lidí specifické vázání [125]-2-jodme1atoninu v hypothalmu je plně lokalizováno v superchiasmatickém jádru, což silně naznačuje, že receptory melatoninu jsou lokalizovány v lidských biologických hodinách.
Exogenní podávání melatoninu synchronizuje denní rytmus krys (Cassone a kol., J. Biol. Rythms, 1, str. 219 až 229, 1986). V případě lidí se využilo podávání melatoninu k ošetřování poruch spánku způsobovaných pásmovou nemocí, desynchronizací denního rytmu (Arend a kol., Br. Med. J. 292, str. 1170, 1986). Použití jednotlivé dávky melatoninu k navození spánku u lidí popsali Wurtman (mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 94/07487, zveřejněná 14. dubna 1994).
Proto jsou melatoninové agonisty obzvláště užitečné pro ošeřování poruch spánku nebo jiných chronobio1ogických poruch. Melatoninové agonisty jsou také užitečné pro další studie interakcí receptoru melatoninu stejně jako pro ošetřování stavů ovlivňovaných me1aton i novou aktivitou, jako jsou deprese, pásmová nemoc, syndrom práce na směny, poruchy spánku, glaukom, poruchy reproduce, rakovina, předmenstruační syndrom, poruchy imunity, zánětlivá kloubní onemocnění a neuroendokrinní poruchy.
Kromě jednoduchých indolových drivátů samotného melatoninu byly připraveny různé bicyklické struktury použitelné jako melatoninové ligandy. Tyto bicyklické amidové struktury mají • · · · · · • · ·· ·· · · • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · • · · 9 9 9 9 »4 ··· ··· ···· · · · · « 9 obecný vzorec
R
I
O kde znamená Z arylový nebo heteroary1ový systém, vázaný dvěma uhlíkovými můstky na amidovou skupinu. Dále jsou uvedeny některé specifické příklady.
Yous a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP-527687A, zveřejněná 17. února 1993) popsali jako melatoninové ligandy arylethylaminy obecného vzorce i
R2
o
Ri kde znamená Ar’ například substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu benzo[b]thiofen-3-ylovou, benzimidazol-1-vlovou, benzo[b]furan-3-ylovou, 1,2-benzisoxazo1-3-y1ovou . 1,2-benzisothi azo1-3-ylovou nebo indazo1-3-ylovou, Ri například alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a R2 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Yous a kol zveřejněná 30 (evropská přihláška vynálezu Číslo EP-5O6539A. září 1992) popsali ligandy obecného vzorce ii
R t
ii ) kde znamená A atom kyslíku nebo síry, X methylenovou skupinu nebo vazbu, R atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jestliže p znamená 1 a B skupinu obecného vzorce iii
V’
- Η2ΟΗ2Ο^Νχγ'B2 o
(iii) • · · · · · kde znamená Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Ri například atom vodí ku nebo nižší alkyl ovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu. Nebo R znamená skupinu obecného vzorce iii, jestliže p znamená nulu nebo 1 a B nižší alkoxyskupinu.
Některé deriváty naftalenu byly také popsány jako melatoninové ligandy.
Andrieux a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP447285A, zveřejněná 18. září 1991) popsali amidoa1ky1nafta 1eny obecného vzorce iv • · φ · φ · φ · • φ φ φφφ φφφφ
ΦΦ φ · Φ Φ Φ · ΦΦΦΦ
Φ φ φ φ · φφ Φφ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ
O
kde znamená R nižší alkylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 například atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu.
Yous a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP-562956A, zveřejněná 29. září 1993) popsali amidové a močovinové deriváty naftalenu obecného vzorce v
(v) kde znamená R atom vodíku nebo skupinu OR4 , kde znamená R4 například atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkvlalkylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce COORs, kde znamená Rs atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, X skupinu NH nebo vazbu a R3 například alkylovou, alkenylovou nebo cykloalkylo9 9 9999
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 _ * · A······ ··· 999 — 9 99 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 vou skupinu.
Lesieur a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP53OO87A, zveřejněná 3. března 1993) popsali naftylethylmočovinu a naftylethy1thiomočovi nu obecného vzorce vi x
(vi ) kde znamená R atom vodíku nebo skupinu OR3 , kde znamená R3 například atom vodíku, nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu. X atom kyslíku nebo síry a R2 například nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu.
Langlois a kol. (australská zveřejněná přihláška vynálezu číslo AU-A-48729/93) popsali jako melatonergické ligandy arylalkyl(thio)amidy obecného vzorce vii
Rs kde znamená Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R2 atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, R3 a R4, které jsou stejné nebo navzájem různé, například atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu nebo R3 a R4 spolu s benzenovým kruhem, na který jsou vázány, vytváří kruhový systém E3 volený ze souboru zahrnujícího například naftalenovou skupinu, přičemž část kruhového systému E3 , tvořeného R3 a R4 a dvěma atomy uhlíku benzenového jádra, na které jsou vázány, je nehydrogenovaná nebo je částečně hydrogenovaná, Rs atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Rň skupinu obecného vzorce ·· <··« ·· ·· ·· ·· • 9 · · · · 9 9 · 9 • · 9 9 9··· 9 99 9 • 9 999 99 99 ··· ··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 9· 99 99
X
kde znamená X atom síry nebo kyslíku a R7 například nižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce viii se uvádí jako specifický příklad
Horn a Dubocovich (evropská přihláška vynálezu číslo EP42OO64A, zveřejněná 3. dubna 1991) popsali jako ligandy melatoninu 2-amidotetra1iny obecného vzorce ix
kde znamená Ri například atom vodíku, nižší a 1 kýlovou nebo nižší alkoxyskupinu, R2 například atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, R3 například atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R4 například nižší alkylovou, halogenalkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a Rs atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, oxoskupinu, arylovou skupinu,
4444
4« 44 44 «4 4 444 4444
4 4 4 444· 4 44 4
4 944 44 4 · · · 4 · 4 4
4444 4444 4 4 nižší alkylovou skupinu nebo alkyarylovou skupinu.
Copinga a kol. (J. Med. Chem. 36, str. 2891 až 2898, 1993, popsali amidomethoxytetraliny obecného vzorce x a jejich melatonergické vlastnosti Ri
(X) kde znamená Ri atom vodíku nebo me thoxvskupi nu, kýlovou, halogenalkýlovou, feny laikylovou nebo
Ri skupinu fenylovou.
a 1Lesieur a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP708099A, zveřejněná 24. dubna 1996) popsali sloučeninu obecného vzorce xi, která je užitečná při ošetřování nemocí způsobených nerovnováhou melatoninu.
(xi) kde znamená - - - jednoduchou nebo dvojnou vazbu Ri skupinu methylovou nebo MeNH a X-Y skupinu vzorce -CH(Me )-CH2-, CH2CH(OH)- nebo (CH2,3.
North a kol. (světová přihláška vynálezu číslo WO 95/29173, zveřejněná 2. listopadu 1995) popsali deriváty naftalenu obecného vzorce xii toto toto·· • to to· *· *· ·· · · >· toto·* to· · · ···* ·««· to · ««· ·· «· ······ ···· ···· · ·
kde znamená Ri skupinu obecného vzorce CR3R4(CH2 )PNRsCORe; R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR7 nebo CO2 R7 , a jsou stejné nebo různé, pokud q znamená 2; R3 , R4 a Rs , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; Re alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; R7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; n nulu, 1 nebo 2: ρ celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; q číslo 1 nebo 2; a čárkovaná čárka znamená případnou přídavnou vazba. North a kol. považovali tyto sloučeniny za vhodné pro ošetřování chronobiologických poruch.
North a kol zveřejněná 29.
xi i i (světová přihláška vynálezu číslo WO 95/17405, června 1995) popsali sloučeniny obecného vzorce
kde znamená Ri atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 skupinu obecného vzorce CR3 R4 (CH2 )PNRs C0R6 ; R3 , R4 a Rs , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; Ré alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; n celé číslo 2, 3 nebo 4; a p celé číslo 1, 2, 3 nebo 4.
9·
9 9
9 9
999
9 • · • 9 9999
Ve známém stavu techniky se nic neuvádí o nových melatonergických dřivátěch benzod ioxo iu, benzofuranu nebo dihydrobenzofuranu podle vynálezu. Nové sloučeniny podle vynálezu mají me1 atonergickou agonistovou aktivitu.
Podstata vynálezu
9 • · ·
9
9· • 99 • 9
9 • 9
999 •
9
Podstatou vynálezu je derivát sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde znamená
Q1 a Q2 na sobe nezávisle atom vodíku nebo halogenu.
X skupinu CHa, CH nebo atom kyslíku,
Y skupinu CR3, CR3R4 nebo (CHaJn , kde znamená η 1 až 4.
Z skupinu CHa, CH nebo atom kysiíku,
R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou případech, m 1 nebo 2,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky1aminoskupinu s 1
4444 • 4 · 44· 4444
4 4 · 4 444 4 4 4 4
4 444 44 4 · 444 444
4444 4444 4 4
44 44 44 44 44 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, a 1koxya1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trifluormethylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeho hydráty a solváty, které se váží na lidský me 1 atonergický receptor a jsou proto užitečné jako melatonergická činidla při ošetřování poruch spánku, sezónní deprese, poruch denního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
Vynález se také týká způsobu ošetřování poruch spánku a podobných stavů, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího solvátu nebo hydrátu.
Symboly Q1 a Q2 znamenají atom vodíku nebo halogenu (to je atom bromu, chloru, jodu nebo fluoru). Nejvýhodněji symboly Q1 a Q2 znamenají atom vodíku.
Symbol X znamená skupinu CH2, CH (pokud je obsažena dvojná vazba) nebo atom kyslíku.
Symbol Y znamená skupinu CR3 (pokud je obsažena dvojná vazba), CR3 R4 nebo (CH2)n, kde znamená η 1 až 4, avšak s výhodou 1 nebo 2.
φφ φφφφ ·· φφ φφ ·· φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφφ · · · · φ φ φφφ φφ φφ φφφφφφ φφφφ φφφφ · φ φφ φφ φφ φ· ·· ··
Symbol Z znamená skupinu CH2 , CH (pokud je obsažena dvojná vazba), nebo atom kyslíku, avšak s výhodou atom kyslíku.
Jestliže X a Y znamenají skupinu CH2 a Z atom kyslíku nebo Z a Y znamenají skupinu CH2 a X atom kyslíku, je sloučeninou obecného vzorce I dihydrobenzofuran. Jestliže X a Y znamenají skupinu CH a Z atom kyslíku nebo Z a Y znamenají skupinu CH a X atom kyslíku, je sloučeninou obecného vzorce I benzofuran. Jestliže X a Z znamenají atom kyslíku a Y skupinu CH2 je sloučeninou obecného vzorce I benzodioxol. Jestliže X a Z znamenají atom kyslíku a Y skupinu (CH2)2, je sloučeninou obecného vzorce I benzodioxan. Výhodnými jsou sloučeniny, kde znamená X a Y skupinu CH2 a Z atom kyslíku.
Oba symboly R znamenají stejnou skupinu. Užitečně znamená R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž s výhodou znamená R atom vodíku.
Index m znamená 1 nebo 2, s výhodou však 1.
Symbol R1 znamená skupiny různého typu. Význam R1 je volen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkylovém tak v a 1koxypodí1u, trifluormethylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a a 1ky11hioa1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. S výhodou R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku.
Symbol R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou však atom vodíku.
··· ·
4
4444
·
4
44 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
Symboly R3 a R4 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Je výhodné, když oba symboly R3 a R4 znamenají atom vodíku. Je také výhodné, když R3 znamená atom vodíku a R4 methylovou skupinu. V případě, kdy R3 znamená atom vodíku a R4 methylovou skupinu, jak enantiomery tak racemát jsou výhodné.
Výrazem alkyl” se zde vždy míní jednovazná skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obecného vzorce CxHíx+i, kde znamená x počet atomů uhlíku.
Výraz Y - X a Y - Z znamená vázání jednoduchou nebo dvojnou vazbou podle definice významu symbolu X, Y a Z.
Výrazem cykloalkyl se zde vždy míní jednovazná cyklická skupina obsahující alespoň 3 atomy uhlíku a odpovídající obecnému vzorci CxH(2x~i), kde znamená x počet atomů uhlíku. Výhodnou cykloalkylovou skupinou je skupina cyk1opropy1ová.
Výrazem halogena1ky1 se zde vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 3 atomy halogenu. Výrazem halogen” se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodným halogenem v ha 1ogena1ky1ovém podílu R1 je atom fluoru nebo chloru.
Výrazem alkylamino se zde vždy míní -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupina vzorce -NHCH3 nebo -NHCH2 CH3 .
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotu ICso 250 nM nebo menší při níže popsané zkoušce me1atonergického vázání.
Jakožto skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzofurany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -CH=CH-0- 13
4 4 4··
44 • 4 · · · 4 • · · · · · · · • · · 4 4 · · · • · · 4 4 44 4
44 44 44
44
4 ·
4 4
444 444
4
4 4 4 a -CH=CCH3-0~.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uváděj í :
(-)-(t rans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyk1opropankarboxami d, (-)-(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methylj propánamid, (trans)-N-[[2-(2-met hy1benzof uran-4-y1)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cyk1 oprop-1-y1]methyl]propánamid, (trans)-N-[[2-(2-methy1benzof uran-4-yl)cyk1oprop-1-y1jmethy1]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methy1]acetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methy1]propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methy1]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1 jmethy1]-2-methy 1propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyljcyklopropankarboxamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1 jmethy1]-N-methylmočovina.
Jakožto jiná skupina výhodných sloučenin se uvádějí dihydrobenzofurany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -CH2-CH2-O- a -CH2-C(CH3)2-0- a -CH2-CH(CH3)-0-.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yljmethyljpropánamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylj methyljacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3 — d ihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylj• 4 4 4 4 4 • 4 44 44 ·· • 4 4 444 4 4 4 4
9 4 9 · · · · 4 44 4
9 449 44 94 444 ···
4 4 4 4444 4 4 methylJbutanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl] methyl]-N-methy1 močoví na, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-l-yl]methyl]methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJtrifluoracetamid,
-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl ] met hyl Jpropan amid,
-(trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJbutanamid, ( + )-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-d ihydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-l-ylJmethylJacetamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl Jmet hyl]propanamid, (+)-(trans)-N-[[2-{2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyk1oprop-l-ylJmethylJbutanamid, (+ )-(t rans)—N—([2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1oprop-1-y1 Jmethy1]cyklopropankarboxamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cyk1oprop-l-ylJmethyl]-2-methy1propanamid, ( + )-(t rans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-di hydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-l-ylJmethylJchloracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-d ihydrobenzof uran-4-yl)cyk1oprop-l-ylJmethylJpropanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-met hy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-l-yl JmethylJ-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1oprop-l-ylJmethylJacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl JmethylJmethoxyacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl Jme thyl J cyklopropankarboxamid,
0000
00 ·0 00 0 0 0 · 0 0 • · · · 0 0 · · «00 0 « · 000 00 00 000000 • 000 0000 0 0 ( - )-(t rans)-N-[[2-(2-met hy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cyk1op rop-1-yl Jme thyl Jbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJ methyl]acetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yljmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl] methylJpropanamid, (trans)-N-[ [ 2—(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethy1]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dibydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cyklopropy 1 JmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzof uran-4-y1)cyklopropy 1]methylJpropanamid.
Jakožto třetí skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzodioxoly obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -0-CH2-0- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(trans)-N-[[2-(1,3-benzod ioxo1-4-y1)cykloprop-1-ylJmet hy1]ace t ami d, (-)-(t rans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1-ylJme t hy1J ace t ami d, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJpropanami d, (-)-(trans)-Ν-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJme t hy1J propanami d, (trans)-Ν-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1-yl]methy 1 Jbutanamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl]cyk1opropankarboxamid, fc· ··· ·» ·» ·· *· • i\ · > fc · fcfcfcfc e « · ·· ··· * · · · • · · · » ·· fcfc ·♦· ··· ·«·· ···· · fc ·· *· ·· ·« ·· ·· (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cyk1oprop-l-y1Jmet hylJcyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methylj2-met hy1 propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl ]-2-methylpropanámid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methylJ N’-ethyl močovina, (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJme t hyl]-N’-ethylmočovina.
Jakožto ještě další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzodioxany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -O-(CH2)2-O- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyklopropl-yl ]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl ]me t hy 1 ] acet ami d , ( + )-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl Jme thyl ]-N-methylmočovina, (+)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyk1oprop1-y1 Jmethy1]-2-methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2 —(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl JmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl Jmethyl]but anam i d, ( +)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyklopropl-yl JmethylJpropenamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yljmethyl]trifluoracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl Jmethyl]-3,3,3-trifluorpropanamid, (+)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop• · · · • * · · • · · · · · • · · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · · • · · · · · · ·
1-ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-d i hydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethylJacetamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyk1 oprop-1ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1y1 JmethylJbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethylJ-2-methy1 propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-lylJmethylJ-N-methylmočovina a (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethylJ-N-ethylmočovina.
Jakožto ještě další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzofurany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -O-CH=CH- a O-CCH3=CH- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-1-ylJmethylJacetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cyk1 oprop-1-y1 Jmethy1J propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-ylJmethylJcyklopropankarboxami d,
Jakožto ještě další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzopyrany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -CH2-(CH2 )2-0- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(trans)—N—[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-lyl Jmethyl Jpropanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-di hydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-1-
• · ··· · ·« ·> · y1 Jmet hy1]cyk1opropankarboxami d, (-)-(t rans)-N-[(2—(3,4—dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop1-ylJmethyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-y 1)cyklopropl-yl]methylJacetamid, (trans)-N-[r2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)Jmethy1Jbutanamid a (+)-(trans)-N-[[2—(3 ,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop1-ylJmethylJpropanamid.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují všechny f armaceut icky vhodné solváty, zvláště hydráty. Vynález rovněž zahrnuje diastereomery jakož také optické izoméry, například směsi enant iomerů zahrnující racemické směsi jakož také jednotlivé enantiomery a diastereomery, které jsou důsledkem strukturální asymetrie určitých sloučenin obecného vzorce
I. Oddělování jednotlivých izomérů nebo selektivní příprava jednotlivých izomérů se provádějí způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce J se mohou připravovat způsoby podle následujících schémat:
Reakční schéma 1
• » · · · · ···· • * · · · · · · · 9 9 9 • · · 9 9 19 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 1 · · 91 ·· «9 · ·
Způsob přípravy derivátů 4-ary1propenové kyseliny obecného vzorce 2 a 2 je objasněn na reakčním schéma 1. Výchozí aldehydy obecného vzorce i se mohou připravovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru. Kondenzace kyseliny malonové s aldehydy obecného vzorce A v rozpouštědlech, jako je například pyridin v přítomnosti katalyzátoru, jako je například piperidin nebo pyrrolidin, poskytuje 4-ary1propenovou kyselinu obecného vzorce 2. Následující konverze kyseliny na chlorid za použití činidel, jako je například thionylchlorid nebo fosforylchlorid, a následná reakce s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem poskytuje amidový meziprodukt obecného vzorce 2 v dobrém výtěžku. Nebo se aldehyd obecného vzorce A může převádět přímo na amid obecného vzorce 2 za použití reakčních činidel, jako je například diethyl-N-methoxy- N-methylkarbamoyImethy1)fosfonát v přítomnosti silné zásady, jako je například hydrid sodný.
Reakční schéma 2
Konverze amidového meziproduktu obecného vzorce 3. na racemický trans-cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4_ objasňuje reakční schéma 2. Meziprodukt obecného vzorce 3_ se nechává reagovat s cyk 1 opropanačním činidlem, jako je například trimethy1su1foxoni umjod id a s hydridem sodným v rozpouštědle, jako je například dimethy1formamid nebo tetrahydrof uran . Následná redukce za použ i tí jako redukčního činidla například LAH v rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran nebo ethylether, poskytuje racemický trans-cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4•4 4444
- 20 44 44
I 4 · » 4 4 4 ·
44
I 4 4 4
Reakční schéma 3
OAc
Konverze kyseliny obecného vzorce 2 na chirální cyklopropankarboxa1dehydový meziprodukt obecného vzorce (-)-(trans)-4, je objasněna na reakčním schéma 3. Meziprodukt obecného vzorce
2. se převádí na odpovídající allylalkohol zpracováním redukčním činidlem, jako je borhydrid sodný plus jod v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Následující acylace činidly, jako je acetanhydrid v pyridinu nebo acety1chlorid poskytuje allylacetát. který se nechává ragovat s cyk1opropanačním činidlem jako je ch1 ord if1uoracetát sodný v ďiglyme za získání racemického trans-acyklopropanacetátového meziproduktu 5..
Reakční schéma 4
R R
·· ···· ·· toto ·· ·· to to ··· ···· • « · ···· · ·· · • ··· ·· ·· ··· ··· ··· ···· · · ·· ·· toto ·· ·· toto
Konverze kyseliny obecného vzorce 2 na chiráiní cyklopropankarboxa1dehydový meziprodukt obecného vzorce ( - ) - (t rans )-.4 , je objasněna na reakčním schéma 4. Meziprodukt obecného vzorce 2 se kondenzuje s (-)-2,10-kafrsultamem za o sobě známých podmínek a podrobí se cyk1opropanaci v přítomnosti katalyzátorů, jako je acetát palladia, za použití diazomethanu generovaného z činidel, jako je například 1-methy1-3-nitro-1-nitrosoguani din. Následná redukce za použití reakčních činidel, jako je například LAH, v rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, následovaná oxidací alkoholových meziproduktů za použití například systému dimethy1su1foxid/oxa1y1ch1orid nebo PCC, poskytuje cyk1opropankarboxa1dehydový meziprodukt obecného vzorce (-)-(trans)-4 v dobrých výtěžcích. Enantiomer, (+)(trans)-4, se může získat podobným způsobem za použití (+)2,10-kafrsultamu místo (-)-2,10-kafrsultamu.
V případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená m číslo 2, se alkoholový meziprodukt může aktivovat o sobě známým způsobem, například použitím mesylchloridu a může se zpracovávat kyanidem sodným s následnou redukcí nitrilové skupiny redukčním činidlem, jako je například LAH, za získání aminového meziproduktu obecného vzorce 6.
Reakční schéma 5
I • · AAAA
AA ·· ·· ··
A A A AAA AAA·
A · A A AAAA A AA A
A A AAA AA AA AAA AAA
AAAA AAAA · ·
Reakční schéma 5 objasňuje konverzi meziproduktu obecného vzorce 4 a 5 na aminový meziprodukt obecného vzorce Ί_ a následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 7 na sloučeninu obecného vzorce I. Karboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4 se kondenzuje s hydroxy1aminem a následně se redukuje redukčním činidlem, jako je například LAH, za získání aminového meziproduktu obecného vzorce 7. Acetátový mezirodukt obecného vzorce 5 se hydrolyzuje hydroxidem draselným za získání alkoholu, převádí se na mesylát methansulfonylchloridem a triethy1aminem v methylenchloridu a pak se převádí na azid zpracováním azidem sodným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Následnou redukcí azidové skupiny redukčním činidlem, jako je LAH, se získá aminový meziprodukt obecného vzorce 7. Další reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 2 s acylačními činidly se získají sloučeniny obecného vzorce I. Jakožto vhodná acylační činidla se uvádějí halogenidv karboxylových kyselin, anhydridy karboxylových kyselin, acy1imidazo1y. alky 1 i sokyanát y , a 1ky1 isothiokyanáty a karboxylové kyseliny v pří tomnos ti kondenzačních činidel, jako jsou například karbony 1 imidazo 1 a karbodiimidy.
Reakční schéma 6
Reakční schéma 6 objasňuje alkylaci sekundárních amidů obecného vzorce I (R2 znamená atom vodíku) na terciární amidy obecného vzorce I (R2 znamená alkylovou skupinu). Sekundární amidy se nechávají reagovat se zásadou, jako je například hydrid sodný nebo terc.-butoxid draselný a následně se nechávají reagovat s alky lačním činidlem, jako jsou například alkylhalogenidy nebo a 1ky1su1fonátestery, za získání terciárních amidů obecného vzorce I.
φφ φφ φφ • Φ φ φφφ φφφφ • φ · · ΦΦΦ· · φφ · • φ ··· φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ · ·
Reakční schéma 7
Reakční schéma 7 objasňuje halogenaci sloučenin obecného vzorce I. Karboxamidy obecného vzorce I (Q1 = Q2 a znamená atom vodíku) se nechávají 'reagovat s nadbytkem halogenačního činidla, jako je například jod nebo N-bromsukcinimid, za získání di ha 1ogens1oučenin obecného vzorce I (Q1 = Q2 a znamená atom halogenu). Nebo se stech iometrické množství takového halogenačního činidla může použít pro získání monoha1ogens1oučenin obecného vzorce I (Ql znamená atom vodíku a Q2 znamená atom halogenu nebo Q1 znamená atom halogenu a Q2 znamená atom vodíku). V obou případech přísada například tetraacetátu čtyrmocného olova se může použít k usnadnění reakce.
Biologická aktivita sloučenin
Sloučeniny obecného vzorce I jsou me1atonergickými činidly. Zjistilo se', že se lidské me latonergické receptory expresované ve stabilní buněčné linii váží s dobrou afinitou. Kromě toho jsou sloučeniny pod 1e vynálezu agon i sty podle stanovení schonosti podobně jako melatonin blokovat stimulovanou akumulaci cAMP v určitých buňkách. Pro tyto vlastnosti jsou sloučeniny podle vynálezu a prostředky podle vynálezu například užitečnými sedativy, chronobiotickými činidly, anxiolytiky, antipsychotiky a analgetiky. Obzvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování stresu, poruch spánku, sezónních depresí, regulace chuti, posunu denního cyklu, melancholie, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
·· 4444 ·· 44 ··
4 4 · · · 4 4 4 4 • 4 · 4 444· · 4 4 4
4 444 44 44 444444
4444 4444 · 4
Aktivita me1atonergického receptorového vázání
1. Reakční činidla:
a) TME = 50 mM Tris pufr obsahující 12,5 mM chloridu hořečnanatého a 2 nM ethy1endiamintetraoctové kyseliny, hodnota pH 7,4 při 37 °C s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
b) Promývací pufr: 20 mM Tris zásady obsahující 2 mM chloridu hořečnatého, hodnota pH 7,4 při teplotě místnosti.
c) IO-4 melatoninu (konečná koncentrace 10“ s M).
d) [125J]-2-jodme1aton i η, konečná koncentrace 0,1 M.
2. Membránové homogenizáty
Melatonin MLia receptor cDNA se subklonuje do pcDNA3 a zavádí se do NIH-3T3 buněk za použití Lipofectaminu. Izolují se transformované NIH-3T3 buňky odolné geneticinu (G-418) a izolují se jednotlivé kolonie expresující vysoké hladiny 2[125J]jodmelatoninové vazby. Buňky se udržují v prostředí DMEM doplněném 10 % telecího séra a G-418 (0,5 g/1). Buňky se nechávají růst do slinutí v T-175 baňkách, oddělují se za použití Hankova vyváženého solného roztoku a zmrazí se při teplotě -80 ’C. Pro přípravu membránového homogenizátu se pelety nechají roztát na ledě a resuspendují se v TME pufru v přítomnosti 10 pg/ml aprotininu a leupeptinu a 100 μΜ fenylmethy1su1fony 1fluoridu. Buňky se homogenizují za použití himogenizátoru a odstředí se. Získaná peleta se znova suspenduje za použití homogenizátoru v prostředí TME (doplněném shora uvedenými inhibitory proteázy) a zmrazí se. Ve dni testu se malé podíly ne chají roztát na ledu a znova se suspendují v ledově chladném prostředí TME (1:50 až 1:100 objem/objem) a udržují se na ledu až do zkoušky.
3. Inkubace
Inkubace se provádí po dobu jedné hodiny za teploty 37
9999
9» ·· *9 99 • 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 999* * 99 9
9 9*9 99 99 999 999
9999 9999 9 9
99 99 99 99 99 ’C. Reakce se ukončí filtrací. Filtry se třikrát promyjí.
4. Odkazy na literaturu
Reppert a kol., Neutron 13, str. 1177 až 1185, 1985.
Hodnoty vázání některých sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I se ve sloupci I uvádí číslo příkladu a v posledním sloupci afinita vazby melatoninu v ICso, přičemž tato hodnota platí pro vazbu MLía lidského receptoru melatoninu. Symboly v posledním sloupci mají následující význam:
+ = | 250 | nM | > | ICso | > 100 | nM |
++ = | 100 | nM | > | ICso | > 10 | nM |
+++ = | 10 | nM | > | ICso |
+++ ·· ··· · ·· ·· • · « ♦ • 9 444
94
4 4
4 4 ·»·* «··· ·
Tabulka I γ
/
2, ifl 0
Ft | R1 | X-Y-Z | IC50 | |
2 1 | H | Et | ch2-ch2-o | +++ |
3 | H | Me | o-ch2-o | +++ |
11 | H | iPr | o-ch2-o | ++ |
18 | H | cPr | O-(CH2)2-O | ++ |
23 | H | Et | CH=CH-0 | + + T I |
29 | H | Et | ch2-ch2-o | +++ |
30 | H | nPr | ch2-ch2-o | +++ |
42 | H | Et | CH2-(CH2)2-O | ++ |
51 | H | NHEt | O-(CH2)2-O | + |
52 | H | vinyl | O-(CH2)2-O | +++ |
54 | H | O Π ω | O-(CH2)2-O | +++ |
60 | H | Me | O-(CH2)3-O | ++ |
61 | H | Et | CH2-(CH2)3-O | + |
67 | H | cPr | o-ch2-ch2 | ++ |
76 | H | nPr | CH=CMe-0 | +++ |
80 | H | cPr | O-CH=0H | ++ |
82 | H | Et | CH2-(CHMe)-0 | +++ |
88 | H | Et | CH2-(CHMe)-0 | |
95 | F | Et | CH=(CMe)-0 | ++ |
96 | H | Et | CH2-( CH2)2-O | +++ |
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory endogenního šišinkového hormonu melatonin, jak je zřejmé ·· 4444
44 ·· ·· • · 4 4 4 4 · · 4 · • · · «···« 4 4 4 4 • · 444 44 44 444 444
4444 4444 4 4 z testů vázání receptoru, jehož výsledky jsou v tabulce I pro MLía (lidské) receptory. Melatonin je zahrnut v regulaci proměn biologického rytmu a biologicky působí prostřednictvím interakce se specifickými receptory. Je zřejmé, že podávání melatoninových agonistů má klinickou užitečnost při ošetřování různých stavů řízených melatoninovou aktivitou. Takové stavy zahrnují deprese, pásmovou nemoc, syndrom práce na směny, poruhy spánku, glaukom, poruchy reproduce, rakovinu, benigní hyperplasii prostaty, poruchy imunity a neuroendokrinní poruchy .
Pro terapeutické účely se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zpravidla podávají v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících jakožto účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s pevným nebo s kapalným, farmaceuticky vhodným nosičem a popřípadě s farmaceuticky vhodnými pomocnými činidly a s excipienty používanými, jak je obvyklé.
Farmaceutické prostředky zahrnují vhodné dávkovači formy pro orální, parenterální (včetně subkutanního, intramusku1árního, intradermálního a intravenozního), transdermální, bronchiální nebo nasální podání. Proto, pokud se používá pevného nosiče, mohou být prostředky tabletovány, plněny do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo mohou být ve formě tabletek nebo pilulek. Pevné nosiče mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou například pojidla, plnidla, mazadla tablet, rozptylovací činidla a smáčedla. Tablety se popřípadě mohou povlékat filmem o sobě známými způsoby. Pokud se používá kapalného nosiče, mohou mít farmaceutické prostředky podobu sirupů, emulzí, měkkých želatinových kapslí, sterilních pojidel pro injekce, vodných nebo nevodných kapalných suspenzí nebo to mohou být suché produkty pro rekonstituci vodou nebo jiný vhodným nosičem před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou například suspenzační či·· ·· • · ♦ ·· ····
• 9 9 99 • 9 9 · • · ♦ · • ·
nidla, emulgátory, smáčedla, nevodné nosiče (včetně jedlých olejů), konzervační činidla, jakož také chutové přísady a/nebo barviva. Pro parenterální podání může nosič obsahovat sterilní vodu alespoň z velké části, jakkoliv se může používat například solankových nebo glukózových roztoků. Může se také používat vstřikovatelných suspenzí, přičemž se používá běžných suspenzačních činidel. Do parenterá1 ních forem se mohou přidávat například běžné konzervační přísady a pufry. Obvzláště užitečné je podávání sloučenin obecného vzorce I v podobě orálních prostředků. Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známými způsoby pro žádanou formu obsahující vhodné množství účinné látky, to znamená sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu (například Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. vydání, 1985).
Při výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, se účinná látka zpravidla mísí s nosičem, nebo se ředí nosičem nebo se uzavírá do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud je nosič zároveň ředidlem, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například hmotnostně až 10 % účinné látky, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilně balených prášků.
Jakožto některé příklady vhodných nosičů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mirkokrysta 1 ická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulóza, methyl hydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát ho-
9999 • 9 99 • 9 9 • 9 9··
řečnatý a minerální olej. Farmaceutické rostredky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo ochucovací přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby účinnou látku po podání uvolňovaly okamžitě, po prodlouženou dobu nebo po určité době.
Dávkování účinné látky podle vynálezu obecného vzorce I k dosažení terapeutického působení závisí nejen na faktorech jako je věk, hmotnost, pohlaví a způsob podání, ale také na stupni žádoucího melatonenergického působení, na účinnosti příslušné sloučeniny použ ité pro ošetřování určit ého stavu nebo na podmínkách, které přicházejí v úvahu. Ošetřování a dávkování určité podávané sloučeniny v jednotkové formě stanovuje lékař v závislosti na žádaném působení. Stanovení určité dávky bud jednou nebo několikrát za den stanovuje tedy lékař po přihlédnutí ke všem okolnostem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se formulují v jednotkové dávkovači formě, přičem každá dávka obsahuje 0,1 až 100 mg, výhodněji 1 až 10 mg účinné látky. Výrazem jednotková dávkovači forma se míní fyzicky oddělené jednotky pro podávané lidem a jiným svacům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení žádoucího terapeutického působení spolu s potřebným farmaceutickým nosičem.
Tyto účinné sloučeniny jsou účinné v širokém rozmezí dávek. Například dávky pro podání jednou za den obsahují přibližně 0,1 až 500 mg. Při ošetřování dospělých lidí je výhodná dávka přibližně 0,1 až 10 mg/den, podávaná najednou nebo rozdělená na několik dávek za den. Obecně se sloučenin podle vynálezu může používat při ošetřování poruch spánku a podobných potíží související s melatoninem.
4444
Množství skutečně podávané sloučeniny stanovuje vždy >44 4 4 • 4 · ·
44
4 4 « · 4 ··
4
44 lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného stavu, na volbu použité sloučeniny, na cestu podání, na věk, hmotnost a odezvu jedince a na závažnost symptomů ošetřovaného stavu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující přípravy a příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí ve °C. Teploty tání nejsou korigovány. Protonová magnetická resonanční spektra (JH NMR) se stanovují v uvedených rozpouštědlech, chemické posuny se vyjádřují v jednotkách δ z vnitřního standardu tetramethy1si 1anu (TMS) a interprotonové kopulační konstanty jsou uváděny v jednotkách Hertz (Hz). Jednotlivé symboly mají následující význam: s singlet; d dublet; t triplet; q kvartet; m multiplet; br široký pík; dublet dubletů; bd široký dublet; dt dublet tripletů; bs široký singlet; dq dublet kvartetů. Popisy infračerveného spektra (IR) zahrnují pouze čísla absorpčních vln (cm-1) funkčních skupin identifikační hodnoty. IR stanovení se používá za použití sloučeniny jako filmu nebo za použití bromidu draselného jako ředidla. Optické rotace [a]25d se stanovují za použití v rozpouštědlech a koncentrace se uvádí. Výsledky elementární analýzy se uvádějí v procentech míněných hmotnostně.
Přípravy
Příprava meziproduktů obecného vzorce 1
Příprava 1
Benzofuran-4-karboxa1dehyd
Stupeň 1
N-Methoxy-N-me thy1benzof ran-4-karboxamid
Směs benzofuran-4-karboxylově kyseliny (Eissenstat a ·-» ·»·· ·· «r »· ·· • ·· φ · · ff • * · · · ··· * · » · • · ·«· ·· · ♦ »·· ··· ~ , ··»« ··«·
-31- «· ·* ··
1995) zahříkol., J. Medicinal Chemistry 38 (16), str.3094 až 3105, (2,8 g, 17,4 mmol) a thi ony 1ch1oridu (25 ml) se udržuje váním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok N,0-dimethy1hydroxy1aminhydroch1oridu (2,8 g) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) se přidá za míchání. Míchá se po dobu 1,5 hodin a ethylacetátová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá olej (3,2 g, 95,4 % teorie).
Stupeň 2
Benzofuran-4-karboxa 1dehyd
Roztok N-methoxy-N-methylbenzofran-4-karboxamidu (3,2 g, 16,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na teplotu -45 °C a přidá se LAH (0,7 g, 18,7 mmol).Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, nechá se ohřát na teplotu -5 °C a znova se ochladí na teplotu -45 °C. Nasycený roztok hydrogensíránu draselného (25 ml) se přidá za intenzivního míchání a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (2,3 g, 94 % teorie).
Příprava 2
2.3- Di hydrobenzof uran-4-karboxa1dehyd
Stupeň 1
2.3- Dihydrobenzofuran-4-karboxylová kyselina
Benzofuran-4-karboxylová kyselina (10,0 g, 61,7 mmol) se hydrogenuje (414 kPa) v kyselině octové (100 ml) v přítomnosti
10% palladia na uhlí (2 g) po dobu 12 hodin. Reakční směs se
- 32 • t ·« · · • · · · · · • ···· · · · · • · ·· ·· ··· ··· • · · · · · • · · · · · · · zfiltruje a filtrát se zředí vodou (500 ml), čímž se získá
2.3- dihydrobenzofuran-4-karboxylová kyselina v podobě bílého prášku (8,4 g, 83 % teorie). Vzorek se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získají jemné bílé jehlice (teplota tání 185,5 až 187,5 °C).
Stupeň 2 (2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)methanol
Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxy1ové kyseliny (10 g, 61 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za pomalého přidávání LAH (4,64 g, 122 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a opatrně se přidá ethylacetát a následně IN kyselina chlorovodíková (150 ml). Reakční směs se okyseluje 12 N kyselinou chlorovodíkovou tak dlouho až se veškerá anorganická sraženina rozpustí. Organická vrstva se oddělí a anorganická vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí) promyjí se dvakrát solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Olej se destiluje za použití kuličkového chladiče, čímž se získá čirý olej, který po ochlazení vykrystaluje (8,53 g, 87,6 % t eor ie ) .
Stupeň 3
2.3- Dihydrobenzof uran-4-karboxa1dehyd
Dimethy1su1foxid (8,10 ml, 114 mmol) se přidá při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxa1y1ch1oridu v methylenchloridu (40 ml 2M roztoku). Roztok (2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)methanolu (8,53 g, 56,9 mmol) v methylenchloridu (35 ml) se přidá po kapkách a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Triethylamin (33 ml, 228 mmol) se přidá opatrně k ukončení reakce. Získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zředí se methylenchloridem (100 ml). Organická vrstva se promyje třikrát vodou, dvakát solankou a zkoncentru·· ····
• · · • 4 ·· • * · • · · · · • · · · • · • ·
je se ve vakuu, čímž se získá olej (8,42 g, 100 % teorie), kterého se dále používá bez čištění.
Příprava 3
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-karboxaldehyd
Stupeň 1
Ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoát
Směs ethy1-2-allyl-3-hydroxybenzoátu (20,6 g, 100 mmol), benzylbromidu (18 g, 105 mmol) a uhličitanu draselného (17 g, 123 mmol) se zahříváním v dimethylformamidu udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí a zředí se vodou (500 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá tříslově zbarvený olej (29,6 g, 100 % teorie).
Stupeň 2
Ethy1-2-(3-hydroxypropy1)-3-benzyloxybenzoát
Roztok ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoátu (29,6
100 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na teplotu -10 °C v prostředí dusíku. Roztok boranového tetrahydrofuranového komplexu (110 ml ÍM roztoku, 110 mmol) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Roztok peroxidu vodíku (12 ml) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) se pomalu přidá a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethy1acetátové extrakty se promyjí vodou, vysuší se solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (27,6 g, 88 % teorie).
• · ····
Stupeň 3
Ethy1-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoát
Roztok ethy1-2-(3-hydroxypropy1)-3-benzyloxybenzoátu (10,19 g, 32,5 mmol) a triethylaminu (4,05 g, 40 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se chladí v ledové lázni za pomalého přidávání met hansu 1fony 1 chloridu (2,79 ml, 36 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou a methylenchloridová vrstva se oddělí. Methylenchloridová vrstva se promyje dvakrát vodou, dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje se vrstvou silikagelu, čímž se získá čirý roztok. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá čirý olej (12,4 g, 98 % teorie).
Stupeň 4
Ethy1-2-(3-kyanopropy1)-3-benzyloxybenzoát
Směs ethyl-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoátu (19,42 g, 31,7 mmol) a kyanidu draselného (2,28 g, 35 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu osm hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou (250 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethy1acetátové extrakty se suší solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, Čímž se získá olej (5,25 g, 53 % teorie).
Stupeň 5
4-[2-Benzyloxy-6-karboxyfenyl]butanová kysel i na
Směs ethyl-2-(3-kyanopropyl)-3-benzyloxybenzoátu (5,25 g,
16,9 mmol) v 5N roztoku hydroxidu sodného (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Roztok se ochladí a okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá
A A
A A A AAA
A A A AAA
A A A A · A A
A · · · · · · sraženina se ochladí a vysuší se na vzduchu (5 g, 94 % teorie)
Stupeň 6
4-[2-Hydroxy-6-karboxyfenyl]butanová kyselina
Roztok 4-[2-benzyloxy-6-karboxyfenyljbutanové kyseliny (5 g, 15,9 mmol) v ethanolu se hydrogenuje při 414 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1 g). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka (3,95 g, 99 % teorie).
Stupeň 7
Ethy1-4-[2-ethoxykarbony1-6-hydroxyfeny1]butanová kyselina
Roztok 4-[2-hydroxy-6-karboxyfeny1]butanové kyseliny (7,84 g, 35 mmol) v ethanolu a v kyselině sírové (10 kapek) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Roztok se neutralizuje hydrogenuh1 ičitanem sodným a ochladí se. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný olej se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (9,06 g, 92,4 % teorie).
Stupeň 8
4-[2-ethoxykarbony 1-6-hydroxyfenyl]butanová kyselina
Et hy1-4-[2-ethoxykarbony1-6-hydroxyf enyl]butanová kysel i na (9,06 g, 32,4 mmol) se rozpustí v roztoku hydroxidu draselného (3,62 g, 64,6 mmol) ve vodě (68 ml) o teplotě místnosti. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a okyselí se 12 N kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a třikrát se extrahují 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodné extrykty se okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahují ethylacetátem. Ethylacetátová extrakty • · · · · · ·· ·· ·· ♦· • · · · · · • · · · ···· · ·· · • · ··· ·· ·· ··· ··· ···· ···· · to se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka (6,4 g, 79 % teorie) .
Stupeň 9
4-[2-Ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butan-l-ol
Borantetrahydrofuranový komplex (56 ml 1M v tetrahydrofuranu, 56 mmol) se přidá pomalu do roztoku 4-[2-ethoxykarbony16-hydroxyfeny1Jbutanové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá po dobu dvou hodin a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se pomalu přidá vodná kyselina octová (5 ml 50%) a míchá se do ukončení vývoje bublinek. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za získání suspenze, která se rozpustí ve studeném 10% roztoku uhličitanu draselného. Roztok se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší solankou a zkoncent ruj í se ve vakuu, čímž se získá tříslově zbarvený olej, který ztuhne stáním (5,14 g, 84,9 % teorie).
Stupeň 10
Ethy1-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-karboxylát
Roztok 4-[2-ethoxykarbony1 - 6-hydroxyf eny1]butan-l-olu (5,14 g, 21,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách do roztoku trifeny1fosfinu (7,37 g, 28,1 mmol) a diethy 1 azod i karboxy 1 átu (4,89 g, 28,1 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) ochlazených na ledové lázni. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá olej (2,85 g, 60 % teorie).
Stupeň 11
2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-methano 1
Roztok ethy1-2,3,4,5-t etrahydrobenzoxepin-4-karboxy1átu (2,85 g, 13 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá a LAH (1 • · · · · ·
g, 26 mmol) se pomalu přidá. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a postupně se přidá voda (1 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (1 ml) a voda (3 ml). Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje ethanolem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (2,3 g, 100 % teorie).
Stupeň 12
2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-karboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (1,85 ml, 26 mmol) se přidá pomalu při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol). Roztok 2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-4-methanolu (2,3 g, 13 mmol) v methylenchloridu se přidá a' roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Triethylamin (7,53 ml, 52 mmol) se přidá pomalu do reakční směsi, která se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (2,28 g, 100 % teorie).
Příprava 4
Benzofuran-7-karoxaldéhyd
Stupeň 1
Methyl-2-allyloxybenzoát
Směs allylbromidu (152,4 g, 1,27 mmol), methylsalicylátu (162,44 g, 1,06 mmol) a uhličitanu draselného (219,75 g, 1,59 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a dimethylformamidu (600 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šest hodin. Reakční směs se vlije do vody (3 litry) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí se vodou a suší se solankou. Ethylacetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se des38
4 444 4 • · • ·
4 • · • 4 4 4 4 4 • · · · · 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 · · 4 · 44 4 tiluje za vakua a získá se Čirý olej (163,45 g, 80 % teorie).
Stupeň 2
Methyl-3-allylsalicylát
Methy1-2-al1y1oxybenzoát (163,5 g, 848 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 220 °C po dobu jedné hodiny a destiluje se ve vakuu, čímž se získá produkt (163,5 g, 100 % teorie).
Stupeň 3
Methy1benzofuran-7-karboxy 1át
Ozon se probublává roztokem methy1-3-a11y1sa1 icy1átu (30 g, 156 mmol) při teplotě -78 ’C po dobu dvou hodin až již podle chromatografie v tenké vrstvě není výchozí látka doložitelná. Do reakční směs se přidá dimethy1su1fid a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se promyje solankou třikrát a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá zelený olej. Tento olej se rozpustí v toluenu a zahříváním s kyselinou sírovou (0,5 ml), se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Přidá se uhličitan sodný (5 g), reakční směs se ochladí a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a získaný tmavý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá zelený olej (12 g, 44 % teorie).
Stupeň 4
Benzofuran-7-methano 1
Roztok methylbenzofuran-7-karboxylátu (5,34 g, 30 mmol) se přidá do suspenze LAH (2,31 g, 61 mmol) v tetrahydrofuranu a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda. Reakční směs se okyseluje 12 N kyselinou chlorovodíkovou až do rozpuš• · ··· · • φ ·· ·· φ · · » · · • · · · φφφφ φ · · φ · · φ • φ · φ · · φ tění sraženiny. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej (4,03 g, 91 % teorie).
Stupeň 5
Benzofuran-7-karboxa1dehyd
Dimethylsulfoxid (2,87 ml, 40 mmol) se přidá pomalu při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu (20 ml 2M roztoku, 40 mmol). Do reakční směsi se pomalu přidá roztok benzofuran-7-methano 1u (4,03 g, 27 mmol) v methylenchloridu a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Triethylamin (30 ml) se přidá pomalu do reakční směsi a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí methy1ench1oridem a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (3,16 g, 80 % teorie).
Příprava 5
2.3- Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd
Stupeň 1
Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxy1át
Methy1benzofuran-7-karboxy1át (12 g, 68 mmol) se hydrogenuje při 414 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) v kyselině octové (60 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá světle zelený olej (12 g, 100 % teorie).
Stupeň 2
2.3- Dihydrobenzofuran-7-methanol
Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxa1át (12 g, 68 mmol) • 4 4444 • 4 ··
4 4 · 4 4 • · · · 4 4 4 4 • 9 9 4 9 4 4
4 4 4 4 4 ·
44 44 44 se redukuje LAH (5,14 g, 136 mmol) v tetrahydrofuranu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá tmavý olej (8,13 g, 80 % teorie) .
Stupeň 3
2,3-Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd
Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-7-methanolu (8,13 g, 54,5 mmol) se oxiduje za použití dimethy1su1 fox idu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá olej (7,7 g, 95 % teorie).
Příprava 6
2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxa1dehyd
Stupeň 1
Ethy1-3-(2-methylpropenyloxy)benzoát
Směs 2-methyl-3-chlorpropenu (64,2 g, 710 mmol) ethyl-3hydroxybenzoátu (48,21 g, 590 mmol) a uhličitanu draselného (122,3 g, 890 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a dimethylformamidu (600 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šest hodin. Reakční směs se vlije do vody (3 1) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se solankou. Ethy1acetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se destiluje ve vakuu za získání čirého oleje (112,9 g, 87 % teorie).
Stupeň 2
Ethy1-2,2-dimethy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-karboxy 1át
Směs ethyl-3-(2-methy1 propeny 1oxy)benzoátu (23,6 g, 107 mmol) se míchá s pryskyřicí SCX (2 g) při teplotě 220 °C po
444*
4« 44 44
4 0 4 4· 4444
4 4 4 4444 4 44 4 • 4 444 4 4 44 444 444
4444 4444 4 4
44 44 44 44 44 dobu jedné hodiny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá čirý olej (8,7 g, 37 % teorie).
Stupeň 3
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxy1ová kyselina
Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-di hydrobenzof uran-4-karboxy1ová kyselina (10 g, 45 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku s hydroxidem sodným (16,3 ml 10 N, 163 mmol) v ethanolu (50 ml) po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zředí se vodou a okyselí se 12 N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu (8,6 g, 100 % teorie).
Stupeň 4
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxy1ová kyselina (8,6 g, 45 mmol) se redukuje LAH (3,41 g, 89 mmol) podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (7,35 g, 93 % teorie)
Stupeň 5
2.2- Dimethy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-karboxa1dehyd
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-methano1 (7,35 g, 41 mmol) se oxiduje za použití dimethy1su1foxidu, oxa1y1ch1oridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (8,87 g, 100 % teorie).
Příprava 7
2-Methy1bezofuran-4-karboxa 1dehyd • · · • · · · ·» »· ·» »9 ·· » · « f · * · • « ··· · · · · • · · · · t · « « · · · · · · · ·· 99 99 99
Stupeň 1
Ethyl-2-methylbenzofuran-4-karboxylát
Ozon se probublává roztokem ethy1-3-(2-methy1 propeny 1oxy)benzoátu (10 g, 45 mmol) se při teplotě -78 C po dobu dvou hodin až již podle chromatografie v tenké vrstvě není doložitelný výchozí materiál. Reakce se ukončí a produkt se izoluje podobně jako shora uvedeno, čímž se získá bílá pevná látka (8,05 g, 87 % t eor i e).
Stupeň 2
2-Methylbenzofuran-4-methanol
Ethyl-2-methylbenzofuran-4-karboxylová kyselina (5,11 g, 26,6 mmol) se redukuje LAH (2 g, 53 mmol) podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (3,34 g, 78 % teorie).
Stupeň 3
2-Me thylbenzofuran-4-karboxaldehyd
2-Methylbenzofuran-4-methanol (3,34 g, 21 mmol) se oxiduje za použití dimethy1 sulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (3,14 g, 93 % teorie).
Příprava 8
2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxa 1dehyd
2,3-Dihydroxybenzaldehyd (58 g, 420 mmol) se přidá do směsi zahřívané pod zpětným chladičem dibromethanu (107,4 g, 570 mmol), hydroxidu sodného (35,7 g, 890 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (3 g) ve vodě (50 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin, reakční směs se ochladí a organická vrstva se oddělí, promyje se zásadou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu.
• · ····
4· 44 • · · · · · • 9 · · 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4
4 4 * · 4 4 • 4 44 ·» 44 • 4 ·4 • ♦ f
4 4
Zbytek se destiluje za použití kuličkového chladiče při teplotě 135 °C, čímž se získá produkt (48 g, 70 % teorie), který stáním ztuhne (teplota tání 61 až 62 °C).
Ana1ýze vypočteno: C 65,85 H 4,91 nalezeno: C 65,73 H 4,86
Příprava 9
2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-karboxaldehyd
2,3-Dihydroxybenzaldehyd, 1,3 dibrompropan (107,4 g, 570 mmol) a hydroxid sodný (35,7 g, 890 mmol) se nechávají reagovat shora popsaným způsobem, čímž se získá olej (43 % teorie)
Příprava 10 (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-5-y1)karboxaldehyd
Stupeň 1 (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)karboxylové kyselina
Borantetrahydrofuranový komplex (56 ml 1M, 55 mmol) se přidá do roztoku ethy1-2-a1ly1-3-hydroxybenzoátu (10,3 g, 50 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě -10 °C. Roztok se nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Nasycený roztok hydrogenuh1 ičitanu sodného (100 ml) se pomalu přidá a pak se po kapkách přidá peroxid vodíku (6 ml). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a zředí se ethylacetátem (150 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu za získání čirého oleje. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a pomalu se přidá do roztoku trifeny1fosfi nu (20,85 g, 79,5 mmol) a diet hy 1 azodi karboxy 1 át u (13,84 g, 79,5 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml). Roztok se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se • 9 · · · ·
• 9 « · • 9 9 9 · · 9 • 9 9 9 9 9 99 9 ff « 9 9 99 999 999
9 9 9 · *
9 99 9 9 *9 ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vakuu, čímž se získá olej. 0lej se čistí chrornatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methylenchlorid (1:1), čímž se získá čirý olej (11,3 g). Tento olej se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin s roztokem hydroxidu sodného (25 ml ION roztoku, 250 mmol) a s vodou (50 ml). Reakční směs se ochladí a zfiltruje. Filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá bílá sraženina (7,96 g, 89 % teorie).
Stupen 2 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)methanol (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)karboxylová kyselina se redukuje LAH shora popsaným způsobem za získání produktu (97 % teorie).
Stupeň 3 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)karboxaldehyd (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)methano1 se oxiduje za použití dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (100 % teorie).
Příprava 11
2-Methyl-2,3-di hydrobenzof uran-4-karboxa 1dehyd
Stupeň 1
1-Ethy1-2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylát
Ethy1-2-methy1benzofuran-4-karboxa1dehyd (10 g), získaný způsobem popsaným v příkladu 7, se hydrogenuje za tlaku 414 kPa v kyselině octové (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) po dobu 24 hodiny. Reakční směs se zfiltruje pres
Φ» *9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999
9 99999 9999
9 «99 «9 90 99*999
9 9 9 9999 * *
99 9* 99 tt 9 9 celíte a filtrační vrstva se dobře promjye ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1-ethy1-2-methy12,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylát.
Stupeň 2
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-met hano 1
Roztok 1-ethyl-2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylátu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za pomalého přidávání LAS (4,64 g, 122 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se ochladí a reakce se ukončí opatrným přidáním ehtylacetátu a následně IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Reakční semě se okyseluje 12N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) až do rozpuštění veškeré anorganické sraženiny. Organikcá vrstva se oddělí a anorganická vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá žádaný alkohol.
Stupeň 3
2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldéhyd
Do roztoku oxalylchloridu (51,6 ml 2M roztoku, 103,36 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě -78 ’C v prostředí dusíku přikape dimethylsulfoxid (9,2 ml, 129,2 mmol) v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a přikape se roztok alkoholu (10,6 g, 64,6 mmol) v methylenchloridu (50 ml) v průběhu 10 minut. Získaná reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se triethylamin (36 ml, 258,4 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu půl hodiny. Do reakční směsi se přidá voda (30 ml), směs se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 6 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 8,5 g (81 % teorie aldehydu v podobě oleje.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 2
Příprava 12 (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzodioxin-5-yl)propenová kyselina
Směs 2,3-dihydrobenzodioxin-5-karboxaldehydu (Morishima a kol., evropská přihláška vynálezu číslo 309766, zveřejněná 5. dubna 1989) (9,25 g, 56,4 mmol), malonové kyseliny (11,73 g, 112,8 mmol), pyrrolidinu (1 ml) a pyridinu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, reakční směs se ochladí a vlije se do ledové vody (300 ml). Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se na vzduchu (9,83 g, 84,6 % teorie).
Příprava 13
Následující sloučeniny obecného vzorce 2 (a) až (i) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 12.
(a) (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)propenová kyselina
2,3-Dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje slabě žlutý prášek, který se překrystaluje z isopropanolu za získání bílých vloček (95,3 % teorie, teplota tání 205 až 207 °C) .
Analýze pro C11H1003 vypočteno: C 69,46 H 5,30 nalezeno: C 69,36 H 5,17 (b) (trans)-3-(Benzofuran-4-yl)propenová kyselina
Benzofuran-4-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý prášek (83 % teorie).
β· ···· φ· ·· ·· ·φ • · · · ·· · · β φ ·· « β · · · · · ·» · * · · · · ·· · · ··· ·♦· ··«« · · · · · · (c) (trans )-3-(1,3-Benzodioxo1-4-y1)propenové kyselina
1,3-Benzodioxol-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý prášek (99 % teorie).
(d) (trans)-3-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-y1)propenová kysel i na
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (89 % teorie).
(e) (trans)-3-(Benzofuran-7-y1)propenová kyselina
Benzofuran-7-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (100 % teorie).
(f) (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-y1)propenová kyselina
2,3-Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (100 % teorie).
(g) (trans)-3-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenová kyselina
2.2- Dimethyl-2,3-d ihydrobenzofuran-4-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (81 % teorie).
(h) (trans)-3-(2-Methylbenzofuran-4-y1)propenová kyselina
2-Methy1benzofuran-4-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (97 % teorie).
(i) (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propenová kyselina
2.3- Dihydro-1,4-benzodioxan-5-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (90 % teorie).
t · « • » • · «
9 4» • 9
9 4
4 44 9
4 4 9 9 • * · · • φ 4 4 *4
4 4 4 » · » · • · · · · ·
9
49 (j) (trans)-3-(2H-3,4-Di hydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)propenová kyše lina
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxapin-6-karboxaldehyd se nechává reagovat s malonovou kyselinou shora popsaným způsobem, čímž se získá bílý pevný produkt (74 % teorie).
(k) (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)propenová kyselina (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)karboxa1dehyd se nechává reagovat s malonovou kyselinou shora popsaným způsobem, čímž se získá bílý pevný produkt (98 % teorie).
(l) (t rans)-3-(2-Met hy1-2,3-d i hydrobenzof uran-4-y1)propenová kyše 1 i na
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd se nechává reagovat s malonovou kyselinou shora popsaným způsobem, čímž se získá žádaný produkt (92 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 3.
Příprava 14 (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydrobenzodiox in-5-y1)propenamid
Směs (trans)-3-(2,3-dihydrobenzodioxin-5-y1)propenové kyseliny (9,83 g, 47,7 mmol), thionylchloridu (20 ml), methylenchloridu (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutozelený pevný produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a roztok Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (9,5 g) v nasyceném roztoku uhličitanu sodného (100 ml) se přidá za míchání. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut a zředí se vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se ·* φ Μ * · φ φ φ φ · φ φ φ φφφφ • •<1 φφφ·· φφφφ • · · φ · · φ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ * φ φφ Λ. Φ ·Φ Φ · φ · · * oddělí, promyje se dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 ethylacetát/methylenchlorid, čímž se získá čirý olej, který stáním vykrystaluje (11,1 g, 93,1 % teorie.
Příprava 15
Následující sloučeniny obecného vzorce 3 (a) až (k) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 14 (a) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(benzofuran-4-y1)propenamid (trans)-3-Benzofuran-4-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje olej (97,7 % teorie).
(b) (trans)-N-Met hoxy-N-met hyl-3-(2,3,4,5-t et rahydrobenzoxepin-6-yl)propenamid (trans)-3-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (88,6 % teorie).
(c) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(benzofuran-7-yl)propenamid (trans)-3-(Benzofuran-7-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (90 % teorie).
(d) (t rans)-N-Me thoxy-N-me thy1-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenamid (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-y1propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (68 % teorie) (e) (t rans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydroben• · · · · · ·
• · · ♦ · ·
4 4 4 4 4 4 4 9 4
4 94444 9 9 4 4
9 494 49 9 · ·»· 449
4 4 · 9 4 4 9 9 · zofuran-4-yl)propenamid (trans)-3-(2,2-Dimethy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-y1propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (92 % t eor i e ) .
(f) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2-methy1benzof uran-4-yl)propenami d (trans)-3-(2-Methy1benzofuran-4-y1)propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (100 % teorie).
(g) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin5-y1)propenamid (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (85 % teorie).
(h) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-3,4-di hydro-1,5-benzod ioxapin-6-yl)propenamid (trans)-2H-3-(3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (86 % teorie).
(i) (trans)-N-Met hoxy-N-methy1-3-(2H-2,3-d i hydrobenzopyran-4yl)propenamid (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (kvantitativní výtěžek).
(j) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)propenamid • A • A A A
A A A A
A A A A • · A · · · • A * A A · A · • » A « A A A
A A A · A A A
1,3-Benzodioxol-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt v podobě červeného oleje (100 % teorie).
(k) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenamid
Di ethy1 -(N-methoxy-N-methy1karbamoyImethy1)fosfonát (4,0 g, 16,7 mmol) se přidá po kapkách do suspenze hydridu sodného (671 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 16,7 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 C. Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehydu (3,0 g, 15,2 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá po kapkách do reakční směsi. Získaná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se přidá voda (60 ml) a roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se, čímž se získá slabě červený olej (3,5 g, 100 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 4
Příprava 16 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (±)-(trans)-N-Methoxy-N-methy1-2-(2,3-d ihydrobenzof uran-4-yl)cyk1opropankarboxami d
Trimethylsulfoniumjodid (9,9 g, 45 mmol) se přidá v malých podílech do suspenze hydridu sodného (1,8 g, 45 mmol) v dimethylformamidu (120 ml). Když zkončí pěnění (10 minut) přidá se po kapkách roztok (trans)-N-methoxy-N-methy1-3-(2,3dihydrobenzofuran-4-y1)propenamidu (3,5 g, 15 mmol) v dimet44
4 f
4
4
94
4 4 9
4 · 4 9 4 • · · · · · · · • · 9 9 9 9 4
4 4 » * · · φ · 4 9 4 9 49 hylformamidu (60 ml) za udržování teploty 35 až 40 °C. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílý vosk (3,7 g, 100 % teorie).
Stupeň 2 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd
Roztok (±)-(trans)-N-methoxy-N-methy1-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxamidu (3,7 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách do rychle míchané suspenze LAH (683 mg, 18 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) o teplotě -45 °C, přičemž se stále udržuje teplota pod -40 °C. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu 5 °C a pak se bezprostředně ochladí znova na teplotu -45 °C. Opatrně po kapkách se přidá hydrogensíran draselný (3,4 g, 25,5 mmol) ve vodě (50 ml) za udržování teploty pod 30 ’C. Chladicí lázeň se odstraní a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje přes Celíte a filtrační koláč se promyje etherem. Spojené filtráty se promyjí studenou IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu sodného a solankou. Filtráty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (2,6 g, 99 % teorie).
Příprava 17
Následující sloučeniny obecného vzorce 4 (a) až (k) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 16.
• 4 •4 4444
4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 «44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 ·4 «4 (a) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(benzofuran-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje olej (93,3 % teorie).
(b) (+ )-(t rans)-2-(1,3-Benzod ioxo1-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje čirý olej (100 % teorie) (c) (+ )-(trans)-2-(2,3-Di hydrobenzodioxan-5-y1)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzodioxan-5y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje oranžový olej (90 % teorie).
(d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-y1)cyklopropankarboxal dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3,4,5-tet rahydrobenzoxepin6-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (36 % teorie).
(e) (+)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Met hoxy-N-methy1-3-(benzofuran-7-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (67 % teorie).
(f) (+ )-(t rans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-7-y1)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydrobenzofuran — 7—y1) — propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt • 4 *4
4 4
9 4*9 »4 4444 *4
4 · 4
4 4 4 • · 4 *44
4 (5 5 % teorie ).
(g) (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (64 % teorie).
(h) (±)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cyk1opropankarboxa1dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2-methy1benzofuran-4-y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (100 % teorie).
(i) (trans)-2-(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyk1opropankarboxa 1 dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan5-y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (79 % teor i e).
(j) (trans)-2-(2H-3,4-Di hydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropankarboxa1dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2H-3,4-di hydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje olej (55 % teorie).
(k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)cyk1opropankarboxa 1 dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2H-2,3-d ihydrobenzopyran-4y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt
4444 • 4
4« 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 ·· 44 • 4 4 4 4 4 4 4
4 · 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 «4 (86 % t eor i e).
Příprava 18 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (- ) -(t rans)-N-[3-(2,3-Dihydrobenzof u ran-4-y1)propenoy1]-2,10kaf rsultam
Do roztoku (-)-2,10-kafrsu1tamu (8,15 g, 37,9 mmol) v 50 ml toluenu při teplotě 0 °C se přidá hydrid sodný (1,67 g, 41,7 mmol). Míchá se po dobu 0,33 hodin při teplotě O °C a půl hodiny při teplotě 20 ’C a znova se ochladí na teplotu O °C a roztok 3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)-2-propenoy1 chloridu (37,9 mmol), připraveného in šitu z odpovídající kyseliny a z thionylchloridu (75 ml) v toluenu (50 ml) se přidá po kapkách. Míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C, směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a IN roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 15,8 g surového produktu. Překrystalováním ze systému ethanol/methanol (600 ml, 1:1) se získá produkt (13,5 g, 92 % teorie, teplota tání 199,5 až 200 °C).
Stupeň 2 ( -) -N- [ [ (t rans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyklopropy1]karbonyl]-2,10-kaf rsu11 am l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (23,88 g, 163 mmol) se přidá po částech do směsi 10 N roztoku hydroxidu sodného (60 ml) a etheru (200 ml) při teplotě O °C. Reakční směs se protřepává intenzivně po dobu 0,25 hodin a etherová vrstva se pečlivě dekantuje do roztoku (-)-(trans)-N-[3-(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl ) propenoy 1 ] -2 , 10-kaf rsu 1 t amu (9,67 g, 25 mmol) a ·« • « to · • · «
·· • to· ·· ·· • · « · ·
• · ·· «to acetátu palladia (35 mg) v methylenchloridu (200 ml). Míchá se po dobu 18 hodin, přidá se kyselina octová (5 ml) do reakční směsi a reakční směs se míchá po dobu půl hodiny. Reakční směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu sodného a solankou, Roztok se vysuší, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se prekrystaluje dvakrát z ethanolu, čímž se získá produkt (6,67 g, 66,5 % teorie, teplota tání 157 až 159 °C).
Stupeň 3 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropanmethano1
Roztok (-)-N-[[(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1) cyklopropan]karbony 1]-2,10-kafrsu1tamu (4,3 g, 10,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách do směsi LAH (0,81 g, 21,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě -45 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin za zahřívání na teplotu 10 °C. Reakční směs se znova ochladí na teplotu -40 °C a hydrolyzuje se přidáním nasyceného roztoku hydrogensíránu draselného (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zfiltruje se. Sraženina se promyje dvakrát acetonem. Spojený filtrát a acetonové promývací vody se zkoncentrují ve vakuu. Kaučukovitý zbytek se rozpustí v etheru, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a IN kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá produkt (2,0 g, 98,4 % teorie).
Stupeň 4 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropankarboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (1,6 ml, 21 mmol) se přidá do oxalylchloridu v methylenchloridu (7,4 ml 2M roztoku, 14,8 mmol) při teplotě -78 °C. Přidá se (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran4-yl)cyklopropylmethanolu (2,0 g, 10,5 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se *0 0000 ·· 00 00 «0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 090 00 00 000000
0000 0000 0 0 00 00 00 «0 00 00 triethylamin (4,24 g, 42 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a pak IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá aldehydový produkt (1,98 g, 100 % teorie).
Příprava 19 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyklopropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (-)-(t rans)-N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)propenoy1]2,10-kaf rsultam (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje produkt (88 % teorie, teplota tání 187 až 188 C.
Stupeň 2 (-)-N-(trans)-{[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cykloprop- 1-yl]karbonyl}-2,10-kafrsultam (-)-(t rans)-N-[3-(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-5-y1)propenoy1]-2,10-kafrsu1tam shora popsaným způsobem poskytuje produkt (84 % teorie, teplota tání 214 až 215 °C, [cí]2Sd =
-138,9) .
Stupeň 3 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)-1-cyk1opropanme t hano 1 (-)-N-(trans)-{[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyklopropyl]karbonyl}-2,10-kafrsultam se redukuje použitím LAH shora popsaným způsobem a poskytuje produkt v podobě oleje (100 %) •Φ »··· ·* ·· ♦· 99 «4 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 999 99 99 999 999
99 9 9 99 9 9 9
Stupeň 4 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)-l-cyklopropankarboxa1dehyd (-)-(t rans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)-1-cyklopropanmethano1 se oxiduje za shora uvedených podmínek, čímž se získá aldehyd v podobě oleje (100 % teorie), který se bezprostředně používá pro další reakci.
Příprava 20 (+)-(t rans)-2-(2-Methy1-2,3-d ihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd a (-)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyk1opropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (trans)-N-[3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenoy1]2,10-kaf rsultam
Shora popsaným způsobem se z (trans)-N-[3-(2-methy1-2,3dihydrobenzofuran-4-yl)propen]ové kyseliny získá žádaný suitám (95 % teorie pro dva stupně).
Stupeň 2 (trans)-N-[[2-(2-Methy1-2,3-d i hydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-lyl]karbonýl]-2,10-kaf rsu11am
Shora popsaným způsobem se z (trans)-N-[3-(2-methy1-2,3dihydrobenzofuran-4-y1)propenoy1]-2,10-kafrsu1tamu získá žádaný cyklopropanový derivát (61 % teorie).
Stupeň 3 (trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)-1-cyklopropanmethanol
0000 • 0 00 00 00 00 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 000 00 00 000 000 0000 0000 0 0 00 00 <0 00 00 00 (trans)-Ν-[[2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-l-ylJkarbonyl]-2,10-kafrsultam se redukuje LAH, jak shora popsáno, čímž se získá žádaný alkohol v podobě směsi diastereomerů (96 %). Směs di astereomerních alkoholů se dělí chirální chromatografii (HPLC) (Chiracel OD, systém isopropano1/hexany) za získání jak (+)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran4-y1)cyklopropanmethanolu tak ( - )-(trans)-2-(2-methy1-2,3-di hydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethanolu.
Stupeň 4 (+)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropankarboxaldehyd a (-)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd ( + )- (trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethano1 a (-)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethanol sae odděleně oxidují za získání žádaných aldehydů (98 % a 97 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 5.
Příprava 21
2,2-Difluor-3-(2-methy1-4-benzofurany 1)cyk1opropanmethano 1 , O-acetát
Stupeň 1 (t rans)-3-(2-Methy1-4-benzof urany 1)-2-propen-l-o1
Roztok (trans)-3-(2-methy1-4-benzofurany 1)-2-propenové kyseliny (2,53 g, 10,9 mmol) v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidává pomalu do směsi borhydridu sodného (592 mg, 15,6 mmol) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Jakmile ustane vývoj vodíku, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C a přidá se roztok jodu (i,72 g, 6,76 mmol) v 15
9« «9
9 9 9 9 9
9 « 9 999*
9 999 99 9
9* 9 9 99 9
9« 99 99 • 9
9
9 9 9
9 9 *
999 999
9 *9 •9 9999 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě O ’C po dobu jedné hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Do reakční směsi se přidá 3N kyselina chlorovodíková a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí 3N roztokem hydroxidu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čištěním na silikagelu (za použití systému ethylacetát/hexany) se získá směs alylického alkoholu a nasyceného alkoholu (10:1) v kombinovaném výtěžku 46 % teorie. Směsi se používá v následujícím stupni.
Stupeň 2 (trans)-3-(2-Methy1-4-benzofurany 1)-2-propen-l-ol, O-acetát
Acetanhydrid (1,20 ml, 12,6 mmol) se přidá do roztoku směsi obsahující (trans)-3-(2-methy1-4-benzofurany 1)-2-propenl-ol (získaný v předchozím stupni) v 10 ml pyridinu při teplotě -5 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a zředí se etherem. Surová směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čištěním na silikagelu (za použití systému ethylacetát/hexany) se získá směs alylického acetátu a nasyceného acetátu v kombinovaném výtěžku 73 % teorie.
Stupeň 3
2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyk1opropanmethano1, O-acetát
Do roztoku o teplotě zpětného toku (trans)-3-(2-methyl-4-benzofurany1)-2-propen-1-o 1 0-acetátu (0,1 g, 4,35 mmol) v 10 ml diglyme se pomalu přidá roztok chlordifluoroctanu sodného (ClF2CC00Na) v 10 ml diglyme. Reakční roztok se pomalu míchá při teplotě 165 °C po dobu 1,5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se přes celíte. Filtrát se zředí tt 99 • 9 9 9 9 9
9 9 9 «999
9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 *
99 9··· • 9
9 9 *
9 9 9
999 999
9 • 9 99
9999 etherem a promyje se velkým množstvím vody. Vpdná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí na silikagelu (za použití systému ethy1acetát/hexany), čímž se získá 2,2-difluor-3-(2methyl-4-benzofuranyl)cyk1opropanmethano1, O-acetát (560 mg, 56 % teorie) v podobě bezbarvé kapaliny.
XH NMR (300 MHz, CDCb) 6 2,12 (s,3H), 2,25-2,36 (m,lH), 2,46 (s,3H), 2,76-2,88 (m,lH), 4,27-4,45 (m,2H), 6,47 (s,lH), 7,00 (d,lH-J=7,5Hz), 7,15 (t, IH, J=7,5Hz), 7,33 (d,IH,J=7,5Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCb) δ 14,4, 18,4 27,8 (t,J=10,4Hz), 29,8 (t,J=10,4Hz), 61,2, 101,2, 110,4, 113,5 (t,J=286,7Hz), 121,7,
123,3, 124,3, 129,7, 154,8, 156,2, 171,1.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 2
Příprava 22 (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin
Roztok ( + )-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxa1dehydu (2,6 g, 15 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (3,13 g, 45 mmol), ethanolu (60 ml), vody (40 ml) a 10 N roztoku hydroxidu sodného (4,5 ml, 45 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se postupně vodou a solankou. Ethy1acetátový extrakt se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a po kapkách se přidá do suspenze LAH o teplotě 45 °C (1,06 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) za udržování teploty pod -40 ’C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí znova na teplotu -45 °C a opatrně se po kapkách přidá IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Chladicí lázeň se odstraní ·· ···· Φ· ·· 99 ·Φ • · · 9 · · φ 9 » φ φ φ · · ··· · φ φ · • · · 9 9 · 9 99 999 ··· • · Φ 9 9999 9 9 a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Získaná pasta se zředí ethyletherem a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se spojí, promyjí se ethyletherem, alkalizují se 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahují se methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se spojí, promyjí se solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (900 mg, 40 % teorie ) .
Příprava 23
Následující sloučeniny obecného vzorce Ί_ (a) až (m) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 22.
(a) (±) — (trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyklopropanmethanamin (±)-(t rans) -2-(Benzof uran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje olej (73,5 % teorie).
(b) (±)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-y1)cyklopropanmet hanamin (±)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropankarboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje červený olej (61 % teorie).
(c) ( + )- (trans)-2-(2,3-Dihydrobenzod ioxan-5-y1)cyklopropanmethanamin (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-y1)cyk1opropankarboxa 1 dehyd shora popsaným způsobem poskytuje oranžový olej (91,1 % teorie ) .
(d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-y1)cyklopropanmethanamin ( + )- (trans)-2-(2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-y1)cyklo63 • 9
9 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9 • ft « ·
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 propankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (50 % teorie).
(e) (±)-(trans)-2-(Benzofuran~7-yl)cyklopropanmet hanamin (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (66 % teorie) (f) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-y1)cyklopropanmethanamin ( + )-(t rans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (87 % teor i e ) .
(g) (+)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (60 % teorie).
(h) (±)-(trans)-2-(2-Methy1benzof uran-4-y1)cyklopropanmethanamin (+)-(trans)-2-(2-Methy1benzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (63 % teorie).
(i) (trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropanmethanamin (t rans)-2-(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyklopropankarboxaldehyd se nechává reagovat shora popsaným způsobem, přičemž se získá amin (67 % teorie), který se převádí na fumarát (teplota tání 183 až 184 °C).
ΦΦ φφφφ «φ tt ·· φφ • φ · φ · * φφφφ φ φ · φ φ · φ · · · · · • φ φφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ (j) (t rans)-2-(2Η-3,4-Di hydro-1,5-benzodioxapin-6-yl) cyklopropanmethanamin (trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropankarboxaldehyd se nechává reagovat shora popsaným způsobem, čímž se získá amin, který se převádí na fumarát (65 % teorie, teplota tání 152 až 153 °C).
Analýza vypočteno: C 59,92 H 6,39 N 4,11 nalezeno: C 50,78 H 6,33 N 4,01 (k) (+)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)cyklopropanmethanamin ( + )-(trans )-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (42 % teorie).
(l) (-) -(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin (-)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný amin (71 % teorie).
(m) (+)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin (+)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný amin (59 % teorie).
Příprava 24 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanami n • 9 4444
44 44 44 ·· · 9·· · · · · • · « 4 4 9·· 4 4 4 · • · 4 4 4 ·· 99 ··· 999
9999 9999 · 9 • 9 -9 4 99 94 94 99
Směs (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehydu (1,98 g, 10,5 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (2,29 g, 33 mmol), 30% roztoku hydroxidu sodného (3,5 ml, 35 mmol) v systému 5:1 ethanol/voda (50 ml) se zahřívá na parní lázni po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smíchá s vodou. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která podle analýzy NMR vykazuje směs cis a trans oximů. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a do roztoku se přidá alan v tetrahydrofuranu [připravený z LAH (1,14 g, 30 mmol) a z kyseliny sírové (1,47 g, 15 mmol) při teplotě O °C] . Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a postupně se přidá voda (1,15 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (1,15 ml) a posléze voda (3,45 ml). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se smíchá s etherem a promyje se vodou a pak IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé promývací vody se alkalizují a extrahují se methylenchloridem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá aminový produkt (1,4 g, 70,5 % teorie). Amin se převádí na fumarátovou sůl v ethanolu (teplota tání 197 až 198 °C).
Analýza pro C12H15NO . C4H4O4 vypočteno: C 62,94 H 6,27 N 4,59 nalezeno: C 62,87 H 6,31 N 4,52
Příprava 25 (-)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropanmethanamin (-)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyk1opropankarboxa1dehyd se zpracovává způsobem podle přípravy 24, čímž se získá béžová pevná látka (52,6 % teorie).
«· ····
99 99
9 9 9 9 9 4 4 9 9
9 9 9 9 999 · · · · • · ··· ·· · · ♦ *· 994
9 9 9 9 9 9 9 9 9
4 »* · 9 9 4 9 4 9 9 4
Příprava 26 ( + )-(trans)-2-[(2,3-Di hydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyk1 oprop-1ylJmethanamin
Stupeň 1 (-)-(trans)-2-t(2,3-Dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyklopropankarboxaldehydox im
Nechává se reagovat (-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyklopropankarboxa1dehydoxim se nechává reagovat shydroxylaminem shora popsaným způsobem, přičemž se získá oxim v podobě směsi izomerů.
Stupeň 2 (+)-(trans)-2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cykloprop-1y1Jmethanamin
Shora získaný oxim se redukuje alanem shora popsaným způsobem, čímž se získá amin, který se převádí na fumarát (80 % teorie, teplota tání 173 až až 174 °C pro fumarát, [a]25D = 6,15).
Analýza pro 0.5 H2O vypočteno: C 58,36 H 6,10 N 4,24 nalezeno: C 58,36 H 6,09 N 4,24
Příprava 27
2.2- Difluor-3-(2-methyl-4-benzof urany 1)cyk1opropanmethanamin
Stupeň 1
2.2- Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)-2~propanmethanol
Do míchaného roztoku 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofurany1)cyklopropanmethanol,0-acetátu (560 mg, 2,0 mmol) v systému methanol/tetrahydrofuran (10 ml, 3/1) se přidá práškovitý hyd- 67 ·· ···♦ fcfc ·· ·· fcfc • fc · fcfcfc fcfcfcfc • · « fcfc fcfc · fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc ·· fcfcfc fcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc · · fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc roxid draselný (560 mg, 10,0 mmol). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí etherem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čištěním na silikagelu (za použití systému ethylacetát/hexany) se získá 2,2-difluor-3-(2methyl-4-benzofuranyl)-2-propanmethano 1 (420 mg, 88 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1,67 (bs,lH), 2,19-2,31 (m,IH), 2,46 (s,3H), 2,73-2,80 (m,lH), 3,95-3,98 (m,2H), 6,51 (s,lH), 7,02 (d,lH-J=7,5Hz), 7,15 (t, IH, J=7,5Hz), 7,32 (d,IH,J=7,5Hz), 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 14,4, 29,3 (t,J=10,4Hz), 31,3 (t,J= 10,4Hz), 60,1 101,3, 110,2, 114,1 (t,J=286,7Hz), 121,7, 123,3, 124,7, 129,8, 154,7, 156,1.
Stupeň 2
4-[2-(Az i dome thy1)-3,3-di fluorcyk1opraný1]-2-methylbenzof uran
Triethylamin ((916 ml, 6,55 mmol) a následně methylsulfonylchlorid (CH3SO2CI) se přidá do roztoku 2,2-difluor-3-(2methyl-4-benzofurany1)-2-propanmethanolu (390 mg, 1,64 mmol) v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnoti po dobu půl hodin a zředí se methy1ench1oridem. Organická vrstva se promyje vodou a hydrogenuhlicitanem sodným a vysuší se bezvodým uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá surový mesylát, kterého se použije bezprostředně v dalším stupni. Roztok mesylátu a nitridu sodného (213 mg, 3,27 mmol) ve 12 ml methylenchloridu se zahříváním udržuje na teplotě 70 ’C po dobu 2,5 hodin. Získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 4-[2-(azidomethy1)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-methylbenzofuran (422 mg, 98 • · · · · · • · « · · · · · · ·· · • · · · · ·· · · ··· ··· • · · · · · ♦ · · · • A · 9 9 9 9 9 A A · · % teorie) .
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 2,16-2,28 (m,lH), 2,47 (s,3H), 2,742,81 (m,lH), 3,52-3,70 (tn,2H), 6,49 (s.lH), 7,02 (d,lH-J=7,5
Hz), 7,16 (t, IH, J=7,5Hz), 7,34 (d,IH,J=7,5Hz).
Stupeň 3
2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzof urany1)cyklopropanmethanamin
Roztok 4 —[2—(az i domet hy1)-3,3-d i fluorcyklopraný1]-2methylbenzofuranu (203 mg, 0,78 mmol) ve 4 ml tetrahydrofuranu se přikape do roztoku LAH (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 1,56 ml, 1,56 mmol) při teplotě -30 °C. Přidá se roztok hydrogensíranu draselného (130 mg, 0,96 mmol) v 1 ml vody do reakční směsi při teplotě -30 ’C. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 minut, reakční roztok se zfiltruje a filtrát se zředí methy1ench1oridem. Hodnota pH roztoku se upraví na 10 přidáním hydroxidu amonného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouště+dlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofurany 1)cyklopropanmet hanamin (182 mg, 99 % teorie) v podobě bezbarvé kapaliny
Příklady
Následující příklady prakt i ckého provedení objasňují přípravu sloučenin podle vynálezu následujícími obecnými postupy.
Příklad 1 (±)-(t rans)-N-[[2-(2,3-Dihydrofuran-4-yl)cykloprop-l-y1]methy 1 ]acetamid
Acetanhydrid (0,14 ml, 1,8 mmol) se přidá po kapkách za stálého míchání do roztoku (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropanmethanami nu (300 mg, 1,6 mmol) a triethyl- 69 ·· Β Β Β Β ► Β Β «
I Β Β «
ΒΒ ΒΒ
ΒΒΒ Β Β «
Β I
Β Β ·· aminu (0,67 ml, 4,8 mmol) v suchém methylenchloridu (15 ml) při teplotě O °C. Získaná suspenze se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a posléze systému 2 % ethylacetátu/methylenchlorid, čímž se získá 200 mg čirého oleje (54 % teorie).
IR (NaCl film): 3287, 2923, 1651 Analýza pro C14H17NO2 . 0,3 H2O vypočteno: C 71,04 H 7,50 N 5,92 nalezeno: C 70,79 H 7,41 N 5,58
1553, 1459 cm1
Příklad 2 (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methyljpropanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropan 1-y1Jmethy1]propanamid se připravuje podobně jako podle příkladu 1 za použití propionylchloridu a (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanaminu, přičemž se získá olej, který stáním ztuhne na bělavou pevnou látku (61 % teorie, teplota tání 71 až 72 °C).
IR (NaCl film): 3298, 1645, 1548, 1459, 1235 cm1 [a]25D : -17,3 0
Analýza pro C15H19NO2 vypočteno: C 73,44 H 7,87 N 5,71 nalezeno: C 73,28 H 7,68 N 5,58
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce II, se připravují těmito obecnými způsoby.
Poznámky k tabulce II: ve sloupci I se uvádí číslo příkladu;
%C, %H a %N jsou zjištěna elementární analýzou a uvádí se vždy vypočtená hodnota a pod ní nalezená hodnota; stupně °C se
ΊΟ • 9 · · · · • 4 it ·· 44 • · 9 · · » · · · 4 4 4
9 «94 4 4 44 444 494
9449 4449 4 9 týkjí teploty tání; v předposledním sloupci je charakteristika produktu: O = olej, BP = bílá pevná látka BZP = béžová pevná látka, V = vosk, P = pevná látka AO = ambrový olej, LBZP = lepkavá béžová pevná látka, BBP bělavá pevná látka, ZP = žlutá pevná látka, ČO = čirý olej, ZO = žlutý olej, PB = bílý prášek ; % v posledním sloupci uvádějí výtěžek.
·· φφφφ φφ ·» ·· *· φ φ · φ φ · · · φ · • φ · · φφφφ · φ φ · φ φ ··· φφ φ φ φφφ φφφ • ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ ♦ φ φ φ · ·
Ίζ θΚ
ΖΙ
σ* | T“ CO | 53 | τ— X? | 56 | 49 | 58 | 'oo cn | 77 | |
X | Ρη | P< | > | P, | X | . Λ | |||
ο | CQ | • co | • 03 | a | • XSJ | : ta | |||
. CQ | « | ||||||||
CO | cn | o | |||||||
ϋ | 00 | <ο | o | b- | xt | OJ | tn | ||
ο | ι | ιη | C0 | v* | oo | T~ | r· | ||
ώ | XX | -r~ | tn | OJ | b. | ώ | |||
tn | C0 | o | co | OJ | XX | ||||
OJ | |||||||||
ο | ό | ó | |||||||
co | 00 | C0 | CO | o | co | co | ω | ||
ο | ο | ο | O | o | o | o | o | ||
2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | 2 | 2 | ||
m | \η | rx | 0* | cn | cn | 0» | b» | ||
X | X | X | X | X | I | X | x | ||
co Ο | οο Ο | χχ | «τ | tn | LO | W | m O | ||
Τ- CJ | ΟΙ | r· | t— | V» | *- OJ | ||||
Ο X | Ο X | Ο | o | o | O | O | O X | ||
• | Τ- 04 | CO C0 | co co | to oo | co xx | CO OJ | O T- | CO OJ | |
2 | cncn | cn αο | co tn | co tn | 00 OJ | co in. | n- cn | cn N- | |
σ* | ω in' | ιη ω ’ | m m | ιηλη | m tn | 'inuS | in in | ltn tn | |
tn co | 04 Ο | η σ> | cn co | cn cn | cn cm | T- co | rt CO | ||
X | tn cm | tn ο- | cn cq | cn r>· | CO OJ | CO co | cq t-> | co tn | |
σ'* | CO CO | U3 θ' | cd\o | có\d | 1-7 hi | h- | CD CO | co co ’ | |
τ- ν- | cm tn | O 00 | o cn | xr co | xř co | CO 04 | o cn | ||
ϋ | σ> τ- | xr xř | o. r·» | CO_r- | O) co | cn co | -v 04 | o co | |
- | 5? | in'co | to ω | co r- | 00 co | oo co | co co | cn σ» | σίω |
CO CO | co to | to to | co co | co co | co co | CO co | co co | ||
& Ω | - | Ο tn | 0 χχ | 0 CO | 0 (O | ||||
-Η | T_T‘ | +1 | +1 | c\T* | +1 | oř^· | |||
tí | cn | xr | cn | co | |||||
^ΓΙ-~* | ( | 1 | 1 | ||||||
,φ | ω | k. | |||||||
τ— | *— | a. | Q. | c_ | Q. | ||||
X | 5 | 5 | LU | UJ | c | t •c | o | 4 O | |
Ν | • | ||||||||
>- | Ο ΟΙ | Ο | O OJ | o OJ | O OJ | O OJ | O OJ | O OJ · | |
X | 04 | ||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | ||
ο | ο | o | o | o | o | o | o | ||
ό | ό | ó | ó | ό | ό | ό | ó | ||
C0 | m | co | co | cn | o |
• 4 4 4 4 4
44 44 44
4· 9 4 4 4
4444 4 444
44 44 944944
4 4 4 4 ·
44 94 44
ď*· | 50 | 54 | in co | 85 | 59 | 44 | 49 | 89 | o 5r | 77 | 89 | r· CO | |
X | CL • bJ . n | CL ca | CL aa | O < | . CL CS3 ca | O < | PL > Pa; t | CL • bJ . pa | CL ca | CL bj pa | CL « | ||
ιη | O | CM | O> | CM | f-s. | ||||||||
ο | CJ | CM | co | O) | CO | o | o | O | |||||
0 | v— | T— | *—· | | | co | 1 | CD | «Γ— | CD | co | |||
r“ | f'» | 1 | CO | o | in | CM | |||||||
CM | CM | co | co | CD | o | o | CD | co | |||||
T | τ- | v· | |||||||||||
LO | tn | CM | |||||||||||
v | o | Ó | co | ||||||||||
CO O CM | ó | ó | ó | ó | 4 | ||||||||
co o | co O | co O CM | co o | • CO o | • CO o | co o | 4 CO o | CO o CM | CO O | 4 ď | |||
2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ||
CD | CD | CO | co | Ú-CM | O <m | CM W | CD | X o | c0 | O | in | ||
X | X | X | X | X o | X o | X o | x | x — | X | x — | |||
LO | cn T“· | v | M- _£J | jn ,£J | <O .CJ | co | o - X | v O *“ CM | io | vO | |||
O | o | o | ď | ό υ | ď O | υ o | ď | o o | O X | o | O X | ||
to y- | co co | co co | CO CD | tn h* | h* CO | τ— «r- | CM O | o in | M CD | V T- | h* h* | ||
Z | co m | CO CJ | CO co | co in | CO CM | r- v- | CD CO | r- r- | o σ> | m in | +- O | 0) co | |
νο Ο*“ | tn cn | uTin | •'•s. » o o | cTó | Lf) io | ltTlcT | *x -«« Μ· Ό· | in in | • -Γ'' *** ΙΟ Ό* | cTeT | »—» *· o o | . ·* in m | |
τ— ▼“ | T· T“ | τ— T- | v— | ||||||||||
ω co | co un | CJ co | CM CO | to IO | XT ▼— | O ’Τ- | r- Ί7 | CD τ- | CO i- | CD -r- | O CD | ||
X | co cq | co co | o o> | CD CO | CO ΤΓ | i- CM | LO CO | O b- | U0 N. | <D CO | CM ·< | r-x co | |
r- n. | r- | CDCD | cato | »·>·-. co co | •v *-» | bSo* | r- | **. »s co b» | co co | ||||
•v in | xf CD | o o | — CJ | o in | co r* | <D v | T- O> | 03 | CO CM | O CM | cn oo | ||
ο | cd r-* | σ> r> | r- CD | T- co | CD b- | CO M· | CJ CJ | CO «0 | o co | CM V | CM O) | co co | |
*sP | 00 00 | *\ * 00 co | V CO | -M-^CO | IO O | r>- r- | *N. ·Ν CO co | oYn | CD CO | CO CO | irTrí | r·. τ— V- | |
CO LD | co co | co co | CD CD | CO co | co co | co co | b- co | to CD | CO co | co co | |||
W _ cm Q | 0 CD | ||||||||||||
r··1—κ JS | +1 | 1 | +! | ο* CM t | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |
o | |||||||||||||
▼— X | u. CL 1 | u. CL » | UJ X 2 | UJ X 2 | ω 2 | UJ | OL Č | X 1 o | L. CL. | v X 2 | 3HN | o 2 | |
Ν 1 >- | O CM | p CM | O jM | p CM | O _CM | O JM | O JN | ||||||
o | o | O | O | o X υ | |||||||||
X | CM X | CM X | CM X | CM X | CM X | CM X | CM X | _CM -i- | CM X | CM X | CM X | ||
ó | o | o | o | o | o | υ | o | o | o | o | II X | ||
ó | ó | ó | ó | ό | ό | ó | ó | ó | ó | ό | υ | ||
T— | CM | CO | XT | LO. | co | 00 | CD | o | CM | ||||
r— | r· | y· | Τ-» | v | v* | CM | CM | CM |
·« ·4 · <
• · ··· · * ·
b0 | 57 | 52 | 63 | 74 | 58 | V tn | ’Τ co | 75 | XT** tn | 62.0 > | 37,5 | |
. Ph ' • <a | BP | Ph • tSJ . « | OV | BP | o | o | O | Ph ! b3 ; . PQ · | Ph XSJ m j | BP | ||
o 0 | tn | CO | CO | CO | XT rt— | CO | ’ς· | |||||
co | co | cn | ! | cn | J | 1 | rt— | XT | ||||
v | A | to | 1 | b | 1 | 1 | 1 | C4 | co | tn | ||
co | co | cn | cn | rt— | xr | co | ||||||
rt— | ||||||||||||
tn | tn | tn | tn | |||||||||
•0.3 | CM Ó | ó • CM o | •0.3 | •0.2 | τ- Ο | •0.0 | ó • | |||||
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||||
o | o | o | o | CM | o | o | o | o | o | o | ||
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ||
b* | cn | O | <O 04 | brt | cn | T— | b | cn | ||||
rt— | ·»— r? | CM | *- o | |||||||||
X | X | X o | X | X o | X -£> | i υ | X | |||||
tn | (O | to O | (£> O | rt· <N | O | ΙΛ O | to O | to X | Th 04 | tn | ||
v— | «ρ— | T- C\J | *- CM | *- X | v- CM | *- CM | *- CM | rty | *- X | |||
o | O | O X | O X | o o | O X | O X | O X | o o | o o | o | ||
co o | xf CM | b· CM | tn xf | 03 -rt- | CM CO | i- Xf | to cn | 00 o | CO b* | ▼- CM | ||
z | b* b | tr_03 | 03 f | 03.04 | Ob | cn tn | to.tr | Te, | co xr | to to | b to | |
χθ | tn tn | tn tn | tn tn | tri tn' | T- c? | «310 | tn tn | tn tn | «3 «3 | tn tn' | to to | |
T- rt— | ||||||||||||
Tř co | tr O | •r- rt- | rt— CM | CO CO | O 4- | b co | eo o | 03 tr | tO 04 | rt- rr | ||
X | O o | xT | CO CO | tn co | xr tn | tn xr | co cn | T- | co tn | cn tn | co co | |
ί*· » | *V —« | *s. | *s | ·— b. | ||||||||
o? | b to | b b | co co | b b | co co | b b | b b | CO co | CO co | co to | b* b | |
tr o | CO 04 | T- in | m cj | tn b* | rt· cn | r- O | cn «3 | b 04 | CO rt- | xf tn | ||
1 o | O co | co Tř | b».xf | 03 04. | cn | ob. | v- O | tn xr. | 03 «3 | o co | xT o | |
τ n | 'M* xr | n 03' | 03 03 | b co | ▼- o | CM CM | 03 03 | xf xr | 03 03 | 03 03 | ||
b* | b b | b b- | b b | co co | bb b. | b b | b* b* | b b | b b | b* b- | ||
tn | b | V» | v— | |||||||||
04 Cl | rt— | tn | xT | |||||||||
£ | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | tn* co | ef* co < | CO rt— | |
ω | ||||||||||||
rt— CE | LLJ | n-Pr | c-Pr | i-Pr | 2 X z | Φ 2 | UJ | n-Pr | cPr | 5 | ω | |
X-Y-Z | o 1 CM | o 1 CM | O CM | O | o | |||||||
O | O | O | O | o | O CM X | |||||||
X | X | X | X | X | X | I | X | X | -r | |||
O | o | υ | o | o | p | o | o | o | o | υ | ||
II | II | II | II | 1! | CM | CJ | CM | II | i; | CM | ||
X | X | X | X | X | X | X | X | lX | X | X | ||
o | o | O | o | o | o | o | o | o | υ | o | ||
ω | xř | tn | co | b* | co | o | o | CM | co | |||
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | 03 | co | CO | 03 |
• to · · · · ·· ·· ·· ·· • ··· · to · ♦ • ···· · ·· · ••to ·· ·« ··· ··· « · · · · · to
xp | 65,8 | o tď' cn | σΓ tn | OJ *x cn | tn **> OJ ω | O) •x cn v | CD OJ | O | OJ cn | cn to“ | 05 cd' b | ||
P, | ΡΛ P5 | P, ca- | |||||||||||
P. « « | O < | β « | o < | p, CG (E | P, 1 PG | P/ pa· | P. • PG | Pi pa. | P, pa | ||||
o | OJ | to | tn | V | 04 | co | |||||||
r~ | r- | T— | Ox | cn | rr | cn | tn | ||||||
o | co | 1 | to— | 1 | cn | tn | ▼- | co | to- | CD | |||
σ | cn | T“ | ó | tó | OJ | cn | rL | f^w | o | ||||
00 | to— | cn | m | cn | co | cn | tn | CD | |||||
τ*· | |||||||||||||
to | tn 04 | o | o | 0* o | o | ||||||||
ó to | OJ O Ol řn | Ó • | ó • | OJ O 2 cn | d | ó | o | ||||||
OJ O | OJ O | co o | OJ O | OJ O | 04 O | OJ O | OJ O | *04 O | cn o | ||||
z | z | Z OJ | z | iZ | li. | z | z | z | z | z | 2 | ||
0* | to— | CO τ | o | CD | to? | to— | CD | ||||||
to— | OJ | to— *“ | 04 | OJ | OJ | 04 | |||||||
X | X | X o | X π | X | X | X | X | -r | X _ | χ | |||
to? | co o | to? T“ | ΙΛ O | tn O | to? | co | Γ* | co O | tn O | o· O | |||
to— | *- OJ | to— * | *- OJ | 04 | to— | *- 04 | to- ¢4 | ||||||
o | O X | O ? | O X | O X | o | o | o | O X | O X | O X' | o | ||
to o | 04 N. | CD | 0* to- | to- co | to- co | O OJ | CO to- | co co | CO b· | cn | cn o | ||
z | o_o | OJ N-_ | oj 'sj. | OJt- | tot cn | to?04 | to- o | cn cn | o tn | r- O | cn cn | ||
to tn | tn Vr | r- V- | tn tn | tďtn' | tn tn | tn tn | tn tn | un tn | tn tň | tntn | |||
T* | |||||||||||||
r- CO | co o | cn tn | cn cn | n cn | tn tt | CO 05 | o tn | CO CO | 04 co | 04 co | cn tn | ||
X | ^3- in | oj n | cntn | co tn | cn | cd tn | to- o | oo r*- | to— to— | co co | co to | cn to? | |
X© cr* | b b | co co’ | b b | b b | b b | *r ''T | 03 CO | b b | •»cd' | r- r-χ* | b b' | ||
o b | to- 1- | v | co cn | co cn | tn cn | o | tn co | cd tn | co cn | tn oj | to? OJ | ||
o | rxtn | <0.0 | r** tn | o*_tn | cn | <n_co | to- 00 | OJ 05 | tn tn | o co | h* 'O | CD CO | |
X© | OpOJ | *- oj' | b b | b- bP | v cn' | co co | rř cn | tn rr | '«'{η | cn csj | tt Tř ' | CO CO ’ | |
0* 0» | b b | CO CO | co co | b b | tn tn | b b | b b | b b | b b | (**· h* | tn tn | ||
^x oj Q | CO CO | b- | tn | CO 04 | o | ||||||||
JS | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | +1 | +1 | OJ | σΓ* cn | νΓ cn 1 | CD~ | ||
o | |||||||||||||
Φ | 5 | cn li. o | |||||||||||
x | Φ Σ | 0. c | 2 X | o 04 | u. Ο- υ | 5 | u. Q. O | LU | o Σ | u_ 0. o | UJ | ||
z | X | ||||||||||||
o | |||||||||||||
9 | o | O | o | o | |||||||||
b) 1 > | 04 | OJ | OJ | 04 | 04 | p OJ | |||||||
O OJ | O- OJ | o OJ | o OJ | o OJ | o 04 | OJ T | Ol X | OJ X | JŇ JL | Ol X | |||
X | X o Ol X o | X o OJ X o | X o Ol X o | X o OJ X o | I υ OJ τ- Ο | X o _<M Ó | υ Ol X υ | o Ol X O | o 1 04 X o | o _£1 ΰ | o CM X o | CM X o ó | |
v | tn | to | CO | CD | O | to— | OJ | cn | to? | tn | |||
- | co | cn | co | cn | cn | cn | ”7 | to? | to? | v ( |
·· ····
θ'* | σ>_ cZ 03 | 00^ οΓ 00 | rr Xf co | rr tn | co •w 04 03 | o | **·* rr co | r^ *s. rr tn | CM rr*' rr | 04 tn co | N. cm'”’ rr | cn | rr T“ | |
• | CU • Ν | CU m | cu | cu PQ | «! | cu · CQ | o | • cu | cu tsi | cu | cu ca | cu | . cu | |
. ® | pa | β CQ | « I | ca | < | ca | ca | ca ca | P2 | CQ | • ca | |||
03 | 03 | 03 | rr | O | ||||||||||
ο | τ~ | Ο | 04 | O> | ω | CM | CM | iň « to“ Ca | tn | co | τ— | |||
0 | C0 | γ | O> | V | U3 | 1 | 03 | . | r- | rr | ||||
σ> | V“ | ώ | 04 | CO | CM | 03 | rr | r·*- | 0 | |||||
ο* | Ο | 03 | 04 | U3 | 03 | 04 | T— | r* | rř | r- | rr | |||
>— | T~ | r— | ||||||||||||
CM | o | |||||||||||||
Ο • | CO O | CM | CO | 03 | CO 0 | |||||||||
03 | 03 | • | Ó | o | 0 2 03 | • | ||||||||
C3 Ο | Ο 04 | rr o | 03 O | 03 O | O 04 | o | • CO o | 2 03 | O) 0 | 03 O | 03 0 | |||
ζ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | lu | u. | 2 | 2 | 2 | |||
00 | 03 | 03 | r“ | O | -O | 2» | rr | co | 03 | 0 | ||||
ν· | *“ | v· | 04 | CM | CM | v— | v- | **· | CM | |||||
I | 1 ο | X | X | X | X | x <p | X rs | X | X | X rs | X | X | ||
rf | rr ο | tn | co | co | 143 | U3 X | co O | r* | tn | to O | tn | ω | ||
*“ | *- 04 | V“· | «-· | *- CM | ▼ CM | r- | r- CM | |||||||
ο | Ο X | o | o . | o | o | o υ | O X | O | 0 | 0 X | 0 | o | ||
<£> ΙΟ | cn τ- | tn «- | CM CO | OJ CM | TT CO | cn v | CM O | tn tn | xf cn | cn cm | CO CM | 03 CM | ||
2 | co co | ΙΟ/Μ* | o o. | A | O O | T- to | τ- N | 0.0 | to co | rr rr | 03 tn | cn 0 | O τ- | |
ιη ιη | Ο θ' | tn tn | tn tn | tn tn | O'03 | in v | CO uP | rr '05· | rr rr | rr rr' | tnAn | in tri' | ||
Τ-· | v | |||||||||||||
ω co | 0*. 03 | r- CO | y- 04 | 03 rr | O 03 | rr ▼- | CO CM | co co | CM b- | b. T— | 03 co | 03 03 | ||
X | σ> 03 | 03 04 | O) CO | O O | CO b- | 03 rf | 03 CO | 0* hw | co co | T~ 0 | T~ V | 03 03 | co co | |
θ' | co* co | co | co~čo | **>. · n r- | *s. · r*· r*« | co co | PP | *>» · rr rr | » ·”K * tn tn | PJP | b- r~ | s- r~ | ||
Ο (Ω | V Ν | n co | τ- 03 | 03 03 | O 03 | O CM | 03 -r- | CM 03 | rr -r- | 03 CO | rř CO | O) co | ||
ο | Ο 03 | CM CO | OJ OJ | CO CM | cn | cm n | co.cn | CO OJ | COS | t- 0 | to tn | 03 tn | b- tn | |
cd Ν | cpcn | rr řr | ‘o o | 03 03 | U3 rT | CO co | ooco' | tn tn | Ps | >- b- | co co | 03 03 | ||
CO (Ο | to to | co co | ř*» b- | CO CO | CO co | co co | co co | tn tn | tn tn | co co | co to | CO CO | ||
03 | v* | rr | b- | 03 | CM | 03 <O~ CM* | ||||||||
oj Q | 1 | *-χ 03 | T“ tn~ 04 | tn^ cT 1 | CM^ cT 04 1 | o co | CM 04 | CM^ 03* Τ- ι | 1 | CM^ c\T 1 | i | h* cP | ||
Φ | φ | 03 | ||||||||||||
2 | —< | cn IU Q | tu | c | ||||||||||
CC | φ Σ | 2 X 2 | o CM X | k_ CL υ | O. c | UJ X 2 | c *> | k_ 0. | 0 CM X | 6 ω W O. — 0 | LU | k. cu c | ||
o | 0 | Q. | ||||||||||||
ΝΙ > ( | ο | Ο | p | o | o | O | o 1 | O | p | p | p | p | p | |
CM | CM | 04 | 04 | CM | CM | CM | CM | 04 | CM | CM | CM | CM | ||
*cm | 04 | CM | 04 | *04 | CM | 04 | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||
X | τ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
ο | ο | (1 | o | o | o | o | υ | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
'V* | **-** | |||||||||||||
ό | ο | ó | ó | ό | o | ó | ó | 0 | 0 | 0 | 0 | ó | ||
ω | h- | 03 | 03 | o | CM | co | v | tn | to | ta | ||||
rr | rr | rr | V | tn | u3 | tn | tn | uo | tn | tn | tn | tn |
»4 4444 • 4 44 44 44 • 4 4 «44 «444
4 «««44 4444
4 444 44 44 4·4 444
4944 9444 4 4
•χο | rt Ο) | 05 co | o IO~ co | tn co | y— co | CO U; | 72 | 50 | co co | 89 | 68 | 04 b | 49 | |
O | ||||||||||||||
ι~~ | c. | p . | cl • T | CJ | : p- | a. | c | |||||||
C- | X | Cl· | if. | C | *YW | |||||||||
tn | N. | o | ||||||||||||
ο 0 | h» | ιη | ώ_ΙΟ 04 O η y— | b- | ••x | to | 04 | o | OJ | r— | to | |||
>· | b- | o | CM | tn | O | 05 | Y“ | τ- | I | co | ||||
ιό | m | ιό | » | co | C5 | có | to | CO | I | rt | 1 | |||
r- | b~ | σ> | O | tn | σ> | 00 | OJ | o | to | |||||
b* | Y“· | Y— | ||||||||||||
to | ''fr | |||||||||||||
O | ||||||||||||||
o | ó | OJ | ||||||||||||
ó | 4 | ó | ||||||||||||
9 | CM | • | ||||||||||||
Ο | ω | 04 | CM | 04 | CM | CM | CM | CM | o | CM | CM | CM | ||
ο | ο | o | o | o | o | o | o | O | CM | o | o | o | ||
ζ | ζ | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | ||
Υ-» | σ> | co | tn | Y«* | b CM | σ> | Y“ | cn | CO cm | CM | co | to | ||
CM | γ~ | CM | CM | CM | TX | Y— | CM | V- | CM — | CM | CM | |||
X | X | X | X | X | X Qj | X | X | X | X O | X o | X | X | ||
to | η | h* | co | co | rt ™ | to | co | co | rt «Ν | co <N | co | |||
γ— | τ·» | Y“· | Y· | Y“ | v X | Y“ | **· X | Y- X | Y~ | |||||
Ο | ο | o | o | o | o o | o | o | o | o o | o o | ϋ | o | ||
05 ο | (O b- | 04 OJ | b. r~ | o r- | to co | y- rt | o o | Μ· τ- | Ol to | to rt | OJ 05 | b> OJ | ||
ζ | ο ο | COOJ | t-_ O | co b- | rt oj | 05 05 | b co | rt- | rt rt | OJ o | co co | τ- cn | CO b- | |
©** | ιο ιη | ΙΟ ΙΟ | IO to | to to | •ιο'ιο | tn tn | toho’ | to to | Y~ γ— Y““ | to to | to'rt | |||
Ο) 05 | « ΟΙ | co to | b» (O | co co | 04 rt | γ- σ> | CO rt | 'Ť T- | O Y- | v- O) | co rt | N Tt | ||
I | CO CD | « τ- | rt b- | b- o | T- O | co to | co rt | γ— τ— | xř <“ | co tn | Y- O | rt rt | b- to | |
• | b~ b- | Ν | CO co | CO 05 | co co | rOJ' | b~ b | oó co | b'b- | bbf | co“ ocT1 | J'co | co co | |
05 00 | rt r- | O) Tj- | 04 CO | O 04 | to 04 | rt o | O y- | CD 04 | rt OJ | OJ to | 05 Y- | CM O> | ||
ο | θ' ιο | 05 CO | co r- | 04 CO | y— 00 | co co | rt 04 | τ- 05 | co rt | IO rt | to rt | CO rt | OJ O) | |
ο5 | 05 05 | co co | to IO | rt rt | -r- y— | rt rt | rt rt | b b~ | rthrt' | to rt1 | ||||
ΙΟ ΙΟ | co co | b- b- | b~ b~ | b- b- | b b | 0» b | b b | b b | to co | b b | b- b> | b- b. | ||
Sq | •H | |||||||||||||
js ·· | -H | -H | H | -H | Ή | +1 | +) | -H | +1 | -H . | +1 | -H | ||
Φ | ||||||||||||||
Έ: | LU | Φ 2 | <—» ω | u. cl c | Φ 2 | Φ 2 | LtJ | k. CL c | k_ Q_ O | 2 X | Φ 2 | LU | 1— CL C | |
Z | ||||||||||||||
Ν I > X | ς> ω Τμ X | 9 Tj X | 9 CO Tm X O | 9 JO Tm X ϋ | 9 CO CM X JJ | CM X o t CM | OJ X O 1 CM | 04 X o I CM | CM X O CM | 04 X O 1 CM | o Ol ω Σ O | O < CM Φ Σ O 1 CM X | o 04 Φ 2 O | |
ο | o | CM X | CM X | CM X | X o | X o | X o | X o | X o | CM X | t CM X | |||
ό | ó | o | o | o | ó | ó | ó | ó | ó | o | o | o | ||
σ> | o | CM | co | tn | co | b. | 00 | O) | o | Y“ | ||||
tn | CD | CD | CD | co | CD | CD | co | CD | co | co |
9999 ·· ·· » 9 9 · » 9 9 9
9 9 9 9«
s? | tn CD | T Ό· | co co | 04 b* | ▼— 03 | 03 tn | o ττ | Τ' tn | 00 tn | o b* | O b· | tn CD | co b· | |
• CL CQ | CL CQ | o XJ | o ÍSJ | o KJ | o XJ | .n* •ca | o . | CL CQ | o | CL CQ | CL CQ | CL CQ | ||
ο ο | 04 T“ ό Τ“- 1~· | τ- Ο 1 cn cn | 1 | 1 | 1 | 1 | tn tn có tn | 1 | 04 T— ó | ΐ | CD co « tn 03 | ώΤ. co ω | b- 04 „V“ 1 CD 04 r- | |
04 Ο 2 tn 04 X C0 ď | 04 O 2 o 04 X co o | OJ O 2 Ι-» f m O | •v ó • OJ O Z en _oj X O % ^04 O O | OJ O •Z_ oj X o- ď | v o o • OJ O Z <Λ _cj X o b X4 o o | co ó • OJ O Z t -S4 X o i2 χ4 O o | 04 O 2 o r— X co ď | C4 O 2 T· X co ď | in OJ o 'oj O Z 05 ▼— X LO O T- OJ O X | OJ O Z T~ 04 X CD ^- o | OJ O Z co OJ X T— o | OJ O Z T OJ X o | ||
Ζ | b- co TT <t | v- O o>/o | co o o* tn tn\n | b* o co o • *»» tn tn | CO r’Τ- O *«s. * tn tn | 04 «ΤΟ O) • ·*». «>» co tn | Tf CM tn in | ’Τ OJ τ 04 uTin | O T~ ”TJM utTó | t- O- co co tíf LfT | o -v VOJ ťX * in m | 04 τ' O in to | CD O i- 00 ** \ in v | |
X νθ ο* | b* co b- co co\o | 04 TT- CO *x * co b- | tj- co o o **. » b- b* | 03 03 CO CO nTS?*· | o 00 co tn b- b* | CO Tt tn co «X ·*» co co | in co cn o <o~s | •v co •v in r-JS | r- CO b* b» » co co | b* Tf 03 04 b^cT | CD Tt- C3 ccTto | CO 00 X-X ccTco | O T00 co b.b7 | |
ο ν© 0^ | oj in OJ co **k * tn tn b* b* | co co w - m w b~ | ω cn o b~ V ri b> b- | cn το co *. *CO CO b- b- | tn σ> 04 co •x » tn τγ b- b· | co oj •V CO •x •S OJ OJ 0- b- | 04 04 03 03 ·*» *» 04 04 b* b- | 03 v- C0 CO *» * ’Τ ’Τ b- b* | t-~ σι OJ 05 “v * co -v b- b- | 04 cn T- 04 s. 04 04 b* b*> | O lf) •vco b~ b- | cn oj CO CD T b- b- | in o oj co LO^-V b- b- | |
oj Ο h—.4 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | tn *L O | tn T“ | o”' | O) CO^ co | |
Έ: | v. 0. | V. X o | Φ 5 | UJ | u. X· C | Φ 2 | S | L. X C | v· X o | ω 2 | UJ | Cl c | ί- α. o | |
Ν > X | O OJ 0) 5 O 1 04 X υ | o OJ OJ 2 O ( OJ X O | o ώ 2 O II I O | O ό 2 O II X O | o i) 2 O II X O | X O II X O č> | X o II X o ό | X o II X O ό | X o II X o ó | O CD 2 X o 'oi X o | o a? 2 X o οι X o | O o1 2 X o OJ X υ | O 0? 2 X O OJ X o | |
04 b- | CO b- | T? b» | tn b* | co b* | b. | co b* | cn b- | o C3 | oo | 04 CO | cn co | v 03 |
9999
9 9 • · · · 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9
9 99
99
9 9 9 ··
ď' | 65 | 09 | 70 | v-· b- | 72 | | 67 | co | 75 | V· co | 69 | |
tt tt | tt tt | cu • tt | BP | BP | tt tt | tt tt | BP | tt: tt | tt : « | ||
cn | co | T*· | co | ||||||||
ο | 'Γ-’ | w « | O | o | r- | co | CM | tn | |||
0 | oo | κτ'ω o o | •aS co2 | Ρ * r* co | V ώ | A | 5-7 | ó | ▼— un | b- « Xf | |
• | τ- | r- T- | b* r* | cn | o | b- | CM | b* | |||
τ-» | r* | v | r— | T-* | |||||||
Ό· | cn | ||||||||||
CM | CM | ó | ó | ||||||||
o | CM | ||||||||||
ο | CM | CM | P^í | CM | cn | CM | r> | CM | |||
CM | o | 2 | o | o | O | O | o | CM | o | ||
2 | 2 | O | 2 | 2 | Z | 2 | 2 | 2 | Z | ||
CM | cn | CO | T-* | cn | tn | r- | CM | cn | |||
CM | CM | τ— | CM | CM | 1-· | CM | CM | CM | CM | ||
X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
co | Γ- | tn | co O | r-' O | tn | co | b- | co | b* | ||
τ— | T“ | V* | T- CM | r- CU | r- | V“ | T*“ | ||||
o | υ | o | O X | O X | o | υ | o | o | o | ||
tn | CM *— | v- CM | tn cn | CM CO | ▼- tn | o tn | CO CD | *** o | cm cn | ||
Z | CM O> | r-_O | 0-00 | CM | oo | to | o o | -r- O | CM O | v- CO | |
v© | o cn | tn in | tn •e | m tn | unůn' | m'tn | ww | in in | '‘cTo | ** · » w xr | |
v— | T- v— | ||||||||||
00 r- | co co | cn o | m· cn | cn n* | T- O | cn cm | O b~ | co o | CO M* | ||
X | O T- | v co | τ tn | CM v- | tn cn | co cn | co co | co co | O T- | v cn | |
νθ | td'oo | 00 00 | CO co | —» ·χ CO 00 | tnSo^ | «\ · r* b· | 'bTb? | Ks | » * CO co | •s * · co 00 | |
o | O co | o tn | o v | V CM | V CM | cn co | tn cn | TT CO | cn to | ||
o | o to | tp to | Tf | t- cn | CM CM_ | •τ | b* co | CM i- | O co | CO v | |
o5 | o ai | TT x* | CM i- | cn'tn | cn cň | cn cn | w tn | θ'05 | |||
b» co | b· b* | CO co | b- | r- r- | b* b· | co co | b- b- | b> co | b* b* | ||
cn | |||||||||||
CM Q | tn | b- | CO | CM | b- | co^ | tn | co | |||
o | cm' | CM | co | O | tn | T~ | co | w~ | uT | ||
B | CO | CM | v | xr | tn | cn | v | CM | TT | ||
cu | |||||||||||
X | LU X 2 | v. tt | O JM O | LU | u. tt | φ Σ | 2 O CM X | u. Ο- υ | NHEt | k. a. c | |
o | |||||||||||
O | o | o | O | o | o | o | o | O | o | ||
N > | Φ | Φ | φ | 'φ | •φ | GÍ | Φ’ | Φ | G? | 'gj' | |
2 | 2 | 5 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
X | o | o. | o | O. | tí. | o | o | O | O | O | |
CM | CM | CM | ČM | CM | CM | CM | Tj | Tj | CM | ||
X | X | X | tX | X | X | X | X | ~r | X | ||
o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ||
W | ω | Γ | co | cn | o | CM | cn | <* | |||
oo | 00 | CO | co | CO | σ> | cn | cn | cn | cn |
N-[[2-(2-Methy1-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropanyl]methylJpropanamid ·· 4 ·· · *4 ·· ·· ·· • · · 4 4 4 4 • · · ····· w · · · • 4 ··· 4 4 · · ··· ··· • 4 · · 4 4 · · · ·
Příklad 95
Tato pevné látky Analýza pro vypoct eno: nalezeno:
sloučenina se | získá | v | 95% výtěžku v podobě bílé |
o teplotě tání | 55 až | 56 | °C. |
Cl 6 Hl 7 F2 NO2 | |||
c‘ .65,52 H | 5,84 | N | 4,78 |
C 66,15 H | 5,95 | Ň | 4,73 |
Příklad 96 (+)-(t rans)-N-[[2-(3 ,4-Dihydro-2H-1-benzopyran)-5-y 1 )cykloprop-í-ylJmethyl]propánamid
Tato sloučenina se získá ve 14% výtěžku v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 81 až 82 °C. [cí]2sd = 16,29. čistota 95% podle HPLC.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6;98 (t, J=7;8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,13 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3j49-3.30 (m, 1H), 3,23-3,16 (mjH), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,21 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,26-1,09 (m, 4H), 0,92-0,81 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 173,9, 155,2, 141,1, 126,1, 117,6, 115,1, 66,0, 43,9, 30,0, 22,6, 20,9, 19,6, 12,7, 10,1.
Příklad 97 (+) -(t rans)-N-[[2—(3,4-Di hydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-l-yl Jmethyl]butanamid
Tato sloučenina se získá ve 10% výtěžku v podobě žlutého oleje. Čistota 87% podle NMR. lH NMR (300 MHz,
BB «·««
»4 ·4 • ΒΒΒ
Β Β Β Β Β
ΒΒΒ Β Β β ΒΒΒ ·· Β Β Β Β Β Β
Β Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β
CDCI3) δ 6,95 (d, J=7,8 Hz. 1 Η), 6,60 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,9
Hz. 1H). 5.58 (s. 1H), 4,07 (t, J=4,7 Hz. 2H), 3,44-3,35 (m, 1H). 3,25-3,11 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H). 2,13-2,08 (t, J=7,3 Hz. 2H). 2,02-1,94 (m, 2H),
1,70-1,55 (m. 3H). 1.23-1.09 (m. 1H), 0.91-0.75 (m, 5H); NMR (75 MHz. CDCl3) δ 155,1, 141,0. 126,8, 122,1, 117,5, 115,1,65,9, 43,8, 38,9,
22.5, 20,8, 19,5, 19,3, 13,9, 12,7.
Příklad 98 (+ )-(trans)—N—[[2—(3,4-Di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-y1Jmethy1]acetamid
Tato sloučenina se získá ve 18% výtěžku v podobě oleje. [aJ2SD = 5,89. čistota 99% podle HPLC. lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,77-6/1 (m, 2H), 6,50-6,44 (m, 1H), 6,04 (s, 1H),
4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,87-2,79 (m,
1H), 1,99 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1z15-1z00 (m, 2H), 0,87-0,81 (m,
1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 143,3, 130,4, 120,9, 118,5, 115,4,
64.6, 64,1,44,3, 23,4, 20,8, 16,3, 11,8.
Příklad 99
N-[[2-(2-Methy1-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropany1JmethylJ acetamid
Tato sloučenina se získá ve 98% výtěžku v podobě bezbarvé kapaliny. čistota 99% podle HPLC. !Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.01 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (m,
1H),3.29 (m, 1H),3.92 (m, 1H), 5.89 (bs, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 14.2, 23.3, 28.4 (t, J=10.0 Hz), 29.7 (t, J=10.0 Hz), 37.3,
101.7, 110.2, 114.0 (t, J=288 Hz), 121.3, 123.1, 124.4, 129.5, 154.6,
156.0, 170.4.
• β ··«> 44 ·· ·· »· • > · »9« t · · · • · · 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9^ 99 99 99 lopropy1jmethy1jpropanamidu (120 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se přidá roztok hydridu sodného (30 mg 60%, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá po dobu půl hodiny a přidá se jodmethan (140 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a promyje se hexanem. Acetonitrilový roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/ hexan (2:8), čímž se získá jantarový olej (90 mg, 69 % teorie). Analýza pro C16H21NO2 . 0,2 H2 O vypočteno: C 73,08 H 8,20 N 5,33 nalezeno: C 72,91 H 8,24 N 5,23
Příklad 101 (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cyklopropyl jmethy1jpropanamid
Do roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropyl jmethy 1 Ipropanamidu (0,245 mg, 1 mmol) a tetracetátu olova (530 mg, 1,2 mmol) v 1,5 ml kyseliny octové se přidá jod (300 mg, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, přičemž reakční směs ztuhne. Reakční směs se zředí methylenchloridem a získaný roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje z isopropy1 etheru, čímž se získá produkt (500 mg, 99 % teorie, teplota tání 198 až 199 ’C).
Analýza pro C15H17J2NO2 vypočteno: C 36,24 H 3,45 N 2,82 nalezeno: C 36,29 H 3,59 N 2,96 ·· 9 9 9 9 ·· ·· 99 ·· • 9 9 999 9999 ·· · ····· · · · · 9 9 999 99 99 999 999
9999 9999 9 9
Příklad 102 (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-jodbenzofuran-4-y1)cyklopropyl]methylJpropanamid
Do roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropylJmethylJpropanamidu (0,12 g, 0,6 mmol) a tetracetátu olova (0,27 g, 0,6 mmol) v 1 ml kyseliny octové se přidá jod (0,075 g, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin a zředí se methylenchloridem. Získaný roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan 3:7, obsahujícího 0,2 % methanolu, čímž se získá produkt (25 mg, 11 % teorie, teplota tání 148 až 149 °C)
Analýza pro C15H18JNO2 . | 0,1 H2O | |||
vypočteno: | C 48,30 H | 4,92 | N | 3,75 |
nalezeno: | C 47,94 H | 4,67 | N | 3,70 |
Jak | je pracovníkům | v oboru | zřejmé, jsou možné obměny | |
uvedených | způsobů v rámci | rozsahu | vynálezu. | |
Průmyslová | využitelnost |
Benzodioxolové, benzofuranové, dihydrobenzofuranové a benzodioxanové melatonergicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch spánku, sezónní deprese, poruch denního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
„ SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELfcNÝ ŠVOPČÍK KALENSKÝ
Claims (19)
- NÁROKY1. Derivát sloučeniny obecného vzorce I kde znamenáQ1 a Q2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu,X skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,Y skupinu CR3 , CR3 R4 nebo (CH2 )n , kde znamená η 1 až 4,Z skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou případech, m 1 nebo 2,R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trif1uormethy1 a 1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ······ ·· ·· ·· ·· • · · · · · ···· * · · ····· · · · · • · · · · ·· ·· ··· ··· ···· · · · · · ·R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 2. Derivát sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q1 a Q2 atom vodíku nebo jodu, m číslo 1.
- 3. Derivát sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu nebo trifluormethy1 a 1 kýlovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R2 atom vodíku.
- 4. Derivát sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH2, Z atom kyslíku.
- 5. Derivát sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl]methy1]propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]methylJacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methylJbutanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methy1]methoxyacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1oprop-1-y1]methylJtrifluoracetamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-y1)cykloprop- 1-yl ]methylJpropanamid, (t rans)-N-[[2—(2,3-d ihydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-y 1 Jme t hy 1 ] but an amid, • · ·· · · ·· • · · · · 4 4 4 4 4 • · · 4 · ··· · · 4 · • 4 4·· 44 · 4 444 444 • · 4 4 · 4 · · 4 4 (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl]methy1]acetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylImethy1Jpropanamid, (+)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloProp-1-ylJmethylJbutanamid, (+)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethylJ-2-methy1propanamid, ( +)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJch1oracetamid, (-)-(trans)-N-[ [ 2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethyl]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl ] met hyl ] ace t amid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-di hydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJmethoxyacetamid, (-)-(t rans)-N-[ [ 2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[ [ 2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-1-ylJmethyl ]acetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-d ihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethy 1J propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-1-ylJmethyl J but anamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-5,7-di jodbenzof uran-4-yl)cyklopropyl JmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-d ihydro-5-jodbenzofuran-4-y1)cyklopropyl]86 ·« ···· ·· ·· I · ·I · · · · methylIpropanamid, (trans) — N— [[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-y1) cykloprop-1yllmethy1]propanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-1yllmethy1Icyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-1yllmethy1Ibutanamid a (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop1—y11 methyl1propanamid.
- 6. Derivát sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl1methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[ [ 2—(2 ,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]methyllacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl]methylIbutanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl1methylIcyklopropankarboxamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop- 1-yl jme thyl lacetamid, ( + ) - (t rans ) -N- [ [ 2- ( 2-methy 1-2,3-d i hy droben zofuran-4-y 1) cykloprop-1-yl ]methyl]propanamid, ( + )-(trans )-N-[ [ 2-( 2-me thy 1-2,3-d i hyd roben zo furan-4-y 1) cykloprop-1-yl lmethy 1 Ibutanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methylIcyklopropankarboxamid, (+)-(trans)—N—([2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yllmethy1]chloracetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cyk loprop-l-yl1methyl1propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-yl Imethyllacetamid, (-)-(t rans)-N-[ [2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl lmethy 1 Icyklopropankarboxamid, • · · · · · ·· ·· ·· 0* 00 0 · 0 0 0 0 0 0 ·· · 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 000 00 00 000 000 0000 0000 0 0 (- )-(trans)-Ν-[[2-(2-methy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop- 1-y 1 JmethylJbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-y1 Jme thylJacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-y1JmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2—(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-y1Jmet hy1Jpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1Jmethyl Jbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-5,7-di jodbenzof uran-4-yl)cyklopropyl JmethylJpropanamid a (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofuran-4-y1)cyklopropylJmethylJpropanamid.
- 7. Derivát sloučeniny podle nároku 6, kterým je (trans)-N[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1JmethylJpropanamid ,
- 8 Derivát sloučeniny podle nároku 6, kterým je (-)-(trans)N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1 Jmet hy1]propanamid,
- 9 Derivát sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, Y skupinu (CH2)n, kde znamená η 1 nebo 2 a Z atom kyslíku.
- 10. Derivát sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cykloprop-1-y1Jmethyl]acetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methyl]acetamid, (trans)-Ν-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyk1oprop-1-y1JmethylJpropanamid, • fc fcfcfcfc • · · fcfcfc · · · • · · fcfcfcfc· fcfcfc • · fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc • fcfc fc fcfcfcfc · (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl Jpropanamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl Jbutanamid, (trans)-N-[[2—(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1oprop-1-ylJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl Jcyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJ2-methylpropanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1oprop-1-ylJmethyl ]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyk1oprop l-y1JmethylJpropanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJacetamid, (-)-(trans)-N-[(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJbutanamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzod iox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJpropenamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethyl]t r i f1uoracetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzod iox in-5-yl)cyk1oprop l-ylJmethyl]-3,3,3-trif1 uorpropanamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-lyl Jmethyl J acet amid , (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop-1ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop-1ΦΦ φφφφ ·» φφ φφ φφ • φ φ · φ · · φ φ · φ φ · φφφφφ φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφφφφ φφφφ φφφφ φ φ yl]methyl[butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1, 4-benzodiox in-5-yl)cykloprop-1yl[methyl]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cykloprop-1yl[methyl[cyklopropankarboxamid,
- 11. Derivát sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cykloprop-1—y1[methy1]acet amid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cykloprop-1-y1[methyl [acetamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-1-y1[methy1[propanamid a (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1 oprop-1-y1[methyl ]propanamid.
- 12. Derivát sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cykloprop1-yl[methyl[propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cykloprop1 —y1[methyl[acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-y1)cykloprop1 —y1[methyl[cyklopropankarboxamid a (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop1 —y1[methy1[butanamid,
- 13. Derivát sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH, Y skupinu CR3 a Z atom kyslíku.
- 14. Derivát sloučeniny podle nároku 13 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (-)-(t rans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1[methyl]cyk1opropankarboxamid,99 999 9 9 9 • · · · • · · · · · ·· 999999 999 9 9 9 • · · · · ·9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 (-)-(t rans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethy1J propanamid , (trans)-N-í[2-(2-methy1benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methy1benzofuran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[ [2-(2-methy1benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1JmethylJacetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethy1J propanamid , (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-y1)cyk1oprop-1-y1 Jmethy1]butanamid, (t rans)-N-[[2-(benzofuran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethylJ-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJ cyklopropankarboxamid .
- 15. Derivát sloučeniny podle nároku 14, obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(2-methy1benzof uran-4-y1)cykloprop-1-y1Jmethyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2-methy1benzof uran-4-yl)cykloprop-1-y1JmethylJbutanamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-y1JmethylJ propanamid .
- 16. Způsob ošetřování poruch spánku, vyznačuj í cí se t í m , že se podává terapeutické množství sloučeniny pod 1e nároku 1.u
- 17. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poijch spánku, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1 a vhodné množství farmaceu• · · ·· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · ·· ticky vhodného nosiče.
- 18. Způsob ošetřování poruch denního rytmu, vyznačující se tím, že se podává terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1.
- 19. Farmaceutický prostředek pro ošetřování ošetřování poruch denního rytmu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1 a vhodné množství farmaceuticky vhodného nosiče.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3268996P | 1996-12-10 | 1996-12-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ199199A3 true CZ199199A3 (cs) | 1999-09-15 |
CZ297673B6 CZ297673B6 (cs) | 2007-02-28 |
Family
ID=21866306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0199199A CZ297673B6 (cs) | 1996-12-10 | 1997-12-09 | Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5856529A (cs) |
EP (1) | EP1027043B1 (cs) |
JP (1) | JP4290765B2 (cs) |
KR (1) | KR100499106B1 (cs) |
CN (1) | CN1152679C (cs) |
AR (1) | AR010346A1 (cs) |
AT (1) | ATE281833T1 (cs) |
AU (1) | AU719994B2 (cs) |
BR (1) | BR9713690B1 (cs) |
CA (1) | CA2274183C (cs) |
CY (1) | CY2501B1 (cs) |
CZ (1) | CZ297673B6 (cs) |
DE (1) | DE69731562T2 (cs) |
DK (1) | DK1027043T3 (cs) |
ES (1) | ES2230626T3 (cs) |
HK (1) | HK1029947A1 (cs) |
HU (1) | HU226524B1 (cs) |
IL (1) | IL129999A (cs) |
NO (1) | NO321450B1 (cs) |
NZ (1) | NZ335910A (cs) |
PL (1) | PL190499B1 (cs) |
PT (1) | PT1027043E (cs) |
RU (1) | RU2190609C2 (cs) |
TW (1) | TW476758B (cs) |
WO (1) | WO1998025606A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9711051B (cs) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9614347D0 (en) * | 1996-07-09 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
US6214869B1 (en) | 1998-06-05 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb | Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents |
DE60007745T2 (de) | 1999-06-30 | 2005-03-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe |
ES2264482T3 (es) | 2001-05-15 | 2007-01-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de oxazol sustituidos por acido carboxilico para uso como activadores de ppar-alfa y gamma en el tratamiento de diabetes. |
US6569894B1 (en) | 2001-10-04 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents |
JP2005505586A (ja) * | 2001-10-04 | 2005-02-24 | ワイス | 5−ヒドロキシトリプタミン−6リガンドとしてのクロマン誘導体 |
US6737431B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents |
DE60316290T2 (de) * | 2002-07-03 | 2008-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Oxazolderivate und deren verwendung als insulinsensibilisatoren |
DK1537091T3 (da) * | 2002-08-30 | 2010-11-08 | Hoffmann La Roche | Hidtil ukendte 2-arylthiazolforbindelser som PPAR alpha- og PPAR gamma-agonister |
JP4286782B2 (ja) * | 2002-09-12 | 2009-07-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 糖尿病の治療に有用な、pparアゴニストとしてのn−置換−1h−インドール−5−プロピオン酸化合物 |
DE60323130D1 (de) * | 2002-11-25 | 2008-10-02 | Hoffmann La Roche | Indolderivaten |
US7135992B2 (en) * | 2002-12-17 | 2006-11-14 | Evolution Robotics, Inc. | Systems and methods for using multiple hypotheses in a visual simultaneous localization and mapping system |
MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
JP2009538334A (ja) | 2006-05-22 | 2009-11-05 | ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抑うつ障害のための治療 |
RU2488392C2 (ru) * | 2006-05-22 | 2013-07-27 | Ванда Фармасьютиклз, Инк. | Лечение агонистом мелатонина |
CN101687810A (zh) * | 2007-04-26 | 2010-03-31 | 武田药品工业株式会社 | 双环化合物及其药物用途 |
US7964430B2 (en) * | 2007-05-23 | 2011-06-21 | Applied Materials, Inc. | Silicon layer on a laser transparent conductive oxide layer suitable for use in solar cell applications |
CA2698540A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Vanda Pharmaceuticals, Inc. | Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype |
EP2453891A1 (en) | 2009-07-16 | 2012-05-23 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia |
EP2287159A1 (en) * | 2009-07-29 | 2011-02-23 | V.Mane Fils | New bicyclic dioxanes, their preparation and their use as organoleptic compounds |
PE20131162A1 (es) * | 2010-09-22 | 2013-10-19 | Eisai Randd Man Co Ltd | Compuestos de ciclopropano como antagonistas del receptor de orexina |
US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
KR102593047B1 (ko) | 2012-01-26 | 2023-10-24 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 일주기 리듬 장애의 치료 |
US11918557B2 (en) | 2012-01-26 | 2024-03-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
KR101891299B1 (ko) * | 2012-05-18 | 2018-08-23 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | (1r-트랜스)-n-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물 |
US20150368220A1 (en) * | 2012-07-10 | 2015-12-24 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for treating or preventing stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence, and method for screening compound comprised in said pharmaceutical composition |
AR091699A1 (es) | 2012-07-10 | 2015-02-25 | Astellas Pharma Inc | Derivado de indol carboxamida |
CA2893542C (en) | 2012-12-18 | 2022-07-19 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Use of tasimelteon in the treatment of circadian rhythm disorders |
US9643947B2 (en) | 2013-08-28 | 2017-05-09 | Northwestern University | 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis |
WO2015047113A1 (en) * | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Polfarmex S.A. | Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists |
US11090285B2 (en) | 2013-11-12 | 2021-08-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Treatment of circadian rhythm disorders |
US10376487B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-08-13 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Method of treatment |
WO2015117048A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Treatment of circadian rhythm disorders |
EP3470405A1 (en) | 2014-02-12 | 2019-04-17 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon |
KR20240015729A (ko) | 2014-09-02 | 2024-02-05 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 스미스 마제니스 증후군을 치료하기 위한 타시멜테온 |
CN104327022B (zh) * | 2014-10-17 | 2015-12-02 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 他司美琼的制备方法 |
CN104402849B (zh) * | 2014-11-11 | 2016-11-09 | 苏州莱克施德药业有限公司 | 他司美琼中间体的新制备工艺 |
CN106588841B (zh) * | 2015-10-19 | 2019-01-25 | 富乐马鸿凯(大连)医药有限公司 | 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法 |
CN117482062A (zh) | 2016-05-06 | 2024-02-02 | 雀巢产品有限公司 | 缬草组合物和相关方法 |
CN105949153B (zh) * | 2016-05-10 | 2018-03-02 | 浙江工业大学 | 一种他司美琼的合成方法 |
CN107365288A (zh) * | 2016-05-12 | 2017-11-21 | 浙江京新药业股份有限公司 | 他司美琼的晶型 |
US9944616B2 (en) | 2016-06-08 | 2018-04-17 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of Tasimelteon and intermediates thereof |
CN106543119B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-07-26 | 浙江工业大学 | 一种光学纯他司美琼的制备方法 |
BR102016024814A2 (pt) | 2016-10-24 | 2018-05-08 | Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. | composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono |
WO2018149940A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Quimica Sintetica, S. A. | Process for the preparation of enantiomerically enriched dihydrobenzofurans and intermediate compounds obtained in the process |
ES2965488T3 (es) | 2017-08-02 | 2024-04-15 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Uso de tasimelteón para el tratamiento de trastornos afectivos en pacientes mayoritariamente negroafricanos |
KR20240007693A (ko) | 2018-03-04 | 2024-01-16 | 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. | 타시멜테온을 이용한 질환의 치료 |
CN113365618A (zh) * | 2018-09-12 | 2021-09-07 | 万带兰制药公司 | 改善睡眠或睡醒后表现 |
CN114641284A (zh) | 2019-06-29 | 2022-06-17 | 万带兰制药公司 | 他司美琼在治疗睡眠异常中的应用 |
EP4072542A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-10-19 | Vanda Pharmaceuticals Inc. | Liquid tasimelteon formulations and methods of use thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2667316B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1994-09-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application comme pesticides. |
FR2674524B1 (fr) * | 1991-03-25 | 1993-05-21 | Adir | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2680366B1 (fr) * | 1991-08-13 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2680507B1 (fr) * | 1991-08-23 | 1993-10-08 | Adir Cie | Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2689124A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Adir | Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5449683A (en) * | 1992-10-01 | 1995-09-12 | Massachussetts Institute Of Technology | Methods of inducing sleep using melatonin |
FR2696453B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9326192D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9407919D0 (en) * | 1994-04-21 | 1994-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
FR2725985B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1996-11-15 | Adir | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5633218A (en) * | 1995-05-24 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes |
CA2176854A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-08 | Daniel J. Keavy | N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics |
US5596019A (en) * | 1995-06-07 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics |
JP2000511518A (ja) * | 1996-05-14 | 2000-09-05 | グラクソ、グループ、リミテッド | 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン |
-
1997
- 1997-12-09 TW TW086118524A patent/TW476758B/zh active
- 1997-12-09 EP EP97952354A patent/EP1027043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 RU RU99115102/04A patent/RU2190609C2/ru active
- 1997-12-09 CN CNB971804443A patent/CN1152679C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 DE DE69731562T patent/DE69731562T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 KR KR10-1999-7005148A patent/KR100499106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 HU HU0000695A patent/HU226524B1/hu unknown
- 1997-12-09 JP JP52692198A patent/JP4290765B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 ZA ZA9711051A patent/ZA9711051B/xx unknown
- 1997-12-09 AT AT97952354T patent/ATE281833T1/de active
- 1997-12-09 US US08/987,478 patent/US5856529A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 IL IL12999997A patent/IL129999A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 PL PL97333950A patent/PL190499B1/pl unknown
- 1997-12-09 DK DK97952354T patent/DK1027043T3/da active
- 1997-12-09 WO PCT/US1997/022627 patent/WO1998025606A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-09 ES ES97952354T patent/ES2230626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-09 BR BRPI9713690-5A patent/BR9713690B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 AU AU55985/98A patent/AU719994B2/en not_active Expired
- 1997-12-09 PT PT97952354T patent/PT1027043E/pt unknown
- 1997-12-09 NZ NZ335910A patent/NZ335910A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 CZ CZ0199199A patent/CZ297673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 CA CA002274183A patent/CA2274183C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-10 AR ARP970105795A patent/AR010346A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-09 US US09/169,784 patent/US5981571A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-09 NO NO19992804A patent/NO321450B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-13 US US09/352,560 patent/US6060506A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-12 HK HK01101010A patent/HK1029947A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-31 CY CY0500008A patent/CY2501B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ199199A3 (cs) | Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla | |
AU2006239910A1 (en) | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof | |
JP3589985B2 (ja) | 含酸素複素環化合物 | |
EP1189900B1 (en) | Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents | |
US6235789B1 (en) | Benzocycloalkene compounds, their production and use | |
AU740554B2 (en) | Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents | |
US6569894B1 (en) | Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents | |
JP3908798B2 (ja) | ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤 | |
CA2193398C (en) | Benzocycloalkene compounds, their production and use | |
EP0420571A2 (en) | 6-and/or 7-substituted -1,2,3,4,4A,9B-hexahydro-8-hydroxydibenzofuran-3-ols as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
MXPA99005024A (en) | Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171209 |