CZ199199A3 - Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla - Google Patents

Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ199199A3
CZ199199A3 CZ991991A CZ199199A CZ199199A3 CZ 199199 A3 CZ199199 A3 CZ 199199A3 CZ 991991 A CZ991991 A CZ 991991A CZ 199199 A CZ199199 A CZ 199199A CZ 199199 A3 CZ199199 A3 CZ 199199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trans
methyl
cycloprop
dihydrobenzofuran
dihydro
Prior art date
Application number
CZ991991A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297673B6 (cs
Inventor
John D. Catt
Graham Johnson
Daniel J. Keavy
Ronald J. Mattson
Michael F. Parker
Katherine S. Takaki
Joseph P. Yevich
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ199199A3 publication Critical patent/CZ199199A3/cs
Publication of CZ297673B6 publication Critical patent/CZ297673B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Deriváty sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáQ1 a Q2 na sobě nezávisle H nebo halogen, X CH2 CH nebo atom O, Y CR3, CR3 R4 nebo /CH2/n. kde znamená η 1 až 4, Z CH2, CH nebo atom O, R H, halogen Ci-4alkyl, m 1 nebo 2, R1 Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl, halogene i-3alkyl, Ci-eaďkylamino, C2-6alkenyl, Ci-4alkoxy Ci-4alkyl, C2-8alkylthioalkyl nebo trifluormethylCi-4alkyl, R2 H nebo Ci-4alkyl a R3 a R4 na sobě nezávisle atom H nebo Ci4alkyl, jeho hydráty a solváty jsou jako melatonergicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch spánku, sezónní deprese, poruch denního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
N
R2
R’ (I) • · · · · ·
W : dm- 93 ·« · · ·· ·· • · · · · · ···· · ·· · • · ·* · · · ··· • · · · · • « · 9 «· · *
Benzodioxolová . benzofuranová. dihydrobenzofuranová a benzodioxanová me1atonergická činidla
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných benzodioxo1ů, benzofuranů. dihydrobenzofuranů a benzodioxanů a jejich derivátů, které ovlivňují biologické pochody, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Zvláště se vynález týká benzodioxolů, benzofuranů, dihydrobenzofuranů a a jejich derivátů majících substituované aminomethy1cyk1opropylové skupiny. Tyto sloučeniny mají me iatonergické vlastnosti a může se jich používat k ošetřování určitých medikálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Melatonin {N-acety1-5-methoxytryptamin) je hormon, který se syntetizuje a vylučuje primárně epifyzární neboli šišinkovou žlázou. Hladiny melatoninu vykazují cyklickou denní hodnotu. přičemž nejvyšší hladina je ve tmavé periodě denního cyklu světlo-tma. Melatonin je zahrnut v transdukci fotoperi od ické informace a zdá se. že moduluje různé neurální a endokrinní funkce obratlovců včetně regulace reprodukce, tělesné hmotnosti a metabolismu v případě fotoperi od ických savců, kontrolu denního rytmu a modulaci sítnicové fyziologie.
CH3<
nhcoch3
N
H
Melatonin
Nejnověji se zjistilo, že melatonin biologicky působí prostřednítvím specifických receptorů. Použití biologicky aktivního značeného [125JJ-2-jodme1atoni nu vedlo k identifikaci receptorů s vysokou afinitou k melatoninu v centrálním nervovém o
Li
44
4 4 4 4 • 4 4 4444
4 4 4 4 4
4 · · · · ·· 4 4 ·· 4 4
44 • · 4 • · 4 • · · 4 · « • 4 • · 4 4 systému u rady živočišných druhů. Sekvence dvou klonovaných lidských receptorů melatoninu je známa z literatury (Reppert a kol., Proč Nati. Acad. Sci. 92, str. 8734 až 8738, 1995; a
Reppert a kol., Neuron 13, str. 1177 až 1185, 1994). V mozku savců lokalizovaly autoradiografické studie rozdělení receptorů melatoninu na několik specifických struktur. Jakkoliv jsou významné rozdíly v rozdělení me1atoninových receptorů dokonce mezi úzce příbuznými druhy, je obecně nejvyšší hustota míst vázání v odděleném jádru hypothalmu. V případě lidí specifické vázání [125]-2-jodme1atoninu v hypothalmu je plně lokalizováno v superchiasmatickém jádru, což silně naznačuje, že receptory melatoninu jsou lokalizovány v lidských biologických hodinách.
Exogenní podávání melatoninu synchronizuje denní rytmus krys (Cassone a kol., J. Biol. Rythms, 1, str. 219 až 229, 1986). V případě lidí se využilo podávání melatoninu k ošetřování poruch spánku způsobovaných pásmovou nemocí, desynchronizací denního rytmu (Arend a kol., Br. Med. J. 292, str. 1170, 1986). Použití jednotlivé dávky melatoninu k navození spánku u lidí popsali Wurtman (mezinárodní přihláška vynálezu číslo WO 94/07487, zveřejněná 14. dubna 1994).
Proto jsou melatoninové agonisty obzvláště užitečné pro ošeřování poruch spánku nebo jiných chronobio1ogických poruch. Melatoninové agonisty jsou také užitečné pro další studie interakcí receptoru melatoninu stejně jako pro ošetřování stavů ovlivňovaných me1aton i novou aktivitou, jako jsou deprese, pásmová nemoc, syndrom práce na směny, poruchy spánku, glaukom, poruchy reproduce, rakovina, předmenstruační syndrom, poruchy imunity, zánětlivá kloubní onemocnění a neuroendokrinní poruchy.
Kromě jednoduchých indolových drivátů samotného melatoninu byly připraveny různé bicyklické struktury použitelné jako melatoninové ligandy. Tyto bicyklické amidové struktury mají • · · · · · • · ·· ·· · · • · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · • · · 9 9 9 9 »4 ··· ··· ···· · · · · « 9 obecný vzorec
R
I
O kde znamená Z arylový nebo heteroary1ový systém, vázaný dvěma uhlíkovými můstky na amidovou skupinu. Dále jsou uvedeny některé specifické příklady.
Yous a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP-527687A, zveřejněná 17. února 1993) popsali jako melatoninové ligandy arylethylaminy obecného vzorce i
R2
o
Ri kde znamená Ar’ například substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu benzo[b]thiofen-3-ylovou, benzimidazol-1-vlovou, benzo[b]furan-3-ylovou, 1,2-benzisoxazo1-3-y1ovou . 1,2-benzisothi azo1-3-ylovou nebo indazo1-3-ylovou, Ri například alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a R2 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Yous a kol zveřejněná 30 (evropská přihláška vynálezu Číslo EP-5O6539A. září 1992) popsali ligandy obecného vzorce ii
R t
ii ) kde znamená A atom kyslíku nebo síry, X methylenovou skupinu nebo vazbu, R atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, jestliže p znamená 1 a B skupinu obecného vzorce iii
V’
- Η2ΟΗ2Ο^Νχγ'B2 o
(iii) • · · · · · kde znamená Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Ri například atom vodí ku nebo nižší alkyl ovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu. Nebo R znamená skupinu obecného vzorce iii, jestliže p znamená nulu nebo 1 a B nižší alkoxyskupinu.
Některé deriváty naftalenu byly také popsány jako melatoninové ligandy.
Andrieux a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP447285A, zveřejněná 18. září 1991) popsali amidoa1ky1nafta 1eny obecného vzorce iv • · φ · φ · φ · • φ φ φφφ φφφφ
ΦΦ φ · Φ Φ Φ · ΦΦΦΦ
Φ φ φ φ · φφ Φφ ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ Φ Φ
O
kde znamená R nižší alkylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a R2 například atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu.
Yous a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP-562956A, zveřejněná 29. září 1993) popsali amidové a močovinové deriváty naftalenu obecného vzorce v
(v) kde znamená R atom vodíku nebo skupinu OR4 , kde znamená R4 například atom vodíku nebo alkylovou, cykloalkylovou nebo cykloalkvlalkylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce COORs, kde znamená Rs atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, X skupinu NH nebo vazbu a R3 například alkylovou, alkenylovou nebo cykloalkylo9 9 9999
99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9 _ * · A······ ··· 999 — 9 99 9 9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 vou skupinu.
Lesieur a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP53OO87A, zveřejněná 3. března 1993) popsali naftylethylmočovinu a naftylethy1thiomočovi nu obecného vzorce vi x
(vi ) kde znamená R atom vodíku nebo skupinu OR3 , kde znamená R3 například atom vodíku, nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu, Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu. X atom kyslíku nebo síry a R2 například nižší alkylovou nebo cykloalkylovou skupinu.
Langlois a kol. (australská zveřejněná přihláška vynálezu číslo AU-A-48729/93) popsali jako melatonergické ligandy arylalkyl(thio)amidy obecného vzorce vii
Rs kde znamená Ri atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R2 atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu, R3 a R4, které jsou stejné nebo navzájem různé, například atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu nebo R3 a R4 spolu s benzenovým kruhem, na který jsou vázány, vytváří kruhový systém E3 volený ze souboru zahrnujícího například naftalenovou skupinu, přičemž část kruhového systému E3 , tvořeného R3 a R4 a dvěma atomy uhlíku benzenového jádra, na které jsou vázány, je nehydrogenovaná nebo je částečně hydrogenovaná, Rs atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Rň skupinu obecného vzorce ·· <··« ·· ·· ·· ·· • 9 · · · · 9 9 · 9 • · 9 9 9··· 9 99 9 • 9 999 99 99 ··· ··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 9· 99 99
X
kde znamená X atom síry nebo kyslíku a R7 například nižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce viii se uvádí jako specifický příklad
Horn a Dubocovich (evropská přihláška vynálezu číslo EP42OO64A, zveřejněná 3. dubna 1991) popsali jako ligandy melatoninu 2-amidotetra1iny obecného vzorce ix
kde znamená Ri například atom vodíku, nižší a 1 kýlovou nebo nižší alkoxyskupinu, R2 například atom vodíku, atom halogenu nebo nižší alkoxyskupinu, R3 například atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R4 například nižší alkylovou, halogenalkylovou nebo cykloalkylovou skupinu a Rs atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, oxoskupinu, arylovou skupinu,
4444
4« 44 44 «4 4 444 4444
4 4 4 444· 4 44 4
4 944 44 4 · · · 4 · 4 4
4444 4444 4 4 nižší alkylovou skupinu nebo alkyarylovou skupinu.
Copinga a kol. (J. Med. Chem. 36, str. 2891 až 2898, 1993, popsali amidomethoxytetraliny obecného vzorce x a jejich melatonergické vlastnosti Ri
(X) kde znamená Ri atom vodíku nebo me thoxvskupi nu, kýlovou, halogenalkýlovou, feny laikylovou nebo
Ri skupinu fenylovou.
a 1Lesieur a kol. (evropská přihláška vynálezu číslo EP708099A, zveřejněná 24. dubna 1996) popsali sloučeninu obecného vzorce xi, která je užitečná při ošetřování nemocí způsobených nerovnováhou melatoninu.
(xi) kde znamená - - - jednoduchou nebo dvojnou vazbu Ri skupinu methylovou nebo MeNH a X-Y skupinu vzorce -CH(Me )-CH2-, CH2CH(OH)- nebo (CH2,3.
North a kol. (světová přihláška vynálezu číslo WO 95/29173, zveřejněná 2. listopadu 1995) popsali deriváty naftalenu obecného vzorce xii toto toto·· • to to· *· *· ·· · · >· toto·* to· · · ···* ·««· to · ««· ·· «· ······ ···· ···· · ·
kde znamená Ri skupinu obecného vzorce CR3R4(CH2 )PNRsCORe; R2 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu OR7 nebo CO2 R7 , a jsou stejné nebo různé, pokud q znamená 2; R3 , R4 a Rs , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; Re alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; R7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; n nulu, 1 nebo 2: ρ celé číslo 1, 2, 3 nebo 4; q číslo 1 nebo 2; a čárkovaná čárka znamená případnou přídavnou vazba. North a kol. považovali tyto sloučeniny za vhodné pro ošetřování chronobiologických poruch.
North a kol zveřejněná 29.
xi i i (světová přihláška vynálezu číslo WO 95/17405, června 1995) popsali sloučeniny obecného vzorce
kde znamená Ri atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 skupinu obecného vzorce CR3 R4 (CH2 )PNRs C0R6 ; R3 , R4 a Rs , které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku; Ré alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; n celé číslo 2, 3 nebo 4; a p celé číslo 1, 2, 3 nebo 4.
9·
9 9
9 9
999
9 • · • 9 9999
Ve známém stavu techniky se nic neuvádí o nových melatonergických dřivátěch benzod ioxo iu, benzofuranu nebo dihydrobenzofuranu podle vynálezu. Nové sloučeniny podle vynálezu mají me1 atonergickou agonistovou aktivitu.
Podstata vynálezu
9 • · ·
9
9· • 99 • 9
9 • 9
999 •
9
Podstatou vynálezu je derivát sloučeniny obecného vzorce I
(I) kde znamená
Q1 a Q2 na sobe nezávisle atom vodíku nebo halogenu.
X skupinu CHa, CH nebo atom kyslíku,
Y skupinu CR3, CR3R4 nebo (CHaJn , kde znamená η 1 až 4.
Z skupinu CHa, CH nebo atom kysiíku,
R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou případech, m 1 nebo 2,
R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky1aminoskupinu s 1
4444 • 4 · 44· 4444
4 4 · 4 444 4 4 4 4
4 444 44 4 · 444 444
4444 4444 4 4
44 44 44 44 44 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, a 1koxya1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trifluormethylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeho hydráty a solváty, které se váží na lidský me 1 atonergický receptor a jsou proto užitečné jako melatonergická činidla při ošetřování poruch spánku, sezónní deprese, poruch denního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
Vynález se také týká způsobu ošetřování poruch spánku a podobných stavů, přičemž se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího solvátu nebo hydrátu.
Symboly Q1 a Q2 znamenají atom vodíku nebo halogenu (to je atom bromu, chloru, jodu nebo fluoru). Nejvýhodněji symboly Q1 a Q2 znamenají atom vodíku.
Symbol X znamená skupinu CH2, CH (pokud je obsažena dvojná vazba) nebo atom kyslíku.
Symbol Y znamená skupinu CR3 (pokud je obsažena dvojná vazba), CR3 R4 nebo (CH2)n, kde znamená η 1 až 4, avšak s výhodou 1 nebo 2.
φφ φφφφ ·· φφ φφ ·· φ φ φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφφ · · · · φ φ φφφ φφ φφ φφφφφφ φφφφ φφφφ · φ φφ φφ φφ φ· ·· ··
Symbol Z znamená skupinu CH2 , CH (pokud je obsažena dvojná vazba), nebo atom kyslíku, avšak s výhodou atom kyslíku.
Jestliže X a Y znamenají skupinu CH2 a Z atom kyslíku nebo Z a Y znamenají skupinu CH2 a X atom kyslíku, je sloučeninou obecného vzorce I dihydrobenzofuran. Jestliže X a Y znamenají skupinu CH a Z atom kyslíku nebo Z a Y znamenají skupinu CH a X atom kyslíku, je sloučeninou obecného vzorce I benzofuran. Jestliže X a Z znamenají atom kyslíku a Y skupinu CH2 je sloučeninou obecného vzorce I benzodioxol. Jestliže X a Z znamenají atom kyslíku a Y skupinu (CH2)2, je sloučeninou obecného vzorce I benzodioxan. Výhodnými jsou sloučeniny, kde znamená X a Y skupinu CH2 a Z atom kyslíku.
Oba symboly R znamenají stejnou skupinu. Užitečně znamená R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž s výhodou znamená R atom vodíku.
Index m znamená 1 nebo 2, s výhodou však 1.
Symbol R1 znamená skupiny různého typu. Význam R1 je volen ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkylovém tak v a 1koxypodí1u, trifluormethylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a a 1ky11hioa1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu. S výhodou R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku.
Symbol R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou však atom vodíku.
··· ·
4
4444
·
4
44 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
Symboly R3 a R4 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Je výhodné, když oba symboly R3 a R4 znamenají atom vodíku. Je také výhodné, když R3 znamená atom vodíku a R4 methylovou skupinu. V případě, kdy R3 znamená atom vodíku a R4 methylovou skupinu, jak enantiomery tak racemát jsou výhodné.
Výrazem alkyl” se zde vždy míní jednovazná skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obecného vzorce CxHíx+i, kde znamená x počet atomů uhlíku.
Výraz Y - X a Y - Z znamená vázání jednoduchou nebo dvojnou vazbou podle definice významu symbolu X, Y a Z.
Výrazem cykloalkyl se zde vždy míní jednovazná cyklická skupina obsahující alespoň 3 atomy uhlíku a odpovídající obecnému vzorci CxH(2x~i), kde znamená x počet atomů uhlíku. Výhodnou cykloalkylovou skupinou je skupina cyk1opropy1ová.
Výrazem halogena1ky1 se zde vždy míní uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 3 atomy halogenu. Výrazem halogen” se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výhodným halogenem v ha 1ogena1ky1ovém podílu R1 je atom fluoru nebo chloru.
Výrazem alkylamino se zde vždy míní -NH-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupina vzorce -NHCH3 nebo -NHCH2 CH3 .
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I mají hodnotu ICso 250 nM nebo menší při níže popsané zkoušce me1atonergického vázání.
Jakožto skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzofurany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -CH=CH-0- 13
4 4 4··
44 • 4 · · · 4 • · · · · · · · • · · 4 4 · · · • · · 4 4 44 4
44 44 44
44
4 ·
4 4
444 444
4
4 4 4 a -CH=CCH3-0~.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uváděj í :
(-)-(t rans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl]cyk1opropankarboxami d, (-)-(trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methylj propánamid, (trans)-N-[[2-(2-met hy1benzof uran-4-y1)cykloprop-l-yl]methyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cyk1 oprop-1-y1]methyl]propánamid, (trans)-N-[[2-(2-methy1benzof uran-4-yl)cyk1oprop-1-y1jmethy1]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methy1]acetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methy1]propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methy1]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1 jmethy1]-2-methy 1propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methyljcyklopropankarboxamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1 jmethy1]-N-methylmočovina.
Jakožto jiná skupina výhodných sloučenin se uvádějí dihydrobenzofurany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -CH2-CH2-O- a -CH2-C(CH3)2-0- a -CH2-CH(CH3)-0-.
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yljmethyljpropánamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylj methyljacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3 — d ihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylj• 4 4 4 4 4 • 4 44 44 ·· • 4 4 444 4 4 4 4
9 4 9 · · · · 4 44 4
9 449 44 94 444 ···
4 4 4 4444 4 4 methylJbutanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl] methyl]-N-methy1 močoví na, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-l-yl]methyl]methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJtrifluoracetamid,
-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl ] met hyl Jpropan amid,
-(trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJbutanamid, ( + )-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-d ihydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-l-ylJmethylJacetamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl Jmet hyl]propanamid, (+)-(trans)-N-[[2-{2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyk1oprop-l-ylJmethylJbutanamid, (+ )-(t rans)—N—([2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1oprop-1-y1 Jmethy1]cyklopropankarboxamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cyk1oprop-l-ylJmethyl]-2-methy1propanamid, ( + )-(t rans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-di hydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-l-ylJmethylJchloracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-d ihydrobenzof uran-4-yl)cyk1oprop-l-ylJmethylJpropanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-met hy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-l-yl JmethylJ-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1oprop-l-ylJmethylJacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl JmethylJmethoxyacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl Jme thyl J cyklopropankarboxamid,
0000
00 ·0 00 0 0 0 · 0 0 • · · · 0 0 · · «00 0 « · 000 00 00 000000 • 000 0000 0 0 ( - )-(t rans)-N-[[2-(2-met hy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cyk1op rop-1-yl Jme thyl Jbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJ methyl]acetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yljmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl] methylJpropanamid, (trans)-N-[ [ 2—(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethy1]butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dibydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cyklopropy 1 JmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzof uran-4-y1)cyklopropy 1]methylJpropanamid.
Jakožto třetí skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzodioxoly obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -0-CH2-0- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(trans)-N-[[2-(1,3-benzod ioxo1-4-y1)cykloprop-1-ylJmet hy1]ace t ami d, (-)-(t rans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1-ylJme t hy1J ace t ami d, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJpropanami d, (-)-(trans)-Ν-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJme t hy1J propanami d, (trans)-Ν-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]butanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-1-yl]methy 1 Jbutanamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl]cyk1opropankarboxamid, fc· ··· ·» ·» ·· *· • i\ · > fc · fcfcfcfc e « · ·· ··· * · · · • · · · » ·· fcfc ·♦· ··· ·«·· ···· · fc ·· *· ·· ·« ·· ·· (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cyk1oprop-l-y1Jmet hylJcyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methylj2-met hy1 propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-yl]methyl ]-2-methylpropanámid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-yl]methylJ N’-ethyl močovina, (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJme t hyl]-N’-ethylmočovina.
Jakožto ještě další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzodioxany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -O-(CH2)2-O- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyklopropl-yl ]methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl ]me t hy 1 ] acet ami d , ( + )-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl Jme thyl ]-N-methylmočovina, (+)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyk1oprop1-y1 Jmethy1]-2-methoxyacetamid, (-)-(trans)-N-[[2 —(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl JmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl Jmethyl]but anam i d, ( +)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyklopropl-yl JmethylJpropenamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yljmethyl]trifluoracetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyklopropl-yl Jmethyl]-3,3,3-trifluorpropanamid, (+)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop• · · · • * · · • · · · · · • · · · · · · · • · ··· · · · ···· · · · · • · · · · · · ·
1-ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-d i hydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethylJacetamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyk1 oprop-1ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1y1 JmethylJbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethylJ-2-methy1 propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-lylJmethylJ-N-methylmočovina a (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-1ylJmethylJ-N-ethylmočovina.
Jakožto ještě další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzofurany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -O-CH=CH- a O-CCH3=CH- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí: (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-1-ylJmethylJacetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cyk1 oprop-1-y1 Jmethy1J propanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-yl]methyl]butanamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-7-yl)cykloprop-l-ylJmethylJcyklopropankarboxami d,
Jakožto ještě další skupina výhodných sloučenin se uvádějí benzopyrany obecného vzorce I, kde znamená -X-Y-Z- skupinu -CH2-(CH2 )2-0- .
Jakožto některé výhodné sloučeniny této skupiny se uvádějí:
(trans)—N—[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-lyl Jmethyl Jpropanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-di hydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-1-
• · ··· · ·« ·> · y1 Jmet hy1]cyk1opropankarboxami d, (-)-(t rans)-N-[(2—(3,4—dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop1-ylJmethyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-y 1)cyklopropl-yl]methylJacetamid, (trans)-N-[r2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)Jmethy1Jbutanamid a (+)-(trans)-N-[[2—(3 ,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop1-ylJmethylJpropanamid.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují všechny f armaceut icky vhodné solváty, zvláště hydráty. Vynález rovněž zahrnuje diastereomery jakož také optické izoméry, například směsi enant iomerů zahrnující racemické směsi jakož také jednotlivé enantiomery a diastereomery, které jsou důsledkem strukturální asymetrie určitých sloučenin obecného vzorce
I. Oddělování jednotlivých izomérů nebo selektivní příprava jednotlivých izomérů se provádějí způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce J se mohou připravovat způsoby podle následujících schémat:
Reakční schéma 1
• » · · · · ···· • * · · · · · · · 9 9 9 • · · 9 9 19 99 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 1 · · 91 ·· «9 · ·
Způsob přípravy derivátů 4-ary1propenové kyseliny obecného vzorce 2 a 2 je objasněn na reakčním schéma 1. Výchozí aldehydy obecného vzorce i se mohou připravovat způsoby o sobě známými pracovníkům v oboru. Kondenzace kyseliny malonové s aldehydy obecného vzorce A v rozpouštědlech, jako je například pyridin v přítomnosti katalyzátoru, jako je například piperidin nebo pyrrolidin, poskytuje 4-ary1propenovou kyselinu obecného vzorce 2. Následující konverze kyseliny na chlorid za použití činidel, jako je například thionylchlorid nebo fosforylchlorid, a následná reakce s Ν,Ο-dimethylhydroxylaminem poskytuje amidový meziprodukt obecného vzorce 2 v dobrém výtěžku. Nebo se aldehyd obecného vzorce A může převádět přímo na amid obecného vzorce 2 za použití reakčních činidel, jako je například diethyl-N-methoxy- N-methylkarbamoyImethy1)fosfonát v přítomnosti silné zásady, jako je například hydrid sodný.
Reakční schéma 2
Konverze amidového meziproduktu obecného vzorce 3. na racemický trans-cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4_ objasňuje reakční schéma 2. Meziprodukt obecného vzorce 3_ se nechává reagovat s cyk 1 opropanačním činidlem, jako je například trimethy1su1foxoni umjod id a s hydridem sodným v rozpouštědle, jako je například dimethy1formamid nebo tetrahydrof uran . Následná redukce za použ i tí jako redukčního činidla například LAH v rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran nebo ethylether, poskytuje racemický trans-cyklopropankarboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4•4 4444
- 20 44 44
I 4 · » 4 4 4 ·
44
I 4 4 4
Reakční schéma 3
OAc
Konverze kyseliny obecného vzorce 2 na chirální cyklopropankarboxa1dehydový meziprodukt obecného vzorce (-)-(trans)-4, je objasněna na reakčním schéma 3. Meziprodukt obecného vzorce
2. se převádí na odpovídající allylalkohol zpracováním redukčním činidlem, jako je borhydrid sodný plus jod v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Následující acylace činidly, jako je acetanhydrid v pyridinu nebo acety1chlorid poskytuje allylacetát. který se nechává ragovat s cyk1opropanačním činidlem jako je ch1 ord if1uoracetát sodný v ďiglyme za získání racemického trans-acyklopropanacetátového meziproduktu 5..
Reakční schéma 4
R R
·· ···· ·· toto ·· ·· to to ··· ···· • « · ···· · ·· · • ··· ·· ·· ··· ··· ··· ···· · · ·· ·· toto ·· ·· toto
Konverze kyseliny obecného vzorce 2 na chiráiní cyklopropankarboxa1dehydový meziprodukt obecného vzorce ( - ) - (t rans )-.4 , je objasněna na reakčním schéma 4. Meziprodukt obecného vzorce 2 se kondenzuje s (-)-2,10-kafrsultamem za o sobě známých podmínek a podrobí se cyk1opropanaci v přítomnosti katalyzátorů, jako je acetát palladia, za použití diazomethanu generovaného z činidel, jako je například 1-methy1-3-nitro-1-nitrosoguani din. Následná redukce za použití reakčních činidel, jako je například LAH, v rozpouštědlech, jako je například tetrahydrofuran, následovaná oxidací alkoholových meziproduktů za použití například systému dimethy1su1foxid/oxa1y1ch1orid nebo PCC, poskytuje cyk1opropankarboxa1dehydový meziprodukt obecného vzorce (-)-(trans)-4 v dobrých výtěžcích. Enantiomer, (+)(trans)-4, se může získat podobným způsobem za použití (+)2,10-kafrsultamu místo (-)-2,10-kafrsultamu.
V případě přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená m číslo 2, se alkoholový meziprodukt může aktivovat o sobě známým způsobem, například použitím mesylchloridu a může se zpracovávat kyanidem sodným s následnou redukcí nitrilové skupiny redukčním činidlem, jako je například LAH, za získání aminového meziproduktu obecného vzorce 6.
Reakční schéma 5
I • · AAAA
AA ·· ·· ··
A A A AAA AAA·
A · A A AAAA A AA A
A A AAA AA AA AAA AAA
AAAA AAAA · ·
Reakční schéma 5 objasňuje konverzi meziproduktu obecného vzorce 4 a 5 na aminový meziprodukt obecného vzorce Ί_ a následnou konverzi sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 7 na sloučeninu obecného vzorce I. Karboxaldehydový meziprodukt obecného vzorce 4 se kondenzuje s hydroxy1aminem a následně se redukuje redukčním činidlem, jako je například LAH, za získání aminového meziproduktu obecného vzorce 7. Acetátový mezirodukt obecného vzorce 5 se hydrolyzuje hydroxidem draselným za získání alkoholu, převádí se na mesylát methansulfonylchloridem a triethy1aminem v methylenchloridu a pak se převádí na azid zpracováním azidem sodným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Následnou redukcí azidové skupiny redukčním činidlem, jako je LAH, se získá aminový meziprodukt obecného vzorce 7. Další reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 nebo 2 s acylačními činidly se získají sloučeniny obecného vzorce I. Jakožto vhodná acylační činidla se uvádějí halogenidv karboxylových kyselin, anhydridy karboxylových kyselin, acy1imidazo1y. alky 1 i sokyanát y , a 1ky1 isothiokyanáty a karboxylové kyseliny v pří tomnos ti kondenzačních činidel, jako jsou například karbony 1 imidazo 1 a karbodiimidy.
Reakční schéma 6
Reakční schéma 6 objasňuje alkylaci sekundárních amidů obecného vzorce I (R2 znamená atom vodíku) na terciární amidy obecného vzorce I (R2 znamená alkylovou skupinu). Sekundární amidy se nechávají reagovat se zásadou, jako je například hydrid sodný nebo terc.-butoxid draselný a následně se nechávají reagovat s alky lačním činidlem, jako jsou například alkylhalogenidy nebo a 1ky1su1fonátestery, za získání terciárních amidů obecného vzorce I.
φφ φφ φφ • Φ φ φφφ φφφφ • φ · · ΦΦΦ· · φφ · • φ ··· φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφ φφ · ·
Reakční schéma 7
Reakční schéma 7 objasňuje halogenaci sloučenin obecného vzorce I. Karboxamidy obecného vzorce I (Q1 = Q2 a znamená atom vodíku) se nechávají 'reagovat s nadbytkem halogenačního činidla, jako je například jod nebo N-bromsukcinimid, za získání di ha 1ogens1oučenin obecného vzorce I (Q1 = Q2 a znamená atom halogenu). Nebo se stech iometrické množství takového halogenačního činidla může použít pro získání monoha1ogens1oučenin obecného vzorce I (Ql znamená atom vodíku a Q2 znamená atom halogenu nebo Q1 znamená atom halogenu a Q2 znamená atom vodíku). V obou případech přísada například tetraacetátu čtyrmocného olova se může použít k usnadnění reakce.
Biologická aktivita sloučenin
Sloučeniny obecného vzorce I jsou me1atonergickými činidly. Zjistilo se', že se lidské me latonergické receptory expresované ve stabilní buněčné linii váží s dobrou afinitou. Kromě toho jsou sloučeniny pod 1e vynálezu agon i sty podle stanovení schonosti podobně jako melatonin blokovat stimulovanou akumulaci cAMP v určitých buňkách. Pro tyto vlastnosti jsou sloučeniny podle vynálezu a prostředky podle vynálezu například užitečnými sedativy, chronobiotickými činidly, anxiolytiky, antipsychotiky a analgetiky. Obzvláště jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování stresu, poruch spánku, sezónních depresí, regulace chuti, posunu denního cyklu, melancholie, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
·· 4444 ·· 44 ··
4 4 · · · 4 4 4 4 • 4 · 4 444· · 4 4 4
4 444 44 44 444444
4444 4444 · 4
Aktivita me1atonergického receptorového vázání
1. Reakční činidla:
a) TME = 50 mM Tris pufr obsahující 12,5 mM chloridu hořečnanatého a 2 nM ethy1endiamintetraoctové kyseliny, hodnota pH 7,4 při 37 °C s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
b) Promývací pufr: 20 mM Tris zásady obsahující 2 mM chloridu hořečnatého, hodnota pH 7,4 při teplotě místnosti.
c) IO-4 melatoninu (konečná koncentrace 10“ s M).
d) [125J]-2-jodme1aton i η, konečná koncentrace 0,1 M.
2. Membránové homogenizáty
Melatonin MLia receptor cDNA se subklonuje do pcDNA3 a zavádí se do NIH-3T3 buněk za použití Lipofectaminu. Izolují se transformované NIH-3T3 buňky odolné geneticinu (G-418) a izolují se jednotlivé kolonie expresující vysoké hladiny 2[125J]jodmelatoninové vazby. Buňky se udržují v prostředí DMEM doplněném 10 % telecího séra a G-418 (0,5 g/1). Buňky se nechávají růst do slinutí v T-175 baňkách, oddělují se za použití Hankova vyváženého solného roztoku a zmrazí se při teplotě -80 ’C. Pro přípravu membránového homogenizátu se pelety nechají roztát na ledě a resuspendují se v TME pufru v přítomnosti 10 pg/ml aprotininu a leupeptinu a 100 μΜ fenylmethy1su1fony 1fluoridu. Buňky se homogenizují za použití himogenizátoru a odstředí se. Získaná peleta se znova suspenduje za použití homogenizátoru v prostředí TME (doplněném shora uvedenými inhibitory proteázy) a zmrazí se. Ve dni testu se malé podíly ne chají roztát na ledu a znova se suspendují v ledově chladném prostředí TME (1:50 až 1:100 objem/objem) a udržují se na ledu až do zkoušky.
3. Inkubace
Inkubace se provádí po dobu jedné hodiny za teploty 37
9999
9» ·· *9 99 • 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 999* * 99 9
9 9*9 99 99 999 999
9999 9999 9 9
99 99 99 99 99 ’C. Reakce se ukončí filtrací. Filtry se třikrát promyjí.
4. Odkazy na literaturu
Reppert a kol., Neutron 13, str. 1177 až 1185, 1985.
Hodnoty vázání některých sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I se ve sloupci I uvádí číslo příkladu a v posledním sloupci afinita vazby melatoninu v ICso, přičemž tato hodnota platí pro vazbu MLía lidského receptoru melatoninu. Symboly v posledním sloupci mají následující význam:
+ = 250 nM > ICso > 100 nM
++ = 100 nM > ICso > 10 nM
+++ = 10 nM > ICso
+++ ·· ··· · ·· ·· • · « ♦ • 9 444
94
4 4
4 4 ·»·* «··· ·
Tabulka I γ
/
2, ifl 0
Ft R1 X-Y-Z IC50
2 1 H Et ch2-ch2-o +++
3 H Me o-ch2-o +++
11 H iPr o-ch2-o ++
18 H cPr O-(CH2)2-O ++
23 H Et CH=CH-0 + + T I
29 H Et ch2-ch2-o +++
30 H nPr ch2-ch2-o +++
42 H Et CH2-(CH2)2-O ++
51 H NHEt O-(CH2)2-O +
52 H vinyl O-(CH2)2-O +++
54 H O Π ω O-(CH2)2-O +++
60 H Me O-(CH2)3-O ++
61 H Et CH2-(CH2)3-O +
67 H cPr o-ch2-ch2 ++
76 H nPr CH=CMe-0 +++
80 H cPr O-CH=0H ++
82 H Et CH2-(CHMe)-0 +++
88 H Et CH2-(CHMe)-0
95 F Et CH=(CMe)-0 ++
96 H Et CH2-( CH2)2-O +++
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory endogenního šišinkového hormonu melatonin, jak je zřejmé ·· 4444
44 ·· ·· • · 4 4 4 4 · · 4 · • · · «···« 4 4 4 4 • · 444 44 44 444 444
4444 4444 4 4 z testů vázání receptoru, jehož výsledky jsou v tabulce I pro MLía (lidské) receptory. Melatonin je zahrnut v regulaci proměn biologického rytmu a biologicky působí prostřednictvím interakce se specifickými receptory. Je zřejmé, že podávání melatoninových agonistů má klinickou užitečnost při ošetřování různých stavů řízených melatoninovou aktivitou. Takové stavy zahrnují deprese, pásmovou nemoc, syndrom práce na směny, poruhy spánku, glaukom, poruchy reproduce, rakovinu, benigní hyperplasii prostaty, poruchy imunity a neuroendokrinní poruchy .
Pro terapeutické účely se farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zpravidla podávají v podobě farmaceutických prostředků, obsahujících jakožto účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu spolu s pevným nebo s kapalným, farmaceuticky vhodným nosičem a popřípadě s farmaceuticky vhodnými pomocnými činidly a s excipienty používanými, jak je obvyklé.
Farmaceutické prostředky zahrnují vhodné dávkovači formy pro orální, parenterální (včetně subkutanního, intramusku1árního, intradermálního a intravenozního), transdermální, bronchiální nebo nasální podání. Proto, pokud se používá pevného nosiče, mohou být prostředky tabletovány, plněny do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo mohou být ve formě tabletek nebo pilulek. Pevné nosiče mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou například pojidla, plnidla, mazadla tablet, rozptylovací činidla a smáčedla. Tablety se popřípadě mohou povlékat filmem o sobě známými způsoby. Pokud se používá kapalného nosiče, mohou mít farmaceutické prostředky podobu sirupů, emulzí, měkkých želatinových kapslí, sterilních pojidel pro injekce, vodných nebo nevodných kapalných suspenzí nebo to mohou být suché produkty pro rekonstituci vodou nebo jiný vhodným nosičem před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou například suspenzační či·· ·· • · ♦ ·· ····
• 9 9 99 • 9 9 · • · ♦ · • ·
nidla, emulgátory, smáčedla, nevodné nosiče (včetně jedlých olejů), konzervační činidla, jakož také chutové přísady a/nebo barviva. Pro parenterální podání může nosič obsahovat sterilní vodu alespoň z velké části, jakkoliv se může používat například solankových nebo glukózových roztoků. Může se také používat vstřikovatelných suspenzí, přičemž se používá běžných suspenzačních činidel. Do parenterá1 ních forem se mohou přidávat například běžné konzervační přísady a pufry. Obvzláště užitečné je podávání sloučenin obecného vzorce I v podobě orálních prostředků. Farmaceutické prostředky se připravují o sobě známými způsoby pro žádanou formu obsahující vhodné množství účinné látky, to znamená sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu (například Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17. vydání, 1985).
Při výrobě farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, se účinná látka zpravidla mísí s nosičem, nebo se ředí nosičem nebo se uzavírá do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud je nosič zároveň ředidlem, může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném prostředí), mastí obsahujících například hmotnostně až 10 % účinné látky, měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilně balených prášků.
Jakožto některé příklady vhodných nosičů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mirkokrysta 1 ická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup, methylcelulóza, methyl hydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát ho-
9999 • 9 99 • 9 9 • 9 9··
řečnatý a minerální olej. Farmaceutické rostredky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo ochucovací přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby účinnou látku po podání uvolňovaly okamžitě, po prodlouženou dobu nebo po určité době.
Dávkování účinné látky podle vynálezu obecného vzorce I k dosažení terapeutického působení závisí nejen na faktorech jako je věk, hmotnost, pohlaví a způsob podání, ale také na stupni žádoucího melatonenergického působení, na účinnosti příslušné sloučeniny použ ité pro ošetřování určit ého stavu nebo na podmínkách, které přicházejí v úvahu. Ošetřování a dávkování určité podávané sloučeniny v jednotkové formě stanovuje lékař v závislosti na žádaném působení. Stanovení určité dávky bud jednou nebo několikrát za den stanovuje tedy lékař po přihlédnutí ke všem okolnostem.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se formulují v jednotkové dávkovači formě, přičem každá dávka obsahuje 0,1 až 100 mg, výhodněji 1 až 10 mg účinné látky. Výrazem jednotková dávkovači forma se míní fyzicky oddělené jednotky pro podávané lidem a jiným svacům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení žádoucího terapeutického působení spolu s potřebným farmaceutickým nosičem.
Tyto účinné sloučeniny jsou účinné v širokém rozmezí dávek. Například dávky pro podání jednou za den obsahují přibližně 0,1 až 500 mg. Při ošetřování dospělých lidí je výhodná dávka přibližně 0,1 až 10 mg/den, podávaná najednou nebo rozdělená na několik dávek za den. Obecně se sloučenin podle vynálezu může používat při ošetřování poruch spánku a podobných potíží související s melatoninem.
4444
Množství skutečně podávané sloučeniny stanovuje vždy >44 4 4 • 4 · ·
44
4 4 « · 4 ··
4
44 lékař se zřetelem na okolnosti ošetřovaného stavu, na volbu použité sloučeniny, na cestu podání, na věk, hmotnost a odezvu jedince a na závažnost symptomů ošetřovaného stavu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující přípravy a příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí ve °C. Teploty tání nejsou korigovány. Protonová magnetická resonanční spektra (JH NMR) se stanovují v uvedených rozpouštědlech, chemické posuny se vyjádřují v jednotkách δ z vnitřního standardu tetramethy1si 1anu (TMS) a interprotonové kopulační konstanty jsou uváděny v jednotkách Hertz (Hz). Jednotlivé symboly mají následující význam: s singlet; d dublet; t triplet; q kvartet; m multiplet; br široký pík; dublet dubletů; bd široký dublet; dt dublet tripletů; bs široký singlet; dq dublet kvartetů. Popisy infračerveného spektra (IR) zahrnují pouze čísla absorpčních vln (cm-1) funkčních skupin identifikační hodnoty. IR stanovení se používá za použití sloučeniny jako filmu nebo za použití bromidu draselného jako ředidla. Optické rotace [a]25d se stanovují za použití v rozpouštědlech a koncentrace se uvádí. Výsledky elementární analýzy se uvádějí v procentech míněných hmotnostně.
Přípravy
Příprava meziproduktů obecného vzorce 1
Příprava 1
Benzofuran-4-karboxa1dehyd
Stupeň 1
N-Methoxy-N-me thy1benzof ran-4-karboxamid
Směs benzofuran-4-karboxylově kyseliny (Eissenstat a ·-» ·»·· ·· «r »· ·· • ·· φ · · ff • * · · · ··· * · » · • · ·«· ·· · ♦ »·· ··· ~ , ··»« ··«·
-31- «· ·* ··
1995) zahříkol., J. Medicinal Chemistry 38 (16), str.3094 až 3105, (2,8 g, 17,4 mmol) a thi ony 1ch1oridu (25 ml) se udržuje váním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a roztok N,0-dimethy1hydroxy1aminhydroch1oridu (2,8 g) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) se přidá za míchání. Míchá se po dobu 1,5 hodin a ethylacetátová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá olej (3,2 g, 95,4 % teorie).
Stupeň 2
Benzofuran-4-karboxa 1dehyd
Roztok N-methoxy-N-methylbenzofran-4-karboxamidu (3,2 g, 16,6 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na teplotu -45 °C a přidá se LAH (0,7 g, 18,7 mmol).Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, nechá se ohřát na teplotu -5 °C a znova se ochladí na teplotu -45 °C. Nasycený roztok hydrogensíránu draselného (25 ml) se přidá za intenzivního míchání a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (2,3 g, 94 % teorie).
Příprava 2
2.3- Di hydrobenzof uran-4-karboxa1dehyd
Stupeň 1
2.3- Dihydrobenzofuran-4-karboxylová kyselina
Benzofuran-4-karboxylová kyselina (10,0 g, 61,7 mmol) se hydrogenuje (414 kPa) v kyselině octové (100 ml) v přítomnosti
10% palladia na uhlí (2 g) po dobu 12 hodin. Reakční směs se
- 32 • t ·« · · • · · · · · • ···· · · · · • · ·· ·· ··· ··· • · · · · · • · · · · · · · zfiltruje a filtrát se zředí vodou (500 ml), čímž se získá
2.3- dihydrobenzofuran-4-karboxylová kyselina v podobě bílého prášku (8,4 g, 83 % teorie). Vzorek se překrystaluje z isopropanolu, čímž se získají jemné bílé jehlice (teplota tání 185,5 až 187,5 °C).
Stupeň 2 (2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)methanol
Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxy1ové kyseliny (10 g, 61 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za pomalého přidávání LAH (4,64 g, 122 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a opatrně se přidá ethylacetát a následně IN kyselina chlorovodíková (150 ml). Reakční směs se okyseluje 12 N kyselinou chlorovodíkovou tak dlouho až se veškerá anorganická sraženina rozpustí. Organická vrstva se oddělí a anorganická vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí) promyjí se dvakrát solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Olej se destiluje za použití kuličkového chladiče, čímž se získá čirý olej, který po ochlazení vykrystaluje (8,53 g, 87,6 % t eor ie ) .
Stupeň 3
2.3- Dihydrobenzof uran-4-karboxa1dehyd
Dimethy1su1foxid (8,10 ml, 114 mmol) se přidá při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxa1y1ch1oridu v methylenchloridu (40 ml 2M roztoku). Roztok (2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)methanolu (8,53 g, 56,9 mmol) v methylenchloridu (35 ml) se přidá po kapkách a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Triethylamin (33 ml, 228 mmol) se přidá opatrně k ukončení reakce. Získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zředí se methylenchloridem (100 ml). Organická vrstva se promyje třikrát vodou, dvakát solankou a zkoncentru·· ····
• · · • 4 ·· • * · • · · · · • · · · • · • ·
je se ve vakuu, čímž se získá olej (8,42 g, 100 % teorie), kterého se dále používá bez čištění.
Příprava 3
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-karboxaldehyd
Stupeň 1
Ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoát
Směs ethy1-2-allyl-3-hydroxybenzoátu (20,6 g, 100 mmol), benzylbromidu (18 g, 105 mmol) a uhličitanu draselného (17 g, 123 mmol) se zahříváním v dimethylformamidu udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí a zředí se vodou (500 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se vysuší solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá tříslově zbarvený olej (29,6 g, 100 % teorie).
Stupeň 2
Ethy1-2-(3-hydroxypropy1)-3-benzyloxybenzoát
Roztok ethyl-2-allyl-3-benzyloxybenzoátu (29,6
100 mmol) v tetrahydrofuranu (300 ml) se ochladí na teplotu -10 °C v prostředí dusíku. Roztok boranového tetrahydrofuranového komplexu (110 ml ÍM roztoku, 110 mmol) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Roztok peroxidu vodíku (12 ml) v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) se pomalu přidá a reakční směs se míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethy1acetátové extrakty se promyjí vodou, vysuší se solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (27,6 g, 88 % teorie).
• · ····
Stupeň 3
Ethy1-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoát
Roztok ethy1-2-(3-hydroxypropy1)-3-benzyloxybenzoátu (10,19 g, 32,5 mmol) a triethylaminu (4,05 g, 40 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se chladí v ledové lázni za pomalého přidávání met hansu 1fony 1 chloridu (2,79 ml, 36 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné hodiny. Reakční směs se zředí vodou a methylenchloridová vrstva se oddělí. Methylenchloridová vrstva se promyje dvakrát vodou, dvakrát IN kyselinou chlorovodíkovou a zfiltruje se vrstvou silikagelu, čímž se získá čirý roztok. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá čirý olej (12,4 g, 98 % teorie).
Stupeň 4
Ethy1-2-(3-kyanopropy1)-3-benzyloxybenzoát
Směs ethyl-2-(3-methansulfonyloxypropyl)-3-benzyloxybenzoátu (19,42 g, 31,7 mmol) a kyanidu draselného (2,28 g, 35 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu osm hodin. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou (250 ml) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethy1acetátové extrakty se suší solankou a zkoncentrují se ve vakuu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, Čímž se získá olej (5,25 g, 53 % teorie).
Stupeň 5
4-[2-Benzyloxy-6-karboxyfenyl]butanová kysel i na
Směs ethyl-2-(3-kyanopropyl)-3-benzyloxybenzoátu (5,25 g,
16,9 mmol) v 5N roztoku hydroxidu sodného (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Roztok se ochladí a okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá
A A
A A A AAA
A A A AAA
A A A A · A A
A · · · · · · sraženina se ochladí a vysuší se na vzduchu (5 g, 94 % teorie)
Stupeň 6
4-[2-Hydroxy-6-karboxyfenyl]butanová kyselina
Roztok 4-[2-benzyloxy-6-karboxyfenyljbutanové kyseliny (5 g, 15,9 mmol) v ethanolu se hydrogenuje při 414 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (1 g). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka (3,95 g, 99 % teorie).
Stupeň 7
Ethy1-4-[2-ethoxykarbony1-6-hydroxyfeny1]butanová kyselina
Roztok 4-[2-hydroxy-6-karboxyfeny1]butanové kyseliny (7,84 g, 35 mmol) v ethanolu a v kyselině sírové (10 kapek) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Roztok se neutralizuje hydrogenuh1 ičitanem sodným a ochladí se. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se ve vakuu. Získaný olej se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (9,06 g, 92,4 % teorie).
Stupeň 8
4-[2-ethoxykarbony 1-6-hydroxyfenyl]butanová kyselina
Et hy1-4-[2-ethoxykarbony1-6-hydroxyf enyl]butanová kysel i na (9,06 g, 32,4 mmol) se rozpustí v roztoku hydroxidu draselného (3,62 g, 64,6 mmol) ve vodě (68 ml) o teplotě místnosti. Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a okyselí se 12 N kyselinou chlorovodíkovou. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a třikrát se extrahují 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodné extrykty se okyselí se 12N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahují ethylacetátem. Ethylacetátová extrakty • · · · · · ·· ·· ·· ♦· • · · · · · • · · · ···· · ·· · • · ··· ·· ·· ··· ··· ···· ···· · to se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka (6,4 g, 79 % teorie) .
Stupeň 9
4-[2-Ethoxykarbonyl-6-hydroxyfenyl]butan-l-ol
Borantetrahydrofuranový komplex (56 ml 1M v tetrahydrofuranu, 56 mmol) se přidá pomalu do roztoku 4-[2-ethoxykarbony16-hydroxyfeny1Jbutanové kyseliny v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá po dobu dvou hodin a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se pomalu přidá vodná kyselina octová (5 ml 50%) a míchá se do ukončení vývoje bublinek. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za získání suspenze, která se rozpustí ve studeném 10% roztoku uhličitanu draselného. Roztok se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší solankou a zkoncent ruj í se ve vakuu, čímž se získá tříslově zbarvený olej, který ztuhne stáním (5,14 g, 84,9 % teorie).
Stupeň 10
Ethy1-2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-karboxylát
Roztok 4-[2-ethoxykarbony1 - 6-hydroxyf eny1]butan-l-olu (5,14 g, 21,6 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá po kapkách do roztoku trifeny1fosfinu (7,37 g, 28,1 mmol) a diethy 1 azod i karboxy 1 átu (4,89 g, 28,1 mmol) v tetrahydrofuranu (60 ml) ochlazených na ledové lázni. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá olej (2,85 g, 60 % teorie).
Stupeň 11
2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-methano 1
Roztok ethy1-2,3,4,5-t etrahydrobenzoxepin-4-karboxy1átu (2,85 g, 13 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se míchá a LAH (1 • · · · · ·
g, 26 mmol) se pomalu přidá. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a postupně se přidá voda (1 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (1 ml) a voda (3 ml). Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje ethanolem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (2,3 g, 100 % teorie).
Stupeň 12
2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-6-karboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (1,85 ml, 26 mmol) se přidá pomalu při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu (10 ml 2M roztoku, 20 mmol). Roztok 2,3,4,5-tetrahydrobenzoxepin-4-methanolu (2,3 g, 13 mmol) v methylenchloridu se přidá a' roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Triethylamin (7,53 ml, 52 mmol) se přidá pomalu do reakční směsi, která se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem (50 ml) a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá olej (2,28 g, 100 % teorie).
Příprava 4
Benzofuran-7-karoxaldéhyd
Stupeň 1
Methyl-2-allyloxybenzoát
Směs allylbromidu (152,4 g, 1,27 mmol), methylsalicylátu (162,44 g, 1,06 mmol) a uhličitanu draselného (219,75 g, 1,59 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a dimethylformamidu (600 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šest hodin. Reakční směs se vlije do vody (3 litry) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí se vodou a suší se solankou. Ethylacetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se des38
4 444 4 • · • ·
4 • · • 4 4 4 4 4 • · · · · 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 · · 4 · 44 4 tiluje za vakua a získá se Čirý olej (163,45 g, 80 % teorie).
Stupeň 2
Methyl-3-allylsalicylát
Methy1-2-al1y1oxybenzoát (163,5 g, 848 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě 220 °C po dobu jedné hodiny a destiluje se ve vakuu, čímž se získá produkt (163,5 g, 100 % teorie).
Stupeň 3
Methy1benzofuran-7-karboxy 1át
Ozon se probublává roztokem methy1-3-a11y1sa1 icy1átu (30 g, 156 mmol) při teplotě -78 ’C po dobu dvou hodin až již podle chromatografie v tenké vrstvě není výchozí látka doložitelná. Do reakční směs se přidá dimethy1su1fid a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se promyje solankou třikrát a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá zelený olej. Tento olej se rozpustí v toluenu a zahříváním s kyselinou sírovou (0,5 ml), se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Přidá se uhličitan sodný (5 g), reakční směs se ochladí a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a získaný tmavý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá zelený olej (12 g, 44 % teorie).
Stupeň 4
Benzofuran-7-methano 1
Roztok methylbenzofuran-7-karboxylátu (5,34 g, 30 mmol) se přidá do suspenze LAH (2,31 g, 61 mmol) v tetrahydrofuranu a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a voda. Reakční směs se okyseluje 12 N kyselinou chlorovodíkovou až do rozpuš• · ··· · • φ ·· ·· φ · · » · · • · · · φφφφ φ · · φ · · φ • φ · φ · · φ tění sraženiny. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutý olej (4,03 g, 91 % teorie).
Stupeň 5
Benzofuran-7-karboxa1dehyd
Dimethylsulfoxid (2,87 ml, 40 mmol) se přidá pomalu při teplotě -78 °C do míchaného roztoku oxalylchloridu v methylenchloridu (20 ml 2M roztoku, 40 mmol). Do reakční směsi se pomalu přidá roztok benzofuran-7-methano 1u (4,03 g, 27 mmol) v methylenchloridu a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Triethylamin (30 ml) se přidá pomalu do reakční směsi a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí methy1ench1oridem a promyje se vodou a solankou. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá olej (3,16 g, 80 % teorie).
Příprava 5
2.3- Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd
Stupeň 1
Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxy1át
Methy1benzofuran-7-karboxy1át (12 g, 68 mmol) se hydrogenuje při 414 kPa v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) v kyselině octové (60 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá světle zelený olej (12 g, 100 % teorie).
Stupeň 2
2.3- Dihydrobenzofuran-7-methanol
Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxa1át (12 g, 68 mmol) • 4 4444 • 4 ··
4 4 · 4 4 • · · · 4 4 4 4 • 9 9 4 9 4 4
4 4 4 4 4 ·
44 44 44 se redukuje LAH (5,14 g, 136 mmol) v tetrahydrofuranu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá tmavý olej (8,13 g, 80 % teorie) .
Stupeň 3
2,3-Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd
Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-7-methanolu (8,13 g, 54,5 mmol) se oxiduje za použití dimethy1su1 fox idu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá olej (7,7 g, 95 % teorie).
Příprava 6
2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxa1dehyd
Stupeň 1
Ethy1-3-(2-methylpropenyloxy)benzoát
Směs 2-methyl-3-chlorpropenu (64,2 g, 710 mmol) ethyl-3hydroxybenzoátu (48,21 g, 590 mmol) a uhličitanu draselného (122,3 g, 890 mmol) v tetrahydrofuranu (600 ml) a dimethylformamidu (600 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu šest hodin. Reakční směs se vlije do vody (3 1) a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se vodou a vysuší se solankou. Ethy1acetátové extrakty se zkoncentrují ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se destiluje ve vakuu za získání čirého oleje (112,9 g, 87 % teorie).
Stupeň 2
Ethy1-2,2-dimethy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-karboxy 1át
Směs ethyl-3-(2-methy1 propeny 1oxy)benzoátu (23,6 g, 107 mmol) se míchá s pryskyřicí SCX (2 g) při teplotě 220 °C po
444*
4« 44 44
4 0 4 4· 4444
4 4 4 4444 4 44 4 • 4 444 4 4 44 444 444
4444 4444 4 4
44 44 44 44 44 dobu jedné hodiny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu, čímž se získá čirý olej (8,7 g, 37 % teorie).
Stupeň 3
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxy1ová kyselina
Ethyl-2,2-dimethyl-2,3-di hydrobenzof uran-4-karboxy1ová kyselina (10 g, 45 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku s hydroxidem sodným (16,3 ml 10 N, 163 mmol) v ethanolu (50 ml) po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, zředí se vodou a okyselí se 12 N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a vysuší se na vzduchu (8,6 g, 100 % teorie).
Stupeň 4
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-methanol
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxy1ová kyselina (8,6 g, 45 mmol) se redukuje LAH (3,41 g, 89 mmol) podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (7,35 g, 93 % teorie)
Stupeň 5
2.2- Dimethy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-karboxa1dehyd
2.2- Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-methano1 (7,35 g, 41 mmol) se oxiduje za použití dimethy1su1foxidu, oxa1y1ch1oridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (8,87 g, 100 % teorie).
Příprava 7
2-Methy1bezofuran-4-karboxa 1dehyd • · · • · · · ·» »· ·» »9 ·· » · « f · * · • « ··· · · · · • · · · · t · « « · · · · · · · ·· 99 99 99
Stupeň 1
Ethyl-2-methylbenzofuran-4-karboxylát
Ozon se probublává roztokem ethy1-3-(2-methy1 propeny 1oxy)benzoátu (10 g, 45 mmol) se při teplotě -78 C po dobu dvou hodin až již podle chromatografie v tenké vrstvě není doložitelný výchozí materiál. Reakce se ukončí a produkt se izoluje podobně jako shora uvedeno, čímž se získá bílá pevná látka (8,05 g, 87 % t eor i e).
Stupeň 2
2-Methylbenzofuran-4-methanol
Ethyl-2-methylbenzofuran-4-karboxylová kyselina (5,11 g, 26,6 mmol) se redukuje LAH (2 g, 53 mmol) podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (3,34 g, 78 % teorie).
Stupeň 3
2-Me thylbenzofuran-4-karboxaldehyd
2-Methylbenzofuran-4-methanol (3,34 g, 21 mmol) se oxiduje za použití dimethy1 sulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (3,14 g, 93 % teorie).
Příprava 8
2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-5-karboxa 1dehyd
2,3-Dihydroxybenzaldehyd (58 g, 420 mmol) se přidá do směsi zahřívané pod zpětným chladičem dibromethanu (107,4 g, 570 mmol), hydroxidu sodného (35,7 g, 890 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (3 g) ve vodě (50 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin, reakční směs se ochladí a organická vrstva se oddělí, promyje se zásadou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu.
• · ····
4· 44 • · · · · · • 9 · · 4 4 4 4 « 4 4 4 4 4
4 4 * · 4 4 • 4 44 ·» 44 • 4 ·4 • ♦ f
4 4
Zbytek se destiluje za použití kuličkového chladiče při teplotě 135 °C, čímž se získá produkt (48 g, 70 % teorie), který stáním ztuhne (teplota tání 61 až 62 °C).
Ana1ýze vypočteno: C 65,85 H 4,91 nalezeno: C 65,73 H 4,86
Příprava 9
2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-karboxaldehyd
2,3-Dihydroxybenzaldehyd, 1,3 dibrompropan (107,4 g, 570 mmol) a hydroxid sodný (35,7 g, 890 mmol) se nechávají reagovat shora popsaným způsobem, čímž se získá olej (43 % teorie)
Příprava 10 (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-5-y1)karboxaldehyd
Stupeň 1 (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-yl)karboxylové kyselina
Borantetrahydrofuranový komplex (56 ml 1M, 55 mmol) se přidá do roztoku ethy1-2-a1ly1-3-hydroxybenzoátu (10,3 g, 50 mmol) v tetrahydrofuranu při teplotě -10 °C. Roztok se nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Nasycený roztok hydrogenuh1 ičitanu sodného (100 ml) se pomalu přidá a pak se po kapkách přidá peroxid vodíku (6 ml). Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a zředí se ethylacetátem (150 ml). Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se solankou a zkoncentruje se ve vakuu za získání čirého oleje. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (100 ml) a pomalu se přidá do roztoku trifeny1fosfi nu (20,85 g, 79,5 mmol) a diet hy 1 azodi karboxy 1 át u (13,84 g, 79,5 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml). Roztok se míchá po dobu 18 hodin a zkoncentruje se • 9 · · · ·
• 9 « · • 9 9 9 · · 9 • 9 9 9 9 9 99 9 ff « 9 9 99 999 999
9 9 9 · *
9 99 9 9 *9 ve vakuu. Zbytek se destiluje ve vakuu, čímž se získá olej. 0lej se čistí chrornatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methylenchlorid (1:1), čímž se získá čirý olej (11,3 g). Tento olej se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin s roztokem hydroxidu sodného (25 ml ION roztoku, 250 mmol) a s vodou (50 ml). Reakční směs se ochladí a zfiltruje. Filtrát se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá bílá sraženina (7,96 g, 89 % teorie).
Stupen 2 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)methanol (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)karboxylová kyselina se redukuje LAH shora popsaným způsobem za získání produktu (97 % teorie).
Stupeň 3 (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)karboxaldehyd (2H-3,4-Dihydrobenzopyran-5-y1)methano1 se oxiduje za použití dimethylsulfoxidu, oxalylchloridu a triethylaminu podobně jako shora uvedeno, čímž se získá čirý olej (100 % teorie).
Příprava 11
2-Methyl-2,3-di hydrobenzof uran-4-karboxa 1dehyd
Stupeň 1
1-Ethy1-2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylát
Ethy1-2-methy1benzofuran-4-karboxa1dehyd (10 g), získaný způsobem popsaným v příkladu 7, se hydrogenuje za tlaku 414 kPa v kyselině octové (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlí (2 g) po dobu 24 hodiny. Reakční směs se zfiltruje pres
Φ» *9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999
9 99999 9999
9 «99 «9 90 99*999
9 9 9 9999 * *
99 9* 99 tt 9 9 celíte a filtrační vrstva se dobře promjye ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1-ethy1-2-methy12,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylát.
Stupeň 2
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-met hano 1
Roztok 1-ethyl-2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxylátu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se míchá za pomalého přidávání LAS (4,64 g, 122 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 30 minut. Směs se ochladí a reakce se ukončí opatrným přidáním ehtylacetátu a následně IN kyseliny chlorovodíkové (150 ml). Reakční semě se okyseluje 12N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) až do rozpuštění veškeré anorganické sraženiny. Organikcá vrstva se oddělí a anorganická vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá žádaný alkohol.
Stupeň 3
2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldéhyd
Do roztoku oxalylchloridu (51,6 ml 2M roztoku, 103,36 mmol) v methylenchloridu (200 ml) se při teplotě -78 ’C v prostředí dusíku přikape dimethylsulfoxid (9,2 ml, 129,2 mmol) v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a přikape se roztok alkoholu (10,6 g, 64,6 mmol) v methylenchloridu (50 ml) v průběhu 10 minut. Získaná reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se triethylamin (36 ml, 258,4 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu půl hodiny. Do reakční směsi se přidá voda (30 ml), směs se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 6 % ethylacetátu/hexan, čímž se získá 8,5 g (81 % teorie aldehydu v podobě oleje.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 2
Příprava 12 (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzodioxin-5-yl)propenová kyselina
Směs 2,3-dihydrobenzodioxin-5-karboxaldehydu (Morishima a kol., evropská přihláška vynálezu číslo 309766, zveřejněná 5. dubna 1989) (9,25 g, 56,4 mmol), malonové kyseliny (11,73 g, 112,8 mmol), pyrrolidinu (1 ml) a pyridinu (25 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, reakční směs se ochladí a vlije se do ledové vody (300 ml). Bílá sraženina se odfiltruje, promyje se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se na vzduchu (9,83 g, 84,6 % teorie).
Příprava 13
Následující sloučeniny obecného vzorce 2 (a) až (i) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 12.
(a) (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)propenová kyselina
2,3-Dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje slabě žlutý prášek, který se překrystaluje z isopropanolu za získání bílých vloček (95,3 % teorie, teplota tání 205 až 207 °C) .
Analýze pro C11H1003 vypočteno: C 69,46 H 5,30 nalezeno: C 69,36 H 5,17 (b) (trans)-3-(Benzofuran-4-yl)propenová kyselina
Benzofuran-4-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý prášek (83 % teorie).
β· ···· φ· ·· ·· ·φ • · · · ·· · · β φ ·· « β · · · · · ·» · * · · · · ·· · · ··· ·♦· ··«« · · · · · · (c) (trans )-3-(1,3-Benzodioxo1-4-y1)propenové kyselina
1,3-Benzodioxol-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý prášek (99 % teorie).
(d) (trans)-3-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-y1)propenová kysel i na
2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (89 % teorie).
(e) (trans)-3-(Benzofuran-7-y1)propenová kyselina
Benzofuran-7-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (100 % teorie).
(f) (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-y1)propenová kyselina
2,3-Dihydrobenzofuran-7-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (100 % teorie).
(g) (trans)-3-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenová kyselina
2.2- Dimethyl-2,3-d ihydrobenzofuran-4-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (81 % teorie).
(h) (trans)-3-(2-Methylbenzofuran-4-y1)propenová kyselina
2-Methy1benzofuran-4-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (97 % teorie).
(i) (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)propenová kyselina
2.3- Dihydro-1,4-benzodioxan-5-karboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje bílý pevný produkt (90 % teorie).
t · « • » • · «
9 4» • 9
9 4
4 44 9
4 4 9 9 • * · · • φ 4 4 *4
4 4 4 » · » · • · · · · ·
9
49 (j) (trans)-3-(2H-3,4-Di hydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)propenová kyše lina
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxapin-6-karboxaldehyd se nechává reagovat s malonovou kyselinou shora popsaným způsobem, čímž se získá bílý pevný produkt (74 % teorie).
(k) (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)propenová kyselina (2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)karboxa1dehyd se nechává reagovat s malonovou kyselinou shora popsaným způsobem, čímž se získá bílý pevný produkt (98 % teorie).
(l) (t rans)-3-(2-Met hy1-2,3-d i hydrobenzof uran-4-y1)propenová kyše 1 i na
2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehyd se nechává reagovat s malonovou kyselinou shora popsaným způsobem, čímž se získá žádaný produkt (92 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 3.
Příprava 14 (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydrobenzodiox in-5-y1)propenamid
Směs (trans)-3-(2,3-dihydrobenzodioxin-5-y1)propenové kyseliny (9,83 g, 47,7 mmol), thionylchloridu (20 ml), methylenchloridu (75 ml) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá žlutozelený pevný produkt. Tento produkt se rozpustí v ethylacetátu (75 ml) a roztok Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu (9,5 g) v nasyceném roztoku uhličitanu sodného (100 ml) se přidá za míchání. Reakční směs se míchá po dobu 90 minut a zředí se vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se ·* φ Μ * · φ φ φ φ · φ φ φ φφφφ • •<1 φφφ·· φφφφ • · · φ · · φ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ * φ φφ Λ. Φ ·Φ Φ · φ · · * oddělí, promyje se dvakrát vodou a dvakrát nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá hnědý olej. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému 1:1 ethylacetát/methylenchlorid, čímž se získá čirý olej, který stáním vykrystaluje (11,1 g, 93,1 % teorie.
Příprava 15
Následující sloučeniny obecného vzorce 3 (a) až (k) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 14 (a) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(benzofuran-4-y1)propenamid (trans)-3-Benzofuran-4-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje olej (97,7 % teorie).
(b) (trans)-N-Met hoxy-N-met hyl-3-(2,3,4,5-t et rahydrobenzoxepin-6-yl)propenamid (trans)-3-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzoxepin-6-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (88,6 % teorie).
(c) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(benzofuran-7-yl)propenamid (trans)-3-(Benzofuran-7-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (90 % teorie).
(d) (t rans)-N-Me thoxy-N-me thy1-3-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)propenamid (trans)-3-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-y1propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (68 % teorie) (e) (t rans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydroben• · · · · · ·
• · · ♦ · ·
4 4 4 4 4 4 4 9 4
4 94444 9 9 4 4
9 494 49 9 · ·»· 449
4 4 · 9 4 4 9 9 · zofuran-4-yl)propenamid (trans)-3-(2,2-Dimethy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-y1propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (92 % t eor i e ) .
(f) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2-methy1benzof uran-4-yl)propenami d (trans)-3-(2-Methy1benzofuran-4-y1)propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (100 % teorie).
(g) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin5-y1)propenamid (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (85 % teorie).
(h) (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2H-3,4-di hydro-1,5-benzod ioxapin-6-yl)propenamid (trans)-2H-3-(3,4-Dihydro-1,5-benzodioxapin-6-ylpropenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (86 % teorie).
(i) (trans)-N-Met hoxy-N-methy1-3-(2H-2,3-d i hydrobenzopyran-4yl)propenamid (trans)-3-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (kvantitativní výtěžek).
(j) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(1,3-benzodioxol-4-yl)propenamid • A • A A A
A A A A
A A A A • · A · · · • A * A A · A · • » A « A A A
A A A · A A A
1,3-Benzodioxol-4-karboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt v podobě červeného oleje (100 % teorie).
(k) (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenamid
Di ethy1 -(N-methoxy-N-methy1karbamoyImethy1)fosfonát (4,0 g, 16,7 mmol) se přidá po kapkách do suspenze hydridu sodného (671 mg, 60% disperze v minerálním oleji, 16,7 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml) při teplotě 0 C. Roztok 2,3-dihydrobenzofuran-4-karboxaldehydu (3,0 g, 15,2 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá po kapkách do reakční směsi. Získaná suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 18 hodinách se přidá voda (60 ml) a roztok se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se, čímž se získá slabě červený olej (3,5 g, 100 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 4
Příprava 16 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (±)-(trans)-N-Methoxy-N-methy1-2-(2,3-d ihydrobenzof uran-4-yl)cyk1opropankarboxami d
Trimethylsulfoniumjodid (9,9 g, 45 mmol) se přidá v malých podílech do suspenze hydridu sodného (1,8 g, 45 mmol) v dimethylformamidu (120 ml). Když zkončí pěnění (10 minut) přidá se po kapkách roztok (trans)-N-methoxy-N-methy1-3-(2,3dihydrobenzofuran-4-y1)propenamidu (3,5 g, 15 mmol) v dimet44
4 f
4
4
94
4 4 9
4 · 4 9 4 • · · · · · · · • · 9 9 9 9 4
4 4 » * · · φ · 4 9 4 9 49 hylformamidu (60 ml) za udržování teploty 35 až 40 °C. Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Nasycený roztok chloridu amonného (50 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou a solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílý vosk (3,7 g, 100 % teorie).
Stupeň 2 (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd
Roztok (±)-(trans)-N-methoxy-N-methy1-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxamidu (3,7 g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách do rychle míchané suspenze LAH (683 mg, 18 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) o teplotě -45 °C, přičemž se stále udržuje teplota pod -40 °C. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu 5 °C a pak se bezprostředně ochladí znova na teplotu -45 °C. Opatrně po kapkách se přidá hydrogensíran draselný (3,4 g, 25,5 mmol) ve vodě (50 ml) za udržování teploty pod 30 ’C. Chladicí lázeň se odstraní a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se zfiltruje přes Celíte a filtrační koláč se promyje etherem. Spojené filtráty se promyjí studenou IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu sodného a solankou. Filtráty se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (2,6 g, 99 % teorie).
Příprava 17
Následující sloučeniny obecného vzorce 4 (a) až (k) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 16.
• 4 •4 4444
4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 «44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 ·4 «4 (a) (±)-(trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(benzofuran-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje olej (93,3 % teorie).
(b) (+ )-(t rans)-2-(1,3-Benzod ioxo1-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(l,3-benzodioxol-4-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje čirý olej (100 % teorie) (c) (+ )-(trans)-2-(2,3-Di hydrobenzodioxan-5-y1)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methyl-3-(2,3-dihydrobenzodioxan-5y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje oranžový olej (90 % teorie).
(d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-y1)cyklopropankarboxal dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3,4,5-tet rahydrobenzoxepin6-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (36 % teorie).
(e) (+)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Met hoxy-N-methy1-3-(benzofuran-7-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (67 % teorie).
(f) (+ )-(t rans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-7-y1)cyklopropankarboxaldehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydrobenzofuran — 7—y1) — propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt • 4 *4
4 4
9 4*9 »4 4444 *4
4 · 4
4 4 4 • · 4 *44
4 (5 5 % teorie ).
(g) (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (64 % teorie).
(h) (±)-(trans)-2-(2-Methylbenzofuran-4-yl)cyk1opropankarboxa1dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2-methy1benzofuran-4-y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (100 % teorie).
(i) (trans)-2-(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyk1opropankarboxa 1 dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan5-y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (79 % teor i e).
(j) (trans)-2-(2H-3,4-Di hydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropankarboxa1dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2H-3,4-di hydro-1,5-benzodioxapin-6-yl)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje olej (55 % teorie).
(k) (±)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)cyk1opropankarboxa 1 dehyd (trans)-N-Methoxy-N-methy1-3-(2H-2,3-d ihydrobenzopyran-4y1)propenamid shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt
4444 • 4
4« 44
4 4 4
4 4 4
444 444
4 ·· 44 • 4 4 4 4 4 4 4
4 · 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4
44 44 «4 (86 % t eor i e).
Příprava 18 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (- ) -(t rans)-N-[3-(2,3-Dihydrobenzof u ran-4-y1)propenoy1]-2,10kaf rsultam
Do roztoku (-)-2,10-kafrsu1tamu (8,15 g, 37,9 mmol) v 50 ml toluenu při teplotě 0 °C se přidá hydrid sodný (1,67 g, 41,7 mmol). Míchá se po dobu 0,33 hodin při teplotě O °C a půl hodiny při teplotě 20 ’C a znova se ochladí na teplotu O °C a roztok 3-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)-2-propenoy1 chloridu (37,9 mmol), připraveného in šitu z odpovídající kyseliny a z thionylchloridu (75 ml) v toluenu (50 ml) se přidá po kapkách. Míchá se po dobu 18 hodin při teplotě 20 °C, směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a IN roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se vysuší a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 15,8 g surového produktu. Překrystalováním ze systému ethanol/methanol (600 ml, 1:1) se získá produkt (13,5 g, 92 % teorie, teplota tání 199,5 až 200 °C).
Stupeň 2 ( -) -N- [ [ (t rans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyklopropy1]karbonyl]-2,10-kaf rsu11 am l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (23,88 g, 163 mmol) se přidá po částech do směsi 10 N roztoku hydroxidu sodného (60 ml) a etheru (200 ml) při teplotě O °C. Reakční směs se protřepává intenzivně po dobu 0,25 hodin a etherová vrstva se pečlivě dekantuje do roztoku (-)-(trans)-N-[3-(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl ) propenoy 1 ] -2 , 10-kaf rsu 1 t amu (9,67 g, 25 mmol) a ·« • « to · • · «
·· • to· ·· ·· • · « · ·
• · ·· «to acetátu palladia (35 mg) v methylenchloridu (200 ml). Míchá se po dobu 18 hodin, přidá se kyselina octová (5 ml) do reakční směsi a reakční směs se míchá po dobu půl hodiny. Reakční směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem hydroxidu sodného a solankou, Roztok se vysuší, zkoncentruje se ve vakuu a zbytek se prekrystaluje dvakrát z ethanolu, čímž se získá produkt (6,67 g, 66,5 % teorie, teplota tání 157 až 159 °C).
Stupeň 3 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropanmethano1
Roztok (-)-N-[[(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1) cyklopropan]karbony 1]-2,10-kafrsu1tamu (4,3 g, 10,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá po kapkách do směsi LAH (0,81 g, 21,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě -45 °C. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin za zahřívání na teplotu 10 °C. Reakční směs se znova ochladí na teplotu -40 °C a hydrolyzuje se přidáním nasyceného roztoku hydrogensíránu draselného (20 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a zfiltruje se. Sraženina se promyje dvakrát acetonem. Spojený filtrát a acetonové promývací vody se zkoncentrují ve vakuu. Kaučukovitý zbytek se rozpustí v etheru, promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a IN kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se ve vakuu, čímž se získá produkt (2,0 g, 98,4 % teorie).
Stupeň 4 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropankarboxaldehyd
Dimethylsulfoxid (1,6 ml, 21 mmol) se přidá do oxalylchloridu v methylenchloridu (7,4 ml 2M roztoku, 14,8 mmol) při teplotě -78 °C. Přidá se (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran4-yl)cyklopropylmethanolu (2,0 g, 10,5 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Reakční směs se míchá po dobu 20 minut a přidá se *0 0000 ·· 00 00 «0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 090 00 00 000000
0000 0000 0 0 00 00 00 «0 00 00 triethylamin (4,24 g, 42 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a pak IN roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší a zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá aldehydový produkt (1,98 g, 100 % teorie).
Příprava 19 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyklopropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (-)-(t rans)-N-[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)propenoy1]2,10-kaf rsultam (trans)-3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)propenová kyselina shora popsaným způsobem poskytuje produkt (88 % teorie, teplota tání 187 až 188 C.
Stupeň 2 (-)-N-(trans)-{[2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-yl)cykloprop- 1-yl]karbonyl}-2,10-kafrsultam (-)-(t rans)-N-[3-(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-5-y1)propenoy1]-2,10-kafrsu1tam shora popsaným způsobem poskytuje produkt (84 % teorie, teplota tání 214 až 215 °C, [cí]2Sd =
-138,9) .
Stupeň 3 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)-1-cyk1opropanme t hano 1 (-)-N-(trans)-{[3-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyklopropyl]karbonyl}-2,10-kafrsultam se redukuje použitím LAH shora popsaným způsobem a poskytuje produkt v podobě oleje (100 %) •Φ »··· ·* ·· ♦· 99 «4 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 999 99 99 999 999
99 9 9 99 9 9 9
Stupeň 4 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)-l-cyklopropankarboxa1dehyd (-)-(t rans)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-5-y1)-1-cyklopropanmethano1 se oxiduje za shora uvedených podmínek, čímž se získá aldehyd v podobě oleje (100 % teorie), který se bezprostředně používá pro další reakci.
Příprava 20 (+)-(t rans)-2-(2-Methy1-2,3-d ihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd a (-)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyk1opropankarboxa1dehyd
Stupeň 1 (trans)-N-[3-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)propenoy1]2,10-kaf rsultam
Shora popsaným způsobem se z (trans)-N-[3-(2-methy1-2,3dihydrobenzofuran-4-yl)propen]ové kyseliny získá žádaný suitám (95 % teorie pro dva stupně).
Stupeň 2 (trans)-N-[[2-(2-Methy1-2,3-d i hydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-lyl]karbonýl]-2,10-kaf rsu11am
Shora popsaným způsobem se z (trans)-N-[3-(2-methy1-2,3dihydrobenzofuran-4-y1)propenoy1]-2,10-kafrsu1tamu získá žádaný cyklopropanový derivát (61 % teorie).
Stupeň 3 (trans)-2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)-1-cyklopropanmethanol
0000 • 0 00 00 00 00 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 0 000 00 00 000 000 0000 0000 0 0 00 00 <0 00 00 00 (trans)-Ν-[[2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-l-ylJkarbonyl]-2,10-kafrsultam se redukuje LAH, jak shora popsáno, čímž se získá žádaný alkohol v podobě směsi diastereomerů (96 %). Směs di astereomerních alkoholů se dělí chirální chromatografii (HPLC) (Chiracel OD, systém isopropano1/hexany) za získání jak (+)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran4-y1)cyklopropanmethanolu tak ( - )-(trans)-2-(2-methy1-2,3-di hydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethanolu.
Stupeň 4 (+)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropankarboxaldehyd a (-)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropankarboxaldehyd ( + )- (trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethano1 a (-)-(trans)-2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cyklopropanmethanol sae odděleně oxidují za získání žádaných aldehydů (98 % a 97 % teorie).
Příprava meziproduktů obecného vzorce 5.
Příprava 21
2,2-Difluor-3-(2-methy1-4-benzofurany 1)cyk1opropanmethano 1 , O-acetát
Stupeň 1 (t rans)-3-(2-Methy1-4-benzof urany 1)-2-propen-l-o1
Roztok (trans)-3-(2-methy1-4-benzofurany 1)-2-propenové kyseliny (2,53 g, 10,9 mmol) v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidává pomalu do směsi borhydridu sodného (592 mg, 15,6 mmol) v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Jakmile ustane vývoj vodíku, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C a přidá se roztok jodu (i,72 g, 6,76 mmol) v 15
9« «9
9 9 9 9 9
9 « 9 999*
9 999 99 9
9* 9 9 99 9
9« 99 99 • 9
9
9 9 9
9 9 *
999 999
9 *9 •9 9999 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě O ’C po dobu jedné hodiny, nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se při teplotě místnosti po dobu dalších tří hodin. Do reakční směsi se přidá 3N kyselina chlorovodíková a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí 3N roztokem hydroxidu sodného a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čištěním na silikagelu (za použití systému ethylacetát/hexany) se získá směs alylického alkoholu a nasyceného alkoholu (10:1) v kombinovaném výtěžku 46 % teorie. Směsi se používá v následujícím stupni.
Stupeň 2 (trans)-3-(2-Methy1-4-benzofurany 1)-2-propen-l-ol, O-acetát
Acetanhydrid (1,20 ml, 12,6 mmol) se přidá do roztoku směsi obsahující (trans)-3-(2-methy1-4-benzofurany 1)-2-propenl-ol (získaný v předchozím stupni) v 10 ml pyridinu při teplotě -5 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin a zředí se etherem. Surová směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, čištěním na silikagelu (za použití systému ethylacetát/hexany) se získá směs alylického acetátu a nasyceného acetátu v kombinovaném výtěžku 73 % teorie.
Stupeň 3
2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)cyk1opropanmethano1, O-acetát
Do roztoku o teplotě zpětného toku (trans)-3-(2-methyl-4-benzofurany1)-2-propen-1-o 1 0-acetátu (0,1 g, 4,35 mmol) v 10 ml diglyme se pomalu přidá roztok chlordifluoroctanu sodného (ClF2CC00Na) v 10 ml diglyme. Reakční roztok se pomalu míchá při teplotě 165 °C po dobu 1,5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se přes celíte. Filtrát se zředí tt 99 • 9 9 9 9 9
9 9 9 «999
9 999 99 9
9 9 9 9 9 9 *
99 9··· • 9
9 9 *
9 9 9
999 999
9 • 9 99
9999 etherem a promyje se velkým množstvím vody. Vpdná vrstva se extrahuje etherem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí na silikagelu (za použití systému ethy1acetát/hexany), čímž se získá 2,2-difluor-3-(2methyl-4-benzofuranyl)cyk1opropanmethano1, O-acetát (560 mg, 56 % teorie) v podobě bezbarvé kapaliny.
XH NMR (300 MHz, CDCb) 6 2,12 (s,3H), 2,25-2,36 (m,lH), 2,46 (s,3H), 2,76-2,88 (m,lH), 4,27-4,45 (m,2H), 6,47 (s,lH), 7,00 (d,lH-J=7,5Hz), 7,15 (t, IH, J=7,5Hz), 7,33 (d,IH,J=7,5Hz) 13C NMR (75 MHz, CDCb) δ 14,4, 18,4 27,8 (t,J=10,4Hz), 29,8 (t,J=10,4Hz), 61,2, 101,2, 110,4, 113,5 (t,J=286,7Hz), 121,7,
123,3, 124,3, 129,7, 154,8, 156,2, 171,1.
Příprava meziproduktů obecného vzorce 2
Příprava 22 (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin
Roztok ( + )-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxa1dehydu (2,6 g, 15 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (3,13 g, 45 mmol), ethanolu (60 ml), vody (40 ml) a 10 N roztoku hydroxidu sodného (4,5 ml, 45 mmol) se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje se postupně vodou a solankou. Ethy1acetátový extrakt se vysuší uhličitanem draselným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a po kapkách se přidá do suspenze LAH o teplotě 45 °C (1,06 g, 28 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) za udržování teploty pod -40 ’C. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí znova na teplotu -45 °C a opatrně se po kapkách přidá IN kyselina chlorovodíková (50 ml). Chladicí lázeň se odstraní ·· ···· Φ· ·· 99 ·Φ • · · 9 · · φ 9 » φ φ φ · · ··· · φ φ · • · · 9 9 · 9 99 999 ··· • · Φ 9 9999 9 9 a suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Získaná pasta se zředí ethyletherem a extrahuje se IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé extrakty se spojí, promyjí se ethyletherem, alkalizují se 50% roztokem hydroxidu sodného a extrahují se methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se spojí, promyjí se solankou, vysuší se uhličitanem draselným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá čirý olej (900 mg, 40 % teorie ) .
Příprava 23
Následující sloučeniny obecného vzorce Ί_ (a) až (m) se připravují obecným způsobem popsaným pro sloučeninu podle přípravy 22.
(a) (±) — (trans)-2-(Benzofuran-4-yl)cyklopropanmethanamin (±)-(t rans) -2-(Benzof uran-4-y1)cyk1opropankarboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje olej (73,5 % teorie).
(b) (±)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-y1)cyklopropanmet hanamin (±)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropankarboxa1dehyd shora popsaným způsobem poskytuje červený olej (61 % teorie).
(c) ( + )- (trans)-2-(2,3-Dihydrobenzod ioxan-5-y1)cyklopropanmethanamin (+)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzodioxan-5-y1)cyk1opropankarboxa 1 dehyd shora popsaným způsobem poskytuje oranžový olej (91,1 % teorie ) .
(d) (±)-(trans)-2-(2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-y1)cyklopropanmethanamin ( + )- (trans)-2-(2,3,4,5-Tet rahydrobenzoxepin-6-y1)cyklo63 • 9
9 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9 • ft « ·
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 propankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (50 % teorie).
(e) (±)-(trans)-2-(Benzofuran~7-yl)cyklopropanmet hanamin (±)-(trans)-2-(Benzofuran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (66 % teorie) (f) (±)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-y1)cyklopropanmethanamin ( + )-(t rans)-2-(2,3-Dihydrobenzof uran-7-yl)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (87 % teor i e ) .
(g) (+)-(trans)-2-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin (±)-(trans)-2-(2,2-Dimethy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (60 % teorie).
(h) (±)-(trans)-2-(2-Methy1benzof uran-4-y1)cyklopropanmethanamin (+)-(trans)-2-(2-Methy1benzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (63 % teorie).
(i) (trans)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxan-5-yl)cyklopropanmethanamin (t rans)-2-(2,3-Di hydro-1,4-benzodioxan-5-y1)cyklopropankarboxaldehyd se nechává reagovat shora popsaným způsobem, přičemž se získá amin (67 % teorie), který se převádí na fumarát (teplota tání 183 až 184 °C).
ΦΦ φφφφ «φ tt ·· φφ • φ · φ · * φφφφ φ φ · φ φ · φ · · · · · • φ φφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φφφφ φ φ (j) (t rans)-2-(2Η-3,4-Di hydro-1,5-benzodioxapin-6-yl) cyklopropanmethanamin (trans)-2-(2H-3,4-Dihydro-l,5-benzodioxapin-6-yl)cyklopropankarboxaldehyd se nechává reagovat shora popsaným způsobem, čímž se získá amin, který se převádí na fumarát (65 % teorie, teplota tání 152 až 153 °C).
Analýza vypočteno: C 59,92 H 6,39 N 4,11 nalezeno: C 50,78 H 6,33 N 4,01 (k) (+)-(trans)-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)cyklopropanmethanamin ( + )-(trans )-2-(2H-2,3-Dihydrobenzopyran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný produkt (42 % teorie).
(l) (-) -(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin (-)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-Dihydrobenzof uran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný amin (71 % teorie).
(m) (+)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanamin (+)-(trans)-2-(2-Methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehyd shora popsaným způsobem poskytuje žádaný amin (59 % teorie).
Příprava 24 (-)-(trans)-2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanami n • 9 4444
44 44 44 ·· · 9·· · · · · • · « 4 4 9·· 4 4 4 · • · 4 4 4 ·· 99 ··· 999
9999 9999 · 9 • 9 -9 4 99 94 94 99
Směs (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropankarboxaldehydu (1,98 g, 10,5 mmol), hydroxylaminhydrochloridu (2,29 g, 33 mmol), 30% roztoku hydroxidu sodného (3,5 ml, 35 mmol) v systému 5:1 ethanol/voda (50 ml) se zahřívá na parní lázni po dobu dvou hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se smíchá s vodou. Reakční směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá pevná látka, která podle analýzy NMR vykazuje směs cis a trans oximů. Produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a do roztoku se přidá alan v tetrahydrofuranu [připravený z LAH (1,14 g, 30 mmol) a z kyseliny sírové (1,47 g, 15 mmol) při teplotě O °C] . Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a postupně se přidá voda (1,15 ml), 15% roztok hydroxidu sodného (1,15 ml) a posléze voda (3,45 ml). Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se smíchá s etherem a promyje se vodou a pak IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé promývací vody se alkalizují a extrahují se methylenchloridem. Extrakty se vysuší a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá aminový produkt (1,4 g, 70,5 % teorie). Amin se převádí na fumarátovou sůl v ethanolu (teplota tání 197 až 198 °C).
Analýza pro C12H15NO . C4H4O4 vypočteno: C 62,94 H 6,27 N 4,59 nalezeno: C 62,87 H 6,31 N 4,52
Příprava 25 (-)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyklopropanmethanamin (-)-(trans)-2-(l,3-Benzodioxol-4-yl)cyk1opropankarboxa1dehyd se zpracovává způsobem podle přípravy 24, čímž se získá béžová pevná látka (52,6 % teorie).
«· ····
99 99
9 9 9 9 9 4 4 9 9
9 9 9 9 999 · · · · • · ··· ·· · · ♦ *· 994
9 9 9 9 9 9 9 9 9
4 »* · 9 9 4 9 4 9 9 4
Příprava 26 ( + )-(trans)-2-[(2,3-Di hydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyk1 oprop-1ylJmethanamin
Stupeň 1 (-)-(trans)-2-t(2,3-Dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyklopropankarboxaldehydox im
Nechává se reagovat (-)-(trans)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyklopropankarboxa1dehydoxim se nechává reagovat shydroxylaminem shora popsaným způsobem, přičemž se získá oxim v podobě směsi izomerů.
Stupeň 2 (+)-(trans)-2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cykloprop-1y1Jmethanamin
Shora získaný oxim se redukuje alanem shora popsaným způsobem, čímž se získá amin, který se převádí na fumarát (80 % teorie, teplota tání 173 až až 174 °C pro fumarát, [a]25D = 6,15).
Analýza pro 0.5 H2O vypočteno: C 58,36 H 6,10 N 4,24 nalezeno: C 58,36 H 6,09 N 4,24
Příprava 27
2.2- Difluor-3-(2-methyl-4-benzof urany 1)cyk1opropanmethanamin
Stupeň 1
2.2- Difluor-3-(2-methyl-4-benzofuranyl)-2~propanmethanol
Do míchaného roztoku 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofurany1)cyklopropanmethanol,0-acetátu (560 mg, 2,0 mmol) v systému methanol/tetrahydrofuran (10 ml, 3/1) se přidá práškovitý hyd- 67 ·· ···♦ fcfc ·· ·· fcfc • fc · fcfcfc fcfcfcfc • · « fcfc fcfc · fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc ·· fcfcfc fcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc · · fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc roxid draselný (560 mg, 10,0 mmol). Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí etherem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čištěním na silikagelu (za použití systému ethylacetát/hexany) se získá 2,2-difluor-3-(2methyl-4-benzofuranyl)-2-propanmethano 1 (420 mg, 88 % teorie) v podobě bílé pevné látky.
1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1,67 (bs,lH), 2,19-2,31 (m,IH), 2,46 (s,3H), 2,73-2,80 (m,lH), 3,95-3,98 (m,2H), 6,51 (s,lH), 7,02 (d,lH-J=7,5Hz), 7,15 (t, IH, J=7,5Hz), 7,32 (d,IH,J=7,5Hz), 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 14,4, 29,3 (t,J=10,4Hz), 31,3 (t,J= 10,4Hz), 60,1 101,3, 110,2, 114,1 (t,J=286,7Hz), 121,7, 123,3, 124,7, 129,8, 154,7, 156,1.
Stupeň 2
4-[2-(Az i dome thy1)-3,3-di fluorcyk1opraný1]-2-methylbenzof uran
Triethylamin ((916 ml, 6,55 mmol) a následně methylsulfonylchlorid (CH3SO2CI) se přidá do roztoku 2,2-difluor-3-(2methyl-4-benzofurany1)-2-propanmethanolu (390 mg, 1,64 mmol) v 15 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnoti po dobu půl hodin a zředí se methy1ench1oridem. Organická vrstva se promyje vodou a hydrogenuhlicitanem sodným a vysuší se bezvodým uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá surový mesylát, kterého se použije bezprostředně v dalším stupni. Roztok mesylátu a nitridu sodného (213 mg, 3,27 mmol) ve 12 ml methylenchloridu se zahříváním udržuje na teplotě 70 ’C po dobu 2,5 hodin. Získaný roztok se ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem a vodou. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá 4-[2-(azidomethy1)-3,3-difluorcyklopranyl]-2-methylbenzofuran (422 mg, 98 • · · · · · • · « · · · · · · ·· · • · · · · ·· · · ··· ··· • · · · · · ♦ · · · • A · 9 9 9 9 9 A A · · % teorie) .
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 2,16-2,28 (m,lH), 2,47 (s,3H), 2,742,81 (m,lH), 3,52-3,70 (tn,2H), 6,49 (s.lH), 7,02 (d,lH-J=7,5
Hz), 7,16 (t, IH, J=7,5Hz), 7,34 (d,IH,J=7,5Hz).
Stupeň 3
2,2-Difluor-3-(2-methyl-4-benzof urany1)cyklopropanmethanamin
Roztok 4 —[2—(az i domet hy1)-3,3-d i fluorcyklopraný1]-2methylbenzofuranu (203 mg, 0,78 mmol) ve 4 ml tetrahydrofuranu se přikape do roztoku LAH (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 1,56 ml, 1,56 mmol) při teplotě -30 °C. Přidá se roztok hydrogensíranu draselného (130 mg, 0,96 mmol) v 1 ml vody do reakční směsi při teplotě -30 ’C. Míchá se při teplotě místnosti po dobu 20 minut, reakční roztok se zfiltruje a filtrát se zředí methy1ench1oridem. Hodnota pH roztoku se upraví na 10 přidáním hydroxidu amonného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouště+dlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2,2-difluor-3-(2-methyl-4-benzofurany 1)cyklopropanmet hanamin (182 mg, 99 % teorie) v podobě bezbarvé kapaliny
Příklady
Následující příklady prakt i ckého provedení objasňují přípravu sloučenin podle vynálezu následujícími obecnými postupy.
Příklad 1 (±)-(t rans)-N-[[2-(2,3-Dihydrofuran-4-yl)cykloprop-l-y1]methy 1 ]acetamid
Acetanhydrid (0,14 ml, 1,8 mmol) se přidá po kapkách za stálého míchání do roztoku (±)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1opropanmethanami nu (300 mg, 1,6 mmol) a triethyl- 69 ·· Β Β Β Β ► Β Β «
I Β Β «
ΒΒ ΒΒ
ΒΒΒ Β Β «
Β I
Β Β ·· aminu (0,67 ml, 4,8 mmol) v suchém methylenchloridu (15 ml) při teplotě O °C. Získaná suspenze se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla methylenchloridu a posléze systému 2 % ethylacetátu/methylenchlorid, čímž se získá 200 mg čirého oleje (54 % teorie).
IR (NaCl film): 3287, 2923, 1651 Analýza pro C14H17NO2 . 0,3 H2O vypočteno: C 71,04 H 7,50 N 5,92 nalezeno: C 70,79 H 7,41 N 5,58
1553, 1459 cm1
Příklad 2 (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methyljpropanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-Dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropan 1-y1Jmethy1]propanamid se připravuje podobně jako podle příkladu 1 za použití propionylchloridu a (-)-(trans)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropanmethanaminu, přičemž se získá olej, který stáním ztuhne na bělavou pevnou látku (61 % teorie, teplota tání 71 až 72 °C).
IR (NaCl film): 3298, 1645, 1548, 1459, 1235 cm1 [a]25D : -17,3 0
Analýza pro C15H19NO2 vypočteno: C 73,44 H 7,87 N 5,71 nalezeno: C 73,28 H 7,68 N 5,58
Následující sloučeniny obecného vzorce I, uvedené v tabulce II, se připravují těmito obecnými způsoby.
Poznámky k tabulce II: ve sloupci I se uvádí číslo příkladu;
%C, %H a %N jsou zjištěna elementární analýzou a uvádí se vždy vypočtená hodnota a pod ní nalezená hodnota; stupně °C se
ΊΟ • 9 · · · · • 4 it ·· 44 • · 9 · · » · · · 4 4 4
9 «94 4 4 44 444 494
9449 4449 4 9 týkjí teploty tání; v předposledním sloupci je charakteristika produktu: O = olej, BP = bílá pevná látka BZP = béžová pevná látka, V = vosk, P = pevná látka AO = ambrový olej, LBZP = lepkavá béžová pevná látka, BBP bělavá pevná látka, ZP = žlutá pevná látka, ČO = čirý olej, ZO = žlutý olej, PB = bílý prášek ; % v posledním sloupci uvádějí výtěžek.
·· φφφφ φφ ·» ·· *· φ φ · φ φ · · · φ · • φ · · φφφφ · φ φ · φ φ ··· φφ φ φ φφφ φφφ • ΦΦΦ φφφφ φ φ φ φ φφ φφ ♦ φ φ φ · ·
Ίζ θΚ
ΖΙ
σ* T“ CO 53 τ— X? 56 49 58 'oo cn 77
X Ρη P< > P, X . Λ
ο CQ • co • 03 a • XSJ : ta
. CQ «
CO cn o
ϋ 00 <ο o b- xt OJ tn
ο ι ιη C0 v* oo T~ r·
ώ XX -r~ tn OJ b. ώ
tn C0 o co OJ XX
OJ
ο ό ó
co 00 C0 CO o co co ω
ο ο ο O o o o o
2 2 2 2 2 z 2 2
m \η rx 0* cn cn 0» b»
X X X X X I X x
co Ο οο Ο χχ «τ tn LO W m O
Τ- CJ ΟΙ r· t— V» *- OJ
Ο X Ο X Ο o o O O O X
• Τ- 04 CO C0 co co to oo co xx CO OJ O T- CO OJ
2 cncn cn αο co tn co tn 00 OJ co in. n- cn cn N-
σ* ω in' ιη ω ’ m m ιηλη m tn 'inuS in in ltn tn
tn co 04 Ο η σ> cn co cn cn cn cm T- co rt CO
X tn cm tn ο- cn cq cn r>· CO OJ CO co cq t-> co tn
σ'* CO CO U3 θ' cd\o có\d 1-7 hi h- CD CO co co ’
τ- ν- cm tn O 00 o cn xr co xř co CO 04 o cn
ϋ σ> τ- xr xř o. r·» CO_r- O) co cn co -v 04 o co
- 5? in'co to ω co r- 00 co oo co co co cn σ» σίω
CO CO co to to to co co co co co co CO co co co
& Ω - Ο tn 0 χχ 0 CO 0 (O
-Η T_T‘ +1 +1 c\T* +1 oř^·
tí cn xr cn co
^ΓΙ-~* ( 1 1
,φ ω k.
τ— *— a. Q. c_ Q.
X 5 5 LU UJ c t •c o 4 O
Ν •
>- Ο ΟΙ Ο O OJ o OJ O OJ O OJ O OJ O OJ ·
X 04
X X X X X X X X
ο ο o o o o o o
ό ό ó ó ό ό ό ó
C0 m co co cn o
• 4 4 4 4 4
44 44 44
4· 9 4 4 4
4444 4 444
44 44 944944
4 4 4 4 ·
44 94 44
ď*· 50 54 in co 85 59 44 49 89 o 5r 77 89 r· CO
X CL • bJ . n CL ca CL aa O < . CL CS3 ca O < PL > Pa; t CL • bJ . pa CL ca CL bj pa CL «
ιη O CM O> CM f-s.
ο CJ CM co O) CO o o O
0 v— T— *—· | co 1 CD «Γ— CD co
r“ f'» 1 CO o in CM
CM CM co co CD o o CD co
T τ- v·
LO tn CM
v o Ó co
CO O CM ó ó ó ó 4
co o co O co O CM co o • CO o • CO o co o 4 CO o CO o CM CO O 4 ď
2 2 2 2 2 2 z 2 2 2 2 2
CD CD CO co Ú-CM O <m CM W CD X o c0 O in
X X X X X o X o X o x x — X x —
LO cn T“· v M- _£J jn ,£J <O .CJ co o - X v O *“ CM io vO
O o o ď ό υ ď O υ o ď o o O X o O X
to y- co co co co CO CD tn h* h* CO τ— «r- CM O o in M CD V T- h* h*
Z co m CO CJ CO co co in CO CM r- v- CD CO r- r- o σ> m in +- O 0) co
νο Ο*“ tn cn uTin •'•s. » o o cTó Lf) io ltTlcT *x -«« Μ· Ό· in in • -Γ'' *** ΙΟ Ό* cTeT »—» *· o o . ·* in m
τ— ▼“ T· T“ τ— T- v—
ω co co un CJ co CM CO to IO XT ▼— O ’Τ- r- Ί7 CD τ- CO i- CD -r- O CD
X co cq co co o o> CD CO CO ΤΓ i- CM LO CO O b- U0 N. <D CO CM ·< r-x co
r- n. r- CDCD cato »·>·-. co co •v *-» bSo* r- **. »s co b» co co
•v in xf CD o o — CJ o in co r* <D v T- O> 03 CO CM O CM cn oo
ο cd r-* σ> r> r- CD T- co CD b- CO M· CJ CJ CO «0 o co CM V CM O) co co
*sP 00 00 *\ * 00 co V CO -M-^CO IO O r>- r- *N. ·Ν CO co oYn CD CO CO CO irTrí r·. τ— V-
CO LD co co co co CD CD CO co co co co co b- co to CD CO co co co
W _ cm Q 0 CD
r··1—κ JS +1 1 +! ο* CM t +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
o
▼— X u. CL 1 u. CL » UJ X 2 UJ X 2 ω 2 UJ OL Č X 1 o L. CL. v X 2 3HN o 2
Ν 1 >- O CM p CM O jM p CM O _CM O JM O JN
o o O O o X υ
X CM X CM X CM X CM X CM X CM X CM X _CM -i- CM X CM X CM X
ó o o o o o υ o o o o II X
ó ó ó ó ό ό ó ó ó ó ό υ
T— CM CO XT LO. co 00 CD o CM
r— r· y· Τ-» v v* CM CM CM
·« ·4 · <
• · ··· · * ·
b0 57 52 63 74 58 V tn ’Τ co 75 XT** tn 62.0 > 37,5
. Ph ' • <a BP Ph • tSJ . « OV BP o o O Ph ! b3 ; . PQ · Ph XSJ m j BP
o 0 tn CO CO CO XT rt— CO ’ς·
co co cn ! cn J 1 rt— XT
v A to 1 b 1 1 1 C4 co tn
co co cn cn rt— xr co
rt—
tn tn tn tn
•0.3 CM Ó ó • CM o •0.3 •0.2 τ- Ο •0.0 ó •
CM CM CM CM CM CM CM CM CM
o o o o CM o o o o o o
z z z z z z z z z z z
b* cn O <O 04 brt cn T— b cn
rt— ·»— r? CM *- o
X X X o X X o X -£> i υ X
tn (O to O (£> O rt· <N O ΙΛ O to O to X Th 04 tn
v— «ρ— T- C\J *- CM *- X v- CM *- CM *- CM rty *- X
o O O X O X o o O X O X O X o o o o o
co o xf CM b· CM tn xf 03 -rt- CM CO i- Xf to cn 00 o CO b* ▼- CM
z b* b tr_03 03 f 03.04 Ob cn tn to.tr Te, co xr to to b to
χθ tn tn tn tn tn tn tri tn' T- c? «310 tn tn tn tn «3 «3 tn tn' to to
T- rt—
Tř co tr O •r- rt- rt— CM CO CO O 4- b co eo o 03 tr tO 04 rt- rr
X O o xT CO CO tn co xr tn tn xr co cn T- co tn cn tn co co
ί*· » *V —« *s. *s ·— b.
o? b to b b co co b b co co b b b b CO co CO co co to b* b
tr o CO 04 T- in m cj tn b* rt· cn r- O cn «3 b 04 CO rt- xf tn
1 o O co co Tř b».xf 03 04. cn ob. v- O tn xr. 03 «3 o co xT o
τ n 'M* xr n 03' 03 03 b co ▼- o CM CM 03 03 xf xr 03 03 03 03
b* b b b b- b b co co bb b. b b b* b* b b b b b* b-
tn b V» v—
04 Cl rt— tn xT
£ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 tn* co ef* co < CO rt—
ω
rt— CE LLJ n-Pr c-Pr i-Pr 2 X z Φ 2 UJ n-Pr cPr 5 ω
X-Y-Z o 1 CM o 1 CM O CM O o
O O O O o O CM X
X X X X X X I X X -r
O o υ o o p o o o o υ
II II II II 1! CM CJ CM II i; CM
X X X X X X X X lX X X
o o O o o o o o o υ o
ω xř tn co b* co o o CM co
CM CM CM CM CM CM CM 03 co CO 03
• to · · · · ·· ·· ·· ·· • ··· · to · ♦ • ···· · ·· · ••to ·· ·« ··· ··· « · · · · · to
xp 65,8 o tď' cn σΓ tn OJ *x cn tn **> OJ ω O) •x cn v CD OJ O OJ cn cn to“ 05 cd' b
P, ΡΛ P5 P, ca-
P. « « O < β « o < p, CG (E P, 1 PG P/ pa· P. • PG Pi pa. P, pa
o OJ to tn V 04 co
r~ r- T— Ox cn rr cn tn
o co 1 to— 1 cn tn ▼- co to- CD
σ cn T“ ó tó OJ cn rL f^w o
00 to— cn m cn co cn tn CD
τ*·
to tn 04 o o 0* o o
ó to OJ O Ol řn Ó • ó • OJ O 2 cn d ó o
OJ O OJ O co o OJ O OJ O 04 O OJ O OJ O *04 O cn o
z z Z OJ z iZ li. z z z z z 2
0* to— CO τ o CD to? to— CD
to— OJ to— *“ 04 OJ OJ 04
X X X o X π X X X X -r X _ χ
to? co o to? T“ ΙΛ O tn O to? co Γ* co O tn O o· O
to— *- OJ to— * *- OJ 04 to— *- 04 to- ¢4
o O X O ? O X O X o o o O X O X O X' o
to o 04 N. CD 0* to- to- co to- co O OJ CO to- co co CO b· cn cn o
z o_o OJ N-_ oj 'sj. OJt- tot cn to?04 to- o cn cn o tn r- O cn cn
to tn tn Vr r- V- tn tn tďtn' tn tn tn tn tn tn un tn tn tň tntn
T*
r- CO co o cn tn cn cn n cn tn tt CO 05 o tn CO CO 04 co 04 co cn tn
X ^3- in oj n cntn co tn cn cd tn to- o oo r*- to— to— co co co to cn to?
X© cr* b b co co’ b b b b b b *r ''T 03 CO b b •»cd' r- r-χ* b b'
o b to- 1- v co cn co cn tn cn o tn co cd tn co cn tn oj to? OJ
o rxtn <0.0 r** tn o*_tn cn <n_co to- 00 OJ 05 tn tn o co h* 'O CD CO
X© OpOJ *- oj' b b b- bP v cn' co co rř cn tn rr '«'{η cn csj tt Tř ' CO CO ’
0* 0» b b CO CO co co b b tn tn b b b b b b b b (**· h* tn tn
^x oj Q CO CO b- tn CO 04 o
JS 1 1 1 1 1 +1 +1 OJ σΓ* cn νΓ cn 1 CD~
o
Φ 5 cn li. o
x Φ Σ 0. c 2 X o 04 u. Ο- υ 5 u. Q. O LU o Σ u_ 0. o UJ
z X
o
9 o O o o
b) 1 > 04 OJ OJ 04 04 p OJ
O OJ O- OJ o OJ o OJ o OJ o 04 OJ T Ol X OJ X JŇ JL Ol X
X X o Ol X o X o OJ X o X o Ol X o X o OJ X o I υ OJ τ- Ο X o _<M Ó υ Ol X υ o Ol X O o 1 04 X o o _£1 ΰ o CM X o CM X o ó
v tn to CO CD O to— OJ cn to? tn
- co cn co cn cn cn ”7 to? to? v (
·· ····
θ'* σ>_ cZ 03 00^ οΓ 00 rr Xf co rr tn co •w 04 03 o **·* rr co r^ *s. rr tn CM rr*' rr 04 tn co N. cm'”’ rr cn rr T“
• CU • Ν CU m cu cu PQ «! cu · CQ o • cu cu tsi cu cu ca cu . cu
. ® pa β CQ « I ca < ca ca ca ca P2 CQ • ca
03 03 03 rr O
ο τ~ Ο 04 O> ω CM CM iň « to“ Ca tn co τ—
0 C0 γ O> V U3 1 03 . r- rr
σ> V“ ώ 04 CO CM 03 rr r·*- 0
ο* Ο 03 04 U3 03 04 T— r* rř r- rr
>— T~ r—
CM o
Ο • CO O CM CO 03 CO 0
03 03 • Ó o 0 2 03 •
C3 Ο Ο 04 rr o 03 O 03 O O 04 o • CO o 2 03 O) 0 03 O 03 0
ζ 2 2 2 2 2 2 lu u. 2 2 2
00 03 03 r“ O -O 2» rr co 03 0
ν· *“ v· 04 CM CM v— v- **· CM
I 1 ο X X X X x <p X rs X X X rs X X
rf rr ο tn co co 143 U3 X co O r* tn to O tn ω
*“ *- 04 V“· «-· *- CM ▼ CM r- r- CM
ο Ο X o o . o o o υ O X O 0 0 X 0 o
<£> ΙΟ cn τ- tn «- CM CO OJ CM TT CO cn v CM O tn tn xf cn cn cm CO CM 03 CM
2 co co ΙΟ/Μ* o o. A O O T- to τ- N 0.0 to co rr rr 03 tn cn 0 O τ-
ιη ιη Ο θ' tn tn tn tn tn tn O'03 in v CO uP rr '05· rr rr rr rr' tnAn in tri'
Τ-· v
ω co 0*. 03 r- CO y- 04 03 rr O 03 rr ▼- CO CM co co CM b- b. T— 03 co 03 03
X σ> 03 03 04 O) CO O O CO b- 03 rf 03 CO 0* hw co co T~ 0 T~ V 03 03 co co
θ' co* co co co~čo **>. · n r- *s. · r*· r*« co co PP *>» · rr rr » ·”K * tn tn PJP b- r~ s- r~
Ο (Ω V Ν n co τ- 03 03 03 O 03 O CM 03 -r- CM 03 rr -r- 03 CO rř CO O) co
ο Ο 03 CM CO OJ OJ CO CM cn cm n co.cn CO OJ COS t- 0 to tn 03 tn b- tn
cd Ν cpcn rr řr ‘o o 03 03 U3 rT CO co ooco' tn tn Ps >- b- co co 03 03
CO (Ο to to co co ř*» b- CO CO CO co co co co co tn tn tn tn co co co to CO CO
03 v* rr b- 03 CM 03 <O~ CM*
oj Q 1 *-χ 03 T“ tn~ 04 tn^ cT 1 CM^ cT 04 1 o co CM 04 CM^ 03* Τ- ι 1 CM^ c\T 1 i h* cP
Φ φ 03
2 —< cn IU Q tu c
CC φ Σ 2 X 2 o CM X k_ CL υ O. c UJ X 2 c *> k_ 0. 0 CM X 6 ω W O. — 0 LU k. cu c
o 0 Q.
ΝΙ > ( ο Ο p o o O o 1 O p p p p p
CM CM 04 04 CM CM CM CM 04 CM CM CM CM
*cm 04 CM 04 *04 CM 04 CM CM CM CM CM CM
X τ X X X X X X X X X X X X
ο ο (1 o o o o υ 0 0 0 0 0
'V* **-**
ό ο ó ó ό o ó ó 0 0 0 0 ó
ω h- 03 03 o CM co v tn to ta
rr rr rr V tn u3 tn tn uo tn tn tn tn
»4 4444 • 4 44 44 44 • 4 4 «44 «444
4 «««44 4444
4 444 44 44 4·4 444
4944 9444 4 4
•χο rt Ο) 05 co o IO~ co tn co y— co CO U; 72 50 co co 89 68 04 b 49
O
ι~~ c. p . cl • T CJ : p- a. c
C- X Cl· if. C *YW
tn N. o
ο 0 h» ιη ώ_ΙΟ 04 O η y— b- ••x to 04 o OJ r— to
>· b- o CM tn O 05 Y“ τ- I co
ιό m ιό » co C5 có to CO I rt 1
r- b~ σ> O tn σ> 00 OJ o to
b* Y“· Y—
to ''fr
O
o ó OJ
ó 4 ó
9 CM •
Ο ω 04 CM 04 CM CM CM CM o CM CM CM
ο ο o o o o o o O CM o o o
ζ ζ z z z z z z z z z z z
Υ-» σ> co tn Y«* b CM σ> Y“ cn CO cm CM co to
CM γ~ CM CM CM TX Y— CM V- CM — CM CM
X X X X X X Qj X X X X O X o X X
to η h* co co rt ™ to co co rt «Ν co <N co
γ— τ·» Y“· Y· Y“ v X Y“ **· X Y- X Y~
Ο ο o o o o o o o o o o o o ϋ o
05 ο (O b- 04 OJ b. r~ o r- to co y- rt o o Μ· τ- Ol to to rt OJ 05 b> OJ
ζ ο ο COOJ t-_ O co b- rt oj 05 05 b co rt- rt rt OJ o co co τ- cn CO b-
©** ιο ιη ΙΟ ΙΟ IO to to to •ιο'ιο tn tn toho’ to to Y~ γ— Y““ to to to'rt
Ο) 05 « ΟΙ co to b» (O co co 04 rt γ- σ> CO rt 'Ť T- O Y- v- O) co rt N Tt
I CO CD « τ- rt b- b- o T- O co to co rt γ— τ— xř <“ co tn Y- O rt rt b- to
• b~ b- Ν CO co CO 05 co co rOJ' b~ b oó co b'b- bbf co“ ocT1 J'co co co
05 00 rt r- O) Tj- 04 CO O 04 to 04 rt o O y- CD 04 rt OJ OJ to 05 Y- CM O>
ο θ' ιο 05 CO co r- 04 CO y— 00 co co rt 04 τ- 05 co rt IO rt to rt CO rt OJ O)
ο5 05 05 co co to IO rt rt -r- y— rt rt rt rt b b~ rthrt' to rt1
ΙΟ ΙΟ co co b- b- b~ b~ b- b- b b 0» b b b b b to co b b b- b> b- b.
Sq •H
js ·· -H -H H -H Ή +1 +) -H +1 -H . +1 -H
Φ
Έ: LU Φ 2 <—» ω u. cl c Φ 2 Φ 2 LtJ k. CL c k_ Q_ O 2 X Φ 2 LU 1— CL C
Z
Ν I > X ς> ω Τμ X 9 Tj X 9 CO Tm X O 9 JO Tm X ϋ 9 CO CM X JJ CM X o t CM OJ X O 1 CM 04 X o I CM CM X O CM 04 X O 1 CM o Ol ω Σ O O < CM Φ Σ O 1 CM X o 04 Φ 2 O
ο o CM X CM X CM X X o X o X o X o X o CM X t CM X
ό ó o o o ó ó ó ó ó o o o
σ> o CM co tn co b. 00 O) o Y“
tn CD CD CD co CD CD co CD co co
9999 ·· ·· » 9 9 · » 9 9 9
9 9 9 9«
s? tn CD T Ό· co co 04 b* ▼— 03 03 tn o ττ Τ' tn 00 tn o b* O b· tn CD co b·
• CL CQ CL CQ o XJ o ÍSJ o KJ o XJ .n* •ca o . CL CQ o CL CQ CL CQ CL CQ
ο ο 04 T“ ό Τ“- 1~· τ- Ο 1 cn cn 1 1 1 1 tn tn có tn 1 04 T— ó ΐ CD co « tn 03 ώΤ. co ω b- 04 „V“ 1 CD 04 r-
04 Ο 2 tn 04 X C0 ď 04 O 2 o 04 X co o OJ O 2 Ι-» f m O •v ó • OJ O Z en _oj X O % ^04 O O OJ O •Z_ oj X o- ď v o o • OJ O Z <Λ _cj X o b X4 o o co ó • OJ O Z t -S4 X o i2 χ4 O o 04 O 2 o r— X co ď C4 O 2 T· X co ď in OJ o 'oj O Z 05 ▼— X LO O T- OJ O X OJ O Z T~ 04 X CD ^- o OJ O Z co OJ X T— o OJ O Z T OJ X o
Ζ b- co TT <t v- O o>/o co o o* tn tn\n b* o co o • *»» tn tn CO r’Τ- O *«s. * tn tn 04 «ΤΟ O) • ·*». «>» co tn Tf CM tn in ’Τ OJ τ 04 uTin O T~ ”TJM utTó t- O- co co tíf LfT o -v VOJ ťX * in m 04 τ' O in to CD O i- 00 ** \ in v
X νθ ο* b* co b- co co\o 04 TT- CO *x * co b- tj- co o o **. » b- b* 03 03 CO CO nTS?*· o 00 co tn b- b* CO Tt tn co «X ·*» co co in co cn o <o~s •v co •v in r-JS r- CO b* b» » co co b* Tf 03 04 b^cT CD Tt- C3 ccTto CO 00 X-X ccTco O T00 co b.b7
ο ν© 0^ oj in OJ co **k * tn tn b* b* co co w - m w b~ ω cn o b~ V ri b> b- cn το co *. *CO CO b- b- tn σ> 04 co •x » tn τγ b- b· co oj •V CO •x •S OJ OJ 0- b- 04 04 03 03 ·*» *» 04 04 b* b- 03 v- C0 CO *» * ’Τ ’Τ b- b* t-~ σι OJ 05 “v * co -v b- b- 04 cn T- 04 s. 04 04 b* b*> O lf) •vco b~ b- cn oj CO CD T b- b- in o oj co LO^-V b- b-
oj Ο h—.4 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 tn *L O tn T“ o”' O) CO^ co
Έ: v. 0. V. X o Φ 5 UJ u. X· C Φ 2 S L. X C v· X o ω 2 UJ Cl c ί- α. o
Ν > X O OJ 0) 5 O 1 04 X υ o OJ OJ 2 O ( OJ X O o ώ 2 O II I O O ό 2 O II X O o i) 2 O II X O X O II X O č> X o II X o ό X o II X O ό X o II X o ó O CD 2 X o 'oi X o o a? 2 X o οι X o O o1 2 X o OJ X υ O 0? 2 X O OJ X o
04 b- CO b- T? b» tn b* co b* b. co b* cn b- o C3 oo 04 CO cn co v 03
9999
9 9 • · · · 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9
9 99
99
9 9 9 ··
ď' 65 09 70 v-· b- 72 | 67 co 75 V· co 69
tt tt tt tt cu • tt BP BP tt tt tt tt BP tt: tt tt : «
cn co T*· co
ο 'Γ-’ w « O o r- co CM tn
0 oo κτ'ω o o •aS co2 Ρ * r* co V ώ A 5-7 ó ▼— un b- « Xf
• τ- r- T- b* r* cn o b- CM b*
τ-» r* v r— T-*
Ό· cn
CM CM ó ó
o CM
ο CM CM P^í CM cn CM r> CM
CM o 2 o o O O o CM o
2 2 O 2 2 Z 2 2 2 Z
CM cn CO T-* cn tn r- CM cn
CM CM τ— CM CM 1-· CM CM CM CM
X X X X X X X X
co Γ- tn co O r-' O tn co b- co b*
τ— T“ V* T- CM r- CU r- V“ T*“
o υ o O X O X o υ o o o
tn CM *— v- CM tn cn CM CO ▼- tn o tn CO CD *** o cm cn
Z CM O> r-_O 0-00 CM oo to o o -r- O CM O v- CO
v© o cn tn in tn •e m tn unůn' m'tn ww in in '‘cTo ** · » w xr
v— T- v—
00 r- co co cn o m· cn cn n* T- O cn cm O b~ co o CO M*
X O T- v co τ tn CM v- tn cn co cn co co co co O T- v cn
νθ td'oo 00 00 CO co —» ·χ CO 00 tnSo^ «\ · r* b· 'bTb? Ks » * CO co •s * · co 00
o O co o tn o v V CM V CM cn co tn cn TT CO cn to
o o to tp to Tf t- cn CM CM_ •τ b* co CM i- O co CO v
o5 o ai TT x* CM i- cn'tn cn cň cn cn w tn θ'05
b» co b· b* CO co b- r- r- b* b· co co b- b- b> co b* b*
cn
CM Q tn b- CO CM b- co^ tn co
o cm' CM co O tn T~ co w~ uT
B CO CM v xr tn cn v CM TT
cu
X LU X 2 v. tt O JM O LU u. tt φ Σ 2 O CM X u. Ο- υ NHEt k. a. c
o
O o o O o o o o O o
N > Φ Φ φ 'φ •φ GÍ Φ’ Φ G? 'gj'
2 2 5 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X
X o o. o O. tí. o o O O O
CM CM CM ČM CM CM CM Tj Tj CM
X X X tX X X X X ~r X
o o o o o o o o o o
W ω Γ co cn o CM cn <*
oo 00 CO co CO σ> cn cn cn cn
N-[[2-(2-Methy1-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropanyl]methylJpropanamid ·· 4 ·· · *4 ·· ·· ·· • · · 4 4 4 4 • · · ····· w · · · • 4 ··· 4 4 · · ··· ··· • 4 · · 4 4 · · · ·
Příklad 95
Tato pevné látky Analýza pro vypoct eno: nalezeno:
sloučenina se získá v 95% výtěžku v podobě bílé
o teplotě tání 55 až 56 °C.
Cl 6 Hl 7 F2 NO2
c‘ .65,52 H 5,84 N 4,78
C 66,15 H 5,95 Ň 4,73
Příklad 96 (+)-(t rans)-N-[[2-(3 ,4-Dihydro-2H-1-benzopyran)-5-y 1 )cykloprop-í-ylJmethyl]propánamid
Tato sloučenina se získá ve 14% výtěžku v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 81 až 82 °C. [cí]2sd = 16,29. čistota 95% podle HPLC.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6;98 (t, J=7;8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,13 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3j49-3.30 (m, 1H), 3,23-3,16 (mjH), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,21 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,26-1,09 (m, 4H), 0,92-0,81 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 173,9, 155,2, 141,1, 126,1, 117,6, 115,1, 66,0, 43,9, 30,0, 22,6, 20,9, 19,6, 12,7, 10,1.
Příklad 97 (+) -(t rans)-N-[[2—(3,4-Di hydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-l-yl Jmethyl]butanamid
Tato sloučenina se získá ve 10% výtěžku v podobě žlutého oleje. Čistota 87% podle NMR. lH NMR (300 MHz,
BB «·««
»4 ·4 • ΒΒΒ
Β Β Β Β Β
ΒΒΒ Β Β β ΒΒΒ ·· Β Β Β Β Β Β
Β Β Β Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
Β Β
CDCI3) δ 6,95 (d, J=7,8 Hz. 1 Η), 6,60 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J=7,9
Hz. 1H). 5.58 (s. 1H), 4,07 (t, J=4,7 Hz. 2H), 3,44-3,35 (m, 1H). 3,25-3,11 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H). 2,13-2,08 (t, J=7,3 Hz. 2H). 2,02-1,94 (m, 2H),
1,70-1,55 (m. 3H). 1.23-1.09 (m. 1H), 0.91-0.75 (m, 5H); NMR (75 MHz. CDCl3) δ 155,1, 141,0. 126,8, 122,1, 117,5, 115,1,65,9, 43,8, 38,9,
22.5, 20,8, 19,5, 19,3, 13,9, 12,7.
Příklad 98 (+ )-(trans)—N—[[2—(3,4-Di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-l-y1Jmethy1]acetamid
Tato sloučenina se získá ve 18% výtěžku v podobě oleje. [aJ2SD = 5,89. čistota 99% podle HPLC. lH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,77-6/1 (m, 2H), 6,50-6,44 (m, 1H), 6,04 (s, 1H),
4,36-4,33 (m, 2H), 4,29-4,26 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 1H), 2,87-2,79 (m,
1H), 1,99 (s, 3H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1z15-1z00 (m, 2H), 0,87-0,81 (m,
1H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 143,3, 130,4, 120,9, 118,5, 115,4,
64.6, 64,1,44,3, 23,4, 20,8, 16,3, 11,8.
Příklad 99
N-[[2-(2-Methy1-4-benzofuranyl)-3,3-difluorcyklopropany1JmethylJ acetamid
Tato sloučenina se získá ve 98% výtěžku v podobě bezbarvé kapaliny. čistota 99% podle HPLC. !Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.01 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.70 (m,
1H),3.29 (m, 1H),3.92 (m, 1H), 5.89 (bs, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 14.2, 23.3, 28.4 (t, J=10.0 Hz), 29.7 (t, J=10.0 Hz), 37.3,
101.7, 110.2, 114.0 (t, J=288 Hz), 121.3, 123.1, 124.4, 129.5, 154.6,
156.0, 170.4.
• β ··«> 44 ·· ·· »· • > · »9« t · · · • · · 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9^ 99 99 99 lopropy1jmethy1jpropanamidu (120 mg, 0,6 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) se přidá roztok hydridu sodného (30 mg 60%, 0,75 mmol). Reakční směs se míchá po dobu půl hodiny a přidá se jodmethan (140 mg, 1 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a roztok se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonitrilu a promyje se hexanem. Acetonitrilový roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/ hexan (2:8), čímž se získá jantarový olej (90 mg, 69 % teorie). Analýza pro C16H21NO2 . 0,2 H2 O vypočteno: C 73,08 H 8,20 N 5,33 nalezeno: C 72,91 H 8,24 N 5,23
Příklad 101 (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5,7-dijodbenzofuran-4-yl)cyklopropyl jmethy1jpropanamid
Do roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropyl jmethy 1 Ipropanamidu (0,245 mg, 1 mmol) a tetracetátu olova (530 mg, 1,2 mmol) v 1,5 ml kyseliny octové se přidá jod (300 mg, 1,2 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut, přičemž reakční směs ztuhne. Reakční směs se zředí methylenchloridem a získaný roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje z isopropy1 etheru, čímž se získá produkt (500 mg, 99 % teorie, teplota tání 198 až 199 ’C).
Analýza pro C15H17J2NO2 vypočteno: C 36,24 H 3,45 N 2,82 nalezeno: C 36,29 H 3,59 N 2,96 ·· 9 9 9 9 ·· ·· 99 ·· • 9 9 999 9999 ·· · ····· · · · · 9 9 999 99 99 999 999
9999 9999 9 9
Příklad 102 (trans)-N-[[2-(2,3-Dihydro-5-jodbenzofuran-4-y1)cyklopropyl]methylJpropanamid
Do roztoku (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyklopropylJmethylJpropanamidu (0,12 g, 0,6 mmol) a tetracetátu olova (0,27 g, 0,6 mmol) v 1 ml kyseliny octové se přidá jod (0,075 g, 0,25 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodin a zředí se methylenchloridem. Získaný roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/hexan 3:7, obsahujícího 0,2 % methanolu, čímž se získá produkt (25 mg, 11 % teorie, teplota tání 148 až 149 °C)
Analýza pro C15H18JNO2 . 0,1 H2O
vypočteno: C 48,30 H 4,92 N 3,75
nalezeno: C 47,94 H 4,67 N 3,70
Jak je pracovníkům v oboru zřejmé, jsou možné obměny
uvedených způsobů v rámci rozsahu vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Benzodioxolové, benzofuranové, dihydrobenzofuranové a benzodioxanové melatonergicky účinné látky vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch spánku, sezónní deprese, poruch denního cyklu, melancholie, stresu, regulace chuti, benigní hyperplasie prostaty a podobných stavů.
„ SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELfcNÝ ŠVOPČÍK KALENSKÝ

Claims (19)

  1. NÁROKY
    1. Derivát sloučeniny obecného vzorce I kde znamená
    Q1 a Q2 na sobě nezávisle atom vodíku nebo halogenu,
    X skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,
    Y skupinu CR3 , CR3 R4 nebo (CH2 )n , kde znamená η 1 až 4,
    Z skupinu CH2, CH nebo atom kyslíku,
    R atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v obou případech, m 1 nebo 2,
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alky 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trif1uormethy1 a 1ky1ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
    R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a ······ ·· ·· ·· ·· • · · · · · ···· * · · ····· · · · · • · · · · ·· ·· ··· ··· ···· · · · · · ·
    R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  2. 2. Derivát sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Q1 a Q2 atom vodíku nebo jodu, m číslo 1.
  3. 3. Derivát sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku jak v alkoxypodílu tak v alkylovém podílu nebo trifluormethy1 a 1 kýlovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R2 atom vodíku.
  4. 4. Derivát sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH2, Z atom kyslíku.
  5. 5. Derivát sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl]methy1]propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]methylJacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methylJbutanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methy1]methoxyacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cyk1oprop-1-y1]methylJtrifluoracetamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-y1)cykloprop- 1-yl ]methylJpropanamid, (t rans)-N-[[2—(2,3-d ihydro-2,2-dimethylbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-y 1 Jme t hy 1 ] but an amid, • · ·· · · ·· • · · · · 4 4 4 4 4 • · · 4 · ··· · · 4 · • 4 4·· 44 · 4 444 444 • · 4 4 · 4 · · 4 4 (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl]methy1]acetamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylImethy1Jpropanamid, (+)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloProp-1-ylJmethylJbutanamid, (+)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethylJ-2-methy1propanamid, ( +)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJch1oracetamid, (-)-(trans)-N-[ [ 2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethyl]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl ] met hyl ] ace t amid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-di hydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJmethoxyacetamid, (-)-(t rans)-N-[ [ 2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethyl]cyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[ [ 2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-1-ylJmethyl ]acetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1]methylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-d ihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethy 1J propanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cyk1oprop-1-ylJmethyl J but anamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-5,7-di jodbenzof uran-4-yl)cyklopropyl JmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-d ihydro-5-jodbenzofuran-4-y1)cyklopropyl]86 ·« ···· ·· ·· I · ·
    I · · · · methylIpropanamid, (trans) — N— [[2-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-5-y1) cykloprop-1yllmethy1]propanamid, (trans)-N-[[2-(3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-1yllmethy1Icyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop-1yllmethy1Ibutanamid a (+)-(trans)-N-[[2-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-y1)cykloprop1—y11 methyl1propanamid.
  6. 6. Derivát sloučeniny podle nároku 5 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (+)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-l-yl1methyl]propanamid, (-)-(trans)-N-[ [ 2—(2 ,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl]methyllacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl]methylIbutanamid (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yl1methylIcyklopropankarboxamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop- 1-yl jme thyl lacetamid, ( + ) - (t rans ) -N- [ [ 2- ( 2-methy 1-2,3-d i hy droben zofuran-4-y 1) cykloprop-1-yl ]methyl]propanamid, ( + )-(trans )-N-[ [ 2-( 2-me thy 1-2,3-d i hyd roben zo furan-4-y 1) cykloprop-1-yl lmethy 1 Ibutanamid, (+)-(trans)-N-[[2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-l-yl]methylIcyklopropankarboxamid, (+)-(trans)—N—([2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-yllmethy1]chloracetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cyk loprop-l-yl1methyl1propanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2-methy1-2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-yl Imethyllacetamid, (-)-(t rans)-N-[ [2- (2-methy1-2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-yl lmethy 1 Icyklopropankarboxamid, • · · · · · ·· ·· ·· 0* 00 0 · 0 0 0 0 0 0 ·· · 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 000 00 00 000 000 0000 0000 0 0 (- )-(trans)-Ν-[[2-(2-methy1-2,3-d ihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop- 1-y 1 JmethylJbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)cykloprop-1-y1 Jme thylJacetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-y1JmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2—(2,3-dihydrobenzof uran-4-yl)cykloprop-1-y1Jmet hy1Jpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1Jmethyl Jbutanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-di hydro-5,7-di jodbenzof uran-4-yl)cyklopropyl JmethylJpropanamid a (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-5-jodbenzofuran-4-y1)cyklopropylJmethylJpropanamid.
  7. 7. Derivát sloučeniny podle nároku 6, kterým je (trans)-N[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1JmethylJpropanamid ,
  8. 8 Derivát sloučeniny podle nároku 6, kterým je (-)-(trans)N-[[2-(2,3-dihydrobenzofuran-4-y1)cykloprop-1-y1 Jmet hy1]propanamid,
  9. 9 Derivát sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, Y skupinu (CH2)n, kde znamená η 1 nebo 2 a Z atom kyslíku.
  10. 10. Derivát sloučeniny podle nároku 9 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cykloprop-1-y1Jmethyl]acetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1oprop-1-y1]methyl]acetamid, (trans)-Ν-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cyk1oprop-1-y1JmethylJpropanamid, • fc fcfcfcfc • · · fcfcfc · · · • · · fcfcfcfc· fcfcfc • · fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc • fcfc fc fcfcfcfc · (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl Jpropanamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJbutanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl Jbutanamid, (trans)-N-[[2—(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1oprop-1-ylJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethyl Jcyklopropankarboxamid, (trans)-N-[[2-(l,3-benzodioxol-4-yl)cykloprop-l-ylJmethylJ2-methylpropanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1oprop-1-ylJmethyl ]-2-methylpropanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cyk1oprop l-y1JmethylJpropanamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJacetamid, (-)-(trans)-N-[(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJcyklopropankarboxamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJbutanamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzod iox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJpropenamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethyl]t r i f1uoracetamid, (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzod iox in-5-yl)cyk1oprop l-ylJmethyl]-3,3,3-trif1 uorpropanamid, (+ )-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop 1-ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop-lyl Jmethyl J acet amid , (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cyk1oprop-1ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cyk1oprop-1ΦΦ φφφφ ·» φφ φφ φφ • φ φ · φ · · φ φ · φ φ · φφφφφ φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φφφφφφ φφφφ φφφφ φ φ yl]methyl[butanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1, 4-benzodiox in-5-yl)cykloprop-1yl[methyl]-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-yl)cykloprop-1yl[methyl[cyklopropankarboxamid,
  11. 11. Derivát sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cykloprop-1—y1[methy1]acet amid, (-)-(t rans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-y1)cykloprop-1-y1[methyl [acetamid, (trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cykloprop-1-y1[methy1[propanamid a (-)-(trans)-N-[[2-(1,3-benzodioxo1-4-yl)cyk1 oprop-1-y1[methyl ]propanamid.
  12. 12. Derivát sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cykloprop1-yl[methyl[propanamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodiox in-5-y1)cykloprop1 —y1[methyl[acetamid, (-)-(trans)-N-[[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-y1)cykloprop1 —y1[methyl[cyklopropankarboxamid a (-)-(t rans)-N-[[2-(2,3-di hydro-1,4-benzodioxin-5-yl)cykloprop1 —y1[methy1[butanamid,
  13. 13. Derivát sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH, Y skupinu CR3 a Z atom kyslíku.
  14. 14. Derivát sloučeniny podle nároku 13 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (-)-(t rans)-N-[[2-(2-benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1[methyl]cyk1opropankarboxamid,
    99 99
    9 9 9 9 • · · · • · · · · · ·· 9999
    99 99
    9 9 9 9 • · · · · ·
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 (-)-(t rans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethy1J propanamid , (trans)-N-í[2-(2-methy1benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methy1benzofuran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethylJpropanamid, (trans)-N-[ [2-(2-methy1benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]butanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cyk1oprop-1-y1JmethylJacetamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethy1J propanamid , (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-y1)cyk1oprop-1-y1 Jmethy1]butanamid, (t rans)-N-[[2-(benzofuran-4-y1)cykloprop-1-ylJmethylJ-2-methylpropanamid, (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethylJ cyklopropankarboxamid .
  15. 15. Derivát sloučeniny podle nároku 14, obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího (trans)-N-[[2-(2-methy1benzof uran-4-y1)cykloprop-1-y1Jmethyl]acetamid, (trans)-N-[[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)cykloprop-1-ylJmethyl]propanamid, (trans)-N-[[2-(2-methy1benzof uran-4-yl)cykloprop-1-y1JmethylJbutanamid a (trans)-N-[[2-(benzofuran-4-yl)cykloprop-1-y1JmethylJ propanamid .
  16. 16. Způsob ošetřování poruch spánku, vyznačuj í cí se t í m , že se podává terapeutické množství sloučeniny pod 1e nároku 1.
    u
  17. 17. Farmaceutický prostředek pro ošetřování poijch spánku, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1 a vhodné množství farmaceu• · · ·· ···· ·· ·· ·· • · · · • · · ·· ticky vhodného nosiče.
  18. 18. Způsob ošetřování poruch denního rytmu, vyznačující se tím, že se podává terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1.
  19. 19. Farmaceutický prostředek pro ošetřování ošetřování poruch denního rytmu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1 a vhodné množství farmaceuticky vhodného nosiče.
CZ0199199A 1996-12-10 1997-12-09 Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla CZ297673B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3268996P 1996-12-10 1996-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ199199A3 true CZ199199A3 (cs) 1999-09-15
CZ297673B6 CZ297673B6 (cs) 2007-02-28

Family

ID=21866306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0199199A CZ297673B6 (cs) 1996-12-10 1997-12-09 Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická cinidla

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5856529A (cs)
EP (1) EP1027043B1 (cs)
JP (1) JP4290765B2 (cs)
KR (1) KR100499106B1 (cs)
CN (1) CN1152679C (cs)
AR (1) AR010346A1 (cs)
AT (1) ATE281833T1 (cs)
AU (1) AU719994B2 (cs)
BR (1) BR9713690B1 (cs)
CA (1) CA2274183C (cs)
CY (1) CY2501B1 (cs)
CZ (1) CZ297673B6 (cs)
DE (1) DE69731562T2 (cs)
DK (1) DK1027043T3 (cs)
ES (1) ES2230626T3 (cs)
HK (1) HK1029947A1 (cs)
HU (1) HU226524B1 (cs)
IL (1) IL129999A (cs)
NO (1) NO321450B1 (cs)
NZ (1) NZ335910A (cs)
PL (1) PL190499B1 (cs)
PT (1) PT1027043E (cs)
RU (1) RU2190609C2 (cs)
TW (1) TW476758B (cs)
WO (1) WO1998025606A1 (cs)
ZA (1) ZA9711051B (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
US6214869B1 (en) 1998-06-05 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
DE60007745T2 (de) 1999-06-30 2005-03-10 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclische aminopyrrolidon-derivate als melatonergene wirkstoffe
ES2264482T3 (es) 2001-05-15 2007-01-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de oxazol sustituidos por acido carboxilico para uso como activadores de ppar-alfa y gamma en el tratamiento de diabetes.
US6569894B1 (en) 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
JP2005505586A (ja) * 2001-10-04 2005-02-24 ワイス ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのクロマン誘導体
US6737431B2 (en) 2002-03-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents
DE60316290T2 (de) * 2002-07-03 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolderivate und deren verwendung als insulinsensibilisatoren
DK1537091T3 (da) * 2002-08-30 2010-11-08 Hoffmann La Roche Hidtil ukendte 2-arylthiazolforbindelser som PPAR alpha- og PPAR gamma-agonister
JP4286782B2 (ja) * 2002-09-12 2009-07-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病の治療に有用な、ｐｐａｒアゴニストとしてのｎ−置換−１ｈ−インドール−５−プロピオン酸化合物
DE60323130D1 (de) * 2002-11-25 2008-10-02 Hoffmann La Roche Indolderivaten
US7135992B2 (en) * 2002-12-17 2006-11-14 Evolution Robotics, Inc. Systems and methods for using multiple hypotheses in a visual simultaneous localization and mapping system
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2009538334A (ja) 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抑うつ障害のための治療
RU2488392C2 (ru) * 2006-05-22 2013-07-27 Ванда Фармасьютиклз, Инк. Лечение агонистом мелатонина
CN101687810A (zh) * 2007-04-26 2010-03-31 武田药品工业株式会社 双环化合物及其药物用途
US7964430B2 (en) * 2007-05-23 2011-06-21 Applied Materials, Inc. Silicon layer on a laser transparent conductive oxide layer suitable for use in solar cell applications
CA2698540A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of sleep parameter and response to sleep-inducing compound based on per3 vntr genotype
EP2453891A1 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of a melatonin agonist for the treatment of sleep disorders including primary insomnia
EP2287159A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-23 V.Mane Fils New bicyclic dioxanes, their preparation and their use as organoleptic compounds
PE20131162A1 (es) * 2010-09-22 2013-10-19 Eisai Randd Man Co Ltd Compuestos de ciclopropano como antagonistas del receptor de orexina
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
KR102593047B1 (ko) 2012-01-26 2023-10-24 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 일주기 리듬 장애의 치료
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
KR101891299B1 (ko) * 2012-05-18 2018-08-23 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. (1ｒ-트랜스)-ｎ-[[2-(2,3-디하이드로-4-벤조푸라닐)시클로프로필]메틸]프로판아미드의 대사 산물
US20150368220A1 (en) * 2012-07-10 2015-12-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treating or preventing stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence, and method for screening compound comprised in said pharmaceutical composition
AR091699A1 (es) 2012-07-10 2015-02-25 Astellas Pharma Inc Derivado de indol carboxamida
CA2893542C (en) 2012-12-18 2022-07-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tasimelteon in the treatment of circadian rhythm disorders
US9643947B2 (en) 2013-08-28 2017-05-09 Northwestern University 7-membered fused heterocycles and methods of their synthesis
WO2015047113A1 (en) * 2013-09-30 2015-04-02 Polfarmex S.A. Novel substituted n, n-dimethylaminoalkyl ethers of isoflavanone oximes as η1-receptor antagonists
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US10376487B2 (en) 2013-11-12 2019-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
WO2015117048A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
EP3470405A1 (en) 2014-02-12 2019-04-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
KR20240015729A (ko) 2014-09-02 2024-02-05 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 스미스 마제니스 증후군을 치료하기 위한 타시멜테온
CN104327022B (zh) * 2014-10-17 2015-12-02 苏州明锐医药科技有限公司 他司美琼的制备方法
CN104402849B (zh) * 2014-11-11 2016-11-09 苏州莱克施德药业有限公司 他司美琼中间体的新制备工艺
CN106588841B (zh) * 2015-10-19 2019-01-25 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 合成2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛的方法
CN117482062A (zh) 2016-05-06 2024-02-02 雀巢产品有限公司 缬草组合物和相关方法
CN105949153B (zh) * 2016-05-10 2018-03-02 浙江工业大学 一种他司美琼的合成方法
CN107365288A (zh) * 2016-05-12 2017-11-21 浙江京新药业股份有限公司 他司美琼的晶型
US9944616B2 (en) 2016-06-08 2018-04-17 Apotex Inc. Processes for the preparation of Tasimelteon and intermediates thereof
CN106543119B (zh) * 2016-09-22 2019-07-26 浙江工业大学 一种光学纯他司美琼的制备方法
BR102016024814A2 (pt) 2016-10-24 2018-05-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A. composto, processo de obtenção do composto, composição farmacêutica, uso do composto e método de tratamento de desordens psiquiátricas e/ou distúrbios do sono
WO2018149940A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Quimica Sintetica, S. A. Process for the preparation of enantiomerically enriched dihydrobenzofurans and intermediate compounds obtained in the process
ES2965488T3 (es) 2017-08-02 2024-04-15 Vanda Pharmaceuticals Inc Uso de tasimelteón para el tratamiento de trastornos afectivos en pacientes mayoritariamente negroafricanos
KR20240007693A (ko) 2018-03-04 2024-01-16 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 타시멜테온을 이용한 질환의 치료
CN113365618A (zh) * 2018-09-12 2021-09-07 万带兰制药公司 改善睡眠或睡醒后表现
CN114641284A (zh) 2019-06-29 2022-06-17 万带兰制药公司 他司美琼在治疗睡眠异常中的应用
EP4072542A1 (en) 2019-12-13 2022-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Liquid tasimelteon formulations and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2667316B1 (fr) * 1990-10-02 1994-09-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzofuranne, leur procede de preparation et leur application comme pesticides.
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2680507B1 (fr) * 1991-08-23 1993-10-08 Adir Cie Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2689124A1 (fr) * 1992-03-27 1993-10-01 Adir Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5449683A (en) * 1992-10-01 1995-09-12 Massachussetts Institute Of Technology Methods of inducing sleep using melatonin
FR2696453B1 (fr) * 1992-10-02 1994-12-23 Adir Nouveaux arylalkyl(thio)amides, leur procédé de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9326192D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9407919D0 (en) * 1994-04-21 1994-06-15 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5633218A (en) * 1995-05-24 1997-05-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal benzodioxoles and benzodioxanes
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5596019A (en) * 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
JP2000511518A (ja) * 1996-05-14 2000-09-05 グラクソ、グループ、リミテッド 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9711051B (en) 1999-06-09
ES2230626T3 (es) 2005-05-01
PL190499B1 (pl) 2005-12-30
JP4290765B2 (ja) 2009-07-08
US6060506A (en) 2000-05-09
HUP0000695A2 (hu) 2001-05-28
CN1152679C (zh) 2004-06-09
EP1027043B1 (en) 2004-11-10
NO992804D0 (no) 1999-06-09
KR100499106B1 (ko) 2005-07-01
CA2274183C (en) 2006-10-24
HUP0000695A3 (en) 2002-09-30
ATE281833T1 (de) 2004-11-15
US5981571A (en) 1999-11-09
KR20000069396A (ko) 2000-11-25
AU719994B2 (en) 2000-05-18
CY2501B1 (en) 2005-09-02
BR9713690A (pt) 2000-05-02
CZ297673B6 (cs) 2007-02-28
RU2190609C2 (ru) 2002-10-10
NZ335910A (en) 2000-11-24
WO1998025606A1 (en) 1998-06-18
IL129999A (en) 2004-06-20
US5856529A (en) 1999-01-05
PL333950A1 (en) 2000-01-31
AR010346A1 (es) 2000-06-07
EP1027043A4 (en) 2002-02-20
CA2274183A1 (en) 1998-06-18
CN1239886A (zh) 1999-12-29
DE69731562D1 (de) 2004-12-16
TW476758B (en) 2002-02-21
AU5598598A (en) 1998-07-03
NO321450B1 (no) 2006-05-15
JP2001505916A (ja) 2001-05-08
HK1029947A1 (en) 2001-04-20
DK1027043T3 (da) 2005-01-10
DE69731562T2 (de) 2005-11-24
IL129999A0 (en) 2000-02-29
NO992804L (no) 1999-08-09
PT1027043E (pt) 2005-02-28
EP1027043A1 (en) 2000-08-16
BR9713690B1 (pt) 2009-08-11
HU226524B1 (en) 2009-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ199199A3 (cs) Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla
AU2006239910A1 (en) Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
JP3589985B2 (ja) 含酸素複素環化合物
EP1189900B1 (en) Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents
US6235789B1 (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
AU740554B2 (en) Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
US6569894B1 (en) Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
JP3908798B2 (ja) ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤
CA2193398C (en) Benzocycloalkene compounds, their production and use
EP0420571A2 (en) 6-and/or 7-substituted -1,2,3,4,4A,9B-hexahydro-8-hydroxydibenzofuran-3-ols as inhibitors of leukotriene biosynthesis
MXPA99005024A (en) Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran, and benzodioxane melatonergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20171209