JP3589985B2 - 含酸素複素環化合物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤として有用な含酸素複素環化合物に関する。
背景技術
従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cAMP）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cGMP）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。cAMPおよびcGMPの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、ホスホジエステラーゼ（PDE）によって行われる。従って、PDEを阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。PDEには現在までに８種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なPDE阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［トレンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacological Science）、11巻、150ページ（1990年）、同、12巻、19ページ（1991年）およびバイオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical＆Biophysical Research Communications）、250巻、751ページ（1998年）］。
炎症性白血球細胞の細胞内cAMP濃度を上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（TNF）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ICAM）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く［ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カルジオロジー（J.Mol.Cell.Cardiol.）、12巻（Suppl.II）、S61（1989年）］。
気管平滑筋細胞内のcAMP濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている［T.J.Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs,eds.S.R.O′Donell and C.G.A.Persson,37(1988)Birkhauser-Verlag］。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再還流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてIV型PDE（PDE IV）がcAMPの分解に関与することが明らかになっている。従って、PDE IV選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患に対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。
PDE IV阻害剤が、cAMP上昇を伴うことにより、TNFα、インターロイキン（IL）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応の進展遷延化を防止しうることが期待される。例えば、TNFαは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.）、94巻、1543ページ（1994年）］。同様に、TNFαがリウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にPDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている［ネイチャー・メディシン（Nature Medicine）、１巻、211ページ（1995年）および同、１巻、244ページ（1995年）］。
また、透析後や癌患者の疲労感に対するTNFαの関与が報告されている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・アーティフィシャル・オーガンズ（International Journal of Artificial Organs）、21巻、83ページ（1998年）、およびオンコロジー・ナージング・フォーラム（Oncology Nursing Forum）、19巻、419ページ（1992年）］。従って、PDE IV阻害剤は、疲労、倦怠などの改善に有効であることが期待できる。
cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている［日本薬理学会第68回年会（名古屋）、演題P3-116（1995年）］。
PDE-IV阻害剤が、骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬となる可能性が示唆されている［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Jpn.J.Pharmacol.），79巻、477ページ（1999年）］。
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、PDE IV阻害剤が尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の治療および／または予防に有効である可能性が示唆されている［ジャーナル・オブ・ウロロジー（J.Urol.）、160巻、920ページ（1998年）］。
特開平7-242543および特開7-242655には、肝疾患治療剤としての１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。WO92/10494には、セロトニン（5HT)3受容体拮抗作用を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
US5166367には、抗幻覚作用を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
特開昭63-179868には、血管拡張作用を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
AU521225には、シンナモイルピペラジンの合成中間体として１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
WO98/22455にはPDE IV阻害活性を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
発明の開示
新規かつ有用なPDE IV阻害剤は、広範囲な疾患に対して予防または治療効果を有すると期待されている。本発明の目的は、PDE IV選択的な阻害作用を有し、細胞内のcAMP濃度を上昇させることにより、気管支拡張作用または抗炎症作用を示す新規含酸素複素環化合物を提供することにある。
本発明は、一般式（Ｉ）
｛式中、ｍは０〜４の整数を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表わす（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）か、−CONR7R8（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ7とＲ8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表わし、Ｒ5はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、Ｒ6は水素原子またはハロゲンを表わし、Ｙは式（ＩＩ）
［式中、Ｒ9はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表わし、Ｒ10は水素原子を表わすか、あるいはＲ9とＲ10が一緒になって結合を表わし（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ11はヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のテトラゾリル、−NR13R14（式中、Ｒ13およびＲ14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ13とＲ14が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−COOR15（式中、Ｒ15は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）、−CONR16R17（式中、Ｒ16およびＲ17は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ16とＲ17が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−CH2COOR18（式中、Ｒ18は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わし、Ｒ12は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わすか、Ｒ11とＲ12が一緒になって、−OCH2(CH2)pO−（式中、ｐは１〜３の整数を表わす）、−CR19R20O−（式中、Ｒ19およびＲ20は同一または異なって、水素原子またはシアノを表わす）、＝CHOR21（式中、Ｒ21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表わす）、＝CHCOOR22（式中、Ｒ22は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）または＝Ｏを表わす］、式（ＩＩＩ）
［式中、ｎは０〜４の整数を表わし、ＸはCH2、NR23（式中、Ｒ23は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わす）またはＯを表わす］、式（ＩＶ）
［式中、Z1−Z2−Z3はO−N＝CH、S−N＝CH、O−CH＝CH、S−CH＝CH、N＝CH−S、N＝CH−O、C(＝O)−NH−NH、C(＝O)−N＝N、C(＝O)−CH2−C(＝O)、C(＝O)−NRa−C(＝O)（式中、Ｒaは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表わす）またはCH2−NRb−C(＝O)（式中、Ｒbは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表わす）を表わす］、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルまたは２，１，３−ベンゾフラザニルを表わす｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
本発明は一般式（Ｉ）においてＹが式（ＩＩ）である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。その中でもＲ9がシアノである含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
本発明においては、一般式（Ｉ）においてｍが０または１である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がすべて水素原子である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち１つの基が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、かつ残りの３つの基が水素原子である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩も好ましい例である。
また上記の化合物群において、Ｒ11がカルボキシまたはヒドロキシを表わすか、Ｒ11がＲ12と一緒になって＝Ｏを表わす含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩も好ましい。
また一般式（Ｉ）においてＹが式（ＩＩＩ）である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩も好ましい。更に中でも、ｎが１である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、ＸがCH2である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
また本発明は、一般式（Ｉ）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬に関する。
更に本発明は、一般式（Ｉ）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなるホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害剤に関する。
以下、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）とする。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルと低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜８の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含し、シクロアルキルは炭素数３〜10の例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを、ポリシクロアルキルは炭素数５〜12の、例えばビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどを包含する。低級アルケニルは、直鎖または分岐状の炭素数２〜８の、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどを、シクロアルケニルは、炭素数４〜10の、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどを包含する。アリールは、例えば、フェニル、ナフチルなどを包含し、アラルキルは、炭素数７〜15の、例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどを包含する。芳香族複素環基としては、酸素数１〜２の５員または６員の単環性芳香族複素環基、硫黄数１〜２の５員または６員の単環性芳香族複素環基、窒素数１〜４の５員または６員の単環性芳香族複素環基、５員と６員とからなる縮合２環性芳香族複素環基、６員と６員とからなる縮合２環性芳香族複素環基などが挙げられ、酸素、硫黄、窒素は混在してもよく、具体的には、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニルなどが包含される
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば、５員、６員、７員の単環性複素環基、６員と６員とからなる縮合複素環基などがあげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが包含される。
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環は、炭素数３〜10の、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどを包含する。ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルケニル、置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、ハロゲンなどが包含され、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級アルコキシおよびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
置換アリール、置換テトラゾリル、置換芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基および置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜３の、例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、アミノ、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲンなどが包含される。低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、ハロゲンと同義であり、置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
製造法：化合物（Ｉ）は、以下に示す製法により製造することができる。
工程１
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
原料化合物（Ｖ）は公知の方法［ヒミヤ・ゲテロシクリチェスキフ・スウェジネーニ（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii）、12巻、1614ページ（1982年）等］あるいはそれに準じて得ることができる。
化合物（Ｖ）のホルミル基を直接対応するハロゲン化メチル体に変換した後、または化合物（Ｖ）のホルミル基を還元して得られたヒドロキシメチル体を対応するハロゲン体もしくはスルホネート体に変換した後、シアン化金属と反応させることにより化合物（ＶＩ）を製造することができる。
化合物（Ｖ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰のハロゲン化トリアルキルシランもしくはハロゲン化トリアリールシラン、または１当量から大過剰のハロゲン化塩および１当量から大過剰のトリメチルシリルクロリドと−50℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜５時間反応させた後、１当量から大過剰の還元剤で、−50℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間処理することにより、対応するハロゲン体を得ることができる。
または化合物（Ｖ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の還元剤で、−50℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間処理することにより対応するヒドロキシメチル体を得ることができる。得られたヒドロキシメチル体を不活性溶媒中、１当量から大過剰のハロゲン化剤と−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間反応させることにより、対応するハロゲン体を得ることができる。
または得られたヒドロキシメチル体を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のアルキルスルホニルクロリドもしくはアリールスルホニルクロリドと−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間反応させることにより、対応するスルホネート体を得ることができる。
得られたハロゲン体もしくはスルホネート体を不活性溶媒中、１当量から大過剰のシアン化金属と−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間反応させることにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
ハロゲン化トリアルキルシランもしくはハロゲン化トリアリールシランとしては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージド、トリエチルシリルクロリド、ジメチルエチルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリドなどが例示される。
ハロゲン化塩としては、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが例示される。
還元剤としては、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウムなどが例示される。
ハロゲン化剤としては、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リンなどが例示される。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以後DBUと略記）、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどが例示される。
アルキルスルホニルクロリドもしくはアリールスルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが例示される。
シアン化金属としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅などが例示される。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（以後THFと略記）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以後DMFと略記）、ジメチルスルホキシド（以後DMSOと略記）、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチルなどが例示される。
工程２
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義であり、Ｒ24は、前記と同義の低級アルキルを表わす）
化合物（ＶＩＩＩ）は以下の方法により製造することができる。
化合物（ＶＩ）を不活性溶媒中、触媒量から大過剰の塩基存在下、化合物（ＶＩＩ）と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
塩基としてはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（トリトン−Ｂ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（以後LDAと略記）、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。
工程３
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ24は、前記と同義である）
化合物（ＩＸ）は化合物（ＶＩＩＩ）から以下の方法により製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、LDA、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ピリジン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、DMF、DMSO、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。
工程４
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ24は、前記と同義である）
化合物（Ｉａ）は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（ＩＸ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の水存在下、６０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間処理することにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。なお、必要に応じ、触媒量から過剰量の塩化ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、シアン化ナトリウムなどの塩類を添加してもよい。
不活性溶媒としては、ジオキサン、トルエン、DMF、DMSO、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコールおよび水などが例示される。
工程５
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｘ）は次の反応工程に従い製造することができる。
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンを不活性溶媒中、−100℃〜０℃の間の温度で、塩基で処理した後、化合物（Ｉａ）と−100℃〜30℃の間の温度で、１分〜12時間反応させることにより、化合物（Ｘ）を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびエチルマグネシウムブロミドなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程６
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義であり、Ｒ25は、前記と同義の低級アルキルを表わす）
化合物（Ｉｂ）は次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｘ）を溶媒中［該溶媒としては後述の低級アルコールを単独で用いるか、低級アルコールを含有する混合溶媒（ジオキサン／低級アルコールまたはTHF／低級アルコールなど）を用い、該低級アルコールは反応で生成するカルボキシル基をエステル化する試薬としても作用する］、１当量から過剰量の２価の水銀塩および酸存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間処理することにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
２価の水銀塩としては塩化水銀（HgCl2）、酢酸水銀［Hg(OCOCH3)2］などが例示される。酸としては過塩素酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素などが例示される。
溶媒としては、低級アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールなど）、ジオキサン／低級アルコール（該低級アルコールは前記と同様である）の混合溶媒、THF／低級アルコール（該低級アルコールは前記と同様である）の混合溶媒などが例示される。
工程７
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ25は、前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｂ）を不活性溶媒中、アルカリ水溶液と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムの水溶液が例示され、不活性溶媒としては、エタノール、ジオキサン、メタノール、THF、エタノール／THFの混合溶媒、メタノール／THFの混合溶媒およびDMSOなどが例示される。
工程８
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ６は、前記と同義である）
化合物（Ｉｄ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
１当量から過剰量のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドを不活性溶媒中、−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、１当量から過剰量の塩基で処理した後、化合物（Ｉａ）と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、５分〜12時間反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、ナトリウムアミドおよびナトリウムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、DMFおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程９
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｅ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（Ｉｄ）を無溶媒または不活性溶媒中、触媒量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびこれら不活性溶媒と水との混合溶媒などが例示される。
工程１０
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｆ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のトリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルスルホニウムヨージドと−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、ナトリウムアミドおよびナトリウムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、DMFおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程１１
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｅ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｆ）を無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、臭化リチウム、トリフルオロ酢酸、過塩素酸リチウム、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムおよびシリカゲルなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびジオキサンなどが例示される。
工程１２
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｅ）を不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸化剤と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
酸化剤としては、亜塩素酸、過マンガン酸カリウム、過酸化水素水などが例示される。
酸化剤として亜塩素酸を用いる場合には、必要に応じ、１当量から過剰量の２−メチル−２−ブテン、スルファミン酸、DMSOまたは過酸化水素水などを添加してもよく、さらに１当量から過剰量のリン酸二水素ナトリウムを添加してもよい。
不活性溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸、DMSO、アセトンおよびアセトニトリルなどが例示される。
工程１３
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｇ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のクロロアセトニトリルと−10℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。必要に応じ、触媒量から過剰量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリドまたはトリエチルメチルアンモニウムブロミドなどの塩類を添加してもよい。
塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBUおよびナトリウムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、トルエン、THF、１，２−ジメトキシエタン、DMF、DMSOおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程１４
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｇ）を無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の水存在下、１当量から過剰量の臭化マグネシウムもしくは臭化リチウムと０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
不活性溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびDMF／アセトニトリルの混合溶媒などが例示される。
工程１５
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ前記と同義であり、Ｌ1は塩素、臭素またはヨウ素を表わす）
化合物（ＸＩＩＩ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
原料化合物（ＸＩ）は公知の方法（WO98/22455）あるいはそれに準じて得ることができる。化合物（ＸＩＩ）としては市販の化合物を用いることができる。
化合物（ＸＩ）を、不活性溶媒中、−100℃〜室温の間の温度で５分〜10時間、１当量から過剰量の塩基で処理した後、１当量から過剰量の化合物（ＸＩＩ）と−100℃〜室温の間の温度で５分〜30時間反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。なお、必要に応じ、テトラメチルエチレンジアミンや塩化セリウムなどを添加してもよい。
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
工程１６
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11およびＲ12は前記と同義である）
化合物（Ｉｈ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩ）を無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。なお、必要に応じ、水を添加してもよい。
酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールおよびジオキサンなどが例示される。
工程１７
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ11およびＲ12は前記と同義である）
化合物（Ｉｉ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩ）を不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸存在下、−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で１当量から過剰量のシアン化物と５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
シアン化物としては、トリメチルシリルシアニド、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびトルエンなどが例示される。
工程１８
（式中、ｍ、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉａ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
原料化合物（Ｉｉａ）は、工程１５においてＲ11とＲ12がケタール構造を形成している化合物（ＸＩＩ）を原料して用い、Ｒ11とＲ12がケタール構造を形成している化合物（ＸＩＩＩ）を得た後に、Ｒ11とＲ12がケタール構造を形成している化合物（ＸＩＩＩ）を原料として用い、工程１７に記載した方法を用いることで合成することができる。
化合物（Ｉｉａ）を、無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、ジオキサンおよびこれら不活性溶媒と水との混合溶媒などが例示される。
工程１９
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、前記と同義である）
化合物（Ｉｊ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中、１当量から過剰量の還元剤と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。
還元剤としては、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールおよびジオキサンなどが例示される。
工程２０
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｌ1およびＸは、それぞれ前記と同義であり、Ｌ2は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート基を表わす）
化合物（Ｉｋ）は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）は市販品を用いるか、公知の方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、30巻、5499ページ（1992年）］に準じて得ることができる。
化合物（ＸＩ）を、不活性溶媒中、−100℃〜室温の間の温度で５分〜10時間塩基で処理した後、ハロゲン化金属またはホウ素化合物と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜３０時間反応させ、さらに化合物（ＸＩＶ）を、不活性溶媒中、触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜30時間反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。なお上記の触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下に行う反応では、必要に応じ、塩化リチウムや酸化銀などの塩類を添加してもよい。
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示される。
ハロゲン化金属としては、クロロトリブチルスズ、クロロトリメチルスズなどのハロゲン化アルキルスズ化合物類、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのハロゲン化亜鉛類などが例示され、ホウ素化合物としては、トリメトキシホウ素、フェニルホウ酸、ホウ酸などが例示される。
パラジウム錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどが例示される。
ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反応で用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
パラジウム錯体存在下での反応の際に用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルアセトアミド、DMF、DMSOなどが例示される。
工程２１
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｌ1およびＺ1−Ｚ2−Ｚ3は、それぞれ前記と同義であり、Ｚ4は酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｌ3およびＬ4は塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホネート基を表わす）
化合物（Ｉｍ）および化合物（Ｉｎ）は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（ＸＶ）および化合物（ＸＶＩ）は市販品を用いるか、公知の方法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー、パーキン・トランスアクションズ１（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.１）、1954ページ（1973年）、J.Org.Chem.、60(7)巻、1936ページ（1995年）、Tetrahedron Lett.、30(42)巻、7719ページ（1994年）、Chem.Pharm.Bull.、40(10)巻、2597ページ（1992年）、J.Heterocyclic Chem.,７巻、815ページ（1970年）、J.Chem.Soc.Chem.Comm.、1183ページ（1985年）等］に準じて得ることができる。
化合物（ＸＩ）を、不活性溶媒中、−100℃〜室温の間の温度で５分〜10時間塩基で処理した後、ハロゲン化金属またはホウ素化合物と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜30時間反応させ、さらに化合物（ＸＶ）を、不活性溶媒中、触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル錯体存在下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜30時間反応させることにより、化合物（Ｉｍ）を得ることができる。なお、化合物（ＸＶ）の代わりに化合物（ＸＶＩ）を用い、化合物（ＸＶ）の場合と同様の反応を行うことで化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
上記の触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル錯体存在下に行う反応では、必要に応じ塩化リチウムや酸化銀などの塩類を添加してもよい。
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示される。
ハロゲン化金属としては、クロロトリブチルスズ、クロロトリメチルスズなどのハロゲン化アルキルスズ化合物類、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのハロゲン化亜鉛類などが例示され、ホウ素化合物としては、トリメトキシホウ素、フェニルホウ酸、ホウ酸などが例示される。
パラジウム錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどが例示される。
ニッケル錯体としては、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどが例示される。
ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反応で用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
パラジウム錯体もしくはニッケル錯体の存在下での反応の際に用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルアセトアミド、DMF、DMSOなどが例示される。
また、化合物（Ｉｍ）の中で、Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3がC(＝O)−NH−C(＝O)である化合物（Ｉｍａ）は、化合物（ＸＩ）とブロモフタル酸ジエチルなどのハロゲン化フタル酸ジエチルを用いて工程21に記載した方法に準じて反応させた後、加水分解し、さらに得られた生成物を尿素と反応させることにより得ることもできる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ9がカルバモイルである化合物は、Ｒ9がシアノである化合物を用いて、公知の方法［第４版実験化学講座 日本化学会編、22巻、151-154ページ（1992年）］あるいはそれに準じて得ることができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ9がエチニルである化合物は、Ｒ9がシアノである化合物を公知の方法［第４版実験化学講座 日本化学会編、21巻、89-94ページ（1992年）］あるいはそれに準じてＲ9に相当する部分がアルデヒドの化合物に変換後、公知の方法［第４版実験化学講座 日本化学会編、19巻、306-307ページ（1992年）］あるいはそれに準じて得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：組み換えヒトPDE IV酵素阻害試験
ヒトホスホジエステラーゼcDNA（HSPDE4A）は、精巣より単離した。予想されるアミノ酸配列は、Bolger,G.ら［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol.Cell.Biol.）、13巻、6558ページ（1993年）］の報告した配列（HSPDE4A5）からＮ末端側が、223アミノ酸削除されたものである。この組み換えタンパク質を大腸菌発現プラスミドを用いて発現、精製した。PDE活性は、Kincaid R.L.およびManganiello V.C.の方法［Method.Enzymol.,159,457-470（1988）］に従い、次の二段階過程により測定した。基質には[3Ｈ]cAMP（最終濃度１μmol/L）を用い、反応は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（50mmol/L,pH7.2）、MgCl2（１mmol/L）およびSoybean trypsin inhibitor（0.1mg/mL）を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、30℃で10〜30分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した５’−AMPを５’−ヌクレオシダーゼによって完全に分解した。DEAE-Sephadex A-25でクロマトグラフィーを行い、溶出した[3Ｈ]アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はDMSOに溶解して（濃度1.7％）添加した。
本試験において、化合物５は薬物濃度１μmol/Lにおいて87％の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
混合する有効成分としては、セロトニン(5HT)3受容体拮抗剤、セロトニン(5HT)4受容体作動薬、セロトニン(5HT)1A受容体作動薬、ドーパミン(D)2受容体拮抗剤、ヒスタミン(H)1受容体拮抗剤、ムスカリン受容体拮抗剤、ニューロキニン(NK)1受容体拮抗剤およびエンドセリン(ET)A受容体拮抗剤などが例示される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口投与をあげることができる。
投与形態としては、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤などがある。
経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例えば、カカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸などの担体を用いて調製され、座剤として提供される。また、噴霧剤は、活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ活性化合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などと活性化合物を用いて調製する。該担体としては、具体的には、乳糖、グリセリンなどが例示される。活性化合物および用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライパウダーなどの製剤が可能である。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、経口の場合、成人一人当り0.01mg〜１ｇ、好ましくは0.05〜50mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り0.001〜100mg、好ましくは0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノン（化合物１）
（工程Ａ）２−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）アセトニトリル（化合物１ａ）の合成
８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボアルデヒド(12g,62mmol)のアセトニトリル(140mL)溶液に、臭化リチウム(12ｇ,110mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(12mL,95mmol)を滴下した。15分後、氷冷し、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン(19mL,110mmol)を滴下し、室温で２時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液から減圧下溶媒留去し、淡黄色油状物を得た。この粗製の５−ブロモメチル−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサンのDMF(180mL)溶液に、シアン化ナトリウム(9.2ｇ,190mmol)を加え、室温で60時間攪拌した。氷冷下、水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物１ａ(6.8ｇ,53％)を灰白色固体として得た。
融点121−125℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)3.60(s,2H),3.88(s,3H),4.33(s,4H),6.50(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)205(M+).
（工程Ｂ）４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピメリン酸ジメチル（化合物１ｂ）の合成
工程Ａで得られた化合物１ａ(6.2ｇ,30mmol)のアセトニトリル(94mL)溶液に、トリトン−Ｂの40％メタノール溶液(1.4mL,3.0mmol)およびアクリル酸メチル(27mL,300mmol)を加え、５時間加熱還流した。放冷後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製することにより、化合物１ｂ(6.4ｇ,56％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.05-2.37(m,4H),2.39-2.59(m,2H),2.62-2.82(m,2H),3.60(s,6H),3.87(s,3H),4.20-4.40(m,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),7.01(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)377(M+).
（工程Ｃ）４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（化合物１ｃ）の合成
工程Ｂで得られた化合物１ｂ(6.4ｇ,17mmol)の１，２−ジメトキシエタン(96mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(2.0ｇ,50mmol)を加えた。３時間加熱還流後、放冷し、氷水中に注ぎ、６mol/Lの塩酸水で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製し、化合物１ｃ(5.0ｇ,86％）を白色固体として得た。
融点129−132℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.21-2.50(m,3H),2.61-2.89(m,2H),3.11(d,J=15Hz,1H),3.79(s,3H),3.89(s,3H),4.37(s,4H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=9Hz,1H),12,2(s,1H).
MASS(m/z)345(M+).
（工程Ｄ）化合物１の合成
工程Ｃで得られた化合物１ｃ(5.0ｇ,15mmol)、DMSO(50mL)、水(５mL)および塩化ナトリウム(5.0ｇ)の混合物を150℃で５時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製し、化合物１(3.6ｇ,86％)を白色固体として得た。
融点157−161℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.21-2.41(m,2H),2.45-2.72(m,4H),2.81-3.00(m,2H),3.89(s,3H),4.37(s,4H),6.51(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)287(M+).
実施例２：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノンエチレンケタール（化合物２）
（工程Ａ）４−ヒドロキシ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノンエチレンケタール（化合物２ａ）の合成
５−ブロモ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン(10ｇ,41mmol)をTHF(65mL)に溶解し、−78℃にて、1.59mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(28mL,45mmol)を滴下した。15分後、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(9.6ｇ,61mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、１時間攪拌後、室温にて20分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製することにより、化合物２ａ(9.0ｇ,68％)を白色固体として得た。
融点94−96℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.58-1.72(m,2H),1.88-2.28(m,6H),3.57(s,1H),3.86(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.35(s,4H),6.46(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)322(M+).
（工程Ｂ）化合物２の合成
工程Ａで得られた化合物２ａ(0.49ｇ,1.5mmol)を塩化メチレン(4.9mL)に溶解し、−78℃にて、トリメチルシリルシアニド(0.26mL,1.9mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体(0.20mL,1.6mmol)を滴下し、10分間攪拌後、室温にて、10分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製することにより、化合物２(0.30ｇ,61％)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.79-1.95(m,2H),2.06-2.20(m,4H),2.30-2.46(m,2H),3.87(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)331(M+).
実施例３：化合物１
実施例２で得られた化合物２(0.29ｇ,0.87mmol)をアセトン(2.9mL)に溶解し、６mol/Lの塩酸水(1.2mL,7.2mmol)を加え、３時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、化合物１(0.23ｇ,92％)を白色固体として得た。
実施例４：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物３）およびトランス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物４）
（工程Ａ）２−［４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキシリデン］−１，３−ジチアン（化合物３ａ）の合成
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン(5.0mL,26mmol)のTHF(50mL)溶液に、氷冷下、1.54mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(17mL,26mmol)を滴下した。10分後、混合物を−78℃に冷却し、実施例１で得られた化合物１(3.6ｇ,13mmol)のTHF(40mL)溶液を滴下した。10分後、飽和食塩水を加え、室温下、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出）で精製することにより、化合物３ａ(3.9ｇ,79％)を白色固体として得た。
融点164−166℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.70-1.92(m,2H),2.05-2.24(m,2H),2.28-2.53(m,4H),2.89(t,J=6Hz,4H),3.18-3.38(m,2H),3.87(s,3H),4.36(s,4H),6.47(d,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)389(M+).
（工程Ｂ）化合物３および化合物４の合成
工程Ａで得られた化合物３ａ(3.9ｇ,10mmol)をメタノール(120mL)中に懸濁し、70％過塩素酸(1.7mL,20mmol)および塩化水銀(HgCl2)(4.3ｇ,16mmol)を加え、４時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を飽和重曹水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製し、粗製の化合物３を白色固体として得、さらに化合物４(0.18ｇ,5.5％)を無色透明油状物として得た。化合物３はさらに酢酸エチルで再結晶することにより、白色結晶(0.57ｇ,17％)として得た。
化合物３
融点123−124℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.75-2.22(m,6H),2.27-2.51(m,3H),3.71(s,3H),3.88(s,3H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)331(M+).
化合物４
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.92-2.38(m,8H),2.70-2.88(m,1H),3.69(s,3H),3.87(s,3H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)331(M+).
実施例５：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物５）
実施例４で得られた化合物３(0.55ｇ,1.7mmol)とメタノール(3.3mL)の混合物にTHF(3.3mL)を加え、溶解させた。1.3mol/Lの水酸化カリウム水溶液(2.6mL)を滴下し、室温で１時間攪拌後、水中に注ぎ、酢酸エチルを加え水層を抽出した。水層を１mol/L塩酸水で酸性にし、析出した固体を濾取し、エタノールでリスラリーすることにより、化合物５(0.45ｇ,86％)を白色固体として得た。
融点228−230℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.59-1.90(m,4H),1.94-2.10(m,2H),2.20-2.45(m,3H),3.75(s,3H),4.27(dd,J=5,12Hz,4H),6.60(d,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),12.2(br s,1H).
MASS(m/z)317(M+).
元素分析C17H19NO5として
実測値（％）Ｃ：64.09,Ｈ：6.01,Ｎ：4.51
計算値（％）Ｃ：64.34,Ｈ：6.03,Ｎ：4.41
実施例６：１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−４−メトキシメチレンシクロヘキサンカルボニトリル（化合物６）
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(34ｇ,99mmol)をTHF(320mL)に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(11ｇ,99mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、実施例１で得られた化合物１(15ｇ,52mmol)のTHF(150mL)溶液を滴下し、室温で45分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝３/１で溶出）で精製することにより、化合物６(14ｇ,82％)を白色固体として得た。
融点112−113℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.67-1.82(m,2H),2.08-2.60(m,5H),2.82-2.98(m,1H),3.57(s,3H),3.87(s,3H),4.36(s,4H),5.84(s,1H),6.47(d,J=9Hz,1H),6.80(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)315(M+).
実施例７：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（化合物７）およびトランス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（化合物８）
実施例６で得られた化合物６(10ｇ,32mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、６mol/Lの塩酸水(210mL)を滴下し、室温で２時間攪拌後、５mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝２/１で溶出）で精製することにより、化合物７(7.7ｇ,80％)、化合物８(1.7ｇ,18％)を共に無色油状物として得た。
化合物７
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.80-2.35(m,7H),2.38-2.57(m,2H),3.88(s,3H),4.36(s,4H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,1H),9.68(s,1H).
MASS(m/z)301(M+).
化合物８
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.75-1.96(m,2H),2.06-2.37(m,6H),2.56-2.65(m,1H),3.87(s,3H),4.33(s,4H),6.46(d,J=9Hz,1H),6.78(d,J=9Hz,1H),9.73(s,1H).
MASS(m/z)301(M+).
実施例８：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物５）
実施例７で得られた化合物７(7.7ｇ,26mmol)、りん酸二水素ナトリウム(3.1ｇ,26mmol)および２−メチル−２−ブテン(12mL,120mmol)をｔｅｒｔ−ブチルアルコール(155mL)に溶解し、氷冷下、80％亜塩素酸(3.2ｇ,28mmol)の水(46mL)溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(5.3ｇ,51mmol)を加え、15分間攪拌後、２mol/mLの水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。６mol/Lの塩酸水でpH3.5に調整し、析出した固体を濾取し、エタノールで再結晶することにより、化合物５(5.5ｇ,67％)を白色結晶として得た。
実施例９：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物９）
実施例１で得られた化合物１(0.42ｇ,1.5mmol)をメタノール(8.4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.11ｇ,3.0mmol)を加えた。室温で１時間攪拌後、再度、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.057ｇ,1.5mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、氷冷下、１mol/L塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝１/２で溶出）で精製し、エタノールで再結晶することにより、化合物９(0.20ｇ,48％)を白色結晶として得た。
融点137−138℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.75-1.99(m,4H),2.01-2.22(m,2H),2.30-2.54(m,2H),3.56-3.79(m,1H),3.87(s,3H),4.38(s,4H),6.48(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)289(M+).
元素分析C16H19NO4・0.1H2Oとして
実測値（％）Ｃ：66.21,Ｈ：6.94,Ｎ：4.82
計算値（％）Ｃ：66.01,Ｈ：6.65,Ｎ：4.81
実施例１０：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンイリデン酢酸エチルエステル（化合物１０）
ホスホノ酢酸トリエチル(0.72mL,3.6mmol)をTHF(9.4mL)に溶解し、氷冷下、60％水素化ナトリウム(0.15ｇ,3.6mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、氷冷下、実施例１で得られた化合物１(0.94ｇ,3.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝２/１で溶出）で精製することにより、化合物１０(1.4ｇ,97％)を白色固体として得た。
融点110−112℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.28(t,J=7Hz,3H),1.85-2.10(m,2H),2.31-2.60(m,4H),2.67-2.89(m,1H),3.87(s,3H),3.92-4.12(m,1H),4.16(q,J=7Hz,2H),4.36(s,4H),5.71(s,1H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)357(M+).
実施例１１：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンイリデン酢酸（化合物１１）
実施例１０で得られた化合物１０(0.31ｇ,0.87mmol)をエタノール(3.1mL)およびTHF(3.1mL)に懸濁し、２mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL,1.3mmol)を加え、70℃で１時間攪拌後、さらに２mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL,1.3mmol)を加え、70℃で１時間攪拌した。氷冷下、１mol/Lの塩酸水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、エタノールでトリチュレーションすることにより、化合物１１(0.23ｇ,82％)を白色固体として得た。
融点203−204℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.75-2.00(m,2H),2.05-2.67(m,5H),3.74(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.15-4.43(m,4H),5.69(s,1H),6.59(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),12.1(br s,1H).
MASS(m/z)329(M+).
元素分析C18H19NO5・0.1H2Oとして
実測値（％）Ｃ：65.30,Ｈ：6.09,Ｎ：4.19
計算値（％）Ｃ：65.29,Ｈ：5.84,Ｎ：4.23
実施例１２：４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサノン（化合物１２）
（工程Ａ）２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アセトニトリル（化合物１２ａ）の合成
特開平10-147585記載の方法およびそれに準じた方法により得られる７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒド(9.3ｇ,45mmol)のアセトニトリル(47mL)溶液に、臭化リチウム(8.9ｇ,85mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(8.5mL,67mmol)を滴下した。15分後、氷冷し、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン(13mL,76mmol)を滴下し、室温で２時間攪拌した。トルエンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液から減圧下溶媒留去し、淡黄色油状物を得た。この粗製の７−ブロモメチル−４−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソールのDMF(73mL)溶液に、シアン化ナトリウム(5.0ｇ,102mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）で精製することにより、化合物１２ａ(9.1ｇ,92％)を灰白色固体として得た。
融点58−59℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.71(s,6H),3.60(s,2H),3.88(s,3H),6.50(d,J=9Hz,1H),6.76(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)219(M+).
（工程Ｂ）４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピメリン酸ジメチルエステル（化合物１２ｂ）の合成
工程Ａで得られた化合物１２ａ(9.0ｇ,41mmol)のアセトニトリル(135mL)溶液に、トリトン−Ｂの40％メタノール溶液(1.9mL,4.1mmol)およびアクリル酸メチル(37mL,410mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。水および１mol/Lの塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／２で溶出）で精製することにより、化合物１２ｂ(11ｇ,68％)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.69(s,6H),2.05-2.31(m,4H),2.40-2.64(m,4H),3.60(s,6H),3.89(s,3H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)391(M+).
（工程Ｃ）４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（化合物１２ｃ）の合成
工程Ｂで得られた化合物１２ｂ(11ｇ,27mmol)の１，２−ジメトキシエタン(161mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(3.3ｇ,83mmol)を加えた。３時間加熱還流後、放冷し、氷水中に注ぎ、６mol/Lの塩酸水で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製することにより、化合物１２ｃ(8.4ｇ,86％)を白色固体として得た。
融点146−147℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.71(s,3H),1.73(s,3H),2.12-2.27(m,1H),2.32-2.55(m,2H),2.67-3.00(m,3H),3.78(s,3H),3.89(s,3H),6.51(d,J=9Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,1H),12.2(s.1H).
MASS(m/z)359(M+).
（工程Ｄ）化合物１２の合成
工程Ｃで得られた化合物１２ｃ(8.3ｇ,23mmol)、DMSO(83mL)、水(8.3mL)および塩化ナトリウム(8.3ｇ)の混合物を150℃で12時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製することにより、化合物１２(5.6ｇ,81％)を白色固体として得た。
融点153−154℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.72(s,6H),2.35-2.61(m,6H),2.77-2.97(m,2H),3.90(s,3H),6.53(d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=９Hz,1H).
MASS(m/z)301(M+).
実施例１３：シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物１３）およびトランス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物１４）
（工程Ａ）２−［４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキシリデン］−１，３−ジチアン（化合物１３ａ）の合成
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン(0.56mL,3.0mmol)のTHF(5.6mL)溶液に、氷冷下、1.54mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.9mL,3.0mmol)を滴下した。15分後、混合物を−78℃に冷却し、実施例１２で得られた混合物１２(0.42ｇ,1.4mmol)のTHF(0.6mL)溶液を滴下した。20分後、飽和食塩水を加え、室温下、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１で溶出）で精製することにより、化合物１３ａ(0.53ｇ,93％)を白色固体として得た。
融点194−197℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.72(s,6H),1.86-2.53(m,8H),2.90(t,J=6Hz,4H),3.17-3.33(m,2H),3.88(s,3H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)403(M+).
（工程Ｂ）化合物１３および化合物１４の合成
工程Ａで得られた化合物１３ａ(3.0ｇ,7.4mmol)をメタノール(105mL)中に懸濁し、70％過塩素酸(1.3mL,15mmol)および塩化水銀(HgCl2)(3.2ｇ,12mmol)を加え、60℃で１時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を飽和重曹水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製することにより、化合物１３(1.4ｇ,53％)を白色固体として、また化合物１４(0.31ｇ,12％)を無色透明油状物として得た。
化合物１３
融点79−80℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.72(s,6H),1.87-2.27(m,8H),2.30-2.43(m,1H),3.71(s,3H),3.88(s,3H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)345(M+).
化合物１４
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.71(s,6H),1.90-2.26(m,8H),2.72-2.80(m,1H),3.70(s,3H),3.88(s,3H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)345(M+).
実施例１４：シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１５）
実施例１３で得られた化合物１３(1.7ｇ,5.0mmol)とメタノール(10mL)の混合物にTHF(5.2mL)を加え、溶解させた。1.3mol/Lの水酸化カリウム水溶液(7.7mL,10mmol)を滴下し、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を１mol/L塩酸水で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をエタノールで再結晶することにより、化合物１５(1.1ｇ,64％)を白色結晶として得た。
融点195−198℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.50-1.78(m,8H),1.79-2.13(m,4H),2.15-2.37(m,3H),3.79(s,3H),6.64(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),12.3(br s,1H).
MASS(m/z)331(M+).
元素分析C18H21NO5として
実測値（％）Ｃ：65.33,Ｈ：6.40,Ｎ：4.27
計算値（％）Ｃ：65.24,Ｈ：6.39,Ｎ：4.23
実施例１５：４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−３−シクロヘキセノン（化合物１６）
実施例２の工程Ａで得られた化合物２ａ(1.2ｇ,3.6mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(1.２mg,0.0063mmol)に水(70mL)およびトルエン(140mL)を加え、４時間加熱還流した。放冷後、トルエンで抽出し、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製することにより、化合物１６(0.88ｇ,94％)を淡黄色固体として得た。
融点56−59℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.59(t,J=7Hz,2H),2.75-2.85(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.88(s,3H),4.25-4.37(m,4H),5.83(t,J=4Hz,1H),6.48(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)260(M+).
実施例１６：５−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−インダノン（化合物１７）
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物Ａ(0.30ｇ,1.8mmol)と市販の５−ブロモ−１−インダノン(0.39ｇ,1.8mmol)の混合物にＤＭＦ(3.0mL)を加え溶解させた後、炭酸ナトリウム(0.39ｇ,3.7mmol)、酢酸パラジウム(0.020ｇ,0.090mmol)を添加した。100℃で２時間攪拌後、110℃で0.9時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加して固形物を濾別した後、得られた溶液を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）精製後、アセトン再結晶により、化合物１７(0.15ｇ,28％)を白色固体として得た。
融点168℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.70-2.74(m,2H),3.18(br t,2H),3.93(s,3H),4.28-4.32(m,2H),4.36-4.39(m,2H),6.61(d,J=9Hz,1H),6.90(d,J=9Hz,1H),7.53(dd,J=2,8Hz,1H),7.61(d,J=2Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)296(M+).
実施例１７：６−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−テトラロン（化合物１８）
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物Ａ(0.37ｇ,1.7mmol)と６−トリフルオロメタンスルホニル−１−テトラロン(0.51ｇ,1.7mmol)［シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication）、23巻(21)、2965ページ(1993年)等］の混合物にＤＭＦ(3.7mL)を加え溶解させた後、炭酸ナトリウム(0.37ｇ,3.5mmol)、酢酸パラジウム(0.020ｇ,0.090mmol)を添加した。100℃で1.5時間攪拌後、120℃で2.3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加して固形物を濾別した後、得られた溶液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）精製後、アセトン再結晶、次いでエタノール再結晶により、化合物１８(0.070ｇ,8.0％)を白色固体として得た。
融点156−158℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.12-2.21(m,2H),2.67(t,J=7Hz,2H),3.01(t,J=6Hz,2H),3.93(s,3H),4.28-4.31(m,2H),4.36-4.38(m,2H),6.59(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H),7.39(d,J=1Hz,1H),7.46(dd,J=2,8Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)310(M+).
実施例１８：７−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ベンゾスベロン（化合物１９）
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物Ａ(0.37ｇ,1.6mmol)と７−ブロモ−１−ベンゾスベロン(0.38ｇ,1.6mmol)の混合物にＤＭＦ(3.3mL)を加え溶解させた後、炭酸ナトリウム(0.33ｇ,3.1mmol)、酢酸パラジウム(0.020ｇ,0.080mmol)を添加した。100℃で6.5時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを添加して固形物を濾別した。得られた溶液を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾別した後、得られた溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）精製後、エタノール再結晶、次いでアセトン再結晶することにより、化合物１９(0.16ｇ,32％)を白色固体として得た。
融点124−126℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.83-1.94(m,4H),2.74-2.78(m,2H),2.96-3.01(m,2H),3.93(s,3H),4.28-4.31(m,2H),4.36-4.39(m,2H),6.59(d,J=9Hz,1H),6.89(d,J=9Hz,1H),7.36(d,J=2Hz,1H),7.47(dd,J=2,8Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)324(M+).
実施例１９：２−［４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサン−１−イル］酢酸エチルエステル（化合物２０）
実施例１０で得られた化合物１０(0.55ｇ,1.5mmol)をエタノール(5.5mL)およびアセトン(8.0mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(50％含水)(0.11ｇ)を加え、常温常圧にて、３時間水素添加反応を行った。触媒除去後、濾液から減圧下溶媒留去することにより、化合物２０(0.54ｇ,100％)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
NMR(CDCl3,δ,ppm)1.18-1.33(m,3H),1.45-1.73(m,3H),1.77-1.97(m,4H),2.25-2.42(m,4H),3.87および3.88(各々s,計3H),4.04-4.27(m,2H),4.35(s,4H),6.48および6.49(各々d,J=9Hz,計1H),6.84および6.88(各々d,J=9Hz,計1H).
MASS(m/z)359(M+).
実施例２０：２−［４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサン−１−イル］酢酸（化合物２１）
実施例１９で得られた化合物２０(0.41ｇ,1.1mmol)をエタノール(4.1mL)に溶解し、２mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温にて１時間攪拌後、60℃にて、20分間攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を6mol/L塩酸水で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、トルエンを加え、減圧下溶媒留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノールで再結晶することにより、化合物２１(0.13ｇ,36％)を白色結晶の異性体混合物として得た。
融点149−150℃
NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.25-1.57(m,2H),1.63-1.95(m,5H),2.08-2.35(m,4H),3.74(s,3H),4.15-4.42(m,4H),6.59(d,J=９Hz,1H),6.81および6.86(各々d,J=9Hz,計1H),12.1(s,1H).
MASS(m/z)359(M+).
実施例２１：４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１（３H）−イソベンゾフラノン（化合物２２）
参考例１で得られた化合物Ａ(0.40ｇ,1.9mmol)と参考例３で得られた化合物Ｃ(0.57ｇ,1.9mmol)の実施例１７と同様の方法で処理することによって得られた４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−２−アセトキシメチル安息香酸エチル(0.61ｇ)に、エタノール(6.0mL)、５mol/L水酸化カリウム水溶液(1.2mL)を加え室温で35分間攪拌し、減圧下溶媒留去した後、水を添加した。得られた溶液に６mol/L塩酸を加えpH２に調整した後、析出した固体を濾取、減圧下乾燥して白色固体(0.46ｇ)を得た。
この固体に酢酸(4.2mL)を加え、90℃で攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸を中和した後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で溶出）精製し、エタノールで再結晶することにより化合物２２(0.33ｇ,70％)を白色固体として得た。
融点158−160℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)3.94(s,3H),4.28-4.32(m,2H),4.37-4.40(m,2H),5.35(s,2H)6.62(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H).
MASS(m/z)298(M+).
元素分析C17H14O5として
実測値（％）Ｃ：68.55,Ｈ：4.61
計算値（％）Ｃ：68.45,Ｈ：4.73
実施例２２：４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フタル酸イミド（化合物２３）
アルゴン気流下、参考例２で得られた化合物Ｂ(0.12ｇ,0.4mmol)にエチレングリコール(0.6mL)と尿素(0.02ｇ,0.4mmol)を加え、150℃で5.3時間攪拌した。室温下反応液にエタノールを加え、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより化合物２３(0.08ｇ,73％)を黄色固体として得た。
融点285−287℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)3.94(s,3H),4.29-4.32(m,2H),4.37-4.40(m,2H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),7.27(br s,1H),7.84-7.88(br t,2H),8.04(s,1H).
MASS(m/z)311(M+).
元素分析C17H13NO5として
実測値（％）Ｃ：65.49,Ｈ：4.25,Ｎ：4.22
計算値（％）Ｃ：65.59,Ｈ：4.21,Ｎ：4.50
参考例１
（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ホウ酸（化合物Ａ）
５−ブロモ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン(7.4ｇ,30mmol)にTFH(74mL)を加えて溶解させ、−78℃に冷却した後、1.54mol/L n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(23mL,35mmol)を滴下し、−78℃で0.5時間攪拌した。
この反応液に、トリメトキシホウ素(4.8mL,42mmol)のTHF(15mL)溶液を−78℃で添加して1.7時間攪拌した後、更に室温で1.8時間攪拌した。塩酸を添加してｐH1にして酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾別し、得られた溶液から減圧下溶媒留去した後、トルエン再結晶により、化合物Ａ(4.35ｇ,68％)を乳白色固体として得た。
融点＞300℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)3.91(s,3H),4.34-4.41(m,4H),5.73(s,2H),6.59(d,J=8Hz,1H),7.37(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)210(M+).
参考例２
４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フタル酸（化合物Ｂ）
参考例１で得られた化合物Ａ(0.70ｇ,3.3mmol)と文献［J.Org.Chem.,58,239(1993)］にて既知の４−ブロモフタル酸ジエチル(1.00ｇ,3.3mmol)を実施例１７と同様の反応で処理することによって得られた４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フタル酸ジエチル(0.69ｇ,1.8mmol)にエタノール(7.0mL)と６mol/L水酸化カリウム水溶液(1.4mL)を加え、室温で２時間攪拌した後、エタノールを減圧下留去した。得られた溶液に水を加え、６mol/L塩酸にてpH２に調整した後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥することにより化合物Ｂ(0.55ｇ,94％)を白色固体として得た。
融点192−196℃
NMR(DMSO-d6,δ,ppm)3.79(s,3H),4.26(s,4H),4.37-4.40(m,2H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.63-7.72(m,3H),13.07(br s,1H).
MASS(m/e)312(M+-18).
参考例３
２−アセトキシメチル−４−ブロモ安息香酸エチル（化合物Ｃ）
（工程Ａ）４−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸エチル（化合物Ｃａ）
４−ブロモ−２−メチル安息香酸エチル(10.0ｇ,41mmol)にα，α，α−トリフルオロトルエン(300mL)、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(7.54ｇ,42mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(2.0ｇ,12mmol)を加え、80℃で5.5時間攪拌した。反応液に水を加え分液した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１で溶出）精製した後、ヘキサンで再結晶することにより化合物Ｃａ(4.07ｇ,31％)を白色固体として得た。
融点56.0−57.0℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)1.42(t,J=7.1Hz,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.89(s,2H),7.50 (dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H).
MASS(m/e)300(M+).
（工程Ｂ）化合物Ｃ
化合物Ｃａ(1.0ｇ,3.2mmol)に酢酸(10mL)、酢酸ナトリウム(4.0ｇ,49mmol)を加え、120℃で0.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸を中和した後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１で溶出）精製し、化合物Ｃ(0.69ｇ,71％)を白色固体として得た。
融点51.5−52.5℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)1.39(t,J=7.1Hz,3H),2.17(s,3H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),5.50(s,2H),7.51(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H).
MASS(m/e)300(M+).
産業上の利用可能性
本発明により、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤として有用な含酸素複素環化合物を提供することができる。
本発明は、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤として有用な含酸素複素環化合物に関する。
背景技術
従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cAMP）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cGMP）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。cAMPおよびcGMPの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、ホスホジエステラーゼ（PDE）によって行われる。従って、PDEを阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。PDEには現在までに８種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なPDE阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［トレンズ・イン・ファルマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacological Science）、11巻、150ページ（1990年）、同、12巻、19ページ（1991年）およびバイオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical＆Biophysical Research Communications）、250巻、751ページ（1998年）］。
炎症性白血球細胞の細胞内cAMP濃度を上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（TNF）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ICAM）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く［ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カルジオロジー（J.Mol.Cell.Cardiol.）、12巻（Suppl.II）、S61（1989年）］。
気管平滑筋細胞内のcAMP濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている［T.J.Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs,eds.S.R.O′Donell and C.G.A.Persson,37(1988)Birkhauser-Verlag］。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再還流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてIV型PDE（PDE IV）がcAMPの分解に関与することが明らかになっている。従って、PDE IV選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患に対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。
PDE IV阻害剤が、cAMP上昇を伴うことにより、TNFα、インターロイキン（IL）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応の進展遷延化を防止しうることが期待される。例えば、TNFαは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Invest.）、94巻、1543ページ（1994年）］。同様に、TNFαがリウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にPDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている［ネイチャー・メディシン（Nature Medicine）、１巻、211ページ（1995年）および同、１巻、244ページ（1995年）］。
また、透析後や癌患者の疲労感に対するTNFαの関与が報告されている［インターナショナル・ジャーナル・オブ・アーティフィシャル・オーガンズ（International Journal of Artificial Organs）、21巻、83ページ（1998年）、およびオンコロジー・ナージング・フォーラム（Oncology Nursing Forum）、19巻、419ページ（1992年）］。従って、PDE IV阻害剤は、疲労、倦怠などの改善に有効であることが期待できる。
cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている［日本薬理学会第68回年会（名古屋）、演題P3-116（1995年）］。
PDE-IV阻害剤が、骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬となる可能性が示唆されている［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Jpn.J.Pharmacol.），79巻、477ページ（1999年）］。
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、PDE IV阻害剤が尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の治療および／または予防に有効である可能性が示唆されている［ジャーナル・オブ・ウロロジー（J.Urol.）、160巻、920ページ（1998年）］。
特開平7-242543および特開7-242655には、肝疾患治療剤としての１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。WO92/10494には、セロトニン（5HT)3受容体拮抗作用を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
US5166367には、抗幻覚作用を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
特開昭63-179868には、血管拡張作用を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
AU521225には、シンナモイルピペラジンの合成中間体として１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
WO98/22455にはPDE IV阻害活性を有する１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。
発明の開示
新規かつ有用なPDE IV阻害剤は、広範囲な疾患に対して予防または治療効果を有すると期待されている。本発明の目的は、PDE IV選択的な阻害作用を有し、細胞内のcAMP濃度を上昇させることにより、気管支拡張作用または抗炎症作用を示す新規含酸素複素環化合物を提供することにある。
本発明は、一般式（Ｉ）
本発明は一般式（Ｉ）においてＹが式（ＩＩ）である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。その中でもＲ9がシアノである含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
本発明においては、一般式（Ｉ）においてｍが０または１である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がすべて水素原子である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち１つの基が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、かつ残りの３つの基が水素原子である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩も好ましい例である。
また上記の化合物群において、Ｒ11がカルボキシまたはヒドロキシを表わすか、Ｒ11がＲ12と一緒になって＝Ｏを表わす含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩も好ましい。
また一般式（Ｉ）においてＹが式（ＩＩＩ）である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩も好ましい。更に中でも、ｎが１である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、ＸがCH2である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
また本発明は、一般式（Ｉ）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬に関する。
更に本発明は、一般式（Ｉ）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなるホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害剤に関する。
以下、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を化合物（Ｉ）とする。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルと低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数１〜８の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含し、シクロアルキルは炭素数３〜10の例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどを、ポリシクロアルキルは炭素数５〜12の、例えばビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどを包含する。低級アルケニルは、直鎖または分岐状の炭素数２〜８の、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどを、シクロアルケニルは、炭素数４〜10の、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどを包含する。アリールは、例えば、フェニル、ナフチルなどを包含し、アラルキルは、炭素数７〜15の、例えば、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどを包含する。芳香族複素環基としては、酸素数１〜２の５員または６員の単環性芳香族複素環基、硫黄数１〜２の５員または６員の単環性芳香族複素環基、窒素数１〜４の５員または６員の単環性芳香族複素環基、５員と６員とからなる縮合２環性芳香族複素環基、６員と６員とからなる縮合２環性芳香族複素環基などが挙げられ、酸素、硫黄、窒素は混在してもよく、具体的には、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニルなどが包含される
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば、５員、６員、７員の単環性複素環基、６員と６員とからなる縮合複素環基などがあげられ、具体的には、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが包含される。
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環は、炭素数３〜10の、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどを包含する。ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換低級アルケニル、置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３の、例えば低級アルキル、低級アルケニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、ハロゲンなどが包含され、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級アルコキシおよびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
置換アリール、置換テトラゾリル、置換芳香族複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基および置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜３の、例えば置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオロメチル、アミノ、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲンなどが包含される。低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分、ハロゲンはそれぞれ前記低級アルキル、ハロゲンと同義であり、置換低級アルキルにおける置換基は前記と同義である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
製造法：化合物（Ｉ）は、以下に示す製法により製造することができる。
工程１
原料化合物（Ｖ）は公知の方法［ヒミヤ・ゲテロシクリチェスキフ・スウェジネーニ（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii）、12巻、1614ページ（1982年）等］あるいはそれに準じて得ることができる。
化合物（Ｖ）のホルミル基を直接対応するハロゲン化メチル体に変換した後、または化合物（Ｖ）のホルミル基を還元して得られたヒドロキシメチル体を対応するハロゲン体もしくはスルホネート体に変換した後、シアン化金属と反応させることにより化合物（ＶＩ）を製造することができる。
化合物（Ｖ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰のハロゲン化トリアルキルシランもしくはハロゲン化トリアリールシラン、または１当量から大過剰のハロゲン化塩および１当量から大過剰のトリメチルシリルクロリドと−50℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜５時間反応させた後、１当量から大過剰の還元剤で、−50℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間処理することにより、対応するハロゲン体を得ることができる。
または化合物（Ｖ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の還元剤で、−50℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間処理することにより対応するヒドロキシメチル体を得ることができる。得られたヒドロキシメチル体を不活性溶媒中、１当量から大過剰のハロゲン化剤と−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間反応させることにより、対応するハロゲン体を得ることができる。
または得られたヒドロキシメチル体を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のアルキルスルホニルクロリドもしくはアリールスルホニルクロリドと−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間反応させることにより、対応するスルホネート体を得ることができる。
得られたハロゲン体もしくはスルホネート体を不活性溶媒中、１当量から大過剰のシアン化金属と−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間反応させることにより、化合物（ＶＩ）を得ることができる。
ハロゲン化トリアルキルシランもしくはハロゲン化トリアリールシランとしては、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージド、トリエチルシリルクロリド、ジメチルエチルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリドなどが例示される。
ハロゲン化塩としては、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが例示される。
還元剤としては、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウムなどが例示される。
ハロゲン化剤としては、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リンなどが例示される。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以後DBUと略記）、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどが例示される。
アルキルスルホニルクロリドもしくはアリールスルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが例示される。
シアン化金属としては、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅などが例示される。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（以後THFと略記）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以後DMFと略記）、ジメチルスルホキシド（以後DMSOと略記）、メタノール、エタノール、プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン、酢酸エチルなどが例示される。
工程２
化合物（ＶＩＩＩ）は以下の方法により製造することができる。
化合物（ＶＩ）を不活性溶媒中、触媒量から大過剰の塩基存在下、化合物（ＶＩＩ）と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
塩基としてはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（トリトン−Ｂ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（以後LDAと略記）、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ピリジン、アセトニトリル、DMF、DMSO、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。
工程３
化合物（ＩＸ）は化合物（ＶＩＩＩ）から以下の方法により製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、LDA、ピリジン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ピリジン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、DMF、DMSO、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどが例示される。
工程４
化合物（Ｉａ）は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（ＩＸ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の水存在下、６０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜120時間処理することにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。なお、必要に応じ、触媒量から過剰量の塩化ナトリウム、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、シアン化ナトリウムなどの塩類を添加してもよい。
不活性溶媒としては、ジオキサン、トルエン、DMF、DMSO、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコールおよび水などが例示される。
工程５
化合物（Ｘ）は次の反応工程に従い製造することができる。
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアンを不活性溶媒中、−100℃〜０℃の間の温度で、塩基で処理した後、化合物（Ｉａ）と−100℃〜30℃の間の温度で、１分〜12時間反応させることにより、化合物（Ｘ）を得ることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびエチルマグネシウムブロミドなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程６
化合物（Ｉｂ）は次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｘ）を溶媒中［該溶媒としては後述の低級アルコールを単独で用いるか、低級アルコールを含有する混合溶媒（ジオキサン／低級アルコールまたはTHF／低級アルコールなど）を用い、該低級アルコールは反応で生成するカルボキシル基をエステル化する試薬としても作用する］、１当量から過剰量の２価の水銀塩および酸存在下、０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間処理することにより、化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
２価の水銀塩としては塩化水銀（HgCl2）、酢酸水銀［Hg(OCOCH3)2］などが例示される。酸としては過塩素酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素などが例示される。
溶媒としては、低級アルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールなど）、ジオキサン／低級アルコール（該低級アルコールは前記と同様である）の混合溶媒、THF／低級アルコール（該低級アルコールは前記と同様である）の混合溶媒などが例示される。
工程７
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｂ）を不活性溶媒中、アルカリ水溶液と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムの水溶液が例示され、不活性溶媒としては、エタノール、ジオキサン、メタノール、THF、エタノール／THFの混合溶媒、メタノール／THFの混合溶媒およびDMSOなどが例示される。
工程８
化合物（Ｉｄ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
１当量から過剰量のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドを不活性溶媒中、−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、１当量から過剰量の塩基で処理した後、化合物（Ｉａ）と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で、５分〜12時間反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、ナトリウムアミドおよびナトリウムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、DMFおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程９
化合物（Ｉｅ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（Ｉｄ）を無溶媒または不活性溶媒中、触媒量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびこれら不活性溶媒と水との混合溶媒などが例示される。
工程１０
化合物（Ｉｆ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のトリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルスルホニウムヨージドと−30℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、LDA、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBU、ナトリウムアミドおよびナトリウムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、DMFおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程１１
化合物（Ｉｅ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｆ）を無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、臭化リチウム、トリフルオロ酢酸、過塩素酸リチウム、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムおよびシリカゲルなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノールおよびジオキサンなどが例示される。
工程１２
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｅ）を不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸化剤と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
酸化剤としては、亜塩素酸、過マンガン酸カリウム、過酸化水素水などが例示される。
酸化剤として亜塩素酸を用いる場合には、必要に応じ、１当量から過剰量の２−メチル−２−ブテン、スルファミン酸、DMSOまたは過酸化水素水などを添加してもよく、さらに１当量から過剰量のリン酸二水素ナトリウムを添加してもよい。
不活性溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸、DMSO、アセトンおよびアセトニトリルなどが例示される。
工程１３
化合物（Ｉｇ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中、１当量から大過剰の塩基存在下、１当量から大過剰のクロロアセトニトリルと−10℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。必要に応じ、触媒量から過剰量のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリドまたはトリエチルメチルアンモニウムブロミドなどの塩類を添加してもよい。
塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ブチルリチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、DBUおよびナトリウムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、酢酸エチル、トルエン、THF、１，２−ジメトキシエタン、DMF、DMSOおよびジイソプロピルエーテルなどが例示される。
工程１４
化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉｇ）を無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の水存在下、１当量から過剰量の臭化マグネシウムもしくは臭化リチウムと０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
不活性溶媒としては、THF、DMF、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキサンおよびDMF／アセトニトリルの混合溶媒などが例示される。
工程１５
化合物（ＸＩＩＩ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
原料化合物（ＸＩ）は公知の方法（WO98/22455）あるいはそれに準じて得ることができる。化合物（ＸＩＩ）としては市販の化合物を用いることができる。
化合物（ＸＩ）を、不活性溶媒中、−100℃〜室温の間の温度で５分〜10時間、１当量から過剰量の塩基で処理した後、１当量から過剰量の化合物（ＸＩＩ）と−100℃〜室温の間の温度で５分〜30時間反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。なお、必要に応じ、テトラメチルエチレンジアミンや塩化セリウムなどを添加してもよい。
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
工程１６
化合物（Ｉｈ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩ）を無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｈ）を得ることができる。なお、必要に応じ、水を添加してもよい。
酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールおよびジオキサンなどが例示される。
工程１７
化合物（Ｉｉ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（ＸＩＩＩ）を不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸存在下、−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で１当量から過剰量のシアン化物と５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｉ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
シアン化物としては、トリメチルシリルシアニド、シアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよびトルエンなどが例示される。
工程１８
化合物（Ｉａ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
原料化合物（Ｉｉａ）は、工程１５においてＲ11とＲ12がケタール構造を形成している化合物（ＸＩＩ）を原料して用い、Ｒ11とＲ12がケタール構造を形成している化合物（ＸＩＩＩ）を得た後に、Ｒ11とＲ12がケタール構造を形成している化合物（ＸＩＩＩ）を原料として用い、工程１７に記載した方法を用いることで合成することができる。
化合物（Ｉｉａ）を、無溶媒または不活性溶媒中、１当量から過剰量の酸と０℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、THF、アセトン、アセトニトリル、トルエン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、ジオキサンおよびこれら不活性溶媒と水との混合溶媒などが例示される。
工程１９
化合物（Ｉｊ）は、次の反応工程に従い、製造することができる。
化合物（Ｉａ）を不活性溶媒中、１当量から過剰量の還元剤と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜48時間反応させることにより、化合物（Ｉｊ）を得ることができる。
還元剤としては、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン、トリエチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボロハイドライド、水素化アルミニウムリチウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノールおよびジオキサンなどが例示される。
工程２０
化合物（Ｉｋ）は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（ＸＩＶ）は市販品を用いるか、公知の方法［テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、30巻、5499ページ（1992年）］に準じて得ることができる。
化合物（ＸＩ）を、不活性溶媒中、−100℃〜室温の間の温度で５分〜10時間塩基で処理した後、ハロゲン化金属またはホウ素化合物と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜３０時間反応させ、さらに化合物（ＸＩＶ）を、不活性溶媒中、触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜30時間反応させることにより、化合物（Ｉｋ）を得ることができる。なお上記の触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下に行う反応では、必要に応じ、塩化リチウムや酸化銀などの塩類を添加してもよい。
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示される。
ハロゲン化金属としては、クロロトリブチルスズ、クロロトリメチルスズなどのハロゲン化アルキルスズ化合物類、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのハロゲン化亜鉛類などが例示され、ホウ素化合物としては、トリメトキシホウ素、フェニルホウ酸、ホウ酸などが例示される。
パラジウム錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどが例示される。
ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反応で用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
パラジウム錯体存在下での反応の際に用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルアセトアミド、DMF、DMSOなどが例示される。
工程２１
化合物（Ｉｍ）および化合物（Ｉｎ）は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物（ＸＶ）および化合物（ＸＶＩ）は市販品を用いるか、公知の方法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー、パーキン・トランスアクションズ１（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.１）、1954ページ（1973年）、J.Org.Chem.、60(7)巻、1936ページ（1995年）、Tetrahedron Lett.、30(42)巻、7719ページ（1994年）、Chem.Pharm.Bull.、40(10)巻、2597ページ（1992年）、J.Heterocyclic Chem.,７巻、815ページ（1970年）、J.Chem.Soc.Chem.Comm.、1183ページ（1985年）等］に準じて得ることができる。
化合物（ＸＩ）を、不活性溶媒中、−100℃〜室温の間の温度で５分〜10時間塩基で処理した後、ハロゲン化金属またはホウ素化合物と−100℃〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜30時間反応させ、さらに化合物（ＸＶ）を、不活性溶媒中、触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル錯体存在下、室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で５分〜30時間反応させることにより、化合物（Ｉｍ）を得ることができる。なお、化合物（ＸＶ）の代わりに化合物（ＸＶＩ）を用い、化合物（ＸＶ）の場合と同様の反応を行うことで化合物（Ｉｎ）を得ることができる。
上記の触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル錯体存在下に行う反応では、必要に応じ塩化リチウムや酸化銀などの塩類を添加してもよい。
塩基としては、リチウム、マグネシウム、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、ブチルリチウムなどが例示される。
ハロゲン化金属としては、クロロトリブチルスズ、クロロトリメチルスズなどのハロゲン化アルキルスズ化合物類、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛などのハロゲン化亜鉛類などが例示され、ホウ素化合物としては、トリメトキシホウ素、フェニルホウ酸、ホウ酸などが例示される。
パラジウム錯体としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、酢酸パラジウムなどが例示される。
ニッケル錯体としては、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどが例示される。
ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反応で用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサンなどが例示される。
パラジウム錯体もしくはニッケル錯体の存在下での反応の際に用いる不活性溶媒としては、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルアセトアミド、DMF、DMSOなどが例示される。
また、化合物（Ｉｍ）の中で、Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3がC(＝O)−NH−C(＝O)である化合物（Ｉｍａ）は、化合物（ＸＩ）とブロモフタル酸ジエチルなどのハロゲン化フタル酸ジエチルを用いて工程21に記載した方法に準じて反応させた後、加水分解し、さらに得られた生成物を尿素と反応させることにより得ることもできる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ9がカルバモイルである化合物は、Ｒ9がシアノである化合物を用いて、公知の方法［第４版実験化学講座 日本化学会編、22巻、151-154ページ（1992年）］あるいはそれに準じて得ることができる。
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ9がエチニルである化合物は、Ｒ9がシアノである化合物を公知の方法［第４版実験化学講座 日本化学会編、21巻、89-94ページ（1992年）］あるいはそれに準じてＲ9に相当する部分がアルデヒドの化合物に変換後、公知の方法［第４版実験化学講座 日本化学会編、19巻、306-307ページ（1992年）］あるいはそれに準じて得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
試験例：組み換えヒトPDE IV酵素阻害試験
ヒトホスホジエステラーゼcDNA（HSPDE4A）は、精巣より単離した。予想されるアミノ酸配列は、Bolger,G.ら［モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Mol.Cell.Biol.）、13巻、6558ページ（1993年）］の報告した配列（HSPDE4A5）からＮ末端側が、223アミノ酸削除されたものである。この組み換えタンパク質を大腸菌発現プラスミドを用いて発現、精製した。PDE活性は、Kincaid R.L.およびManganiello V.C.の方法［Method.Enzymol.,159,457-470（1988）］に従い、次の二段階過程により測定した。基質には[3Ｈ]cAMP（最終濃度１μmol/L）を用い、反応は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（50mmol/L,pH7.2）、MgCl2（１mmol/L）およびSoybean trypsin inhibitor（0.1mg/mL）を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、30℃で10〜30分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した５’−AMPを５’−ヌクレオシダーゼによって完全に分解した。DEAE-Sephadex A-25でクロマトグラフィーを行い、溶出した[3Ｈ]アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はDMSOに溶解して（濃度1.7％）添加した。
本試験において、化合物５は薬物濃度１μmol/Lにおいて87％の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に関わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
混合する有効成分としては、セロトニン(5HT)3受容体拮抗剤、セロトニン(5HT)4受容体作動薬、セロトニン(5HT)1A受容体作動薬、ドーパミン(D)2受容体拮抗剤、ヒスタミン(H)1受容体拮抗剤、ムスカリン受容体拮抗剤、ニューロキニン(NK)1受容体拮抗剤およびエンドセリン(ET)A受容体拮抗剤などが例示される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば口腔内、気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経口投与をあげることができる。
投与形態としては、噴霧剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤、軟膏、テープ剤などがある。
経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤は、例えば、カカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン酸などの担体を用いて調製され、座剤として提供される。また、噴霧剤は、活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ活性化合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などと活性化合物を用いて調製する。該担体としては、具体的には、乳糖、グリセリンなどが例示される。活性化合物および用いる担体の性質により、エアロゾル、ドライパウダーなどの製剤が可能である。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、経口の場合、成人一人当り0.01mg〜１ｇ、好ましくは0.05〜50mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り0.001〜100mg、好ましくは0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノン（化合物１）
（工程Ａ）２−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）アセトニトリル（化合物１ａ）の合成
８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボアルデヒド(12g,62mmol)のアセトニトリル(140mL)溶液に、臭化リチウム(12ｇ,110mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(12mL,95mmol)を滴下した。15分後、氷冷し、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン(19mL,110mmol)を滴下し、室温で２時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液から減圧下溶媒留去し、淡黄色油状物を得た。この粗製の５−ブロモメチル−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサンのDMF(180mL)溶液に、シアン化ナトリウム(9.2ｇ,190mmol)を加え、室温で60時間攪拌した。氷冷下、水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物１ａ(6.8ｇ,53％)を灰白色固体として得た。
融点121−125℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)3.60(s,2H),3.88(s,3H),4.33(s,4H),6.50(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)205(M+).
（工程Ｂ）４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピメリン酸ジメチル（化合物１ｂ）の合成
工程Ａで得られた化合物１ａ(6.2ｇ,30mmol)のアセトニトリル(94mL)溶液に、トリトン−Ｂの40％メタノール溶液(1.4mL,3.0mmol)およびアクリル酸メチル(27mL,300mmol)を加え、５時間加熱還流した。放冷後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製することにより、化合物１ｂ(6.4ｇ,56％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.05-2.37(m,4H),2.39-2.59(m,2H),2.62-2.82(m,2H),3.60(s,6H),3.87(s,3H),4.20-4.40(m,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),7.01(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)377(M+).
（工程Ｃ）４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（化合物１ｃ）の合成
工程Ｂで得られた化合物１ｂ(6.4ｇ,17mmol)の１，２−ジメトキシエタン(96mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(2.0ｇ,50mmol)を加えた。３時間加熱還流後、放冷し、氷水中に注ぎ、６mol/Lの塩酸水で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製し、化合物１ｃ(5.0ｇ,86％）を白色固体として得た。
融点129−132℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.21-2.50(m,3H),2.61-2.89(m,2H),3.11(d,J=15Hz,1H),3.79(s,3H),3.89(s,3H),4.37(s,4H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=9Hz,1H),12,2(s,1H).
MASS(m/z)345(M+).
（工程Ｄ）化合物１の合成
工程Ｃで得られた化合物１ｃ(5.0ｇ,15mmol)、DMSO(50mL)、水(５mL)および塩化ナトリウム(5.0ｇ)の混合物を150℃で５時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製し、化合物１(3.6ｇ,86％)を白色固体として得た。
融点157−161℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.21-2.41(m,2H),2.45-2.72(m,4H),2.81-3.00(m,2H),3.89(s,3H),4.37(s,4H),6.51(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)287(M+).
実施例２：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノンエチレンケタール（化合物２）
（工程Ａ）４−ヒドロキシ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノンエチレンケタール（化合物２ａ）の合成
５−ブロモ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン(10ｇ,41mmol)をTHF(65mL)に溶解し、−78℃にて、1.59mol/Lのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液(28mL,45mmol)を滴下した。15分後、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(9.6ｇ,61mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、１時間攪拌後、室温にて20分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製することにより、化合物２ａ(9.0ｇ,68％)を白色固体として得た。
融点94−96℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.58-1.72(m,2H),1.88-2.28(m,6H),3.57(s,1H),3.86(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.35(s,4H),6.46(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)322(M+).
（工程Ｂ）化合物２の合成
工程Ａで得られた化合物２ａ(0.49ｇ,1.5mmol)を塩化メチレン(4.9mL)に溶解し、−78℃にて、トリメチルシリルシアニド(0.26mL,1.9mmol)を加え、続いて三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体(0.20mL,1.6mmol)を滴下し、10分間攪拌後、室温にて、10分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製することにより、化合物２(0.30ｇ,61％)を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.79-1.95(m,2H),2.06-2.20(m,4H),2.30-2.46(m,2H),3.87(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)331(M+).
実施例３：化合物１
実施例２で得られた化合物２(0.29ｇ,0.87mmol)をアセトン(2.9mL)に溶解し、６mol/Lの塩酸水(1.2mL,7.2mmol)を加え、３時間加熱還流した。放冷後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、化合物１(0.23ｇ,92％)を白色固体として得た。
実施例４：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物３）およびトランス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物４）
（工程Ａ）２−［４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキシリデン］−１，３−ジチアン（化合物３ａ）の合成
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン(5.0mL,26mmol)のTHF(50mL)溶液に、氷冷下、1.54mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(17mL,26mmol)を滴下した。10分後、混合物を−78℃に冷却し、実施例１で得られた化合物１(3.6ｇ,13mmol)のTHF(40mL)溶液を滴下した。10分後、飽和食塩水を加え、室温下、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１で溶出）で精製することにより、化合物３ａ(3.9ｇ,79％)を白色固体として得た。
融点164−166℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.70-1.92(m,2H),2.05-2.24(m,2H),2.28-2.53(m,4H),2.89(t,J=6Hz,4H),3.18-3.38(m,2H),3.87(s,3H),4.36(s,4H),6.47(d,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)389(M+).
（工程Ｂ）化合物３および化合物４の合成
工程Ａで得られた化合物３ａ(3.9ｇ,10mmol)をメタノール(120mL)中に懸濁し、70％過塩素酸(1.7mL,20mmol)および塩化水銀(HgCl2)(4.3ｇ,16mmol)を加え、４時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を飽和重曹水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶出）で精製し、粗製の化合物３を白色固体として得、さらに化合物４(0.18ｇ,5.5％)を無色透明油状物として得た。化合物３はさらに酢酸エチルで再結晶することにより、白色結晶(0.57ｇ,17％)として得た。
化合物３
融点123−124℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.75-2.22(m,6H),2.27-2.51(m,3H),3.71(s,3H),3.88(s,3H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)331(M+).
化合物４
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.92-2.38(m,8H),2.70-2.88(m,1H),3.69(s,3H),3.87(s,3H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)331(M+).
実施例５：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物５）
実施例４で得られた化合物３(0.55ｇ,1.7mmol)とメタノール(3.3mL)の混合物にTHF(3.3mL)を加え、溶解させた。1.3mol/Lの水酸化カリウム水溶液(2.6mL)を滴下し、室温で１時間攪拌後、水中に注ぎ、酢酸エチルを加え水層を抽出した。水層を１mol/L塩酸水で酸性にし、析出した固体を濾取し、エタノールでリスラリーすることにより、化合物５(0.45ｇ,86％)を白色固体として得た。
融点228−230℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.59-1.90(m,4H),1.94-2.10(m,2H),2.20-2.45(m,3H),3.75(s,3H),4.27(dd,J=5,12Hz,4H),6.60(d,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),12.2(br s,1H).
MASS(m/z)317(M+).
元素分析C17H19NO5として
実測値（％）Ｃ：64.09,Ｈ：6.01,Ｎ：4.51
計算値（％）Ｃ：64.34,Ｈ：6.03,Ｎ：4.41
実施例６：１−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−４−メトキシメチレンシクロヘキサンカルボニトリル（化合物６）
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(34ｇ,99mmol)をTHF(320mL)に懸濁し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(11ｇ,99mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、実施例１で得られた化合物１(15ｇ,52mmol)のTHF(150mL)溶液を滴下し、室温で45分間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝３/１で溶出）で精製することにより、化合物６(14ｇ,82％)を白色固体として得た。
融点112−113℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.67-1.82(m,2H),2.08-2.60(m,5H),2.82-2.98(m,1H),3.57(s,3H),3.87(s,3H),4.36(s,4H),5.84(s,1H),6.47(d,J=9Hz,1H),6.80(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)315(M+).
実施例７：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（化合物７）およびトランス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（化合物８）
実施例６で得られた化合物６(10ｇ,32mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、６mol/Lの塩酸水(210mL)を滴下し、室温で２時間攪拌後、５mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝２/１で溶出）で精製することにより、化合物７(7.7ｇ,80％)、化合物８(1.7ｇ,18％)を共に無色油状物として得た。
化合物７
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.80-2.35(m,7H),2.38-2.57(m,2H),3.88(s,3H),4.36(s,4H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,1H),9.68(s,1H).
MASS(m/z)301(M+).
化合物８
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.75-1.96(m,2H),2.06-2.37(m,6H),2.56-2.65(m,1H),3.87(s,3H),4.33(s,4H),6.46(d,J=9Hz,1H),6.78(d,J=9Hz,1H),9.73(s,1H).
MASS(m/z)301(M+).
実施例８：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物５）
実施例７で得られた化合物７(7.7ｇ,26mmol)、りん酸二水素ナトリウム(3.1ｇ,26mmol)および２−メチル−２−ブテン(12mL,120mmol)をｔｅｒｔ−ブチルアルコール(155mL)に溶解し、氷冷下、80％亜塩素酸(3.2ｇ,28mmol)の水(46mL)溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。亜硫酸水素ナトリウム(5.3ｇ,51mmol)を加え、15分間攪拌後、２mol/mLの水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。６mol/Lの塩酸水でpH3.5に調整し、析出した固体を濾取し、エタノールで再結晶することにより、化合物５(5.5ｇ,67％)を白色結晶として得た。
実施例９：シス−４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物９）
実施例１で得られた化合物１(0.42ｇ,1.5mmol)をメタノール(8.4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.11ｇ,3.0mmol)を加えた。室温で１時間攪拌後、再度、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.057ｇ,1.5mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、氷冷下、１mol/L塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝１/２で溶出）で精製し、エタノールで再結晶することにより、化合物９(0.20ｇ,48％)を白色結晶として得た。
融点137−138℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.75-1.99(m,4H),2.01-2.22(m,2H),2.30-2.54(m,2H),3.56-3.79(m,1H),3.87(s,3H),4.38(s,4H),6.48(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)289(M+).
元素分析C16H19NO4・0.1H2Oとして
実測値（％）Ｃ：66.21,Ｈ：6.94,Ｎ：4.82
計算値（％）Ｃ：66.01,Ｈ：6.65,Ｎ：4.81
実施例１０：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンイリデン酢酸エチルエステル（化合物１０）
ホスホノ酢酸トリエチル(0.72mL,3.6mmol)をTHF(9.4mL)に溶解し、氷冷下、60％水素化ナトリウム(0.15ｇ,3.6mmol)を加えた。室温で15分間攪拌後、氷冷下、実施例１で得られた化合物１(0.94ｇ,3.3mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝２/１で溶出）で精製することにより、化合物１０(1.4ｇ,97％)を白色固体として得た。
融点110−112℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.28(t,J=7Hz,3H),1.85-2.10(m,2H),2.31-2.60(m,4H),2.67-2.89(m,1H),3.87(s,3H),3.92-4.12(m,1H),4.16(q,J=7Hz,2H),4.36(s,4H),5.71(s,1H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)357(M+).
実施例１１：４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサンイリデン酢酸（化合物１１）
実施例１０で得られた化合物１０(0.31ｇ,0.87mmol)をエタノール(3.1mL)およびTHF(3.1mL)に懸濁し、２mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL,1.3mmol)を加え、70℃で１時間攪拌後、さらに２mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(0.65mL,1.3mmol)を加え、70℃で１時間攪拌した。氷冷下、１mol/Lの塩酸水を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、エタノールでトリチュレーションすることにより、化合物１１(0.23ｇ,82％)を白色固体として得た。
融点203−204℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.75-2.00(m,2H),2.05-2.67(m,5H),3.74(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.15-4.43(m,4H),5.69(s,1H),6.59(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),12.1(br s,1H).
MASS(m/z)329(M+).
元素分析C18H19NO5・0.1H2Oとして
実測値（％）Ｃ：65.30,Ｈ：6.09,Ｎ：4.19
計算値（％）Ｃ：65.29,Ｈ：5.84,Ｎ：4.23
実施例１２：４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサノン（化合物１２）
（工程Ａ）２−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アセトニトリル（化合物１２ａ）の合成
特開平10-147585記載の方法およびそれに準じた方法により得られる７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒド(9.3ｇ,45mmol)のアセトニトリル(47mL)溶液に、臭化リチウム(8.9ｇ,85mmol)を加え、続いてトリメチルシリルクロリド(8.5mL,67mmol)を滴下した。15分後、氷冷し、１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン(13mL,76mmol)を滴下し、室温で２時間攪拌した。トルエンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液から減圧下溶媒留去し、淡黄色油状物を得た。この粗製の７−ブロモメチル−４−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソールのDMF(73mL)溶液に、シアン化ナトリウム(5.0ｇ,102mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出）で精製することにより、化合物１２ａ(9.1ｇ,92％)を灰白色固体として得た。
融点58−59℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.71(s,6H),3.60(s,2H),3.88(s,3H),6.50(d,J=9Hz,1H),6.76(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)219(M+).
（工程Ｂ）４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピメリン酸ジメチルエステル（化合物１２ｂ）の合成
工程Ａで得られた化合物１２ａ(9.0ｇ,41mmol)のアセトニトリル(135mL)溶液に、トリトン−Ｂの40％メタノール溶液(1.9mL,4.1mmol)およびアクリル酸メチル(37mL,410mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。水および１mol/Lの塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／２で溶出）で精製することにより、化合物１２ｂ(11ｇ,68％)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.69(s,6H),2.05-2.31(m,4H),2.40-2.64(m,4H),3.60(s,6H),3.89(s,3H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)391(M+).
（工程Ｃ）４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（化合物１２ｃ）の合成
工程Ｂで得られた化合物１２ｂ(11ｇ,27mmol)の１，２−ジメトキシエタン(161mL)溶液に、60％水素化ナトリウム(3.3ｇ,83mmol)を加えた。３時間加熱還流後、放冷し、氷水中に注ぎ、６mol/Lの塩酸水で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製することにより、化合物１２ｃ(8.4ｇ,86％)を白色固体として得た。
融点146−147℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.71(s,3H),1.73(s,3H),2.12-2.27(m,1H),2.32-2.55(m,2H),2.67-3.00(m,3H),3.78(s,3H),3.89(s,3H),6.51(d,J=9Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,1H),12.2(s.1H).
MASS(m/z)359(M+).
（工程Ｄ）化合物１２の合成
工程Ｃで得られた化合物１２ｃ(8.3ｇ,23mmol)、DMSO(83mL)、水(8.3mL)および塩化ナトリウム(8.3ｇ)の混合物を150℃で12時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製することにより、化合物１２(5.6ｇ,81％)を白色固体として得た。
融点153−154℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.72(s,6H),2.35-2.61(m,6H),2.77-2.97(m,2H),3.90(s,3H),6.53(d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=９Hz,1H).
MASS(m/z)301(M+).
実施例１３：シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物１３）およびトランス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（化合物１４）
（工程Ａ）２−［４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキシリデン］−１，３−ジチアン（化合物１３ａ）の合成
２−トリメチルシリル−１，３−ジチアン(0.56mL,3.0mmol)のTHF(5.6mL)溶液に、氷冷下、1.54mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.9mL,3.0mmol)を滴下した。15分後、混合物を−78℃に冷却し、実施例１２で得られた混合物１２(0.42ｇ,1.4mmol)のTHF(0.6mL)溶液を滴下した。20分後、飽和食塩水を加え、室温下、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１で溶出）で精製することにより、化合物１３ａ(0.53ｇ,93％)を白色固体として得た。
融点194−197℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.72(s,6H),1.86-2.53(m,8H),2.90(t,J=6Hz,4H),3.17-3.33(m,2H),3.88(s,3H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)403(M+).
（工程Ｂ）化合物１３および化合物１４の合成
工程Ａで得られた化合物１３ａ(3.0ｇ,7.4mmol)をメタノール(105mL)中に懸濁し、70％過塩素酸(1.3mL,15mmol)および塩化水銀(HgCl2)(3.2ｇ,12mmol)を加え、60℃で１時間攪拌した。塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過し、濾液を飽和重曹水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）で精製することにより、化合物１３(1.4ｇ,53％)を白色固体として、また化合物１４(0.31ｇ,12％)を無色透明油状物として得た。
化合物１３
融点79−80℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.72(s,6H),1.87-2.27(m,8H),2.30-2.43(m,1H),3.71(s,3H),3.88(s,3H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)345(M+).
化合物１４
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.71(s,6H),1.90-2.26(m,8H),2.72-2.80(m,1H),3.70(s,3H),3.88(s,3H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,1H).
MASS(m/z)345(M+).
実施例１４：シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１５）
実施例１３で得られた化合物１３(1.7ｇ,5.0mmol)とメタノール(10mL)の混合物にTHF(5.2mL)を加え、溶解させた。1.3mol/Lの水酸化カリウム水溶液(7.7mL,10mmol)を滴下し、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を１mol/L塩酸水で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をエタノールで再結晶することにより、化合物１５(1.1ｇ,64％)を白色結晶として得た。
融点195−198℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.50-1.78(m,8H),1.79-2.13(m,4H),2.15-2.37(m,3H),3.79(s,3H),6.64(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),12.3(br s,1H).
MASS(m/z)331(M+).
元素分析C18H21NO5として
実測値（％）Ｃ：65.33,Ｈ：6.40,Ｎ：4.27
計算値（％）Ｃ：65.24,Ｈ：6.39,Ｎ：4.23
実施例１５：４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−３−シクロヘキセノン（化合物１６）
実施例２の工程Ａで得られた化合物２ａ(1.2ｇ,3.6mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(1.２mg,0.0063mmol)に水(70mL)およびトルエン(140mL)を加え、４時間加熱還流した。放冷後、トルエンで抽出し、飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出）で精製することにより、化合物１６(0.88ｇ,94％)を淡黄色固体として得た。
融点56−59℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.59(t,J=7Hz,2H),2.75-2.85(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.88(s,3H),4.25-4.37(m,4H),5.83(t,J=4Hz,1H),6.48(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)260(M+).
実施例１６：５−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−インダノン（化合物１７）
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物Ａ(0.30ｇ,1.8mmol)と市販の５−ブロモ−１−インダノン(0.39ｇ,1.8mmol)の混合物にＤＭＦ(3.0mL)を加え溶解させた後、炭酸ナトリウム(0.39ｇ,3.7mmol)、酢酸パラジウム(0.020ｇ,0.090mmol)を添加した。100℃で２時間攪拌後、110℃で0.9時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加して固形物を濾別した後、得られた溶液を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）精製後、アセトン再結晶により、化合物１７(0.15ｇ,28％)を白色固体として得た。
融点168℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.70-2.74(m,2H),3.18(br t,2H),3.93(s,3H),4.28-4.32(m,2H),4.36-4.39(m,2H),6.61(d,J=9Hz,1H),6.90(d,J=9Hz,1H),7.53(dd,J=2,8Hz,1H),7.61(d,J=2Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)296(M+).
実施例１７：６−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−テトラロン（化合物１８）
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物Ａ(0.37ｇ,1.7mmol)と６−トリフルオロメタンスルホニル−１−テトラロン(0.51ｇ,1.7mmol)［シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication）、23巻(21)、2965ページ(1993年)等］の混合物にＤＭＦ(3.7mL)を加え溶解させた後、炭酸ナトリウム(0.37ｇ,3.5mmol)、酢酸パラジウム(0.020ｇ,0.090mmol)を添加した。100℃で1.5時間攪拌後、120℃で2.3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加して固形物を濾別した後、得られた溶液を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）精製後、アセトン再結晶、次いでエタノール再結晶により、化合物１８(0.070ｇ,8.0％)を白色固体として得た。
融点156−158℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.12-2.21(m,2H),2.67(t,J=7Hz,2H),3.01(t,J=6Hz,2H),3.93(s,3H),4.28-4.31(m,2H),4.36-4.38(m,2H),6.59(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H),7.39(d,J=1Hz,1H),7.46(dd,J=2,8Hz,1H),8.06(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)310(M+).
実施例１８：７−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−ベンゾスベロン（化合物１９）
窒素雰囲気下、参考例１で得られた化合物Ａ(0.37ｇ,1.6mmol)と７−ブロモ−１−ベンゾスベロン(0.38ｇ,1.6mmol)の混合物にＤＭＦ(3.3mL)を加え溶解させた後、炭酸ナトリウム(0.33ｇ,3.1mmol)、酢酸パラジウム(0.020ｇ,0.080mmol)を添加した。100℃で6.5時間攪拌後、反応液に酢酸エチルを添加して固形物を濾別した。得られた溶液を水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。固形物を濾別した後、得られた溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１で溶出）精製後、エタノール再結晶、次いでアセトン再結晶することにより、化合物１９(0.16ｇ,32％)を白色固体として得た。
融点124−126℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.83-1.94(m,4H),2.74-2.78(m,2H),2.96-3.01(m,2H),3.93(s,3H),4.28-4.31(m,2H),4.36-4.39(m,2H),6.59(d,J=9Hz,1H),6.89(d,J=9Hz,1H),7.36(d,J=2Hz,1H),7.47(dd,J=2,8Hz,1H),7.79(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)324(M+).
実施例１９：２−［４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサン−１−イル］酢酸エチルエステル（化合物２０）
実施例１０で得られた化合物１０(0.55ｇ,1.5mmol)をエタノール(5.5mL)およびアセトン(8.0mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(50％含水)(0.11ｇ)を加え、常温常圧にて、３時間水素添加反応を行った。触媒除去後、濾液から減圧下溶媒留去することにより、化合物２０(0.54ｇ,100％)を淡黄色油状の異性体混合物として得た。
NMR(CDCl3,δ,ppm)1.18-1.33(m,3H),1.45-1.73(m,3H),1.77-1.97(m,4H),2.25-2.42(m,4H),3.87および3.88(各々s,計3H),4.04-4.27(m,2H),4.35(s,4H),6.48および6.49(各々d,J=9Hz,計1H),6.84および6.88(各々d,J=9Hz,計1H).
MASS(m/z)359(M+).
実施例２０：２−［４−シアノ−４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）シクロヘキサン−１−イル］酢酸（化合物２１）
実施例１９で得られた化合物２０(0.41ｇ,1.1mmol)をエタノール(4.1mL)に溶解し、２mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温にて１時間攪拌後、60℃にて、20分間攪拌した。放冷後、水および酢酸エチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を6mol/L塩酸水で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、トルエンを加え、減圧下溶媒留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エタノールで再結晶することにより、化合物２１(0.13ｇ,36％)を白色結晶の異性体混合物として得た。
融点149−150℃
NMR(DMSO-d6,δ,ppm)1.25-1.57(m,2H),1.63-1.95(m,5H),2.08-2.35(m,4H),3.74(s,3H),4.15-4.42(m,4H),6.59(d,J=９Hz,1H),6.81および6.86(各々d,J=9Hz,計1H),12.1(s,1H).
MASS(m/z)359(M+).
実施例２１：４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１（３H）−イソベンゾフラノン（化合物２２）
参考例１で得られた化合物Ａ(0.40ｇ,1.9mmol)と参考例３で得られた化合物Ｃ(0.57ｇ,1.9mmol)の実施例１７と同様の方法で処理することによって得られた４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−２−アセトキシメチル安息香酸エチル(0.61ｇ)に、エタノール(6.0mL)、５mol/L水酸化カリウム水溶液(1.2mL)を加え室温で35分間攪拌し、減圧下溶媒留去した後、水を添加した。得られた溶液に６mol/L塩酸を加えpH２に調整した後、析出した固体を濾取、減圧下乾燥して白色固体(0.46ｇ)を得た。
この固体に酢酸(4.2mL)を加え、90℃で攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸を中和した後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２で溶出）精製し、エタノールで再結晶することにより化合物２２(0.33ｇ,70％)を白色固体として得た。
融点158−160℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)3.94(s,3H),4.28-4.32(m,2H),4.37-4.40(m,2H),5.35(s,2H)6.62(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H).
MASS(m/z)298(M+).
元素分析C17H14O5として
実測値（％）Ｃ：68.55,Ｈ：4.61
計算値（％）Ｃ：68.45,Ｈ：4.73
実施例２２：４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フタル酸イミド（化合物２３）
アルゴン気流下、参考例２で得られた化合物Ｂ(0.12ｇ,0.4mmol)にエチレングリコール(0.6mL)と尿素(0.02ｇ,0.4mmol)を加え、150℃で5.3時間攪拌した。室温下反応液にエタノールを加え、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより化合物２３(0.08ｇ,73％)を黄色固体として得た。
融点285−287℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)3.94(s,3H),4.29-4.32(m,2H),4.37-4.40(m,2H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),7.27(br s,1H),7.84-7.88(br t,2H),8.04(s,1H).
MASS(m/z)311(M+).
元素分析C17H13NO5として
実測値（％）Ｃ：65.49,Ｈ：4.25,Ｎ：4.22
計算値（％）Ｃ：65.59,Ｈ：4.21,Ｎ：4.50
参考例１
（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ホウ酸（化合物Ａ）
５−ブロモ−８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン(7.4ｇ,30mmol)にTFH(74mL)を加えて溶解させ、−78℃に冷却した後、1.54mol/L n-ブチルリチウム／ヘキサン溶液(23mL,35mmol)を滴下し、−78℃で0.5時間攪拌した。
この反応液に、トリメトキシホウ素(4.8mL,42mmol)のTHF(15mL)溶液を−78℃で添加して1.7時間攪拌した後、更に室温で1.8時間攪拌した。塩酸を添加してｐH1にして酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾別し、得られた溶液から減圧下溶媒留去した後、トルエン再結晶により、化合物Ａ(4.35ｇ,68％)を乳白色固体として得た。
融点＞300℃
1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)3.91(s,3H),4.34-4.41(m,4H),5.73(s,2H),6.59(d,J=8Hz,1H),7.37(d,J=8Hz,1H).
MASS(m/z)210(M+).
参考例２
４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フタル酸（化合物Ｂ）
参考例１で得られた化合物Ａ(0.70ｇ,3.3mmol)と文献［J.Org.Chem.,58,239(1993)］にて既知の４−ブロモフタル酸ジエチル(1.00ｇ,3.3mmol)を実施例１７と同様の反応で処理することによって得られた４−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）フタル酸ジエチル(0.69ｇ,1.8mmol)にエタノール(7.0mL)と６mol/L水酸化カリウム水溶液(1.4mL)を加え、室温で２時間攪拌した後、エタノールを減圧下留去した。得られた溶液に水を加え、６mol/L塩酸にてpH２に調整した後、析出した結晶を濾取、減圧乾燥することにより化合物Ｂ(0.55ｇ,94％)を白色固体として得た。
融点192−196℃
NMR(DMSO-d6,δ,ppm)3.79(s,3H),4.26(s,4H),4.37-4.40(m,2H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.63-7.72(m,3H),13.07(br s,1H).
MASS(m/e)312(M+-18).
参考例３
２−アセトキシメチル−４−ブロモ安息香酸エチル（化合物Ｃ）
（工程Ａ）４−ブロモ−２−ブロモメチル安息香酸エチル（化合物Ｃａ）
４−ブロモ−２−メチル安息香酸エチル(10.0ｇ,41mmol)にα，α，α−トリフルオロトルエン(300mL)、Ｎ−ブロモコハク酸イミド(7.54ｇ,42mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(2.0ｇ,12mmol)を加え、80℃で5.5時間攪拌した。反応液に水を加え分液した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１で溶出）精製した後、ヘキサンで再結晶することにより化合物Ｃａ(4.07ｇ,31％)を白色固体として得た。
融点56.0−57.0℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)1.42(t,J=7.1Hz,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.89(s,2H),7.50 (dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H).
MASS(m/e)300(M+).
（工程Ｂ）化合物Ｃ
化合物Ｃａ(1.0ｇ,3.2mmol)に酢酸(10mL)、酢酸ナトリウム(4.0ｇ,49mmol)を加え、120℃で0.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸を中和した後、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。固形物を濾別した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１で溶出）精製し、化合物Ｃ(0.69ｇ,71％)を白色固体として得た。
融点51.5−52.5℃
NMR(CDCl3,δ,ppm)1.39(t,J=7.1Hz,3H),2.17(s,3H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),5.50(s,2H),7.51(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H).
MASS(m/e)300(M+).
産業上の利用可能性
本発明により、ホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤として有用な含酸素複素環化合物を提供することができる。
Claims (11)
- 式(Ｉ）
｛式中、ｍは０〜４の整数を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、ポリシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、シアノ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表わす（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）か、−CONR7R8（式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ7とＲ8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表わし、Ｒ5はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、Ｒ6は水素原子またはハロゲンを表わし、Ｙは式（ＩＩ）
［式中、Ｒ9はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表わし、Ｒ10は水素原子を表わすか、あるいはＲ9とＲ10が一緒になって結合を表わし（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ11はヒドロキシ、ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のテトラゾリル、−NR13R14（式中、Ｒ13およびＲ14は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ13とＲ14が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−COOR15（式中、Ｒ15は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）、−CONR16R17（式中、Ｒ16およびＲ17は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わすか、Ｒ16とＲ17が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−CH2COOR18（式中、Ｒ18は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）を表わし、Ｒ12は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わすか、Ｒ11とＲ12が一緒になって、−OCH2(CH2)pO−（式中、ｐは１〜３の整数を表わす）、−CR19R20O−（式中、Ｒ19およびＲ20は同一または異なって、水素原子またはシアノを表わす）、＝CHOR21（式中、Ｒ21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表わす）、＝CHCOOR22（式中、Ｒ22は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす）または＝Ｏを表わす］、式（ＩＩＩ）
［式中、ｎは０〜４の整数を表わし、ＸはCH2、NR23（式中、Ｒ23は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表わす）またはＯを表わす］、式（ＩＶ）
［式中、Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3はO−N＝CH、S−N＝CH、O−CH＝CH、S−CH＝CH、N＝CH−S、N＝CH−O、C(＝O)−NH−NH、C(＝O)−N＝N、C(＝O)−CH2−C(＝O)、C(＝O)−NRa−C(＝O)（式中、Ｒaは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表わす）またはCH2−NRb−C(＝O)（式中、Ｒbは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表わす）を表わす］、２，１，３−ベンゾチアジアゾリルまたは２，１，３−ベンゾフラザニルを表わす｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - Ｙが式（ＩＩ）である請求の範囲１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ9がシアノである請求の範囲２記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- ｍが０または１である請求の範囲１〜３のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がすべて水素原子であるか、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうち１つの基が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、かつ残りの３つの基が水素原子である請求の範囲１〜４のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ11がカルボキシまたはヒドロキシを表わすか、Ｒ11がＲ12と一緒になって＝Ｏを表わす請求の範囲１〜５のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｙが式（ＩＩＩ）である請求の範囲１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- ｎが１である請求の範囲７記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- ＸがCH2である請求の範囲７または８記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬。
- 請求の範囲１記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなるホスホジエステラーゼ（PDE）IV阻害剤。
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