MXPA01002102A - Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos heterociclicos que contienen oxigeno representados por la siguiente formula (I): (ver formula) en donde m representa un entero de 0 hasta 4; R1, R2, R3, y R4 independientemente representan un atomo de hidrogeno, alquilo inferior substituido o no substituido, etcetera; R5 representa alcoxi inferior substituido o no substituido, etcetera; R6 representa un atomo de hidrogeno etcetera; e Y representa la siguiente formula (II): (ver formula) en donde R9 represente ciano etcetera, R10 representa un atomo de hidrogeno Etcetera, R11 representa carboxi etcetera, y R12 representa un atomo de hidrogeno etcetera; y similares; o sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS QUE CONTIENEN OXÍGENO Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos heterociclicos que contienen oxigeno los cuales tiene actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa (PDE) IV y que son útiles como un agente terapéutico para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica y nefritis; enfermedades autoinmunes tales como enfermedad del pulmón pulmonaria obstructiva crónica, reumatismo, esclerosis múltiple, enfermedad Crohn, psoriasis y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia; organopatia asociada con reflujo isquémico causado por falla cardiaca, infarto y enfermedad cerebrovascular , y similares; diabetes resistente a la insulina; heridas; SIDA; osteoporosis; piedra urinaria; incontinencia urinaria y similares; y como un agente recuperativo por fatiga, malestares y similares.
Ref. 127520 Antecedentes de la Invención Hasta ahora, se conoce que las funciones de numerosas hormonas y neurotrasmitores se expresan por un incremento en la concentración de adenosina de monofosfato 3 ', 5 ' -ciclico (cA P) o guanosina de monofosfato 3' , 5' -cíclico (cGMP), ambos de los cuales son los mensajeros secundarios en las células. Las concentraciones celulares de cAMP y cGMP son controladas por la generación y descomposición de los mismos, y su descomposición se lleva a cabo por la fosfodiestexasa (PDE) . Además, cuando se inhibe la PDE, las concentraciones de estos mensajeros - secundarios celulares se incrementa. Hasta la presente, 8 tipos de isozimas de PDE se han encontraron, y los inhibidores selectivos de isozimas PDE se espera que exhiban un efecto farmacéutico basado en su significado fisiológico y distribución in vivo [Tips, 1JL , 150 (1990), ibid., 1_2, 19 (1991), and Biochemical & Biophysical Research Communicat ios , 250, 751 (1998) ] .
Es conocido que la activación de leucocitos inflamatorios puede ser suprimido incrementando la concentración del cAMP celular. La activación extraordinaria de leucocitos causa la secreción de citoquinas inflamatorias tales como el factor de necrosis del tumor (TNF) , y expresión de las moléculas de adhesión celulares tales como moléculas de adhesión intercelular (ICAM), seguido por infiltración celular [J. Mol. Cell. Cardiol. , 12 (Suppl. II), 561 (1989)] .
Es conocido que la contracción de un músculo liso respiratorio puede suprimirse incrementando la concentración del cAMP celular (T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, eds S. R. O'Donell and C. G. A. Persson, 1988, 37, Bir hauser-Verlag ) . La contracción extraordinaria de un músculo liso respiratorio es un síntoma principal de asma bronquial. La infiltración de leucocitos inflamatorios tales como neutrófilos es observada en lesiones de organopatía asociada con reflujo isquémico tal como isquemia del miocardio. Se ha encontrado que el PDE de tipo IV (PDE IV) principalmente participa en la descomposición del cAMP en estas células inflamatorias y células de músculo liso traqueal. Por lo tanto, los inhibidores selectivos para PDE IV se esperan que tengan un efecto terapéutico y/o preventivo en enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias obstructivas, y enfermedades isquémicas .
Los inhibidores de PDE IV se esperan que prevengan el progreso y extensión de la reacción inflamatoria transmitida por citoquinas inflamatorias tales como TNFa e interleuquin (IL)-8, debido a que los inhibidores de PDE IV suprimen la secreción de estas citoquinas incrementando la concentración de cAMP. Por ejemplo, el TNFa se reportó para ser un factor de diabetes resistente a la insulina debido a que rechaza del mecanismo fosforilat ado de receptores de insulina en músculos y células grasas [J. Clin. Invest., 94 , 1543 (1994)]. Similarmente, es sugerido que los inhibidores de PDE IV pueden ser útiles para enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y enfermedad de Crohn porque el TFNa participa en el principio y progreso de esta enfermedad [Nature Medicine, 1_, 211 (1995) y posteriores, 1, 244 (1995)] .
Adicionalmente, la participación del TNFa en el sentimiento de fatiga después de la diálisis y de los pacientes que sufren de cáncer también se reportó [International Journal of Artificial Organs, 2J1, 83 (1998) y Oncology Nursing Forum, 19 , 419 (1992)]. Consecuentemente, un inhibidor de PDE IV puede ser esperado para ser efectivo para mejorar en fatiga, malestares, y similares.
Se ha reportado para un fármaco que incrementa el cAMP promueve la cicatrización de heridas (The 68th Annual Meeting of Japan Pharmacological Society (in Nagoya), Presentation P3-116 (1995)].
Los inhibidores PDE IV exhiben un efecto terapéutico para modelos de osteopenia carcinoma tosa , modelo de escisión de nervio esciatico y modelo de ovarioctómico , los cuales son modelos de animales para osteoporosis y sus posibilidades como un agente terapéutico para esteoporosis se han sugerido (Jpn. J. Pharmacol., 79, 477 (1999) ] .
La relajación de uréter es conocida para promover la excreción de cálculos mientras un inhibidor PDE IV suprime el movimiento vermicular de uréter, y por lo tanto, esto es una sugerencia para la probabilidad de ser efectiva para la terapia y/o prevención de cálculos urinarios [J-Urol., 160, 920 (1998)].
Las solicitudes de Patente sin Examinar Publicadas Japonesas No. 95/242543 y 95/242655 describen derivados de 1 , 3-benzodioxano como un agente terapéutico para enfermedades hepáticas. La WO 92/10494 describe derivados de 1 , 4 -benzodioxano que tienen una acción antagonística a los receptores de serotonina (5HT)3.
En la US 5166367, se describen derivados de 1 , 4 -benzodioxanó que tienen una acción anti-alucinógena .
En la Solicitud de Patente No Examinada Publicada Japonesa No. 88/179868, se describen derivados de 1 , 4 -benzodioxano que tienen una acción vasodilatadora.
La AU 521225 describe derivados de 1,4-benzodioxano como intermediarios para la síntesis de cinamoilpiperazina .
La WO 98/22455 describe derivados de 1,4-benzodioxano que tienen actividad inhibitoria de PDE IV.
Descripción de la Invención Nuevos y útiles inhibidores PDE IV se esperan que tengan un efecto terapéutico o preventivo para enfermedades de un rango amplio. Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que tienen una acción broncodilatadora o antiinflamatoria debido a la presencia de una acción inhibidora selectiva PDE IV así que las concentraciones de cAMP en células se incrementen.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno representados por la siguiente fórmula (I) : ( ) en donde m representa un entero de 0 hasta 4 R1, R2, R3, y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, policicloalqui lo , alcoxicarbonilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, alconoiloxi inferior substituido o no substituido, ciano, hidroxi, alcoxi inferior substituido o no substituido, alquenilo inferior substituido o no substituido, cicloalquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido; dos grupos presentes en el mismo átomo de carbono entre R1, R2, R3 y R4 son combinados para representar un anillo de carbono espiro saturado junto con dicho átomo de carbono; dos grupos presentes en los átomos de carbono adyacentes entre R1, R2, R3 y R4 son combinados para representar un anillo de carbono saturado junto con los dos dichos átomos de carbono; dos grupos presentes en los átomos de carbono adyacentes entre R1, R2, R3 y R4 son combinados para representar un enlace simple (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente); o R1, R2, R3 y R4 independientemente representan -CONR7R8 (en donde R7 y R8 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido o aralquilo substituido o no substituido, o R7 y R8 se combinan para representar un grupo heterocíclico substituido o no substituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente); R5 representa hidroxi, o alcoxi inferior substituido o no substituido; R representa un átomo de hidrogeno o halógeno; Y representa la siguiente formula (II) ( II ) en donde R9 represente ciano, etinilo o carbamoilo, y R10 representa un átomo de hidrógeno, o R9 y R10 se combinan para representar un enlace simple (formando un enlace doble ' junto con el enlace ya existente), R11 representa hidroxi, formilo, alcoxi inferior substituido o no substituido, tetrazolilo substituido o no substituido, -NR13R14 (en donde R13 y R14 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido o aralquilo substituido o no substituido R ,1J3 y se combinaron para representar un grupo heterocíclico substituido o no substituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), -COOR15 (en donde R15 representa un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior substituido o no substituido), -C0NR16R17 (en donde R16 y R17 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido, o R16 y R17 se combinaron para representar un grupo heterocíclico substituido o no substituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente) , o -CH2COOR18 (en donde R18 representa un átomo de hidrógeno alquilo inferior substituido o no substituido), R12 representa un átomo de hidrógeno, o alcoxi inferior substituido o no substituido, o R11 y R12 se combinaron juntos para representar -OCH2 ( CH2 ) pO- (en donde p representa un entero de 1 hasta 3), -CR19R 0O- (en donde R19 y R20 independientemente representa un átomo de hidrógeno o ciano) , =CHOR21 (en donde R21 representa alquilo inferior substituido no substituido, alquenilo inferior substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido) , =CHCOOR22 (en donde R22 representa un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior substituido o no substituido), ó =0; de la siguiente fórmula (III) : (III) en donde n representa un entero de 0 hasta 4, X representa CH2, NR23 (en donde R23 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido) u 0; de la siguiente fórmula (IV) : en donde Z1-Z2-Z3 representa 0-N=CH, S-N=CH, 0-CH=CH, S-CH=CH, N=CH-S, N=CH-0, C(=0)-NH-NH, C(=0)-N=N, C (=0) -CH2-C (=0) , C (=0) -NRa-C (=0) (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido) o CH2-NRb-C ( =0 ) (en donde Rb representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, o arilo substituido o no substituido); 2,1,3-benzotiadiazolilo; o 2,1,3-benzofurazanilo; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en donde Y en la fórmula (I) es la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Entre los anteriores, son preferidos los compuestos heterocíclicos que contiene oxígeno en donde R9 es ciano o sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
En la presente invención, los compuestos heterocíclicos que contiene oxígeno en donde m es 0 ó 1 en la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en donde todos de R1, R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en donde un grupo entre R1, R2, R3 y R4 es alquilo inferior" substituido o no substituido mientras otros tres grupos son átomos de hidrógeno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son ejemplos igualmente preferidos.
Adicionalmente, en los grupos de compuestos anteriormente mencionados, compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en donde R11 representa carboxi hidroxi , R 11 12 y R se combinaron juntos para representar =0 ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo son igualmente preferidas.
Además, compuestos heterocíclicos que contiene oxígeno en donde Y en la fórmula (I) es la fórmula (III) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo son igualmente preferidos. Todavía adicionalmente, entre los anteriores, los compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en donde n es 1 ó sales farmacéuticamente aceptables del mismo y los compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en donde X es CH2, o sales farmacéutícamente aceptables del mismo son preferidos .
La presente invención se refiere adicionalmente a una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención además se refiere a un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) IV, que comprende al menos un compuesto heterocíclico que comprende oxígeno representado por la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
De aquí en adelante, los compuestos representados por la fórmula (I) son referidos como el compuesto (I) . Lo mismo aplica a los compuestos de otros números de fórmula.
En las definiciones de los grupos en la fórmula (I") , el alquilo inferior y la porción de alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcanoilo inferior, el alcanoiloxi inferior y el alcoxicarbonil inferior incluyen grupos alquilo de cadena larga o ramificada que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo; el cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo que tienen de 3 hasta 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohept i lo , ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo; y el policicloalqui lo incluye grupos que tienen 5 hasta 12 átomos de carbono tales como biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo [ 4.3.2 ] undeci lo , adamantilo y noradamanti lo . El alquenilo inferior incluye grupos alquenilo de cadena larga o ramificada que tienen de 2 hasta 8 átomos de carbono tales como vinilo, 1-propenilo, alilo, metacrilo, 1-butenilo, crotilo, pentenilo, isoprenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; y el cicloalquenilo incluye grupos cicloalquenilo que tienen 4 hasta 10 átomos de carbono tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo , cicloheptenilo , ciclooctenilo , ciclononenilo y ciclodecenilo. El arilo incluye fenilo y naftilo por ejemplo; y el aralquilo incluye grupos aralquilo que tienen de 7 hasta 15 átomos de carbono tales como bencilo, fenetilo, benzidrilo y naft ilmet ilo . El grupo heterocíclico aromático incluye grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 hasta 2 átomos de oxígeno, grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 hasta 2 átomos de azufre, grupos heterocíclicos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 hasta 4 átomos de nitrógeno, grupos heterocíclicos bicíclicos aromáticos condensados que consisten de anillos de 5 y 6 miembros y grupos heterocíclicos bicíclicos aromáticos condensados que consisten de anillos de 6 y 6 miembros, donde oxígeno, azufre y nitrógeno pueden presentarse mezcladamente en este. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo , quinoxalinilo, naft ilidini lo , pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzot riazolilo y purinilo.
El grupo heterocíclico que se forma junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluye grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros y grupos heterocíclicos condensados que consisten de anillos de 6 y 6 miembros, tales como pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidino , homopiperazinilo, tet rahidropiridilo , tet rahidroquinolilo y tetrahidroisoquinolilo.
El anillo de carbono espiro saturado el cual se f?ma por dos grupos presentes en el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono y el anillo de carbono saturado que se forma por dos grupos presentes en los átomos de carbono adyacentes junto con los dos dichos átomos de carbono, incluyen aquellos que tienen de 3 hasta 10 átomos de carbono tales como ciclopropano , ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano y ciclodecano. El halógeno incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los substituyentes en el alquilo inferior substituido, el alcoxi inferior substituido, el alcoxicarbonilo inferior substituido, el alcanoilo inferior substituido, alcanoiloxi inferior substituido, el alquenil inferior substituido, el cicloalquilo substituido y el cicloalquenilo substituido son el mismo o diferente de 1 hasta 3 substituyentes, tales como alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi y halógeno donde el alquilo inferior, el alquenilo inferior, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el alcoxi inferior y el halógeno cada uno tienen el mismo significado como se definió anteriormente.
Los substituyentes en el arilo substituido, el tetrazolilo substituido, el grupo heterocíclico aromático substituido, el grupo heterocíclico substituido el cual se forma junto con el átomo de nitrógeno adyacente y el aralquilo substituido son el mismo o diferente de 1 hasta 3 substituyentes, tales como alquilo inferior substituido o no substituido, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoil inferior, alcoxicarbonil inferior, carboxi, carbamoil, trifluorometil, amino, mono- o dialquilo inferior amino substituido, ciano nitro y halógeno. El alquilo inferior, la porción de alquilo inferior de alcoxi inferior, el alcanoil inferior, el alcoxicarbonil inferior y el mono- o di- alquilo inferior amino substituido y el halógeno cada uno tiene el mismo significado como se definió anteriormente donde los substituyentes en el alquilo inferior cuenta/tiene el mismo significado como se definió anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición del ácido farmacéuticamente aceptables, sales de metal, sales de amonio, y sales de adición de la amina orgánica .
Las sales de adición del ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición del ácido inorgánico tales como un clorhidrato, un sulfato, un nitrato, y un fosfato, y sales de adición del ácido orgánico tales como un acetato, un maleato, un fumarato, y un citrato; las sales de metal farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metal alcalino tales como una sal de sodio y una sal de potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como una sal de magnesio y una sal de calcio, una sal de aluminio, y una sal de zinc; las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio; y las sales de adición amino orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen una sal Je adición con morfolíno o piperidina.
Los procesos para la preparación del compuesto (I) se describen abajo.
Método de producción: el compuesto (I) puede obtenerse de conformidad con los siguientes procesos .
Proceso 1 (En las fórmulas, m, R , R , R , R , R , y R tienen los mismos significados como se definió anteriormente. ) El compuesto de partida (v) puede obtenerse por un método conocido [Khimiya Geterótsi kl iches ki kh Soedinenii, _12_, 1614 (1982), etc.] o por un método similar a este.
Después de que el grupo formilo del compuesto (V) se convierte directamente al correspondiente derivado de metilo halogenado o después de que el grupo formilo del compuesto (V) se reduce y el derivado de hidroximetilo resultante se convierte al correspondiente derivado de haluro o sulfonato, este se hace reaccionar con cianuro metálico después de lo cual el compuesto (VI) puede obtenerse .
El compuesto (V) se hace reaccionar con un equivalente para un gran exceso de haluro de trialquilsilano o haluro de t rarilsilano , o con un equivalente para un gran exceso de una sal halogenada y un equivalente para un gran exceso de cloruro de trime tilsililo en un solvente inerte a la temperatura de -50°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 5 horas, seguido por el tratamiento con un equivalente para un gran exceso de un agente reductor a la temperatura de entre -50°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48horas, después de lo cual el correspondiente haluro puede obtenerse.
Alternativamente, el compuesto (V) se trata con un equivalente para un gran exceso de un agente reductor en un solvente inerte a la temperatura de entre -50°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas por medio del cual # se obtiene el correspondiente derivado de hidroximetilo. El derivado de hidroximetilo resultante se hace reaccionar con un equivalente para un gran exceso de un agente halogenante en un solvente inerte a la temperatura de entre -30°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 120 horas para dar el correspondiente haluro.
Alternativamente, el derivado de hidroximetilo resultante se hace reaccionando con un equivalente para un gran exceso de un cloruro de alquilsulfonilo o un cloruro de ariisulfonilo en presencia de un equivalente para un gran exceso de una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -30°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 120 horas, por medio de lo cual se obtiene el correspondiente derivado d sul fona t o .
El haluro o derivado de sulfonato resultante se elabora haciendo reaccionar con un equivalente de un gran exceso de un cianuro de metal en un solvente insertado a la temperatura de entre -30°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 120 horas, después de lo cual el compuesto (VI) puede obtenerse.
Los ejemplos de haluro de trialquilsilano o del haluro de triarilsilano son cloruro " de trimetilsililo, bromuro de t rimetilsililo , yoduro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo , cloruro de dimetilet ilsililo y cloruro de tri feni Isililo.
Los ejemplos de la sal halogenada son bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, yoduro de litio, yoduro de sodio, e yoduro de potasio.
Ejemplos del agente reductor son 1,1,3,3-tetramet ildisiloxano , triet ilsilano , borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro e hidruro de aluminio de litio .
Los ejemplos del agente halogenante son ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y tribromuro de fósforo.
Son ejemplos de la base la trietilamina, diisopropiletilamina 1,8 -diazabiciclo [5.4.0] -7- undeceno (posteriormente, abreviado como DBU), carbonato de potasio, e hidruro de sodio.
Los ejemplos de cloruro de alquilsulfonilo o cloruro de ariisulfonilo son cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo.
Los ejemplos del cianuro de metal son cianuro de sodio, cianuro de potasio, y cianuro de cobre.
Los ejemplos del solvente inerte son tetrahidrofurano (posteriormente, abreviado como THF), dioxano, 1 , 2 -dimet oxietano, éter de dietilo, acetonitrilo, dimetilformamida (posteriormente, abreviado como DMF) , sulfoxido de dimetilo (posteriormente, abreviado como DMSO), metanol, etanol, propanol, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, piridina, y acetato de etilo.
Proceso 2 (VIII) (En las fórmulas, m, m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se define anteriormente, y R24 se establece para el alquilo inferior que tiene el mismo significado como se definió anteriormente) .
El compuesto (VIII) puede obtenerse por el siguiente método.
El compuesto (VI) se hace reaccionar con el compuesto (VII) en un solvente inerte en presencia de una cantidad catalítica para una cantidad en gran exceso de una base a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, por medio de lo cual el compuesto 8 puede obtenerse.
Los ejemplos de la base son hidróxido benciltrimetilamonio (Tritón B), hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metoxido de sodio, diisopropilamida de litio (posteriormente, abreviado como LDA), piridina, tert-but oxido de potasio, DBU, trietilamina y diisopropiletilamina.
Ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, éter de dietilo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, n-butanol, alcohol de tert-butilo, piridina, acetonitrilo, DMF, DMSO, 1,2-dimetoxiet ano, dietilen glicol metil éter, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
Proceso 3 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R24 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (IX)puede obtenerse por el siguiente método a partir del compuesto (VIII).
El compuesto (VIII) se hace reaccionar en un solvente inerte en presencia de un equivalente para un gran exceso de un base a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual el compuesto (IX) puede obtenerse.
Los ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, LDA, piridina, tert-but oxido de potasio, DBU, trietilamina y di isopropilet ilamina .
Los ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, piridina, éter de dietilo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, alcohol de tert-butilo, acetonitrilo, DMF, DMSO, 1,2- dimetoxietano, dietilen glicol metil áter, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
Proceso 4 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R 24 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (la) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (IX) se trata en un solvente inerte en presencia de un equivalente para un gran exceso de agua a la temperatura de entre 60°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 120 horas, después de lo cual el compuesto (la) puede obtenerse. Si es necesario, puede agregarse a esto una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de una sal tal como cloruro de sodio, cloruro de litio, yoduro de sodio, yoduro de litio, o cianuro de sodio.
Los ejemplos del solvente inerte son dioxano, tolueno, DNF, DMSO, alcohol de tert-butilo, acetonitrilo, 1 , 2 -dimetoxietano , dietilen glicol metil éter, etilen glicol, trietilen glicol y agua .
Proceso 5 (X) (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (X) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
Se trata 2-t rimet ilsilil-1 , 3-ditiano con una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -100°C y 0°C, seguido por la reacción con el compuesto (la) a la temperatura de entre -100°C y 30°C por 1 minuto hasta 12 horas, después de lo cual el compuesto (X) puede obtenerse.
Los ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidroxido de potasio, metoxido de sodio, butil litio, LDA, bistrimet ilsililamida de litio, bis t rimet ilsil ilamida de sodio, bis trimet ilsililamida de potasio, tert-butoxido de potasio, DBU, trietilamina, diisopropiletilamina y bromuro de etil magnesio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, éter de dietilo, 1 , 2 -dimetoxietano y éter de diisopropilo.
Proceso 6 (X) (Ib) (En las fórmulas , R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente, y R25 representa el mismo alquilo inferior como se definió anteriormente.
El compuesto (Ib) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (X) se trata en un solvente [con respecto a dicho solvente, un alcohol inferior que será mencionado posteriormente puede usarse solo o como una mezcla de solvente que contiene el alcohol inferior ( dioxano/alcohol inferior, THF/alcohol inferior, y similares); y dicho alcohol inferior también actúa como un reactivo para eterificar el grupo carboxilo que se obtiene por la reacción] en presencia de un equivalente hasta una cantidad en exceso de una sal de mercurio divalente y un ácido a la temperatura de entre °C y el punto de ebullición del solvcent5e usado por minutos hasta 48 horas, después de lo cual el compuesto (Ib) puede obtenerse.
Los ejemplos de sal de mercurio divalente son cloruro de mercurio (HgCl2) y acetato de mercurio [Hg (OCOCH3) 2] . Los ejemplos del ácido son ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-tolensul fónico , ácido metanosulfónico y trifluoruro de boro.
Los ejemplos del solvente son alcoholes inferiores (metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2 -met il-1-propanol , 2-butanol, alcohol de tert-butilo, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, y similares), y una mezcla de solvente de dioxano/ un alcohol inferior (en donde el alcohol inferior tiene el mismo significado como se definió anteriormente ) y una mezcla de solvente de THF/ un alcohol inferior (en donde el alcohol inferior tiene el mismo significado como se definió anteriormente.
Proceso 7 (Ib) (IC) (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R25 tienen el mismo significado como se definió anteriormente) .
El compuesto (le) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (Ib) se hace reaccionar con una solución acuosa de un alcalino en un solvente inerte a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (le) .
Los ejemplos de solución acuosa de un alcalino son soluciones acuosas de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hídróxido de litio auque los ejemplos del solvente inerte son etanol, dioxano, metanol, THF, una mezcla solvente de etanol/THF, una mezcla solvente de metanol/THF. Y DMSO.
Proceso (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (Id) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
Se trata un equivalente hasta una cantidad en exceso de cloruro de metoxime til-trifenilfosfonio con un equivalente hasta una cantidad en exceso de una base en un solvente inerte a la y temperatura de entre -100°C y el punto de ebullición del solvente usado, seguido por la reacción con el compuesto (la) a la temperatura de entre -100°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 12 horas, después de lo cual el compuesto (Id) puede obtenerse.
Los ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metoxido de sodio, butil litio, LDA, bistrimetilsililamida de litio, bistrimet ilsililamida de sodio, bistrimetilsililamida de potasio,- tert-butoxido de potasio, DBU, amida de sodio y etoxido de sodio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, éter de dietilo, 1 , 2-dimet oxietano , DMF y éter de diisopropilo.
Proceso 9 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (le) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (Id) se hace reaccionar con una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de un solvente o en un solvente inerte a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo Cual puede obtenerse el compuesto (le) . Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-t oluenosulfonico , ácido metanosulfonico, ácido 10-camforsulfonico , trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, dioxano y una mezcla de solvente de tal solvente inerte con agua Proceso 10 (En las fórmulas m, R R' R R' R" y R tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (If) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción. > El compuesto (la) se hace reaccionar con equivalente hasta un gran exceso de yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio en presencia de un equivalente hasta un gran exceso de una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -30°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (If).
Los ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metoxido de sodio, butil litio, LDA, bis trimet ilsili lamida de litio, bis trime tilsililamida de sodio, bist rimetilsililamida de potasio, tert-but oxido de potasio, DBU, amida de sodio y etoxido de sodio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, éter de dietilo, 1 , 2-dimetoxietano, DMF y éter de diisopropilo.
Proceso 11 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (le) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (If) se hace reaccionar con equivalente hasta una cantidad en exceso en ausencia de un solvente o en un solvente inerte a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo Cual puede obtenerse el compuesto (le) .
Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, bromuro de hidrógeno, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, bromuro de litio, ácido trifluoroacético, perclorato de litio, ácido p-toluenosulfonico , ácido metanosulfonico , ácido 10-camforsulfonico , trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, y gel de sílice.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, y dioxano.
Proceso 12 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (le) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (le) se hace reaccionar con un equivalente hasta una cantidad en exceso de un agente oxidante en un solvente inerte a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual púede3 obtenerse el compuesto (le) .
Los ejemplos del agente oxidante son ácidos cloruros, permagnato de potasio y peróxido de hidrógeno .
Cuando se usa ácido cloruro como el agente oxidante, puede agregarse si es necesario un equivalente hasta una cantidad en exceso de 2-meti1-2-buteno, ácido sulfámico, DMSO, una solución acuosa de peróxido de hidrógeno, o similares, o además, un equivalente para una cantidad en exceso de fosfato de dihidrógeno de sodio puede agregarse a esto.
Los ejemplos del solvente inerte son alcohol de tert-butilo, ácido acético, DMSO, acetona y acetonitrilo .
Proceso 13 (En las fórmulas , R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (Ig) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (la) se hace reaccionar con un equivalente hasta un gran exceso de cloroacetonitrilo en presencia de un equivalente hasta un gran exceso de una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -10°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (Ig) . Si es necesario, puede agregarse a esto una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de una sal tal como cloruro de be ciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio , cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio o bromuro de trietilmetilamonio .
Los ejemplos de la base son carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, metoxido de sodio, butil litio, tert-butoxido de potasio, DBU y etoxido de sodio.
Los ejemplos del solvente inerte son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol de tert-butilo, acetato de etilo, tolueno, THF, 1,2-dimetoxietano , DMF, DMSO y éter de diisopropil.
Proceso 14 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (le) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (Ig) se hace reaccionar con un equivalente hasta una cantidad en exceso de bromuro de magnesio o bromuro de -litio en ausencia de un solvente o en un solvente inerte en presencia de un equivalente hasta una cantidad en exceso de agua a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (le) .
Los ejemplos del solvente inerte son THF, DMF, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, dioxano y una mezcla solvente de DMF/acetonitrilo .
Proceso 15 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 y R12 cada uno tienen los mismos significados como se definió anteriormente, y L1 representa cloro, bromo o yodo ) .
El compuesto (XIII) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto de partida (IX) puede obtenerse de conformidad con un método conocido (WO 98/22455) o un método similar a este. Un compuesto comercialmente disponible puede usarse como el compuesto (XII) .
El compuesto (XI) se trata con un equivalente hasta una cantidad en exceso de una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -100°C y temperatura ambiente por 5 minutos hasta 10 horas, seguido por la reacción con un equivalente hasta una cantidad en exceso del compuesto (XII) a la temperatura de entre -100°C y temperatura ambiente por 5 minutos hasta 30 horas, después de lo cual el compuesto (XIII) puede obtenerse. Si es necesario, puede agregarse a esto tetrametiletilenodiamina, cloruro de cerio, o similares .
Los ejemplos de la base son litio, magnesio, metil litio, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio y butil litio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, éter de dietilo, 1 , 2-dimetoxietano, dimetilen glicol etil éter, benceno, tolueno y hexano .
Proceso 16 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 y R12 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (Ih) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción) .
El compuesto (XIII) se hace reaccionar con equivalente hasta una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de un solvente o en un solvente inerte a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (Ih) . Si es necesario puede agregarse a esto agua .
Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10-camforsulfonico , ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfonico, ácido metanosulfonico, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, tolueno, xileno, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2 -butanol, alcohol de tert-butilo, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, y dioxano.
Proceso 17 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11 y R12 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (Ii) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción) .
El compuesto (XIII) se hace reaccionar con equivalente hasta una cantidad en exceso de un cianuro en presencia de un equivalente hasta una cantidad en exceso de un ácido en un solvente inerte a la temperatura de entre -100°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual el compuesto (Ii) puede obtenerse.
Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10-camforsul fónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosul fónico , ácido metanosul fónico , tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Los ejemplos del cianuro son cianuro de trimetil sililo, cianuro de sodio y cianuro de potas io .
Los ejemplos del solvente inerte son THF, dioxano, éter de dietilo, 1 , 2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano , cloroformo y tolueno.
Proceso 11 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto (le) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto de partida (lia) puede sintetizarse de tal manera que el compuesto (XIII), en donde R11 y R12 tienen una estructura cetal, se obtenga usando un compuesto (XII), en donde R11 y R12 tienen una estructura cetal, como el material de partida en el proceso 15 y en un método mencionado en el proceso 17, aplicado usando el compuesto (XIII) , en donde R11 y R12 tienen una estructura cetal como un material de partida .
El compuesto (lia) se hace reaccionar con un equivalente hasta una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de un solvente o en un solvente inerte a la temperatura de entre 0°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto ( la ) .
Los ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10-camforsul fónico , ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfonico, ácido met anosulfonico , trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Los ejemplos del solvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, tolueno, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol de tert-butilo, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, dioxano y una mezcla de solvente de tal solvente inerte con agua.
Proceso 19 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen los mismos significados como se definió anteriormente) .
El compuesto ( I j ) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
El compuesto (la) se hace reaccionar con un equivalente hasta una cantidad en exceso de un agente reductor en un solvente inerte a la temperatura de entre -100°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 48 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (Ij) .
Los ejemplos del agente reductor son 1,1,3,3-tet ramet ildisiloxano , triet ilsilano , borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de triacetoxi y hidruro de aluminio litio.
Los ejemplos del solvente inerte son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol de tert-butilo, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, y dioxano.
Proceso 20 ( I ) (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1 y X cada uno tienen los mismos significados como se definió anteriormente, y L2 representa cloro, bromo, yodo o un grupo trifluorometanosulfonato) .
El compuesto (Ik) puede obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción.
Con respectó al compuesto (XIV) , puede usarse uno comercialmente disponible o este puede obtener se de conformidad con un . método conocido [Tetrahedron Lett., 30, 5499 (1992)].
Después de que el compuesto (XI) se trata con una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -100°C y temperatura ambiente por 5 minutos hasta 10 horas, el compuesto resultante se hace reaccionar con un haluro de metal o un compuesto de boro a la temperatura de entre -100°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 30 horas, seguido por una reacción adicional con el compuesto (XIV) en un solvente inerte en presencia de una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de un complejo de paladio a la temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 30 horas, después de lo cual puede obtenerse el compuesto (Ik) . Incidentalmente , la reacción anterior que se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de un complejo de paladio, puede agregarse una sal tal como cloruro de litio u oxido de plata si es necesario.
Los ejemplos de la base son litio, magnesio, metil litio, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio y butil litio.
Los ejemplos del haluro de metal son derivados de estaño alquilo halogenado tales como estaño de dorotributilo y estaño de clorotrimetilo y derivados de zinc halogenados tales como cloruro de zinc, bromuro de zinc y yoduro de zinc, mientras que los ejemplos del compuesto de boro son trimetoxi boro, ácido fenilborico y ácido bórico .
Los * ejemplos del complejo de paladio son tetraquis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (trífenilfosfina) paladio, diclorobis (acetonitrilo) paladio, [1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno] di cloropaladio y acetato de paladio.
Los ejemplos del solvente inerte usados en la reacción con un haluro de metal o un compuesto de boro son THF, dioxano, éter de dietilo, 1,2-dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter, benceno, tolueno y hexano.
Los ejemplos del solvente inerte usados en la reacción en presencia de un complejo de paladio son THF, dioxano, éter de dietilo, etilen glicol, trietilen glicol, 1 , 2-dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter, metanol, etanol, 1-butanol, 2-propanol, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, benceno, tolueno, dimetilacetamida, DMF y DMSO.
Proces o 21 (En las fórmulas m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1 y Z1-Z2-Z3 cada uno tienen los mismos significados como se definió anteriormente, Z4 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y L3 y L4 representan cloro, bromo, yodo o un grupo trifluorometanosulfonato) .
El compuesto (m) y el compuesto (In) pueden obtenerse de conformidad con el siguiente paso de reacción .
Con respecto al compuesto (XV) y el compuesto (XVI), puede usarse unos comercialmente disponibles o estos pueden obtenerse de conformidad con métodos conocidos [J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1, 1954 (1973); J. Org. Chem., 60(7), 1936 (199~5); Tetrahedron Lett., 3_0 ( 42 ) , 7719 (1994); Chem. Pharm. Bull., 4_0(10), 2597(1992); J. Heterocyclic Chem., 1_, 815 (1970); J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1183 (1985); etc.] En compuesto (XI) se hace reaccionar con una base en un solvente inerte a la temperatura de entre -100°C y temperatura ambiente por 5 minutos hasta 10 horas, seguido por una reacción con un haluro de metal o un compuesto de boro a la temperatura de entre -100°C y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 30 horas. El compuesto resultante se hace reaccionar con el compuesto (XV) en un solvente inerte en presencia de una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de un complejo de paladio o un complejo de níquel a la temperatura de entre Temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente usado por 5 minutos hasta 30 horas, por medio de lo cual puede obtenerse el compuesto (Im) . Incident almente, cuando se usa el compuesto (XVI) en lugar del compuesto (XV) y se lleva a cabo la misma reacción como en el caso del compuesto (XV) , se obtiene el compuesto (In) .
En la -reacción anteriormente mencionada llevada a cabo en presencia de una cantidad catalítica hasta una cantidad en exceso de un complejo de paladio o un complejo de níquel, puede agregarse a esto una sal tal como cloruro de litio u óxido de plata, si es necesario.
Los ejemplos de la base son litio, magnesio, metil litio, bromuro de metil magnesio, bromuro de etil magnesio y butil litio.
Los ejemplos del haluro de metal son derivados de estaño alquilo halogenado tales como estaño de clorotributilo y estaño de clorotrimet ilo y derivados de zinc halogenados tales como cloruro de zinc, bromuro de zinc y yoduro de zinc, mientras que los ejemplos del compuesto de boro son trimetoxi boro, ácido fenilborico y ácido bórico .
Los ejemplos del complejo de paladio son tetraquis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis ( tri fenilfosfina ) paladio, diclorobis (acetonitrilo)paladio, [1,1'-bis (di fenil fos fina) ferroceno] dicloropaladio y acetato de paladio.
Los ejemplos del complejo de níquel son [1,1'-bis (di fenil fos fina) ferroceno] di cloroníquel y diclorobis (trifenilfosfina) níquel .
Los ejemplos del solvente inerte usados en la reacción con un haluro de metal o un compuesto de boro son THF, dioxano, éter de dietilo, 1,2-dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter, benceno, tolueno y hexano.
Los ejemplos del solvente inerte usados en la reacción en presencia de un complejo de paladio o un catalizador de níquel son THF, dioxano, éter de dietilo, etilen glicol, trietilen glicol, 1,2-dimetoxietano, dietilen glicol dimetil éter, metanol, etanol, 1-butanol, 2-propanol, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, benceno, tolueno, dimetilacetamida, DMF y DMSO.
El compuesto (Ima) que es el compuesto (Im) en donde Zx-Z2-Z3 es C ( =0) -NH-C ( =0) puede también obtenerse de tal manera que se lleva a cabo una reacción similar a la que se menciona en el proceso 21 usando en compuesto (XI) y ftalato de dietilo halogenado tal como bromoftalato de dietilo seguido por la hidrólisis y el producto obtenido por ella se hace reaccionar con urea.
El compuesto (I) , en donde R es carbamoilo puede obtenerse usando el compuesto (I) en donde R9 es ciano, de conformidad con un método conocido ["Jikken Kagaku Koza (Handbook of Experimental Chemistry)", fourth edition, edited by the Chemical Society of Japan, 2_2_, 151-154 (1992)] o un método similar a este.
El compuesto (I) en donde R es ciano, se convierte al compuesto en donde la porción correspondiente a R9 es un aldehido de conformidad con un método conocido ["Jikken Kagaku Koza (Handbook of Experimental Chemistry)", fourth edition, edited by the Chemical Society of Japan, 21, 89-94 (1992)], o un método similar a este, y cuando el compuesto (I) en donde R9 es etinilo puede obtenerse de conformidad a un método conocido ["Jikken Kagaku Koza (Handbook of Experimental Chemistry)", fourth edition, edited by the Chemical Society of Japan, _19_, 306-307 (1992)] o un método similar a este.
Los intermedia ios y los compuestos deseados en cada uno de los procesos anteriormente mencionados, pueden aislarse y purificarse por métodos de separación y purificación convencionalmente usados en la química orgánica sintética tales como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y varios tipos de cromatografía. Los intermediarios pueden someterse a la reacción subsecuente sin ninguna purificación particular.
Cuando se desea obtener una sal del compuesto (I), el compuesto (1) se disuelve o suspende en un solvente apropiado, entonces se le agrega a este un ácido o una base, y la sal resultante puede aislarse y purificarse.
Además, el compuesto (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden existir en forma de aductos con agua o varios solventes, que también están dentro del alcance de la presente invención.
Los ejemplos específicos del compuesto (I) obtenido de conformidad con la presente invención se muestran en la tabla 1.
Tabla 1(1) Compuesto No. W m Tabla 1(2) Compuesto No. W m Tabla 1(3) Compuesto No. y¡ m Tabla 1(4) Compuesto No. W R ni Tabla 1(5) Compuesto No. R m Las actividades farmacológicas de los compuestos representativos (I) se describen en más detalle en los ejemplos de prueba.
Ejemplos de prueba 1: prueba de inhibición en la enzima recombinante humana PDE IV.
Se aisló de los testículos fosfodiesterasa cADN humana (HSPDE4A) . su secuencia de aminoácido predicha es idéntica con la secuencia (HSPDE4A5) reportada por Bolger, G. y colaboradores, (Mol. Cell. Biol., 6558 (1993)), excepto que 223 aminoácidos se han retirado del N-terminal del mismo. Esta proteína recombinante se expresa por un plasmido de expresión E. coli y entonces se purifica. La actividad PDE se mide en el siguiente proceso de 2 pasos de conformidad con el método de Kincaid, R. and Manganiello, V. [Meted. Enzymol., 159, 457 (1988)]. El substrato usado fue [3H]cAMP (concentración final: 1 µmol/litro), y la reacción se ejecuto en una mezcla estándar que contenía ácido N, N-bis (2 -hidroxietil) -2-aminoetanosul fónico (50 mmoles/litro, pH de 7.2), MgCl2 (1 mmol/litro) e inhibidor de tripsina de soya (0.1 mg/ml) . La reacción se inició agregando la enzima a esto, y la mezcla se incubo a 30°C por de 10 hasta 30 minutos. La reacción de apagó con ácido clorhídrico, y el 5' -AMP formado se descompuso completamente con 5 ' -núcleosidasa . Esta muestra se sometió a cromatografía en DEAE-Sefadex A-25, y la [3H] adenosina eluida se contó con un contador de cintillación. El compuesto de prueba de agregó después de disolver (concentración: 1.7%) en DMSO.
En este estudio, el compuesto (V) mostró una actividad inhibitoria a la enzima de sobre el 87% a una concentración de fármaco de 1 µmol/litro.
No obstante que el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden administrarse como tales, es usualmente deseable proporcionarlas en forma de varias preparaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas pueden usarse para animales y humanos .
Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden contener el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, solo o en mezcla con otros componentes terapéuticamente efectivos. Además, tales preparaciones farmacéuticas se obtienen por medios que son bien conocidos en el campo técnico de farmacéuticos después de mezclar el ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables .
Los ejemplos del ingrediente efectivo a mezclarse con este son antagonista del receptor de serotonina (5HT)3, un antagonista del receptor de serotonina (5HT)4, un antagonista del receptor de serotonina (5HT)?A un antagonista del receptor de dopamina (D)2, un antagonista del receptor de histamina (H)?, un antagonista del receptor muscarino, un antagonista del receptor de neuroquinino (NK) i, y un antagonista del receptor de endotelina (ET) A.
Es deseable usar la ruta de administración que es más efectiva en la terapia tal como administración oral y administración parenteral que incluye administración intrabucal, intratraqueal , intrarectal, _ subcutánea, intramuscular e intravenosa.
La forma de administración incluye atomizados, cápsulas, tabletas, granulos, jarabes, emulsiones, supositorios, inyecciones, pomadas o cintas.
Las preparaciones liquidas tales como emulsiones y jarabes que son apropiadas para la administración oral pueden obtenerse usando agua, azucares tales como sacarosa, sorbitol y fructuosa, glicoles tales como polietilen glicol y propilen glicol, aceites tales como aceite de ajonjolí, aceite de olivo y aceite de soya, conservadores tales como p-hidroxibenzoato y saborizantes tales como sabor de fresa y hierbabuena. Las cápsulas, tabletas, polvos y granulos pueden obtenerse usando excipientes tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, desintegradores tales como almidón y alginato de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como alcohol de polivinilo, hidrqxipropil celulosa y gelatina, agentes tensoactivos tales como esteres de ácido graso, y plastificantes tales como glicerina.
Las. preparaciones apropiadas para administración parenteral comprende un agente acuoso estéril que contiene el compuesto activo, que preferiblemente es isotónico en la sangre de un paciente. Por ejemplo, una solución para • inyección se prepara usando un portador tal como una solución de sal, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina y una solución de glucosa. Las preparaciones para administración intrarectal se preparan usando un portador tal como grasa de cacao, grasa hidrogenada y ácido carboxílico hidrogenado, y se proporcionan como supositorios. Los atomizados se preparan usando un compuesto activo por si mismo o un compuesto activo con un portador que puede dispersar el compuesto activo como partículas finas para facilitar la absorción sin estimular la mucosa oral o respiratoria. Los ejemplos de tales portadores son lactosa y glicerina. Las preparaciones tales como aerosol y polvo seco pueden usarse dependiendo de las propiedades del compuesto activo y portadores usados.
Estas preparaciones parenterales "" pueden también contener uno o más componentes auxiliares seleccionados de diluyentes, saborizantes, conservadores, excipientes, desintegradores, lubricantes, aglutinantes, agentes tensoactivos, y plastificantes, todos los cuales se mencionan en las preparaciones orales anteriores.
La dosis efectiva y horario de administración del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede variar dependiendo de la forma de administración, la edad y peso corporal del paciente, y el tipo o grado de enfermedad a tratarse, pero usualmente, en el caso de la administración oral, el compuesto (I) o una sal -farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una dosis de 0.01 mg hasta 1 g/adulto/día, preferiblemente 0.05 hasta 50 mg/adult o/día , al mismo tiempo o en varias partes. En el caso de administración parenteral tal como administración intravenosa, el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ser administra en una dosis de 0.001 hasta 100 mg/adul to/día , preferiblemente 0.01 hasta 10 mg/adul to/día , al mismo tiempo o en varias partes. Sin embargo, estas dosis varían dependiendo de las diferentes condiciones descritas anteriormente.
A continuación se describe el modo de la presente invención por los ejemplos.
Mejor Método para Llevar a cabo la Invención.
Ejemplo 1. 4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxan-5- il ) ciciohexanona (compuesto 1) (Paso A) Síntesis de 2- ( 8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxan- 5-il ) acetonitrilo (compuesto (la) A una solución de 12 g (62 mmoles) de 8- metoxi - 1 , 4 -benzodioxano-5-carbaldehido en 140 ml de acetonitrilo se le agregó 12 g (110 mmoles) de bromuro de litio, y entonces se agrego gota a gota a estol2 ml (95 mmoles) de cloruro de trimetilsililo . Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió con hielo, y se agregó gota a gota a -esto 19 . ml (110 mmoles) de 1,1,3,3- tet ramet ildisi loxano, seguido por agitación a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyo con cloruro de metileno, y entonces se filtró a través de celita. El solvente se evaporó in vacuo del filtrado para dar una substancia aceitosa amarilla pálida. A la solución del 5- bromomet il-8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxano crudo obtenido en 180 ml de DMF, se le agregó 9.2 g (190 mmoles) de cianuro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente por 60 horas. A la mezcla se le agregó agua bajo enfriamiento de hielo, y se separó un sólido de la misma colectado por filtración para dar 6.8 g (53%) del compuesto (la) como un sólido de color ceniza.
Punto de fusión: 121 - 125°C 1H-RMN (CDC13, d, ppm) 3.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.33 (s, 4H) , 6.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 205 (M+) (Paso B) Síntesis de 4 -ciano- 4 -( 8 -me toxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-i 1 ) pimela to de dimetilo (compuesto Ib) .
A una solución de 6.2 g (30 mmoles) del compuesto la obtenido en el paso Aen 94 ml de acetonitrilo, se le agregaron 1.4 ml (3.0 mmol) de una solución metanolica al 40% de Tritón B, y 27 ml (300 mmol) de acrilato de metilo, seguido por calentamiento bajo reflujo por 5 horas. La mezcla se permitió que reposara para enfriamiento, y entonces se vació en agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 6.4 g (56%) del compuesto Ib como una substancia aceitosa amarilla pálida.
XH-RMN (CDC13, d, ppm) 2.05-2.37 (m, 4H), 2.39-2.59 (m, 2H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.87 (s, 3H) , 4.20-4.40 (m, 4H), 6.48 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 377 (M+) .
(Paso C) Síntesis de 4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi- 1 , 4 benzodioxan-5-il) -2-metoxicarbonilciciohexanona (compuesto le) A una solución de 6.4 g (17 mmoles) del compuesto Ib obtenido en el paso B en 96 ml de 1 , 2 -dimetoxietano , se le agregó 2.0 g (50 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. Después de calentar bajo reflujo por 3 horas, la mezcla se permitió que reposara para enfriamiento, se vació en agua con hielo, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 6 mol/litro y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se ser evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 5.0 g (86%) de31 compuesto le como un sólido blanco.
Punto de fusión: 129 - 132°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 2.21-2.50 (m, 3H), 2.61-2.89 (m, 2H), 3.11 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (s, 4H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.2 (s, 1H) .
MASA (m/z) 345 (M' (Paso D) Síntesis del compuesto 1 Se agitó una mezcla de 5.0 g (15 mmoles) del compuesto le obtenido en el paso C, 50 ml de DMSO, 5 ml de agua, y 5.0 g de cloruro de sodio a 150°C por 5 horas. La mezcla se permitió que reposara para enfriamiento, y se agregó a esta agua, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 3.6 g (86%) del compuesto I como un sólido blanco.
Punto de fusión: 157 - 161°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 2.21-2.41 (m, 2H), 2.45-2.72 (m, 4H), 2.81-3.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (s, 4H) , 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/s) 287 (M+ Ejemplo 2. 4 -ci ano- 4 -( 8 -me toxi - 1 , 4 -benzodioxan- 5 -il ) ciciohexanona etilencetal (compuesto 2) (Paso A) Síntesis de 4-hidroxi-4- ! -metoxi-1 , 4 -benzodioxano-5-il ) ciciohexanona etilencetal ( compuesto 2a) Se disolvió en 65 ml de THF lOg (41 mmoles) de 5-bromo- 8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxano , y se agregó 28 ml (45mmoles) de una solución de 1.59 mol/litro de m-butil litio en hexano gota a gota a esto a -78°C. Después de 15 minutos, se agregó gota a gota a esto una solución de 9.6 g (61 mmoles) de 1 , 4 -ciclohexadiona monoet ilencetalen 50 ml de THF. La mezcla se agito por 1 hora seguido por la agitación a temperatura ambiente por 20 minutos. Se agregó a esto agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó de esto, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice, (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 9.0 g (68%) del compuesto 2 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 94 - 96°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.58 -1.72 (m, 2H), 1.88-2.28 (m, 6H), 3.57 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90-4.07 (m, 4H) , 4.35 (s, 4H), 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 322 (M+) .
(Paso B) síntesis del compuesto 2 En 4.9 ml de cloruro de metileno, se disolvió 0.49 g (1.5 mmoles) del compuesto 2a obtenido en el paso A, 0.26 ml (1.9 mmol) de cianuro de trimetilsililo s4e agregó a esto a -78°C, entonces se agregó a esto gota a gota 0.20 ml (1.6 mmol) de un complejo de trifluoruro de boro-éter etilo, y la mezcla se agitó por 10 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó a esto una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio, y el solvente se evaporó. El residuo se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 0.30 g (61%) del compuesto 2 como una substancia aceitosa incolora .
XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.79-1.95 ( , 2H), 2.06-2.20 ( , 4H) , 2.30-2.46 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90- 4.07 (m, 4H), 4.36 (s, 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 331 (M+) .
Ejemplo 3. compuesto 1 Se disolvió en 2.9 ml de acetona 0.29 g (0.87 mmol) del compuesto 2 obtenido en el ejemplo 2, se agregó a esto 1.2 ml (7.2 mmoles) de un ácido clorhídrico acuoso 6 mol/litro, y la mezcla se calentó bajo temperatura- de reflujo por 3 horas. La mezcla se permitió que reposara para enfriamiento y se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera. La mezcla se secó cobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó para dar 0.23 g (92%) del compuesto 1 como un sólido blanco.
Ejemplo 4. cis- -ciano-4 -( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il ) ciclohexanocarboxilato de metilo (compuesto 3) y trans-4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxan-5-il ) ciclohexanocarboxilato de metilo ( compuesto 4 ) (Paso A) Síntesis de 2- [ 4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan- 5-il) ciclohexilideno] -1, 3-ditiano (compuesto 3a) A una solución de 5.0 ml (26 mmoles) de 2-trimetilsilil-1 , 3-ditiano en 50 ml de THF, se le agregó gota a gota 17 ml 26 mmoles) de una solución 1.54 mol/litro de n-butil litio en hexano bajo enfriamiento de hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C, y se agregó gota a gota a esto una solución de 3.6 g (13 mmoles) del compuesto 1 obtenido en el ejemplo 1 en 40 ml de THF. Después de 10 minutos, se le agregó a la mezcla salmuera, seguido por la adición de agua a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó el solvente. El residuo se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar 3.9 g (79%) del compuesto 3a como un sólido blanco.
Punto de fusión: 164 166°C *H-RMN (CDC13, d, ppm) 1.70 - 1.92 (m, 2H), 2.05-2.24 (m, 2H), 2.28-2.53 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6 Hz, 4H) , 3.18-3.38 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.36 (s, 4H) , 6.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9 Hz, ! H ) .
MASA (m/z) 389 (M+) .
(Paso B) Síntesis del compuesto 3 y del compuesto 14 En 120 ml de metanol, se suspendió 3.9 g (10 mmoles) del compuesto 3a obtenido en el paso A, 1.7 ml (20 mmoles) de ácido perclórico al 70%, y se agregó a esto 4.3. g (16 mmoles) de cloruro de mercurio (HgCl2), y la mezcla se agitó por 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de celita, el filtrado se vació en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto 3 crudo como un sólido blanco y también para dar 0.18 (5.5%) del compuesto 4 como una substancia aceitosa transparente incolora. El compuesto 3 se recristalizó adicionalmente a partir de acetato de etilo para dar 0.57 (17%) de cristales blancos.
Compuesto 3 Punto de fusión 123- 124 °C XH-RMN (CDCla, d, ppm) 1.752.22 (m, 6H), 2.27-2.51 (m, 3H) , 3.71 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 331 (M+; Compuesto 4 XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.92-2.38 (m, 8H), 2.70-2.88 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 331 (M+) Ejemplo 5. ácido cis-4 -ciano-4 -( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il ) ciclohexanocarboxí lico (compuesto 5) A una mezcla de 0.55 g (1.7 mmoles) del compuesto 3 obtenido en el ejemplo 4 y 3.3 ml de metanol, se le agregó 3.3 ml de THF para disolverla. A la mezcla se le agregó gota a gota 20.6 ml de una solución acuosa 1.3 mol/litro de hidróxido de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se vació en agua, se le agregó a esta acetato de etilo, y se extrajo una capa acuosa. La capa acuosa se acidificó con un mol/litro de ácido clorhídrico acuoso, y el sólido precipitado se colectó por filtración y se volvió a mezclar con etanol para dar 0.45 g (86%) del compuesto 5 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 228 - 230°C 1H-RMN (CDCl-de, d, ppm) 1.59-1.90 (m, 4H), 1.94-2.10 (m, 2H) , 2.20-2.45 (, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.27 (dd, J = 5, 12 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H).
MASA (m/z) 317 (M+) .
Análisis elemental: C17H19NO5 Encontrado (%) C: 64.09, H: 6.01, N: 4.51 Calculado (%) C: 64.34, H: 6.03, N:4.41 Ejemplo 6. 1- ( 8 -met sxi- 1 , -benzodioxan-5-il ) - -metoximet ilenciclohexano carbonitrilo (compuesto 6) En 320 ml de THF, se suspendió 34 g (99 mmoles) de cloruro de metoximetil trifenilfos fonio , y se agregó a esto 11 g (99 mmol) de tert-butoxido de potasio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, y se agregó a esto una solución de 15 g (52 mmol) del compuesto 1 obtenida en el ejemplo 1 en 150 ml de THF gota a gota, seguido por agitación a temperatura ambiente por 45 minutos. La mezcla de reacción se agregó a agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 14 g (82%) del compuesto 6 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 112 - 113°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.67-1.82 (m, 2H), 2.08-2.60 (m, 5H) , 2.82-2.98 (m. 1H), 3.57 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 4.36 (s, 4H) , 5.84 (s, 1H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 315 (M+) .
Ejemplo 7. cis- -ciano- -( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan- 5-il) ciciohexano carbaldehido (compuesto 7) y t rans-4 -ciano- - ( 8 -met oxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il) ciciohexano carbaldehido (compuesto 8) En 100 ml de acetona, se disolvió 10 g (32 mmoles) del compuesto 6 obtenido en el ejemplo 6, se agregó a esto gota a gota 210 ml de un ácido clorhídrico acuoso 6 mol/litro, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, neutralizando por el añadido de una solución acuosa 5 mol/litro de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y entonces con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio, el solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 7.7 g (80%) del aompuesto 7 y 1.7 g (18%) del compuesto 8 cada uno siendo una substancia aceitosa incolora.
Compuesto 7 2H-RMN (CDC13, d, ppm) 1.80-2.35 (m, 7H), 2.38-2.57 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H) .
MASA (m/z) 301 (M+: Compuesto 8 2H-RMN (CDCI3, d, ppm) 1.75-1.96 (m, 2H), 2.06-2.37 (m, 6H) , 2.56-2.65 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (s, 4H) , 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 9.73 (s, 1H) .
MASA (m/z) 301 (N+ ) .
Ejemplo 8. ácido cis-4-ciano-4 - ( 8-metoxi-l , 4-benzodioxan-5-il) ciclohexanocarboxílico ( compuesto 5) En 155 ml de alcohol de tert-butilo, se disolvió 7.7 g (26 mmoles) del compuesto 7 obtenido en el ejemplo 7, 3.1 g 26 mmoles) de fosfato de dihidrógeno de sodio y 12 ml (120 mmoles) de 2-met il-2-buteno, se agregó a esto gota a gota 46 ml de una solución acuosa al 80& de 3.2 g (28 mmoles) de ácido cloruro -bajo enfriamiento de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla se le agregó 5.3 g (51 mmoles) de sulfato de hidrógeno sodio, seguido por agitación durante 15 minutos, se agregó a esto 2 mol/ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio, y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo. La mezcla se ajustó hasta un pH de 3.5 con 6 mol/litro de ácido clorhídrico acuoso, y el sólido separado de la misma se colectó por filtración y se volvió a cristalizar a partir de etanol para dar 5.5 g (67%) del compuesto 5 como cristales blancos.
Ejemplo 9. cis-4 -ciano-4 - ( 8-met oxi-1 , 4 -benzodioxan-5-il ) ciclohexanol (compuesto 9) En 8.4 ml de metanol, se disolvió 0.42 g (1.5 mmol) del compuesto 1 obtenido en el ejemplo 1, y se agregó a esto 0.11 g (3.0 mmoles) de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se agregó nuevamente 0.057 g (1.5 mmol) de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó a esto 1 mol/litro de ácido clorhídrico acuoso bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporo in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 1/2), seguido por la recristalización a partir de etanol para dar 0.20 g (48%) del compuesto 9 como cristales blancos.
Punto de fusión: 137 - 138°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.75-1.99 (m, 4H) , 2.01-2.22 (m, 2H) , 2.30-2.54 (m, 2H) , 3.56-3.79 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 4.38 (s, 4H) , 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 289 (M+) .
Análisis elemental: C?6H?9N04 • 0.1H20 Encontrado (%) C: 66.21, H: 6.94, N: 4.82 Calculado (%) C: 66.01, H: 6.65, N: 4.81 Ejemplo 10. 4 -ciano- 4 - ( 8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxan-5-il ) ciclohexani 1 idenoacetat o (compuesto 10) En 9.4 ml de THF, se disolvió 0.72 ml (3.6 mmoles) de fosfonoacetato de trietilo, y se agregó a esto 0.15 g (3.6 mmoles) de hidruro de sodio al 60% bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, se agregó a esto 0.94 g (3.3 mmoles) del compuesto 1 obtenido en el ejemplol bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces, se agregó a esto agua bajo enfriamiento con hielo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eliyendo con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 1.4 g (97%) del compuesto 10 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 110 - 112°C 1H-RMN (CDC13, d, ppm) 1.28 /t, J = 7 Hz, 3H) , 1.85-2.10 (m, 2H) , 2.31-2.60 (m, 4H) , 2.67-2.89 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.92-4.12 (m, 1H) , 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4.36 (s, 4H) , 5.71 (s, 1H) , 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 357 (M+) Ejemplo 11. ácido 4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il) ciclohexanilidenoacetico (compuesto 11) En 3.1 ml de etanol y 3.1 ml de THF, se suspendió 0.31 g (0.87 mmol) del compuesto 10 obtenido en ele ejemplo 10, entonces se agregó a esto 0.65 ml (1.3 mmol) de una solución acuosa 2 mol/litro de hidróxido de sodio, la mezcla se agitó a 70°C por una hora, y entonces se agregó a esto además 0.65 ml (1.3 mmol) de una solución acuosa 2 mol/litro de hidróxido de sodio, seguido por agitación a 70° por 1 hora, se agregó a esto gota a gota 1 mol/litro de ácido clorhídrico acuoso bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó in vacuo, y el residuo se trituró con etanol para dar 0.23 g (82%) del compuesto 11 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 203 - 204°C XH-RMN (CDCl-de, d, ppm) 1.75-2.00 (m, 2H), 2.05-2.67 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.80-4.00 (m, 1H), 4.15-4.43 (m, 4H) , 5.69 (s, 1H) , 6.59 (d, J Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H) , 12.1 (br s, 1H] MASA (m/z) 329 (M+) . Análisis elemental: CißHigNOs'O .1H20 Encontrado (%) C: 65.30, H: 6.09, N: 4.19 Calculado (%) C: 65.29, H: 5.84, N: 4.23 Ejemplo 12. 4 ciano-4 - ( 2 , 2-dimet il-7 -metoxi- 1 , 3-benzodioxol-4 -il ) ciciohexanona (compuesto 12) (Paso A) Síntesis de 2- ( 2 , 2-dimetil-7 -metoxi-1 , 3benzodioxol- -il ) acetonitrilo (compuesto (12a) A una solución de 9.3 g (45 mmoles) de 2,2-dimetil-7 -metoxi- 1 , 3-benxodioxol-4 -carbaldehido obtenido por el método mencionado en la solicitud de patente no examinada publicada japonesa No. 98/147585 y por un método similar a este, en 47 ml de acetonitrilo agregándose 8.9 g (85 mmoles) de bromuro de litio, y entonces agregando a esto gota a gota 8.5 ml (67 mmoles) de cloruro de trimetilsililo . Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió con hielo, y se agregó gota a gota a esto 13 ml (76 mmoles) de 1,1,3,3-tetramet ildisiloxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con tolueno y se filtró a través de celita. El solvente se evaporó in vacuo del filtrado para dar una substancia aceitosa amarilla pálida. A una solución de este 7-br?mometil-2, 2-dimetil-4-metoxi-l, 3-benzodioxol crudo en 73 ml de DMF, se le agregó 5.0 g (102 mmoles) de cianuro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Bajo enfriamiento con hielo, se agregó a esto agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar 9.1 g (92%) del compuesto 12a como un sólido de color ceniza Punto de fusión: 58 - 59°C 1H-RMN (CDC13, d, ppm) 1.71 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) , 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9 HZ, 1H) .
MASA (m/z) 219 (M+) .
(Paso B) Síntesis de 4 -ciano-4 - ( 2 , 2 -dimet il-7 -metoxi-1 , 3-benzodioxol-4 -il ) pimelato de dimetilo (compuesto 12b) A una solución de 9.0 g (41 mmoles) del compuesto 12 obtenido en el paso A en 135 ml de acetonitrilo, se le agregó 1.9 ml (4.1 mmoles) de una solución metanolica al 40% de Tritón B y 37 ml (410 mmoles) de acrilato de metilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó a esto agua y 1 mol/litro de ácido clorhídrico acuoso, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 5/2) para dar 11 g (68%) del compuesto 12b como una substancia aceitosa amarilla pálida.
XH-RMN (CDCI3, d, ppm) 1.69 (s, 6H), 2.05-2.31 (m, 4H) , 2.40-2.64 (m, 4H), 3.60 (s, 6H), 3.89 (s, 3H) , 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 391 (M+) .
(Paso C) Síntesis de 4 -ciano-4 - ( 2 , 2 -dime t il-7 -metoxi- 1, 3-benzodioxol-4-il) -2 -metoxicarbonilciclohexanona (compuesto 12c) A una solución de 11 g J 27 mmoles) del compuesto 12b obtenido en el paso B en 161 ml de 1 , 2-dimetoxietano , se le agregó 3.3 g (83 mmoles) de hidxuro de sodio al 60%. Después de calentar bajo temperatura de reflujo por 3 horas, la mezcla se permitió que reposara para enfriarse y se vació en agua con hielo, y la mezcla se acidificó con 6 mol/litro de ácido clorhídrico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó. El residuo se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 8.4 g (86%) del compuesto 12c como un sólido blanco .
Punto de fusión: 146 - 147°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.71 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.32-2.55 (m, 2H), 2.67-3.00 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.2 (s, 1H) .
MASA (m/z) 359 (M+) .
(Paso D) Síntesis del cOompuesto 12 Una mezcla de 8.3 g (23 mmoles) del compuesto 12*c obtenido en el paso C, 83 ml de DMSO, 8.3 ml de agua y 8.3 g de cloruro de sodio se agitó a 150°C por 12 horas. La mezcla se permitió que reposara para enfriamiento, se le agregó a esta agua, seguida por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 5.6 g (81%) del compuesto 12 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 153 - 154 °C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.72 (s, 6H), 2.35-2.61 (m, 6H) , 2.77-2.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.53 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 9 HZ, 1H) .
MASA (m/z) 301 (M+) .
Ejemplo 13. cis-4 -ciano-4 -( 2 , 2 -dimet il-7 -met oxi -1, 3-benzodioxol-4-il) ciclohexanocarboxilato (compuesto 13) y trans-4 -ciano-4- ( 2 , 2-dimet il-7 -metoxi- 1, 3-benzodioxol-4-il) ciclohexanocarboxilato ( compuesto 14 ) (Paso A) Síntesis de 2- [ -ciano-4 - ( 2 , 2-dimet il-7-metoxi-1, 3-benzodioxol-4-il) ciclohexilideno] -1, 3-ditiano (compuesto 13a) A una solución de 0.56 ml (3.0 mmoles) de 2-trimetils ilil- 1 , 3 -dit iano en 5.6 ml de THF, se le agregó a esto gota a gota 1.9 ml (3.0 mmoles) de una solución de 1.54 mol/litro de butil litio en hexano bajo enfriamiento con hielo. Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió hasta -78°C, y se agrega a esto gota a gota una solución de 0.42 g (1.4 mmol) del compuesto 12 obtenido en el ejemplo 12 en 0.6 ml de THF. Después de 20 minutos, se agrega a esto salmuera y entonces se agrega a esto agua a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó. El residuo se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar 0.53 g (93&) del compuesto 13a como un sólido blanco.
Punto de fusión: 194 197°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.72(s, 6H), 1.86-2.53 (m, 8H) , 2.90 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.17-3.33 (m, 2H), 3.88 (s, 3H) , 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 403 (M+) (Paso B) Síntesis del compuesto 13 y del compuesto 14 A 105 ml de metanol, se suspendió 3.0 g (7.4 mmoles) del compuesto 13a obtenido en el paso A, entonces se le agregó a esto 1.3 ml (15 mmoles) de ácido perclórico al 70% y 3.2 g (12 mmoles) de cloruro de mercurio (HgCl2), y la mezcla se agitó a 60°C por 1 hora. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de celita, y el filtrado se vació en bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 1.4 g (53%) del compuesto 13 como un sólido blanco y 0.31 g (12%) del compuesto 14 como una substancia aceitosa transparente incolora.
Compuesto 13 Punto de fusión: 79 80°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.72 (s, 6H), 1.87-2.27 (m, 8H), 2.30-2.43 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 6.49 (d, J = ! Hz 1H) 6.92 (d, J 9 Hz 1H) . MASA (m/z) 345 (M+) .
Compuesto 14 XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.71 (s, 6H), 1.90-2.26 (m, 8H) , 2.72-2.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) , 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H) .
Ejemplo 14. ácido cis-4 -ciano-4- (2 , 2-dimet il-7-metoxi-1, 3-benzodioxol-4-il) ciclohexanocarboxílico (compuesto 15) A una mezcla de 1.7 g (5.0 mmoles) del compuesto 13 obtenido en el ejemplo 13 y 10 ml de metanol, se le agregó 5.2 ml de THF para disolverla. A la mezcla se le agregó gota a gota 7.7 ml (10 mmoles) de 1.3 mol/litro de solución acuosa de hidróxido de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente " or 2 horas. Se le agregó agua a esto, la mezcla se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1 mol/litro. . La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó, y el residuo se volvió a cristalizar a partir de etanol para dar 1.1 g (64%) del compuesto 15 como cristales blancos.
Punto de fusión: 195 - 198°C :H-RMN (CDCl-de, d, ppm) 1.50-1.78 (m, 8H), 1.79- 2.13 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.3 (br s, 1H) .
MASA (m/z) 331 (M+) .
Análisis elemental: C?8H2?NO; Encontrado (%) C: 65.33, H: 6.40, N:4.27 Calculado (%) C: 65.24, H: 6.39, N:4.23 Ejemplo 15. 4 - ( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il ) -3-ciciohexanona (compuesto 16) A 1.2 g (3.6 mmoles) dekl compuesto 2a obtenido en el paso A del ejemplo 2 y 1.2 mg (0.0063 mmol) de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico, se le agregó 70 ml de agua y 140 ml de tolueno, seguido por calentamiento bajo temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla se permitió que reposara para enfriamiento, la mezcla se extrajo con tolueno, y el extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y entonces con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se evaporó y el residuo se purificó 'por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 0.88 g (94&) del compuesto 16 como un sólido amarillo pálido.
Punto de fusión: 56 - 59°C aH-RMN (CDC13, d, ppm) 2.59 (t, _J = 7 Hz, 2H) , 2.75-2.85 (m, 2H) , 2.97-3.10 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.25-4.37 (m, 4) , 5.83 (t, J = 4 Hz, 2H) , 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 260 (M+) .
Ejemplo 16. 5- ( 8-metoxi-l , 4-benzodioxan-5-il ) -1 índanona (compuesto 17) A una mezcla de 0.30 g (1.8 mmol) del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1 y 0.39 g (1.8 mmol) del 5-bromo- 1-indanona comercialmente disponible, se le agregó 3.0 ml de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno para disolverla, y se agregó a esto 0.39 g (3.7 mmoles) de carbonato de sodio y 0.020 g (0.090 mmol) de acetato de paladio. La mezcla se agitó a 100°C por 2 horas, seguido por agitación a 110°C durante 0.9 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, el sólido se filtró completamente, y la solución resultante se dividió. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de que el sólido se filtró completamente, el filtrado se concentró in vacuo, y el concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice . (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) y se recristalizó a partir de acetona para dar 0.15 g (28%) del compuesto 17 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 168°C XH-RMN (CDCI3, d, ppm) 2.70-2.74 (m, 2H), 3.18 (br t, 2H) , 3.93 (s, 3H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 2H) , 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 296 (M+) .
Ejemplo 17. 6- ( 8 -met oxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il ) - 1-tetralona (compuesto 18) A una mezcla de 0.37 g (1.7 mmol) del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1 y 0.51 g (1.7 mmoljde 6-trif luoromet anosul fonil- 1 -tetralona [Synthetic Communication, 23 (21) , 2965 (1993) etc.] se le agregó 3.7 ml de DMF para disolverla entonces ba o una atmósfera de nitrógeno, y entonces 0.37 g (3.5 mmoles) de carbonato de sodio, y se agregó a esto 0.020 g (0.090 mmol) de acetato de paladio. La mezcla se agitó a 100°C por 1.5 horas, seguido por agitación a 120°C por 2.3 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y el sólido se filtró completamente, y la solución resultante se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró completamente, el filtrado se concentró in vacuo, y el concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) y se recristalizó a partir de acetona y entonces a partir de etanol para dar 0.070 g (8.0%) del compuesto 18 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 156 - 158°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 2.12-2.21 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7 Hz, 2H*) , 3.01 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H) , 4.28-4.31 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 310 (M*) .
Ejemplo 18. 7- ( 8 -met oxi- 1 , -benzodioxan-5-i 1 ) -1-benzosuberona (compuesto 19) A una mezcla de 0.37 g (1.6 mmol) del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1 y 0.38 g (1.6 mmol) de 7-bromo-l-benzosuberona , se le agregó 3.3 ml de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno para disolverla y 0.33 g (3.1 mmoles) de carbonato de sodio, y se agregó a esto 0.020 g (0.080 mmol) de acetato de paladio. La mezcla se agitó a 100°C por 6.5 horas, se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y el sólido se filtró completamente. La solución resultante se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró completamente, el filtrado se concentró in vacuo, y el concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/1) y se recristalizó a partir de etanol y entonces a partir de acetona para dar 0.16 g (32%) del compuesto 19 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 124 - 126°C XH-RMN (CDC13, d, ppm) 1.83-1.94 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.28-4.31 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 2H), 6.59 (d, J = Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 324 (M+) .
Ejemplo 19. 2 - [ 4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan-5il ) ciclohexan-1 -il ] acetato de etilo (compuesto 20) En 5.5 ml de etanol y 8.0 ml de acetona se disolvió 0.55 g (1.5 mmol) del compuesto 10 obtenido en el ejemplo 10, se agregó a esto 0.11 g de paladio-carbono- al 10% (conteniendo 50% de agua), y la mezcla se sometió a una reacción de hidrogenación a temperatura ambiente y presión ordinaria por 3 horas. Después de remover el catalizador, el solvente se evaporó in vacuo a partir del filtrado para dar 0.54 g (100%) del compuesto 20 como una mezcla de isómeros en una substancia aceitosa amarillo pálido.
RMN (CDC13, d, ppm) 1.18-1.33 (m, 3H), 1.45-1.73 (m, 3H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 4H), 3.87 y 3.88 (cada uno, total 3H), 4.04-4.27 (m, 2H) , 4.35 (s, 4H) , 6.48 y 6.49 (cada uno d, J = 9 Hz, total 1H) .
MASA (m/z) 359 (M+) .
Ejemplo 20. ácido 2 - [ 4 -ciano-4 - ( 8 -metoxi-1 , 4 -benzodioxan-5-il) ciclohexan-1-il] acético (compuesto 21) En 4.1 ml de etanol, se disolvió 0.41 g (1.1 mmol) del compuesto 20 obtenido en el ejemplo 19, se agregó a esto 1.1 ml de una solución acuosa 2 mol/litro de hidróxido de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y entonces se agitó a 60°C por 20 minutos. La mezcla se permitió que reposara apara enfriamiento, y se agregó a esto agua y acetato de etilo, seguido por la separación en una capa orgánica y una capa acuosa. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 6 mol/litro y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se evaporó in vacuo, s4e agregó tolueno al residuo, y el solvente se evaporó in vacuo. Al residuo se le agregó éter de diisopropilo, y el sólido precipitado se colectó por filtración y se volvió a cristalizar a partir de etanol para dar 0.13 g (36%) del compuesto 21 como una mezcla de isómeros en cristales blancos.
Punto de fusión: 149 150 RMN (CDCl-d6, d, ppm) 1.25-1.57 (m, 2H), 1.63-1.95 (m, 5H) , 2.08-2.35 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.42 (m, 4H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 y 6.86 (cada uno d, J = 9 Hz, total 1H), 12.1 (s, 1H) .
MASA (m/z) 3.59 (M+) .
Ejemplo 21. 4 -( 8 -met oxi- 1 , -benzodioxan- 5 -il ) (3H) isobenzofuranona (compuesto 22) A 0.61 g de 4 - ( 8 -met oxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il ) -2-acetoximet ilbenzoato de etilo que se obtuvo tratando 0.40 g (1.9 mmol) del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1 y 0.57 g (1.9 mmol) del compuesto C obtenido en el ejemplo de referencia 3 de la misma manera como en el ejemplo 17, se le agregó 6.0 ml de etanol y 1.2 ml de una solución de hídróxido , de potasio 5 mol/litro, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 35 minutos, el solvente se evaporó in vacuo, y se agregó agua al residuo. A la solución resultante, se le agregó ácido clorhídrico 6 mol/litro para ajustar su pH hasta 2, y el sólido precipitado se colecto por filtración y se secó in vacuo para dar 0.46 g de un sólido blanco.
A este sólido se le agregó 4.2 ml de ácido acético, se3guido por agitación a 90°C. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, para que se neutralizara el ácido acético, y se agregó a esto acetato de etilo en porciones. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró completamente, el filtrado se concentro in vacuo, y el concentrado se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 3/2) y se recristalizó a partir de etanol para dar 0.33 g (70%) del compuesto 22 como un sólido blanco .
Punto de fusión: 158 - 160°C RMN (CDCI3, d, ppm) 3.94 (s, 3H) , 4.28-4.32 (m. 2H) , 4.37-4.40 (m, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.93 d, J = 8.3 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 298 (M+) .
Análisis elemental: C?7H?4?5 Encontrado (%) C: 68.55, H: 4.61 Calculado (%) C: 68.45, H: 4.73 Ejemplo 22. 4 -( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan- 5-il) ftalimida (compuesto 23) A 0.12 g (0.4 mmol) del compuesto B obtenido en el ejemplo de referencia 2, se le agregó 0.6 ml de etilen glicol y 0.02 g (0.4 mmol) de urea en una corriente de argón, seguida por agitación a 150CC por 5.3 horas. Se agregó etanol a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y el sólido separado del mismo se colectó por filtración se colecto por filtración y se secó in vacuo para dar 0.08 g (73%) del compuesto 23 como un sólido amarillo .
Punto de fusión: 285 - 287°C RMN (CDC13, d, ppm) 3.94 (s, 3H), 4.29-4.32 (m, 2H) , 4.37-4.40 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.84- 7.88 (br t, 2H) , 8.04 (s, 1H) .
MASA (m/z) 311 (M+) .
Aná l i s i s e lement a l : C 17 H 13N05 Encontrado (%) C: 65.49, H: 4.25, N: 4.22 Calculado (%) C: 65.59, H: 4.21, N: 4.50 Ejemplo de referencia 1. ácido ( 8 -metoxi- 1 , 4 -benzodioxan-5-il ) bórico (compuesto A) A 7.4 g (30 mmoles) de 5-bromo-8 -metoxi-1 , -benzodioxano, se le agregó 74 ml de THF disuelto en este, y después de enfriar la mezcla hasta -78°C, se le agregó gota a gota 23 ml (35 mmoles) de una solución de n-butil litio 1.54 mol/litro en hexano, seguido por agitación a -78°C durante 0.5 horas .
A esta mezcla de reacción se le agregó una solución de 4.8 ml (42 mmoles) de borato de trimetilo en 15 ml de THF a -78 °C, y la mezcla se agitó por 1.7 horas, seguido por agitación durante otras 1.8 horas a temperatura ambiente. Se agregó a esto ácido clorhídrico para ajustar la mezcla hasta un pH de 1, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró completamente, y el solvente se evaporó in vacuo de la solución resultante, seguido por la recristalización a partir de tolueno para dar 4.35 g (68%) del compuesto A como un sólido blanco lechoso.
Punto de fusión: > 300°C aH-RMN (CDC13, 6, ppm) 3.91 (s, 3H), 4.34-4.41 (m, 4H) , 5.73 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H) .
MASA (m/z) 210 (M' Ejemplo de referencia 2. ácido 4 - ( 8 -metoxi- 1 , -benzodioxan-5-il ) ftálico (compuesto B) A 0.69 g (1.8 mmol) de 4 - ( 8 -met oxi-1 , 4 -benzodioxan-5-il ) ftalato de dietilo obtenido tratando 0.70 g (3.3 mmoles) del compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 1, y 1.00 g (3.3 mmoles) del 4 -bro oftalato de dietilo conocido por la misma reacción como en el ejemplo 17, se le agregó 7.0 ml de etanol y 1.4 ml de una solución acuosa 6 mol/litro de hidróxido de potasio, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, y el etanol se evaporó in vacuo. Se agregó agua a la solución resultante, la mezcla se ajustó hasta un pH de 2 con ácido clorhídrico 6 mol/litro, y los cristales separados de la misma se colectaron por filtración y se secaron in vacuo para dar 0.55 g (94%) del compuesto B como un sólido blanco.
Punto de fusión: 192 196°C RMN (CDCl-dß, d, ppm) 3.79 (s, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.37-4.40 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.63-7.72 (m, 3H), 13.07 (br s, 1H) .
MASA (m/e) 312 (M+-18) .
Ejemplo de referencia 3 2-acetoximetil-4-bromobenzoat o (compuesto C) (Paso A) 4-bromo-2-bromometilbenzoato (compuesto Ca) A 10.0 g (41mmoles) de -bromo-2-metilbenzoato de etilo, se agregó 300 ml de a,a, -t ri fluorotolueno , 7.54 g (42 mmoles) de N-bormosuccinimida y 2.0 g (12 mmoles) de azobisisobutironitrilo, seguido por agitación a 80°C por 5.5 horas. Se le agregó agua a la mezcla de reacción para dividirla, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtro completamente, el filtrado se concentró in vacuo, y el concentrado se purifico por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 20/1), seguido por la recristalización a partir de hexano para dar 4.07 g (31%) del compuesto Ca como un sólido blanco.
Punto de fusión: 56.0 - 57.0°C RMN (CDC13, d, ppm) 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.89 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
MASA (m/e) 300 (M+) . (paso B) compuesto C A 1.0 g (3.2 mmoles) del compuesto Ca, se le agregó 10 ml de ácido acético y 4.0 g (49 mmoles) de acetato de sodio, seguido por agitación a 120°C durante 0.5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción para que se neutralizara el ácido acético, y entonces se agregó acetato de etilo a esto para dividirlo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y entonces con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró completamente, el filtrado se concentró in vacuo, y el concentrado se purificó por cromatografía de columna . en gel . de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo = 25/1) para dar 0.69 g (71%) del compuesto C como un sólido blanco.
Punto de fusión: 51.5 - 52.5°C , RMN (CDC13, d, ppm) 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.36 (q, j' = 7.1 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
MASA (m/e) 3O0 (M Aplicación Industrial De conformidad con la presente invención, esta puede proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que tienen actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa (PDE) IV, y que son útiles como ~ ~ agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis y nefrititis atópica; enfermedades autoinmunes tales como enfermedad del pulmón pulmonaria obstructiva crónica, reumatismo, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, psoriasis y lupus eritemnatosus sistémico; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia, y demencia; organopatía asociada con el reflujo isquémico causado por falla cardiaca, infarto y enfermedad cerebrovascular, y similares; diabetes resistente a la insulina; heridas; SIDA; osteoporosis; piedras urinarias; incontinencia urinaria y similares; o como agente recuperativo para la fatiga, malestar y similares.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (11)

Reivindicaciones
1. Un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno, representado por la siguiente formula (I) : ( i ) caracterizado porque m representa un entero de 0 hasta 4 ; R1, R2, R3, y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, pol icicloalqui lo , alcoxicarbonilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, alconoiloxi inferior substituido o no substituido, ciano, hidroxi, alcoxi inferior substituido o no substituido, alquenilo inferior substituido o no substituido, cicloalquenilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido; ^ o -CONR7R8 (en donde R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido, o R7 y R8 se combinan para representar un grupo heterocíclico substituido o no substituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente); dos grupos presentes en el mismo átomo de carbono entre R1, R2, R3 y R4 se combinan para representar un anillo de carbono espiro saturado junto con dicho átomo de carbono; dos grupos presentes en los átomos de carbono adyacentes entre R1, R2, R3 y R4 se combinan para representar un anillo de carbono saturado junto con los dos átomos de carbono adyacentes; dos grupos presentes en los átomos de carbono adyacentes entre R1 , R2, R y R4 se combinan para representar un enlace simple (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente); R5 representa hidroxi, o alcoxi inferior substituido o no substituido; R representa un átomo de hidrogeno o halógeno; Y representa la siguiente formula (II) : ( II ) en donde R represente ciano, etinilo o carbamoilo, y R10 representa un átomo de hidrógeno, o R9 y R10 se combinan para representar un enlace simple (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente), R11 representa hidroxi, formilo, alcoxi inferior substituido o no substituido, tetrazolilo substituido o no substituido, -NR13R14 (en donde R13 y R14 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoil inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido o aralquilo substituido o no substituido, o R13 y R14 se combinan para representar un grupo heterocíclico substituido o no substituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), -COOR15 (en donde R15 representa un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior substituido o no substituido) , -CONR16R17 (en donde R16 y R17 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido, o R16 y R17 se combinan para representar un grupo heterocíclico substituido o no substituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente) , o -CH2COOR18 (en donde R18 representa un átomo de hidrógeno alquilo inferior substituido o no substituido), R12 representa un átomo de hidrógeno, o alcoxi inferior substituido o no substituido, o R11 y R12 se combinan juntos para representar -OCH2 ( CH2 ) pO- (en donde p representa un entero de 1 hasta 3), -CR19R 0O- (en donde R19 y R20 independientemente representa un átomo de hidrógeno o ciano) , =CHOR21 (en donde R21 representa alquilo inferior substituido o no substituido, alquenilo inferior substituido o no substituido, aralquilo substituido o no substituido) , =CHCOOR22 (en donde R22 representa un átomo de hidrógeno, o alquilo inferior substituido o no substituido) , ó =0; la siguiente fórmula (III) : (III) en donde n representa un entero de 0 hasta 4, X representa CH2, NR23 (en donde R23 representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, alcanoilo inferior substituido o no substituido, cicloalquilo substituido o no substituido, arilo substituido, o no substituido, un grupo heterocíclico aromático substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido) u O; la siguiente fórmula (IV) : {IV} en donde Z1-Z2-Z3 representa 0-N=CH, S-N=CH, 0-CH=CH, S-CH=CH, N=CH-S, N=CH-0, C(=0) -NH-NH, C(=0)-N=N, C (=0) -CH2-C (=0) , C (=0) -NRa-C (=0) (en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, o aralquilo substituido o no substituido) o CH2-NRb-C ( =0 ) (en donde Rb representa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, o arilo substituido o no substituido) ; 2, 1,3-benzotiadiazolilo; o 2, 1, 3-benzofurazanilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto heterocíclico que contiene oxigeno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que Y es la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado por que R9 es ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado por que m es 0 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado por que todos los R1, R2, R3 y R4 son átomos de hidrógeno, o u grupo entre R1, R2, R3 y R4 es alquilo inferior substituido o no substituido mientras los otros tres grupos son átomos de hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado por que todos los R11 representa carboxi o hidroxi, o R11 y R se combinan juntos para representar =0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
7. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por que Y es la fórmula (III) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado por que n es 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado por que X es CH2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) IV, caracterizada porque comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Resumen de la Invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno representados por la siguiente fórmula (I) : (I) en donde m representa un entero de 0 hasta 4; R , R2, R3, y R4 independientemente representan un átomo de hidrógeno, alquilo inferior substituido o no substituido, etcétera; R5 representa alcoxi inferior substituido o no substituido, etcétera; R6 representa un átomo de hidrógeno etcétera; e Y representa la siguiente fórmula (II) : r*« en donde R- represente ciano etcétera, R10 representa un átomo de hidrógeno Etcétera, R 11 representa carboxi etcétera, y R12 representa un átomo de hidrógeno etcétera; y similares; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. ? /a/*0o?2 <02
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