ES2224747T3 - Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que contienen oxigeno.

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Koji Yanagawa
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Abstract

(Enmendada) Un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno representado por la fórmula (I) siguiente: **(Fórmula)** en la que m representa un número entero de 0 a 4; R1, R2, R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, policicloalquilo, alcoxicarbonilo de C29 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C2-9 sustituido o no sustituido, alcanoiloxi de C2-9 sustituido o no sustituido, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, ario sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o -ONR7R8 (en la que R7 y R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C18 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C2-9 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R7 y R8 se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente); dos grupos presentes sobre el mismo átomo de carbono entre R1, R2, R3 y R4 se combinan para representar un anillo de carbono de tipo espiro saturado junto con dicho átomo de carbono; dos grupos presentes sobre los átomos de carbono adyacentes entre R1, R2, R3 y R4 se combinan para representar un anillo de carbono saturado junto con los dos átomos de carbono adyacentes citados; dos grupos presentes sobre los átomos de carbono adyacentes entre R1, R2, R3 y R4 se combinan para representar un enlace sencillo (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente); R5 representa hidroxi, o alcoxi de C1-8 sustituido o no sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno; Y representa la fórmula (II) siguiente: **(Fórmula)** en la que R9 representa ciano, etinilo o carbamoilo, y R10 representa un átomo de hidrógeno, R11 representa hidroxi, formilo, alcoxi de C1-8 sustituido o no sustituido, tetrazoilo sustituido o no sustituido, -NR13R14 (en la que R13 y R14 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C2-9 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R13 y R14 se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), -COOR15 (en la que R15 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido), -CONR16R17 (en la que R16 y R17 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, alcanoilo de C2-9 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R16 y R17 se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), o -CH2COOR18 (en la que R18 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido), R12 representa un átomo de hidrógeno, o alcoxi de C1-8 sustituido o no sustituido, o R11 y R12 se combinan juntos para representar -OCH2(CH2)pO(en la que p representa un número entero de 1 a 3), -CR19R20O- (en la que R19 y R20 representan independientemente un átomo de hidrógeno o ciano), =CHOR21 (en la que R21 representa un alquilo de C1-, 8 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-8 sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido), =CHCOOR22 (en la que R22 representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido)) u =O; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que tienen actividad inhibidora de la fosfodiesterasa (denominada generalmente como PDE por sus iniciales en inglés: phosphodiesterase) IV y que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica y nefritis; enfermedades autoinmunes, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reumatismo, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, psoriasis y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con el reflujo isquémico causado por insuficiencia cardiaca, choque y enfermedad cerebrovascular y similares; diabetes insulino-resistente; heridas; SIDA; osteoporosis; piedras en la orina; incontinencia urinaria y similares; y como agente recuperativo para la fatiga, malestar y similares.
Técnica antecedente
Hasta ahora, se sabe que las funciones de numerosas hormonas y neurotransmisores se expresan mediante un incremento de la concentración del 3',5'-monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) o del 3',5'-monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), los cuales son ambos mensajeros secundarios en las células. Las concentraciones celulares de cAMP y cGMP están controladas por su generación y descomposición, y su descomposición se realiza por la fosfodiesterasa (PDE). Por lo tanto, cuando se inhibe la PDE, las concentraciones de estos mensajeros celulares secundarios aumenta. Hasta el presente se han encontrado 8 tipos de isoenzimas PDE y se espera que los inhibidores selectivos de la isoenzima PDE presenten un efecto farmacéutico basado en su significación fisiológica y su distribución in vivo TIPS, 11, 150 (1.990), ibid. 12, 19 (1.991) y Biochemical & Biophysical Research Communications, 250, 751 (1.998)].
Se sabe que se puede suprimir la activación de los leucocitos inflamatorios aumentando la concentración de la cAMP celular. La activación extraordinaria de los leucocitos produce la secreción de citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la expresión de moléculas celulares de adhesión, tales como las moléculas de adhesión intercelular (ICAM), seguida por infiltración celular [J. Molec. Cell. Cardiol., 12 (supl. II), S61 (1.989)].
Se sabe que se puede suprimir la contracción de un músculo liso respiratorio aumentando la concentración de la cAMP celular (T. J. Torphy en Directions for New Anti-Asthma Drugs, Eds. S. R. O'Donell y C. G. A. Persson, 1.988, 37, Birkhauser-Verlag). La contracción extraordinaria de un músculo liso respiratorio es un síntoma principal del asma bronquial. En lesiones de organopatía asociada con el reflujo isquémico, tales como isquemia de miocardio, se ha observado la infiltración de leucocitos inflamatorios, tales como neutrófilos. Se ha encontrado que la PDE de tipo IV (PDE IV) participa principalmente en la descomposición del cAMP en estas células inflamatorias y en células del músculo liso traqueal. Por lo tanto, se espera que los inhibidores selectivos de la PDE IV tengan efectos terapéuticos y/o preventivos sobre enfermedades inflamatorias, enfermedades respiratorias obstructivas y enfermedades isquémicas.
Se espera que los inhibidores de la PDE IV eviten la progresión y la generalización de la reacción inflamatoria transmitida por las citoquinas inflamatorias, tales como el TNF\alpha y la interleuquina (IL)-8, porque los inhibidores de la PDE IV suprimen la secreción de estas citoquinas aumentando la concentración de cAMP. Por ejemplo, se ha publicado que el TNF\alpha es un factor de la diabetes insulino- resistente porque disminuye el mecanismo de fosforilación de los receptores de insulina en el músculo y las células grasas [J. Clin. Invest. 94, 1.543 (1.994)]. De forma similar, se ha sugerido que los inhibidores de la PDE IV pueden ser útiles para las enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad de Crohn, porque el TNF\alpha participa en el inicio y la progresión de estas enfermedades [Nature Medicine, 1, 211 (1.995) e ibid. 1, 244 (1.995)].
Además, también se ha publicado la participación del TNF\alpha en el sentimiento de fatiga después de la diálisis y la de los pacientes que padecen cáncer [International Journal of Artificial Organs, 21, 83 (1.998) y Oncology Nursing Forum, 19, 419 (1.992)]. Consecuentemente, se puede esperar que un inhibidor de la PDE IV sea eficaz para la mejora de la fatiga, el malestar y similares.
Se ha publicado que un fármaco que aumenta el cAMP favorece la curación de heridas [The 68^{th} Annual Meeting of Japan Pharmacological Society (en Nagoya), Ponencia P3-116 (1.995)].
Los inhibidores de la PDE IV presentan un efecto terapéutico en el modelo de osteopenia carcinomatosa, el modelo de escisión del nervio ciático y el modelo ovariectómico que son modelos animales para la osteoporosis y se ha sugerido su posibilidad como agente terapéutico para la osteoporosis [Jpn. J. Pharmacol., 79, 477 (1.999)].
Se ha sabido que la relajación del uréter favorece la excreción de cálculos, mientras que un inhibidor de la PDE IV suprime el movimiento vermicular del uréter y, por lo tanto, se sugiere la probabilidad de que sea efectivo para la terapia y/o la prevención de cálculos urinarios [J. Urol., 160, 920 (1.998)].
Las solicitudes de patente japonesas publicadas no examinadas N^{os} 95/242.543 y 95/242.655 describen derivados del 1,4-benzodioxano como agentes terapéuticos para enfermedades hepáticas. El documento WO 92/10.494 describe derivados del 1,4-benzodioxano que tienen una acción antagonista de los receptores (5HT)_{3} de la serotonina.
En el documento US 5.166.367 se describen derivados del 1,4-benzodioxano que tienen acción anti-alucinación.
En la solicitud de patente japonesa publicada no examinada Nº 88/179.868, se describen derivados del 1,4-benzodioxano que tienen acción vasodilatadora.
El documento AU 521.225 describe derivados del 1,4-benzodioxano como intermedios para la síntesis de cinamoilpiperazina.
El documento WO 98/22.455 describe derivados del 1,4-benzodioxano que tienen actividad inhibidora de la 
\hbox{PDE IV.}
Descripción de la invención
Se espera que los nuevos y útiles inhibidores de la PDE IV presenten un efecto preventivo o terapéutico para enfermedades de un espectro amplio. Un objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que tienen una acción broncodilatadora y anti-inflamatoria debido a la presencia de una acción inhibidora selectiva de la PDE IV, de manera que aumenta las concentraciones de cAMP en las células.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno representados por la fórmula (I) siguiente:
1
en la que m representa un número entero de 0 a 4;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, policicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoiloxi inferior sustituido o no sustituido, ciano, hidroxi, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido; dos grupos presentes sobre el mismo átomo de carbono entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se combinan para representar un anillo de carbono de tipo espiro saturado junto con dicho átomo de carbono; dos grupos presentes sobre átomos de carbono adyacentes entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se combinan para representar un anillo de carbono saturado junto con dichos dos átomos de carbono adyacentes; dos grupos presentes sobre los átomos de carbono adyacentes entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se combinan para representar un enlace sencillo (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente); o R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente -CONR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R^{7} y R^{8} se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente);
R^{5} representa hidroxi o alcoxi inferior sustituido o no sustituido;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno;
Y representa la fórmula (II) siguiente:
2
en la que R^{9} representa ciano, etinilo o carbamoilo, y R^{10} representa un átomo de hidrógeno, o R^{9} y R^{10} se combinan para representar un enlace sencillo (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente), R^{11} representa hidroxilo, formilo, alcoxi inferior sustituido o no sustituido, tetrazoilo sustituido o no sustituido, -NR^{13}R^{14} (en la que R^{13} y R^{14} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R^{13} y R^{14} se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), -COOR^{15} (en la que R^{15} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido), -CONR^{16}R^{17} (en la que R^{16} y R^{17} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo inferior sustituido o no sustituido, alcanoilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R^{16} y R^{17} se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), o -CH_{2}COOR^{18} (en la que R^{18} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido);
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, o alcoxi inferior sustituido o no sustituido, o R^{11} y R^{12} se combinan juntos para representar -OCH_{2}(CH_{2})_{p}O- (en la que p representa un número entero de 1 a 3), -CR^{19}R^{20}O- (en la que R^{19} y R^{20} representan independientemente un átomo de hidrógeno o ciano), =CHOR^{21} (en la que R^{21} representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido), =CHCOOR^{22} (en la que R^{22} representa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido) u =O;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en los que Y en la fórmula (I) es la fórmula (II), o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre los anteriores, se prefieren los compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en los que R^{9} es ciano, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la presente invención, son también ejemplos preferidos compuestos heterocíciclicos que contienen oxígeno en los que m es 0 ó 1 en la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno o sus sales farmacéuticamente aceptables y compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en los que un grupo entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es alquilo inferior sustituido o no sustituido, mientras que los otros tres grupos son átomos de hidrógeno o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, en el grupo de compuestos mencionado anteriormente, se prefieren también los compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno en los que R^{11} representa carboxi o hidroxi, o R^{11} y R^{12} se combinan juntos para representar =O o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno representado por la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) IV, que comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno representado por la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la parte siguiente de este texto, el compuesto representado por la fórmula (I) se denomina compuesto (I). Lo mismo se aplica a los compuestos con otros número de fórmula.
En las definiciones de los grupos en la fórmula (I), el alquilo inferior y el resto alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcanoilo inferior, el alcanoiloxi inferior y el alcoxicarbonilo inferior incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 a 8 átomo(s) de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo; el cicloalquilo incluye grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo; y el policicloalquilo incluye grupos policicloalquilo que tienen de 5 a 12 átomos de carbono, tales como biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[4.3.2]undecilo, adamantilo y noradamantilo. El alquenilo inferior incluye grupos alquenilo de cadena lineal o ramificados que tienen 2 a 8 átomos de carbono, tales como vinilo, 1-propenilo, alilo, metacrilo, 1-butenilo, crotilo, pentenilo, isoprenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo; y el cicloalquenilo incluye grupos cicloalquenilo que tienen 4 a 10 átomos de carbono, tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo y ciclodecenilo. El arilo incluye por ejemplo fenilo y naftilo; y el aralquilo incluye grupos aralquilo que tienen de 7 a 15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, benzohidrilo y naftilmetilo. El grupo heterocíclico aromático incluye grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que tienen 1 a 2 átomo(s) de oxígeno, grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que tienen 1 a 2 átomo(s) de azufre, grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros que tienen 1 a 4 átomo(s) de nitrógeno, grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos condensados que constan de anillos de 5 y 6 miembros y grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos condensados que constan de anillos de 6 y 6 miembros, en los que oxígeno, azufre y nitrógeno pueden estar presentes mezclados en ellos. Ejemplos específicos incluyen furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazoilo, benzotriazolilo y purinilo.
El grupo heterocíclico que se forma junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluye grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 ó 7 miembros y grupos heterocíclicos condensados que constan de anillos de 6 y 6 miembros, tales como pirrolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, homopiperidino, homopiperazinilo, tetrahidropiridilo, tetrahidroquinolilo y tetrahidroisoquinolilo.
El anillo de carbono de tipo espiro saturado que se forma por dos grupos presentes sobre el mismo átomo de carbono junto con dicho átomo de carbono y el anillo de carbono saturado que se forma por dos grupos presentes sobre los átomos de carbono adyacentes junto con dichos dos átomos de carbono incluyen aquellos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano y ciclodecano. El halógeno incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Los sustituyentes en el alquilo inferior sustituido, el alcoxi inferior sustituido, el alcoxicarbonilo inferior sustituido, el alcanoilo inferior sustituido, el alcanoiloxi inferior sustituido, el alquenilo inferior sustituido, el cicloalquilo sustituido y el cicloalquenilo sustituido son el mismo o 1 a 3 sustituyente(s) diferente(s), tales como alquilo inferior, alquenilo inferior, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi y halógeno, en los que el alquilo inferior, el alquenilo inferior, el cicloalquilo, el cicloalquenilo, el alcoxi inferior y el halógeno tienen cada uno los mismos significados que se han definido anteriormente.
Los sustituyentes en el arilo sustituido, el tetrazoilo sustituido, el grupo heterocíclico aromático sustituido, el grupo heterocíclico sustituido que se forma junto con el átomo de nitrógeno adyacente y el aralquilo sustituido son el mismo o 1 a 3 sustituyente(s) diferente(s), tales como alquilo inferior sustituido o no sustituido, hidroxi, alcoxi inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, carbamoilo, trifluorometilo, amino, amino inferior mono- y di-sustituidos con alquilo inferior, ciano, nitro y halógeno. El alquilo inferior, el resto alquilo inferior del alcoxi inferior, el alcanoilo inferior, el alcoxicarbonilo inferior y el amino inferior mono- y di-sustituido con alquilo inferior y el halógeno tienen cada uno los significados que se han definido anteriormente en los que el (los) sustituyente(s) en el alquilo inferior sustituido tiene(n) el (los) mismo(s) significado(s) que se ha(n) definido anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio y sales de adición de amina orgánica.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido inorgánico, tales como un hidrocloruro, un sulfato, un nitrato y un fosfato, y sales de adición de ácido orgánico, tales como un acetato, un maleato, un fumarato y un citrato; las sales metálicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales con metales alcalinos, tales como una sal de sodio y una sal de potasio, sales con metales alcalinotérreos, tales como una sal de magnesio y una sal de calcio, una sal de aluminio y una sal de zinc; las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio; y las sales de adición de amina orgánica incluyen una sal de adición con morfolina o piperidina.
Los procedimientos para preparar el compuesto (I) se describen a continuación.
Método de producción
El compuesto (I) se puede obtener según los siguientes procedimientos.
Procedimiento 1
3
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto inicial (V) se puede obtener mediante un método conocido [Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 12, 1.614 (1.982), etc.] o mediante un método similar.
Después el grupo formilo del compuesto (V) se convierte directamente en el derivado metilo halogenado correspondiente o después de que el grupo formilo del compuesto (V) se reduce y el derivado hidroximetilo resultante se convierte en el correspondiente derivado haluro o sulfonato se hace reaccionar con un cianuro metálico con lo que se puede obtener el compuesto (VI).
El compuesto (V) se hace reaccionar con un equivalente a un exceso grande de haluro de trialquilsilano o haluro de triarilsilano, o con un equivalente a un exceso grande de una sal halogenada y un equivalente a un exceso grande de cloruro de trimetilsililo en un disolvente inerte a una temperatura entre -50ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 5 horas, seguido por un tratamiento con un equivalente a un exceso grande de un agente reductor a una temperatura entre -50ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que puede obtenerse el haluro correspondiente.
Alternativamente, el compuesto (V) se trata con un equivalente a un exceso grande de un agente reductor en un disolvente inerte a una temperatura entre -50ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se obtiene el derivado hidroxilmetilo correspondiente. El derivado hidroxilmetilo resultante se hace reaccionar con un equivalente a un exceso grande de agente halogenante en un disolvente inerte a una temperatura entre -30ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 120 horas par dar el correspondiente haluro.
Alternativamente, el derivado hidroxilmetilo correspondiente se hace reaccionar con un equivalente a un exceso grande de un cloruro de alquilsulfonilo o un cloruro de arilsulfonilo en presencia de un equivalente a un exceso grande de una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -30ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 120 horas, con lo que se obtiene el correspondiente derivado sulfonato.
El derivado haluro o sulfonato resultante se hace reaccionar con un equivalente a un exceso grande de un cianuro de metal en un disolvente inerte a una temperatura entre -30ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 120 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (VI).
Ejemplos del haluro de trialquilsilano o del haluro de triarilsilano son cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, cloruro de dimetiletilsililo y cloruro de trifenilsililo.
Ejemplos de la sal halogenada son bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, yoduro de litio, yoduro de sodio y yoduro de potasio.
Ejemplos del agente reductor son 1,1,3,3,-tetrametildisiloxano, trietilsilano, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro e hidruro de litio y aluminio.
Ejemplos del agente halogenante son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo y tribromuro de fósforo.
Ejemplos de la base son trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno (abreviado en la parte siguiente de este texto como DBU), carbonato de potasio e hidruro de sodio.
Ejemplos del cloruro de alquilsulfonilo o del cloruro de arilsulfonilo son cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo.
Ejemplos del cianuro metálico son cianuro de sodio, cianuro de potasio y cianuro de cobre.
Ejemplos del disolvente inerte son tetrahidrofurano (abreviado en la parte siguiente de este texto como THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, dietil éter, acetonitrilo, dimetilformamida (abreviado en la parte siguiente de este texto como DMF), sulfóxido de dimetilo (abreviado en la parte siguiente de este texto como DMSO), metanol, etanol, propanol, diclorometano, cloroformo, benceno, tolueno, piridina y acetato de etilo.
Procedimiento 2
4
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y R^{24} representa el alquilo inferior que tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
El compuesto (VIII) se puede obtener mediante el siguiente método.
El compuesto (VI) se hace reaccionar con el compuesto (VII) en un disolvente inerte en presencia de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso grande de una base a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (VIII).
Ejemplos de la base son hidróxido de benciltrimetilamonio (Triton B), hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio, diisopropilamida de litio (en la parte siguiente de este texto abreviada como LDA), piridina, ter-butóxido de potasio, DBU, trietilamina y diisopropiletilamina.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, dietil éter, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, n-butanol, alcohol ter-butílico, piridina, acetonitrilo, DMF, DMSO, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol metil éter, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
Procedimiento 3
5
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{24} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (IX) se puede obtener mediante el siguiente método a partir del compuesto (VIII).
El compuesto (VIII) se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de un equivalente a un exceso grande de una base a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (IX).
Ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, LDA, piridina, ter-butóxido de potasio, DBU, trietilamina y diisopropiletilamina.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, piridina, dietil éter, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, alcohol ter-butílico, acetonitrilo, DMF, DMSO, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol metil éter, diclorometano, cloroformo, benceno y tolueno.
Procedimiento 4
6
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{24} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ia) se puede obtener mediante la siguiente etapa de reacción.
El compuesto (IX) se trata en un disolvente inerte en presencia de un equivalente a un exceso grande de agua a una temperatura entre 60ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 120 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ia). Si es necesario, se le puede añadir una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de una sal, tales como cloruro de sodio, cloruro de litio, yoduro de sodio, yoduro de litio o cianuro de sodio.
Ejemplos del disolvente inerte son dioxano, tolueno, DMF, DMSO, alcohol ter-butílico, acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol metil éter, etilenglicol, trietilenglicol y agua.
Procedimiento 5
7
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (X) se puede obtener mediante la siguiente etapa de reacción.
Se trata 2-trimetilsilil-1,3-ditiano con una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y 0ºC, seguido por reacción con el compuesto (Ia) a una temperatura entre -100ºC y 30ºC durante 1 minuto a 12 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (X).
Ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, butil-litio, LDA, bistrimetilsililamida de litio, bistrimetilsililamida de sodio, bistrimetilsililamida de potasio, ter-butóxido de potasio, DBU, trietilamina, diisopropiletilamina y bromuro de etilmagnesio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano y diisopropil éter.
Procedimiento 6
8
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente y R^{25} representa el mismo alquilo inferior que se ha definido anteriormente).
El compuesto (Ib) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto (X) se trata en un disolvente [con respecto a dicho disolvente, se puede utilizar un alcohol inferior que será mencionado a continuación, sólo o como una mezcla de disolventes que contiene el alcohol inferior (dioxano/alcohol inferior, THF/alcohol inferior y similares); y dicho alcohol inferior actúa también como reactivo para esterificar el grupo carboxilo que se obtiene en la reacción] en presencia de un equivalente a una cantidad en exceso de una sal de mercurio divalente y un ácido a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ib).
Ejemplos de la sal divalente de mercurio son cloruro de mercurio (HgCl_{2}) y acetato de mercurio [Hg(OCOCH_{3})_{2}]. Ejemplos del ácido son ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico y trifluoruro de boro.
Ejemplos del disolvente son alcoholes inferiores (metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-butanol, alcohol ter-butílico, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol y similares), un disolvente mezcla de dioxano/un alcohol inferior (en la que el alcohol inferior tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) y un disolvente mezcla de THF/un alcohol inferior (en la que el alcohol inferior tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente).
Procedimiento 7
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9
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{25} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ic) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto (Ib) se hace reaccionar con una disolución acuosa de un álcali en un disolvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ic).
Ejemplos de la disolución acuosa de un álcali son disoluciones acuosas de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio, mientras que ejemplos del disolvente inerte son etanol, dioxano, metanol, THF, un disolvente mezcla de etanol/THF, un disolvente mezcla de metanol/THF y DMSO.
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Procedimiento 8
10
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Id) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se trata un equivalente a una cantidad en exceso de cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio con un equivalente a una cantidad en exceso de una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado, seguido por reacción con el compuesto (Ia) a una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 12 horas con lo que se puede obtener el compuesto (Id).
Ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, butil-litio, LDA, bistrimetilsililamida de litio, bistrimetilsililamida de sodio, bistrimetilsililamida de potasio, ter-butóxido de potasio, DBU, amida de sodio y etóxido de sodio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, DMF y diisopropil éter.
Procedimiento 9
11
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ie) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto (Id) se hace reaccionar con una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ie).
Ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 10-camforsulfónico, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, dioxano y un disolvente mezcla de uno de tales disolventes inertes con agua.
Procedimiento 10
12
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (If) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se hace reaccionar el compuesto (Ia) con un equivalente a un exceso grande de yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio en presencia de un equivalente a un exceso grande de una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -30ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (If).
Ejemplos de la base son hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, butil-litio, LDA, bistrimetilsililamida de litio, bistrimetilsililamida de sodio, bistrimetilsililamida de potasio, ter-butóxido de potasio, DBU, amida de sodio y etóxido de sodio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, DMF y diisopropil éter.
Procedimiento 11
13
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ie) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto (If) se hace reaccionar con un equivalente a una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ie).
Ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, bromuro de litio, ácido trifluoroacético, perclorato de litio, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 10-camforsulfónico, trifluoruro de boro, cloruro de aluminio y gel de sílice.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol y dioxano.
Procedimiento 12
14
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ic) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto (Ie) se hace reaccionar con un equivalente a una cantidad en exceso de un agente oxidante en un disolvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ic).
Ejemplos del agente oxidante son ácido cloroso, permanganato de potasio y peróxido de hidrógeno.
Cuando se utiliza ácido cloroso como agente oxidante, se puede añadir, si es necesario, de un equivalente a una cantidad en exceso de 2-metil-2-buteno, ácido sulfámico, DMSO, una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno o similares, o además, se le puede añadir de un equivalente a una cantidad en exceso de dihidrógenofosfato de sodio.
Ejemplos del disolvente inerte son alcohol ter-butílico, ácido acético, DMSO, acetona y acetonitrilo.
Procedimiento 13
15
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ig) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se hace reaccionar el compuesto (Ia) con un equivalente a un exceso grande de cloroacetonitrilo en presencia de un equivalente a un exceso grande de una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -10ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ig). Si es necesario, se le puede añadir una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de una sal, tales como cloruro de benciltrietilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, bromuro de benciltrimetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, cloruro de tetraetilamonio o bromuro de trietilmetilamonio.
Ejemplos de la base son carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, metóxido de sodio, butil-litio, ter-butóxido de potasio, DBU y etóxido de sodio.
Ejemplos del disolvente inerte son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol ter-butílico, acetato de etilo, tolueno, THF, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMSO y diisopropil éter.
Procedimiento 14
16
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ic) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se hace reaccionar el compuesto (Ig) con un equivalente a una cantidad en exceso de bromuro de magnesio o bromuro de litio en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte en presencia de un equivalente a una cantidad en exceso de agua a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ic).
Ejemplos del disolvente inerte son THF, DMF, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, dioxano o un disolvente mezcla de DMF/acetonitrilo.
Procedimiento 15
17
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12} tienen cada uno de ellos los mismos significados que se ha definido anteriormente y L^{1} representa cloro, bromo o yodo).
El compuesto (XIII) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto inicial (XI) se puede obtener según un método conocido (WO 98/22.455) o un método similar. Como compuesto (XIII) se puede utilizar un compuesto comercialmente disponible.
Se trata el compuesto (XI) con un equivalente a una cantidad en exceso de una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y temperatura ambiente durante 5 minutos a 10 horas, seguido por reacción con un equivalente a una cantidad en exceso del compuesto (XII) a una temperatura entre -100ºC y temperatura ambiente durante 5 minutos a 30 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (XIII). Si es necesario, se le puede añadir tetrametiletilendiamina, cloruro de cerio o similares.
Ejemplos de la base son litio, magnesio, metil-litio, bromuro de metil-magnesio, bromuro de etil-magnesio y butil-litio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, benceno, tolueno y hexano.
Procedimiento 16
18
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ih) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se hace reaccionar el compuesto (XIII) con un equivalente a una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ih). Si es necesario, se le puede añadir agua.
Ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10-camforsulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, tolueno, xileno, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol ter-butílico, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol y dioxano.
Procedimiento 17
19
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{11} y R^{12} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ii) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se hace reaccionar el compuesto (XIII) con un equivalente a una cantidad en exceso de un cianuro en presencia de un equivalente a una cantidad en exceso de un ácido en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ii).
Ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10-camforsulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Ejemplos de cianuro son cianuro de trimetilsililo, cianuro de sodio y cianuro de potasio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo y tolueno.
Procedimiento 18
20
(En las fórmulas, m, p, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ia) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
El compuesto inicial (Iia) se puede sintetizar de manera que se obtiene un compuesto (XIII) en el que R^{11} y R^{12} tienen una estructura cetal utilizando como material inicial en el procedimiento 15 un compuesto (XII) en el que R^{11} y R^{12} tienen una estructura cetal y se aplica un método mencionado en el procedimiento 17 utilizando como material inicial el compuesto (XIII) en el que R^{11} y R^{12} tienen una estructura cetal.
Se hace reaccionar el compuesto (Iia) con un equivalente a una cantidad en exceso de un ácido en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ia).
Ejemplos del ácido son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido 10-camforsulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, trifluoruro de boro y cloruro de aluminio.
Ejemplos del disolvente inerte son THF, acetona, acetonitrilo, tolueno, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol,
1-butanol, 2-butanol, alcohol ter-butílico, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, dioxano y un disolvente mezcla de tales disolventes inertes con agua.
Procedimiento 19
21
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente).
El compuesto (Ij) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Se hace reaccionar el compuesto (Ia) con un equivalente a una cantidad en exceso de un agente reductor en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ij).
Ejemplos del agente reductor son 1,1,3,3-tetrametildisiloxano, trietilsilano, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro e hidruro de litio y aluminio.
Ejemplos del disolvente inerte son metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol ter-butílico, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol y dioxano.
Procedimiento 20
22
(En las fórmulas, m, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, L^{1} y X tienen cada uno los mismos significados que se han definido anteriormente y L^{2} representa cloro, bromo, yodo o un grupo trifluorometanosulfonato).
El compuesto (Ik) se puede obtener según la siguiente etapa de reacción.
Con respecto al compuesto (XIV), se puede utilizar el comercialmente disponible o se puede obtener según un método conocido [Tetrahedron Lett., 30, 5.499 (1.992)].
Después de tratar el compuesto (XI) con una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y la temperatura ambiente durante 5 minutos a 10 horas, el compuesto resultante se hace reaccionar con un haluro metálico o un compuesto de boro a una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 30 horas, seguido por reacción posterior con el compuesto (XIV) en un disolvente inerte en presencia de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de un complejo de paladio a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 30 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Ik). Incidentalmente, en la reacción anterior que se realiza en presencia de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de un complejo de paladio, se puede añadir una sal, tal como cloruro de litio u óxido de plata, si es necesario.
Ejemplos de la base son litio, magnesio, metil-litio, bromuro de metil-magnesio, bromuro de etil-magnesio y butil-litio.
Ejemplos de haluro metálico son derivados alquil-halogenados de zinc, tales como clorotributil-zinc y clorotrimetil-zinc y derivados halogenados de zinc, tales como cloruro de zinc, bromuro de zinc y yoduro de zinc, mientras que ejemplos del compuesto de boro son trimetoxi-boro, ácido fenilbórico y ácido bórico.
Ejemplos del complejo de paladio son tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(acetonitrilo)paladio, [1,1'-bis(difenilfosino)-ferroceno]dicloropaladio y acetato de paladio.
Ejemplos del disolvente inerte utilizado en la reacción con un haluro metálico o un compuesto de boro son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, benceno, tolueno y hexano.
Ejemplos del disolvente inerte utilizado en la reacción en presencia de un complejo de paladio son THF, dioxano, dietil éter, etilenglicol, trietilenglicol, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, metanol, etanol, 1-butanol,
2-propanol, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, benceno, tolueno, dimetilacetamida, DMF y DMSO.
Procedimiento 21
23
(En las fórmulas, m, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, L^{1} y Z^{1}-Z^{2}-Z^{3} tienen cada uno los mismos significados que se han definido anteriormente, Z^{4} representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y L^{3} y L^{4} representan cloro, bromo, yodo o un grupo trifluorometanosulfonato).
El compuesto (Im) y el compuesto (In) se pueden obtener según la siguiente etapa de reacción.
Con respecto al compuesto (XV) y el compuesto (XVI), se pueden utilizar los comercialmente disponibles o se pueden obtener según métodos conocidos [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1.954 (1.973); J. Org. Chem. 60 (7), 1.936 (1.995); Tetrahedron Lett. 30 (42), 7.719 (1.994); Chem. Pharm. Bull. 40 (10), 2.597 (1.992); J. Heterocyclic Chem. 7, 815 (1.970); J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1.183 (1.985); etc.]
Se trata el compuesto (XI) con una base en un disolvente inerte a una temperatura entre -100ºC y temperatura ambiente durante 5 minutos a 10 horas, seguido por reacción con un haluro metálico o un compuesto de boro a una temperatura entre -100ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 30 horas. Se hace reaccionar el compuesto resultante con el compuesto (XV) en un disolvente inerte en presencia de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de un complejo de paladio o un complejo de níquel a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante 5 minutos a 30 horas, con lo que se puede obtener el compuesto (Im). Incidentalmente, cuando su utiliza el compuesto (XVI) en lugar del compuesto (XV) y se realiza la misma reacción que en el caso del compuesto (XV), se obtiene el compuesto (In).
En la reacción mencionada anteriormente realizada en presencia de una cantidad catalítica a una cantidad en exceso de un complejo de paladio o un complejo de níquel, se le puede añadir una sal, tales como cloruro de litio u óxido de plata, si es necesario.
Ejemplos de la base son litio, magnesio, metil-litio, bromuro de metil-magnesio, bromuro de etil-magnesio y butil-litio.
Ejemplos del haluro metálico son derivados alquil-halogenados de zinc, tales como clorotributil-zinc y clorotrimetil-zinc y derivados halogenados de zinc, tales como cloruro de zinc, bromuro de zinc y yoduro de zinc, mientras que ejemplos del compuesto de boro son trimetoxi-boro, ácido fenilbórico y ácido bórico.
Ejemplos del complejo de paladio son tetrakis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(acetonitrilo)paladio, [1,1'-bis(difenilfosino)-ferroceno]dicloropaladio y acetato de paladio.
Ejemplos del disolvente inerte utilizado en la reacción con un haluro metálico o un compuesto de boro son THF, dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, benceno, tolueno y hexano.
Ejemplos del disolvente inerte utilizado en la reacción en presencia de un complejo de paladio o un catalizador de níquel son THF, dioxano, dietil éter, etilenglicol, trietilenglicol, 1,2-dimetoxietano, dietilenglicol dimetil éter, metanol, etanol, 1-butanol, 2-propanol, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, benceno, tolueno, dimetilacetamida, DMF y DMSO.
El compuesto (Ima) que es el compuesto (Im) en el que Z^{1}-Z^{2}-Z^{3} es C(=O)-NH-C(=O) también se puede obtener de manera tal que se realiza una reacción similar a la mencionada en el procedimiento 21 utilizando el compuesto (XI) y un ftalato halogenado de dietilo, tal como bromoftalato de dietilo, seguido por hidrólisis y el producto obtenido de este modo se hace reaccionar con urea.
El compuesto (I) en el que R^{9} es carbamoilo se puede obtener utilizando el compuesto (I) en el que R^{9} es ciano según un método conocido ["Jikken Kagaku Koza (Handbook of Experimental Chemistry)", cuarta edición, editado por Chemical Society of Japan, 22, 151-154 (1.992)] o un método similar.
El compuesto (I) en el que R^{9} es ciano se convierte en el compuesto en el que el resto correspondiente a R^{9} es un aldehído según un método conocido ["Jikken Kagaku Koza (Handbook of Experimental Chemistry)", cuarta edición, editado por Chemical Society of Japan, 21, 89-94 (1.992)] o un método similar, y el compuesto (I) en el que R^{9} es etinilo se puede obtener según un método conocido ["Jikken Kagaku Koza (Handbook of Experimental Chemistry)", cuarta edición, editado por Chemical Society of Japan, 19, 306-307 (1.992)] o un método similar.
Los intermedios y los compuestos deseados en cada uno del procedimientos mencionados anteriormente se pueden aislar y purificar por métodos de separación y purificación utilizados convencionalmente en química orgánica de síntesis, tales como filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y varios tipos de cromatografía. Los intermedios se pueden someter a la reacción subsiguiente sin purificación particular.
Cuando se desea obtener una sal del compuesto (I), se disuelve o se pone en suspensión el compuesto (I) en un disolvente adecuado, luego se le añade un ácido o una base, y la sal resultante se puede aislar y purificar.
Además, el compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir también en forma de aductos con agua o varios disolventes, que están también dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos específicos del compuesto (I) obtenidos según la presente invención se muestran en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1 (1)
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24
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TABLA 1 (2) (continuación)
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TABLA 1 (3) (continuación)
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TABLA 1 (4) (continuación)
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TABLA 1 (5) (continuación)
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32
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Las actividades farmacológicas de un compuesto representativo de los compuestos (I) se describen con más detalle mediante un Ejemplo de ensayo.
Ejemplo de ensayo 1
Ensayo de inhibición de la enzima recombinante humana PDE IV
Se aisló fosfodiesterasa cDNA (HSPDE4A) humana de testículos. Su secuencia de aminoácidos prevista es idéntica a la secuencia (HSPDE4A5) publicada por Bolger, G. et al.[Mol. Cell. Biol. 6.558 (1.993)] excepto que los aminoácidos 223 se habían borrado de su extremo N-terminal. Esta proteína recombinante se expresó por un plásmido de expresión de E. coli y luego se purificó. La actividad PDE se midió mediante el siguiente procedimiento en dos etapas según el método de Kincaid, R. y Manganiello, V. [Method. Enzimol., 159, 457 (1.988)]. El sustrato utilizado fue
[^{3}H]cAMP (concentración final: 1 \mumol/litro), y la reacción se realizó en una mezcla convencional que contenía ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico (50 mmoles/litro, pH 7,2), MgCl_{2} (1 mmol/litro) e inhibidor de tripsina de soja (0,1 mg/mL). La reacción se inició añadiendole la enzima, y la mezcla se incubó a 30ºC durante 10 a 30 minutos. La reacción se detuvo con ácido clorhídrico y el 5'-AMP formado se descompuso totalmente con 5'-nucleosidasa. Esta muestra se sometió a cromatografía en DEAE-Sephadex-A-25, y la [^{3}H]adenosina se contó con un contador de centelleo. El compuesto de ensayo se añadió después de haber sido disuelto (concentración: 1,7%) en DMSO.
En este estudio, el compuesto 5 presentó una actividad inhibidora de la enzima superior a 87% a una concentración de fármaco de 1 \mumol/litro.
Aunque el compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables también puede administrarse como tal, generalmente es deseable proporcionarles en forma de varias preparaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas pueden utilizarse para animales y humanos.
Las preparaciones farmacéuticas según la presente invención pueden contener el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo, sólo o como mezcla con otros componentes terapéuticamente efectivos. Además, tales preparaciones farmacéuticas se obtienen por cualquiera de los métodos que son bien conocidos en el campo técnico de los productos farmacéuticos después de mezclar el ingrediente activo con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos del ingrediente efectivo para mezclar con ellos son un agonista del receptor (5HT)_{3} de serotonina, un agonista del receptor (5HT)_{4} de serotonina, un agonista del receptor (5HT)_{1A} de serotonina, un antagonista del receptor (D)_{2} de dopamina, un antagonista del receptor (H)_{1} de histamina, un antagonista del receptor de muscarina, un antagonista del receptor (NK)_{1} de neuroquinina y un antagonista del receptor (ET)_{A} de endotelina.
Si se desea utilizar la vía de administración que es más efectiva en terapia tales como administración oral y administración parenteral que incluye administración intrabucal, intratecal, intrarrectal, subcutánea, intramuscular e intravenosa.
La forma de administración incluye nebulizadores, cápsulas, comprimidos, gránulos, jarabes, emulsiones, supositorios, inyecciones, ungüentos y bandas.
Preparaciones líquidas, tales como emulsiones y jarabes, que son adecuadas para administración oral se pueden obtener utilizando agua, azúcares, tales como sacarosa, sorbitol o fructosa, glicoles tales como polietilenglicol y propilenglicol, aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja, conservantes, tal como p-hidroxibenzoato y saborizantes, tales como sabores de fresa y menta. Cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos se pueden obtener utilizando excipientes, tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, disgregantes, tales como almidón y alginato de sodio, lubricantes, tales como estearato de magnesio y talco, aglomerantes, tales como alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa y gelatina, tensioactivos, tales como ésteres de ácido graso y plastificantes, tal como glicerina.
Las preparaciones adecuadas para administración parenteral comprenden un agente acuoso esterilizado que contiene el compuesto activo, que es preferiblemente isotónico con la sangre del paciente. Por ejemplo, se prepara una disolución para inyección utilizando un vehículo, tal como una disolución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de una disolución salina y una disolución de glucosa. Las preparaciones para administración intrarrectal se preparan utilizando un vehículo, tal como grasa de cacao, grasa hidrogenada y ácido carboxílico hidrogenado, y se proporcionan como supositorios. Las pulverizaciones se preparan utilizando un compuesto activo por sí mismo o un compuesto activo con un vehículo que puede dispersar el compuesto activo como partículas finas para facilitar la absorción sin estimular la mucosa oral o respiratoria. Ejemplos de tales vehículos son lactosa y glicerina. Se pueden usar preparaciones tales como aerosoles y polvos secos dependiendo de las propiedades del compuesto activo y los vehículos utilizados.
Estas preparaciones parenterales también pueden contener uno o más componentes auxiliares elegidos entre diluyentes, saborizantes, conservantes, excipientes, disgregadores, lubricantes, aglomerantes, tensioactivos y plastificantes, todos los cuales se mencionan en las preparaciones orales anteriores.
La dosis efectiva y el programa de administración del compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden variar dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso corporal del paciente, y el tipo o grado de la enfermedad que debe ser tratada, pero generalmente, en el caso de administración oral, el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra en una dosis de 0,01 mg a 1 g/adulto/día, preferiblemente de 0,5 a 50 mg/adulto/día, en una vez o en varias partes. En el caso de administración parenteral, tal como administración intravenosa, el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra en una dosis de 0,001 a 100 mg/adulto/día, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/adulto/día, en una vez o en varias partes. Sin embargo, estas dosis varían dependiendo de las diversas condiciones descritas anteriormente.
En la parte siguiente de este texto se describe el modo de la presente invención mediante Ejemplos.
Ejemplo 1 4-Ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexanona (Compuesto 1)
Etapa A
Síntesis de 2-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)acetonitrilo (Compuesto 1a)
A una disolución de 12 g (62 mmoles) de 8-metoxi-1,4-benzodioxano-5-carbaldehído en 140 ml de acetonitrilo se le añadieron 12 g (110 mmoles) de bromuro de litio, y luego se le añadieron gota a gota 12 ml (95 mmoles) de cloruro de trimetilsililo. Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió en hielo y se le añadieron gota a gota 19 ml (110 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametildisiloxano, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno, y luego se filtró sobre celita. El disolvente se evaporó del filtrado a vacío para dar una sustancia oleosa amarillo pálido. A una disolución del 5-bromometil-8-metoxi-1,4-benzodioxano bruto obtenido en 180 ml de DMF se le añadieron 9,2 g (190 mmoles) de cianuro de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 60 horas. A la mezcla se le añadió agua con enfriamiento en hielo, y se separó de ella un sólido que se recogió por friltración para dar 6,8 g (53%) del compuesto 1a como un sólido color ceniza.
Punto de fusión: 121-125ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,60 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,33 (s, 4H); 6,50 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H).
Etapa B
Síntesis del 4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)pimelato de dimetilo (Compuesto 1b)
A una disolución de 6,2 g (30 mmoles) del compuesto 1a obtenido en la Etapa A en 94 ml de acetonitrilo se le añadieron 1,4 ml (3,0 mmoles) de una disolución metanólica al 40% de Triton B y 27 ml (300 mmoles) de acrilato de metilo, seguido por calentamiento a reflujo durante 5 horas. Se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse y luego se vertió en agua seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 6,4 g (56%) del compuesto 1b como una sustancia oleosa amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,05-2,37 (m, 4H); 2,39-2,59 (m, 2H); 2,62-2,82 (m, 2H); 3,60 (s, 6H); 3,87 (s, 3H); 4,20-4,40 (m, 4H); 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z) 377 (M^{+}).
Etapa C
Síntesis de la 4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-2-metoxicarbonil-ciclohexanona (Compuesto 1c)
A una disolución de 6,4 g (17 mmoles) del compuesto 1b obtenido en la Etapa B en 96 ml de 1,2-dimetoxietano se le añadieron 2,0 g (50 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. Después de calentar a reflujo durante 3 horas, se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse, se vertió en agua de hielo, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso de 6 moles/litro y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de 
\hbox{etilo
=}
2/1) para dar 5,0 g (86%) del Compuesto 1c como un sólido blanco.
Punto de fusión: 129-132ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,21-2,50 (m, 3H); 2,61-2,89 (m, 2H); 3,11 (d, J = 15 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,37 (s, 4H); 6,49 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,2 (s, 1H).
Peso molecular (m/z) 345 (M^{+}).
Etapa D
Síntesis del compuesto 1
Una mezcla de 5,0 g (15 mmoles) del Compuesto 1c obtenido en la Etapa C, 50 ml de DMSO, 5 ml de agua y 5,0 g de cloruro de sodio se agitó a 150ºC durante 5 horas. Se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse y se le añadió agua seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 3,6 g (86%) del compuesto 1 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 157-161ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,21-2,41 (m, 2H); 2,45-2,72 (m, 4H); 2,81-3,00 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,37 (s, 4H); 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 287 (M^{+}).
Ejemplo 2 Etilencetal de la 4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-ciclohexanona (Compuesto 2)
Etapa A
Síntesis del etilencetal de la 4-hidroxi-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexanona (Compuesto 2a)
Se disolvieron 10 g (41 mmoles) de 5-bromo-8-metoxi-1,4-benzodioxano en 65 ml de THF, y se le añadieron gota a gota a -78ºC 28 ml (45 mmoles) de una disolución de 1,59 moles/litro de n-butil-litio en hexano. Después de 15 minutos, se le añadió gota a gota una disolución de 9,6 g (61 mmoles) del monoetilencetal de la 1,4-ciclohexadiona en 50 ml de THF. La mezcla se agitó durante 1 hora, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se le añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 9,0 g (68%) del Compuesto 2a como un sólido blanco.
Punto de fusión: 94-96ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,58-1,72 (m, 2H); 1,88-2,28 (m, 6H); 3,57 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,90-4,07 (m, 4H); 4,35 (s, 4H); 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 322 (M^{+}).
Etapa B
Síntesis del compuesto 2
Se disolvieron en 4,9 ml de cloruro de metileno 0,49 g (1,5 mmoles) del Compuesto 2a obtenido en la Etapa A, se le añadieron a -78ºC 0,26 ml (1,9 mmoles) de cianuro de trimetilsiliso, luego se le añadieron gota a gota 0,20 ml (1,6 mmoles) de complejo de trifluoruro de boro-etil éter y la mezcla se agitó durante 10 minutos, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de 
\hbox{etilo =}
2/1) para dar 0,30 g (61%) del Compuesto 2 como una sustancia oleosa incolora.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,79-1,95 (m, 2H); 2,06-2,20 (m, 4H); 2,30-2,46 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,90-4,07 (m, 4H); 4,36 (s, 4H); 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 331 (M^{+}).
Ejemplo 3
Compuesto 1
Se disolvieron 0,29 g (0,87 mmoles) del Compuesto 2 obtenido en el Ejemplo 2 en 2,9 ml de acetona, se le añadieron 1,2 ml (7,2 mmoles) de ácido clorhídrico acuoso de 6 moles/litro y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse y se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó para dar 0,23 g (92%) del Compuesto 1 como un sólido blanco.
Ejemplo 4 cis-4-Ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexanocarboxilato demetilo (Compuesto 3) y trans-4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (Compuesto 4)
Etapa A
Síntesis del 2-[-4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexiliden]-1,3-ditiano (Compuesto 3a)
A una disolución de 5,0 ml (26 mmoles) de 2-trimetilsilil-1,3-ditiano en 50 ml de THF se le añadieron gota a gota 17 ml (26 mmoles) de una disolución de 1,54 moles/litro de n-butil-litio en hexano, enfriando con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºC, y se le añadió gota a gota una disolución de 3,6 g (13 mmoles) del Compuesto 1 obtenido en el Ejemplo 1 en 40 ml de THF. Después de 10 minutos, se le añadió salmuera a la mezcla, seguido por adición de agua a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar 3,9 g (79%) del Compuesto 3a como un sólido blanco.
Punto de fusión: 164-166ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,70-1,92 (m, 2H); 2,05-2,24 (m, 2H); 2,28-2,53 (m, 4H); 2,89 (t, J = 6 Hz, 4H); 3,18-3,38 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 6,47 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 389 (M^{+}).
Etapa B
Síntesis del Compuesto 3 y del Compuesto 4
Se preparó una suspensión de 3,9 g (10 mmoles) del Compuesto 3a obtenido en la Etapa A en 120 ml de metanol, se le añadieron 1,7 ml (20 mmoles) de ácido perclórico al 70% y 4,3 g (16 mmoles) de cloruro de mercurio (HgCl_{2}), y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró sobre celita, el filtrado se vertió en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la mezcla con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el Compuesto 3 bruto como un sólido blanco y también para dar 0,18 g (5,5%) del Compuesto 4 como una sustancia oleosa transparente incolora. El Compuesto 3 se recristalizó adicionalmente en acetato de etilo para dar 0,57 g (17%) de cristales blan-
cos.
Compuesto 3
Punto de fusión: 123-124ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,75-2,22 (m, 6H); 2,27-2,51 (m, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 331 (M^{+}).
Compuesto 4
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,92-2,38 (m, 8H); 2,70-2,88 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 331 (M^{+}).
Ejemplo 5 Ácido cis-4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexano-carboxílico (Compuesto 5)
A una mezcla de 0,55 g (1,7 mmoles) del Compuesto 3 obtenido en el Ejemplo 4 y 3,3 ml de metanol se le añadieron 3,3 ml de THF para disolverla. A la mezcla se le añadieron gota a gota 2,6 ml de una disolución acuosa de 1,3 mmoles/litro de hidróxido de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua, se le añadió acetato de etilo y se extrajo la fase acuosa. La fase acuosa se acificó con ácido clorhídrico acuoso de 1 mol/litro y el sólido precipitado se recogió por filtración y se volvió a poner en suspensión en etanol para dar 0,45 g (86%) del Compuesto 5 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 228-230ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,59-1,90 (m, 4H); 1,49-2,10 (m, 2H); 2,20-2,45 (m, 3H); 3,75 (s, 3H); 4,27 (dd, J = 5,12 Hz, 4H); 6,60 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,2 (s ancho, 1H).
Peso molecular (m/z): 317 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{19}NO_{5}
Encontrado (%) C: 64,09; H: 6,01; N: 4,51.
Calculado (%) C: 64,34; H: 6,03; N: 4,41.
Ejemplo 6 Carbonitrilo de 1-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-4-metoximetilen-ciclohexano (Compuesto 5)
Se preparó una suspensión de 34 g (99 mmoles) cloruro de metoximetil-trifenilfosfonio en 320 ml de THF y se le añadieron 11 g (99 mmoles) de ter-butóxido de potasio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se le añadió gota a gota una disolución de 15 g (52 mmoles) del Compuesto 1 obtenido en el Ejemplo 1 en 150 ml de THF, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 14 g (82%) del Compuesto 6 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 112-123ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,67-1,82 (m, 2H); 2,08-2,60 (m, 5H); 2,82-2,98 (m, 1H); 3,57 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 5,84 (s, 1H); 6,47 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 315 (M^{+}).
Ejemplo 7 Carbaldehído de cis-4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexano (Compuesto 7) y carbaldehído de trans-4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexano (Compuesto 8)
Se disolvieron 10 g (32 mmoles) del Compuesto 6 obtenido en el Ejemplo 6 en 100 ml de acetona, se le añadieron gota a gota 210 ml de ácido clorhídrico de 6 moles/litro, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizó añadiendo una disolución acuosa de 5 moles/litro de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 7,7 g (80%) del Compuesto 7 y 1,7 g (18%) del Compuesto 8, siendo cada uno de ellos una sustancia oleosa incolora.
Compuesto 7
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,80-2,35 (m, 7H); 2,38-2,57 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,36 (s, 4H); 6,49 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H); 9,68 (s, 1H).
Peso molecular (m/z): 301 (M^{+}).
Compuesto 8
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,75-1,96 (m, 2H); 2,06-2,37 (m, 6H); 2,56-2,65 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,33 (s, 4H); 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 9 Hz, 1H); 9,73 (s, 1H).
Peso molecular (m/z): 301 (M^{+}).
Ejemplo 8 Ácido cis-4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexano-carboxílico (Compuesto 5)
Se disolvieron en 155 ml de alcohol ter-butílico 7,7 g (26 mmoles) del Compuesto 7 obtenido en el Ejemplo 7, 3,1 g (26 mmoles) de dihidrógenofosfato de sodio y 12 ml de 2-metil-2-buteno, se le añadieron gota a gota enfriando con hielo 46 ml de una disolución acuosa al 80% de 3,2 g (28 mmoles) de ácido cloroso, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla 5,3 g (51 mmoles) de hidrógenosulfito de sodio, seguido por agitación durante 15 minutos, se le añadió una disolución acuosa de 2 moles/mL de hidróxido de sodio y la mezcla resultante se lavó con acetato de etilo. La mezcla se ajustó a pH 3,5 con ácido clorhídrico acuoso de 6 moles/litro y el sólido separado de ella se recogió por filtración y se recristalizó en etanol para dar 5,5 g (67%) del Compuesto 5 como cristales blancos.
Ejemplo 9 cis-4-Ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexanol (Compuesto 9)
Se disolvieron 0,42 g (1,5 mmoles) del Compuesto 1 obtenido en el Ejemplo 1 en 8,4 ml de metanol, y se le añadieron, enfriando con hielo, 0,11 g (3,0 mmoles) de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron 0,057 g (1,5 mmoles) de borohidruro de sodio, enfriando de nuevo con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le añadió ácido clorhídrico acuoso de 1 mol/litro, enfriando con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatrografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 1/2), seguido por recristalización en etanol para dar 0,20 g (48%) del Compuesto 9 como cristales blancos.
Punto de fusión: 137-138ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,75-1,99 (m, 4H); 2,01-2,22 (m, 2H); 2,30-2,54 (m, 2H); 3,56-3,79 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,38 (s, 4H); 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 289 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{16}H_{19}NO_{4} \cdot 0,1H_{2}O
Encontrado (%) C: 66,21; H: 6,94; N: 4,82.
Calculado (%) C: 66,01; H: 6,65; N: 4,81.
Ejemplo 10 4-Ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexanilidenacetato de etilo (Compuesto 10)
Se disolvieron 0,72 ml (3,6 mmoles) de fosfonoacetato de trietilo en 9,4 ml de THF, y se el añadieron, enfriando con hielo, 0,15 g (3,6 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se le añadieron, enfriando con hielo, 0,94 g (3,3 mmoles) del Compuesto 1 obtenido en el Ejemplo 1, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se le añadió agua enfriando con hielo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 1,4 g (97%) del Compuesto 10 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 110-112ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,85-2,10 (m, 2H); 2,31-2,60 (m, 4H); 2,67-2,89 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,92-4,12 (m, 1H); 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H); 4,36 (s, 4H); 5,71 (s, 1H); 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 357 (M^{+}).
Ejemplo 11 Ácido 4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexaniliden-acético (Compuesto 11)
Se preparó una suspensión de 0,31 g (0,87 mmoles) del Compuesto 10 obtenido en el Ejemplo 10 en 3,1 de etanol y 3,1 ml de THF, luego se le añadieron 0,65 ml (1,3 mmoles) de una disolución acuosa de 2 moles/litro de hidróxido de sodio, la mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora, y luego se le añadieron adicionalmente 0,65 ml de disolución acuosa de 2 moles/litro de hidróxido de sodio, seguido por agitación a 70ºC durante 1 hora. Se le añadió gota a gota ácido clorhídrico acuoso de 1 mol/litro, enfriando con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se trituró con etanol para dar 0,23 g (82%) del Compuesto 11 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 203-204ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,75-2,00 (m, 2H); 2,05-2,67 (m, 5H); 2,67-2,89 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 1H); 4,15-4,43 (m, 4H); 5,69 (s, 1H); 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,1 (s ancho, 1H).
Peso molecular (m/z): 329 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{18}H_{19}NO_{5} \cdot 0,1H_{2}O
Encontrado (%) C: 65,30; H: 6,09; N: 4,19.
Calculado (%) C: 65,29; H: 5,84; N: 4,23.
\newpage
Ejemplo 12 4-Ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)ciclohexanona (Compuesto 12)
Etapa A
Síntesis del 2-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)acetonitrilo (Compuesto 12a)
A una disolución de 9,3 g (45 mmoles) de 2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-carbaldehído, obtenido mediante el método mencionado en la solicitud de patente japonesa no examinada Nº 98/147.585 y por un método similar a éste, en 47 ml de acetonitrilo se le añadieron 8,9 g (85 mmoles) de bromuro de litio, y luego se le añadieron gota a gota 8,5 ml (67 mmoles) de cloruro de trimetilsililo. Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió en hielo y se le añadieron gota a gota 13 ml (76 mmoles) de 1,1,3,3-tetrametildisiloxano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con tolueno y se filtró sobre celita. El disolvente se evaporó a vacío a partir del filtrado para dar una sustancia oleosa amarillo pálido. A una disolución de este 7-bromoetil-2,2-dimetil-4-metoxi-1,3-benzodioxol bruto en 73 ml de DMF se le añadieron 5,0 g (102 mmoles) de cianuro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se le añadió agua, enfriando con hielo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar 9,1 g (92%) del Compuesto 12a como un sólido de color de ceniza.
Punto de fusión: 58-59ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,71 (s, 6H); 3,60 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 6,50 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 219 (M^{+}).
Etapa B
Síntesis del 4-ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)pimelato de dimetilo (Compuesto 12b)
A una disolución de 9,0 g (41 mmoles) del Compuesto 12a obtenido en la Etapa A en 135 ml de acetonitrilo se le añadieron 1,9 ml (4,1 mmoles) de una disolución metanólica al 40% de Triton B y 37 ml (410 mmoles) de acrilato de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadieron agua y ácido clorhídrico acuoso de 1 mol/litro, seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 5/2) para dar 11 g (68%) del Compuesto 12b como una sustancia oleosa amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,69 (s, 6H); 2,05-2,31 (m, 4H); 2,40- 2,64 (m, 4H); 3,60 (s, 6H); 3,89 (s, 3H); 6,49 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 391 (M^{+}).
Etapa C
Síntesis de la 4-ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)-2-metoxicarbonilciclohexanona (Compuesto 12c)
A una disolución de 11 g (27 mmoles) del Compuesto 12b obtenido en la Etapa B en 161 ml de 1,2-dimetoxietano se le añadieron 3,3 g (83 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. Después de calentar a reflujo durante 3 horas, se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse y se vertió en agua de hielo, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico acuoso de 6 moles/litro y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 8,4 g (86%) del Compuesto 12c como un sólido blanco.
Punto de fusión: 146-147ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,71 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 2,12-2,27 (m, 1H); 2,32-2,55 (m, 2H); 2,67-3,00 (m, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,2 (s, 1H).
Peso molecular (m/z): 359 (M^{+}).
Etapa D
Síntesis del Compuesto 12
Una mezcla de 8,3 g (23 mmoles) del Compuesto 12c obtenido en la Etapa C, 83 ml de DMSO, 8,3 ml de agua y 8,3 g de cloruro de sodio se agitó a 150ºC durante 12 horas. Se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse y se le añadió agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 5,6 g (81%) del Compuesto 12 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 153-154ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,72 (s, 3H); 2,35-2,61 (m, 6H); 2,77-2,97 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,53 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 301 (M^{+}).
Ejemplo 13 cis-4-Ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)ciclohexano-carboxilato de metilo (Compuesto 13) y trans-4-ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)ciclohexanocarboxilato de metilo (Compuesto 14)
Etapa A
Síntesis del 2-[-4-ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)ciclohexiliden]-1,3-ditiano (Compuesto 13a)
A una disolución de 0,56 ml (3,0 mmoles) de 2-trimetilsilil-1,3-ditiano en 5,6 ml de THF se le añadió gota a gota, enfriando con hielo, una disolución de 1,54 moles/litro de butil-litio en hexano. Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió a -78ºC, y se le añadió gota a gota una disolución de 0,42 g (1,4 mmoles) del Compuesto 12 obtenido en el Ejemplo 12 en 0,6 ml de THF. Después de 20 minutos, se le añadió salmuera y luego se le añadió agua a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar 0,53 g (93%) del Compuesto 13a como un sólido blanco.
Punto de fusión: 194-197ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,72 (s, 6H); 1,86-2,53 (m, 8H); 2,90 (t, J = 6Hz, 4H); 3,17-3,33 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 403 (M^{+}).
Etapa B
Síntesis del Compuesto 13 y del Compuesto 14
Se preparó una suspensión de 3,0 g (7,4 mmoles) del Compuesto 13a obtenido en la Etapa A en 105 ml de metanol, luego se le añadieron 1,3 ml (15 mmoles) de ácido perclórico al 70% y 3,2 g (12 mmoles) de cloruro de mercurio (HgCl_{2}), y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se filtró sobre celita, y el filtrado se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por extracción con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 1,4 g (53%) del Compuesto 13 como un sólido blanco y 0,31 g (12%) del Compuesto 14 como una sustancia aceitosa transparente incolora.
Compuesto 13
Punto de fusión: 79-80ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,72 (s, 6H); 1,87-2,27 (m, 8H); 2,30-2,43 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,49 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 345 (M^{+}).
Compuesto 14
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,71 (s, 6H); 1,90-2,26 (m, 8H); 2,72-2,80 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,48 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 345 (M^{+}).
Ejemplo 14 Ácido cis-4-ciano-4-(2,2-dimetil-7-metoxi-1,3-benzodioxol-4-il)ciclohexanocarboxílico (Compuesto 15)
A una mezcla de 1,7 g (5,0 mmoles) del Compuesto 13 obtenido en el Ejemplo 13 y 10 ml de metanol, se le añadieron 5,2 ml de THF para disolverla. Se añadieron gota a gota a la mezcla 7,7 ml (10 mmoles) de una disolución acuosa de 1,3 mol/litro de hidróxido de potasio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió agua, la mezcla se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso de 1 mol/litro. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se recristalizó en etanol para dar 1,1 g (64%) del Compuesto 15 como cristales blancos.
Punto de fusión: 195-198ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,50-1,78 (s, 8H); 1,79-2,13 (m, 4H); 2,15-2,37 (m, 3H); 3,79 (s, 3H); 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H); 12,3 (s ancho, 1H).
Peso molecular (m/z): 331 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{18}H_{21}NO_{5}
Encontrado (%) C: 65,33; H: 6,40; N: 4,27.
Calculado (%) C: 65,24; H: 6,39; N: 4,23.
Ejemplo 15 4-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-3-ciclohexenona (Compuesto 16)
A 1,2 g (3,6 mmoles) del Compuesto 2a obtenido en la Etapa A del Ejemplo 2 y 1,2 mg (0,0063 mmoles) de ácido p-toluensulfónico monohidrato se le añadieron 70 ml de agua y 140 ml de tolueno, seguido por calentamiento a reflujo durante 4 horas. Se permitió que la mezcla reposara hasta enfriarse, la mezcla se extrajo con tolueno y el extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y luego con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar 0,88 g (94%) del Compuesto 16 como un sólido amarillo pálido.
Punto de fusión: 56-59ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,75-2,85 (m, 2H); 2,97-3,10 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,25-4,37 (m, 4H); 5,83 (t, J = 4 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 260 (M^{+}).
Ejemplo 16 5-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-1-indanona (Compuesto 17)
(No es un compuesto según la invención)
A una mezcla de 0,30 g (1,8 mmoles) del Compuesto A obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 0,39 g (1,8 mmoles) de 5-bromo-1-indanona comercialmente disponible se le añadieron 3,0 ml de DMF en atmósfera de nitrógeno para disolverla y se le añadieron 0,39 g (3,7 mmoles) de carbonato de sodio y 0,020 g (0,090 mmoles) de acetato de paladio. La mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas, seguido por agitación a 110ºC durante 0,9 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, el sólido se filtró y se extrajo la disolución resultante. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después se filtró el sólido, el filtrado se concentró a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) y se recristalizó en acetona para dar 0,15 g (28%) del Compuesto 17 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 168ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,70-2,74 (m, 2H); 3,18 (t ancho, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,28-4,32 (m, 2H); 4,36-4,39 (m, 2H); 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 296 (M^{+}).
Ejemplo 17 6-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-1-tetralona (Compuesto 18)
(No es un compuesto según la invención)
A una mezcla de 0,37 g (1,7 mmoles) del Compuesto A obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 0,51 g de
6-trifluorometanosulfonil-1-tetralona [Sinthetic Communication 23 (21), 2.965 (1.993), etc.] se le añadieron en atmósfera de nitrógeno 3,7 ml de DMF para disolverla, y luego se le añadieron 0,37 g (3,5 mmoles) de carbonato de sodio y 0,020 g (0,090 mmoles) de acetato de paladio. La mezcla se agitó a 100ºC durante 1,5 horas, seguido por agitación a 120ºC durante 2,3 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se filtró el sólido y la disolución resultante se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/1) y se recristalizó en acetona y luego en etanol para dar 0,070 g (8,0%) del Compuesto 18 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 156-158ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 2,12-2,21 (m, 2H); 2,67 (t, J = 7 Hz, 2H); 3,01 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,28-4,31 (m, 2H); 4,36-4,38 (m, 2H); 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 1 Hz, 1H); 7,46 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 310 (M^{+}).
Ejemplo 18 7-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-1-benzosuberona (Compuesto 19)
(No es un compuesto según la invención)
A una mezcla de 0,37 g (1,6 mmoles) del Compuesto A obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 0,38 g (1,6 mmoles) de 7-bromo-1-benzosuberona se le añadieron en atmósfera de nitrógeno 3,3 ml de DMF para disolverla, y se le añadieron 0,33 g (3,1 mmoles) de carbonato de sodio y 0,020 g (0,080 mmoles) de acetato de paladio. La mezcla se agitó a 100ºC durante 6,5 horas, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y el sólido se filtró. La disolución resultante se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El sólido se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de 
\hbox{etilo =}
3/1) y se recristalizó en etanol y luego en acetona para dar 0,16 g (32%) del Compuesto 19 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 124-126ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,83-1,94 (m, 4H); 2,74-2,78 (m, 2H); 2,96-3,01 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,28-4,31 (m, 2H); 4,36-4,39 (m, 2H); 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 324 (M^{+}).
Ejemplo 19 2-[4-Ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexan-1-il]acetato de etilo (Compuesto 20)
Se disolvieron 0,55 ml (1,5 mmoles) del Compuesto 10 obtenido en el Ejemplo 10 en 5,5 ml de etanol y 8,0 ml de acetona, se le añadieron 0,11 g de carbono-paladio al 10% (que contenía 50% de agua) y la mezcla se sometió a una reacción de hidrogenación a temperatura ambiente y presión normal durante 3 horas. Después de eliminar el catalizador, el disolvente se evaporó a vacío a partir del filtrado para dar 0,54 g (100%) del Compuesto 20 como una mezcla de isómeros en una sustancia oleosa amarillo pálido.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,18-1,33 (m, 3H); 1,45-1,73 (m, 3H); 1,77-1,97 (m, 4H); 2,25-2,42 (m, 4H); 3,87 y 3,88 (cada uno de ellos s, 3H en total); 4,04-4,27 (m, 2H); 4,35 (s, 4H); 6,48 y 6,49 (cada uno de ellos d, J = 9 Hz, 1H en total); 6,84 y 6,88 (cada uno de ellos d, J = 9 Hz, 1H en total).
Peso molecular (m/z): 359 (M^{+}).
Ejemplo 20 Ácido 2-[4-ciano-4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ciclohexan-1-il]acético (Compuesto 21)
Se disolvieron 0,41 g (1,1 mmoles) del Compuesto 20 obtenido en el Ejemplo 19 en 4,1 ml de etanol, se le añadieron 1,1 ml de una disolución acuosa de 2 moles/litro de hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agitó a 60ºC durante 20 minutos. Se dejó que la mezcla reposara hasta enfriarse y se el añadió agua y acetato de etilo, seguido por separación en una fase orgánica y una fase acuosa. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico acuoso de 6 moles/litro y se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a vacío, se añadió tolueno al residuo y se evaporó el disolvente a vacío. Se añadió diisopropil éter al residuo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se recristalizó en etanol para dar 0,13 g (36%) del Compuesto 21 como una mezcla de isómeros en cristales blancos.
Punto de fusión: 149-150ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,25-1,57 (m, 2H); 1,63-1,95 (m, 5H); 2,08-2,35 (m, 4H); 3,74 (s, 3H); 4,15-4,42 (m, 4H); 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,81 y 6,86 (cada uno de ellos d, J = 9 Hz, 1H en total); 12,1 (s, 1H).
Peso molecular (m/z): 359 (M^{+}).
Ejemplo 21 4-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-1(3H)-isobenzofuranona (Compuesto 22)
(No es un compuesto según la invención)
A 0,61 g de 4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)-2-acetoximetilbenzoato de etilo que se obtuvo tratando 0,40 g (1,9 mmoles) del Compuesto A obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 0,57 g (1,9 mmoles) del Compuesto C obtenido en el Ejemplo de referencia 3 de la misma manera que en el Ejemplo 17, se le añadieron 6,0 ml de etanol y 1,2 ml de una disolución de 5 moles/litro de hidróxido de potasio, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos, el disolvente se evaporó a vacío y se añadió agua al residuo. Se añadió a la disolución resultante ácido clorhídrico de 6 moles/litro para ajustarla a pH 2 y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 0,46 g de un sólido blanco.
Se añadieron 4,2 ml de ácido acético a este sólido, seguido por agitación a 90ºC. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción de manera que se neutralizó el ácido acético y se le añadió acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 3/2) y se recristalizó en etanol para dar 0,33 g (70%) del Compuesto 22 como un sólido blanco.
Punto de fusión: 158-160ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,94 (s, 3H); 4,28-4,32 (m, 2H); 4,37-4,40 (m, 2H); 5,35 (s, 2H); 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 8,3 Hz,
1H).
Peso molecular (m/z): 298 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{14}O_{5}
Encontrado (%) C: 68,55; H: 4,61.
Calculado (%) C: 68,45; H: 4,73.
Ejemplo 22 4-(8-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ftalimida (Compuesto 23)
(No es un compuesto según la invención)
A 0,12 g (0,4 mmoles) del Compuesto B obtenido en el Ejemplo de referencia 2 se le añadieron 0,6 ml de etilenglicol y 0,02 g (0,4 mmoles) de urea en una corriente de argón, seguido por agitación a 150ºC durante 5,3 horas. Se añadió etanol a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el sólido separado a partir de ella se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 0,08 g (73%) del Compuesto 23 como un sólido amarillo.
Punto de fusión: 285-287ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,94 (s, 3H); 4,29-4,32 (m, 2H); 4,37- 4,40 (m, 2H); 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,27 (s ancho, 1H); 7,84-7,88 (t ancho, 2H); 8,04 (s, 1H).
Peso molecular (m/z): 311 (M^{+}).
Análisis elemental: C_{17}H_{13}NO_{5}
Encontrado (%) C: 65,49; H: 4,25; N: 4,22.
Calculado (%) C: 65,59; H: 4,21; N: 4,50.
Ejemplo de referencia 1
Ácido (8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)bórico (Compuesto A)
A 7,4 g (30 mmoles) de 5-bromo-8-metoxi-1,4-benzodioxano se le añadieron 74 ml de THF para disolverlo y, después de enfriar la mezcla a -78ºC, se le añadió gota a gota una disolución de 1,54 moles/litro de n-butil-litio en hexano, seguido por agitación a -78ºC durante 0,5 horas.
A esta mezcla de reacción se le añadió una disolución de 4,8 ml (42 mmoles) de borato de trimetilo en 15 ml de THF a -78ºC y se agitó la mezcla durante 1,7 horas, seguido por agitación durante otras 1,8 horas a temperatura ambiente. Se le añadió ácido clorhídrico para ajustar la mezcla a pH 1, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó a vacío a partir de la disolución resultante, seguido por recristalización en tolueno para dar 4,35 g (68%) del Compuesto A como un sólido blanco lechoso.
Punto de fusión: > 300ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,91 (s, 3H); 4,34-4,41 (m, 4H); 5,73 (s, 2H); 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 210 (M^{+}).
Ejemplo de referencia 2
Ácido 4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ftálico (Compuesto B)
A 0,69 g (1,8 mmoles) de 4-(8-metoxi-1,4-benzodioxan-5-il)ftalato de dietilo, obtenido tratando 0,70 g (3,3 mmoles) del Compuesto A obtenido en el Ejemplo de referencia 1 y 1,00 g (3,3 mmoles) de 4-bromoftalato de dietilo conocido por la misma reacción que en el Ejemplo 17, se le añadieron 7,0 ml de etanol y 1,4 ml de una disolución acuosa de 6 moles/litro de hidróxido de potasio la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó el etanol a vacío. Se añadió agua a la disolución resultante, la mezcla se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico de 6 moles/litro, y los cristales separados a partir de ella se recogieron por filtración y se secaron a vacío para dar 0,55 g (94%) del Compuesto B como un sólido blanco.
Punto de fusión: 192-196ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 3,79 (s, 3H); 4,26 (s, 4H); 4,37-4,40 (m, 2H); 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,63-7,72 (m, 3H); 13,07 (s ancho, 1H).
Peso molecular (m/z): 312 (M^{+}-18).
Ejemplo de referencia 3
2-Acetoximetil-4-bromobenzoato de etilo (Compuesto C)
Etapa A
4-Bromo-2-bromometilbenzoato de etilo (Compuesto Ca)
A 10,0 (41 mmoles) de 4-bromo-2-metilbenzoato de etilo se le añadieron 300 ml de \alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno, 7,54 g (42 mmoles) de N-bromosuccinimida y 2,0 g (12 mmoles) de azobisisobutironitrilo, seguido por agitación a 80ºC durante 5,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción para la extracción y la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 20/1), seguido por recristalización en hexano para dar 4,07 g (31%) del Compuesto Ca como un sólido blanco.
Punto de fusión: 56,0-57,0ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4,89 (s, 2H); 7,50 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 300 (M^{+}).
Etapa B
Compuesto C
Se añadieron 10 ml de ácido acetico y 4,0 g (49 mmoles) de acetato de sodio a 1,0 g (3,2 mmoles) del Compuesto Ca, seguido por agitación a 120ºC durante 0,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, de manera que se neutralizó el ácido acético, y luego se le añadió acetato de etilo para la extracción. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y luego con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El sólido se filtró, el filtrado se concentró a vacío y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluída con hexano/acetato de etilo = 25/1) para dar 0,69 g (71%) del Compuesto C como un sólido blanco.
Punto de fusión: 51,5-52,5ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, \delta, ppm): 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,50 (s, 2H); 7,51 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Peso molecular (m/z): 300 (M^{+}).
Aplicabilidad industrial
Según la presente invención, se pueden proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen oxígeno que presentan actividad inhibidora de la fosfodiesterasa (PDE) IV y que son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias, tales como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica y nefritis; enfermedades autoinmunes, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, reumatismo, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, psoriasis y lupus eritematoso sistémico; enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con el reflujo isquémico producido por insuficiencia cardiaca, choque y enfermedad cerebrovascular y similares; diabetes insulino-resistente; heridas; SIDA; osteoporosis; piedras en la orina; incontinencia urinaria y similares; o como agente recuperativo para la fatiga, malestar y similares.

Claims (8)

1. (Enmendada) Un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno representado por la fórmula (I) siguiente:
34
en la que m representa un número entero de 0 a 4;
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C_{1-8} sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, policicloalquilo, alcoxicarbonilo de C_{\underline{2-9}} sustituido o no sustituido, alcanoilo de C_{\underline{2-9}} sustituido o no sustituido, alcanoiloxi de C_{\underline{2-9}} sustituido o no sustituido, ciano, hidroxi, alcoxi de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{\underline{2-8}} sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o -CONR^{7}R^{8} (en la que R^{7} y R^{8} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido, alcanoilo de C_{\underline{2-9}} sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R^{7} y R^{8} se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente); dos grupos presentes sobre el mismo átomo de carbono entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se combinan para representar un anillo de carbono de tipo espiro saturado junto con dicho átomo de carbono; dos grupos presentes sobre los átomos de carbono adyacentes entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se combinan para representar un anillo de carbono saturado junto con los dos átomos de carbono adyacentes citados; dos grupos presentes sobre los átomos de carbono adyacentes entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se combinan para representar un enlace sencillo (formando un enlace doble junto con el enlace ya existente);
R^{5} representa hidroxi, o alcoxi de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno;
Y representa la fórmula (II) siguiente:
35
en la que R^{9} representa ciano, etinilo o carbamoilo, y R^{10} representa un átomo de hidrógeno, R^{11} representa hidroxi, formilo, alcoxi de C_{1-8} sustituido o no sustituido, tetrazoilo sustituido o no sustituido, -NR^{13}R^{14} (en la que R^{13} y R^{14} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido, alcanoilo de C_{\underline{2-9}} sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R^{13} y R^{14} se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), -COOR^{15} (en la que R^{15} representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido), -CONR^{16}R^{17} (en la que R^{16} y R^{17} representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido, alcanoilo de C_{\underline{2-9}} sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido, o R^{16} y R^{17} se combinan para representar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido junto con el átomo de nitrógeno adyacente), o -CH_{2}COOR^{18} (en la que R^{18} representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido), R^{12} representa un átomo de hidrógeno, o alcoxi de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido, o R^{11} y R^{12} se combinan juntos para representar -OCH_{2}(CH_{2})_{p}O- (en la que p representa un número entero de 1 a 3), -CR^{19}R^{20}O- (en la que R^{19} y R^{20} representan independientemente un átomo de hidrógeno o ciano), =CHOR^{21} (en la que R^{21} representa un alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido, alquenilo de C_{\underline{2-8}} sustituido o no sustituido o aralquilo sustituido o no sustituido), =CHCOOR^{22} (en la que R^{22} representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido)) u =O;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según la reivindicación 1, en el que R^{9} es ciano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que m es 0 ó 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. (Enmendada) El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos átomos de hidrógeno, o un grupo entre R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es alquilo de C_{\underline{1-8}} sustituido o no sustituido mientras que los otros tres grupos son átomos de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{11} representa carboxi o hidroxi, o R^{11} y R^{12} se combinan juntos para representar =O, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) IV, que comprende al menos un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Utilización de un compuesto heterocíclico que contiene oxígeno según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un inhibidor de la PDE IV.
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