JP2005255641A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents

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邦至 岸川
Hidetomo Imase
英智 今瀬
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浩明 中村
Hidekazu Fuse
英一 布施
Yuji Nomoto
裕二 野本
Yoshisuke Nakazato
宜資 中里
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Abstract

【課題】 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害作用を有するベンゾフラン誘導体を提供すること。
【解決手段】 一般式（Ｉ）
【化２１】
Figure 2005255641

［式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｏ−Ｃ＝ＣＲ６（式中、Ｒ６は水素原子などを表す）などを表し、Ｒ１は水素原子、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ２はアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子などを表し、Ｒ５は水素原子などを表し、Ｗは窒素原子またはＣＨを表し、ｎは、０〜２の整数を表す（ただし、Ｒ５が水素原子であり、Ｗが窒素原子であるとき、ｎは１〜２の整数を表す）］で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器障害、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用なベンゾフラン誘導体に関する。
従来、多くのホルモンや神経伝達物質が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＡＭＰ）ないしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェート（ｃＧＭＰ）の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが知られている。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されており、これらの分解は、ＰＤＥによって行われる。従って、ＰＤＥを阻害することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。ＰＤＥには現在までに８種のアイソザイムが存在することが明らかにされており、アイソザイム選択的なＰＤＥ阻害剤は、そのアイソザイムの生理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される［「トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９０年、第１１巻、ｐ．１５０、同１９９１年、第１２巻、ｐ．１９、「バイオケミカル＆バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」、１９９８年、第２５０巻、ｐ．７５１］。
炎症性白血球細胞の細胞内ｃＡＭＰ濃度を上昇させると、それらの活性化を抑制できることが知られている。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）をはじめとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子（ＩＣＡＭ）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く［「ジャーナル・オブ・モレキュラー・アンド・セルラー・カルジオロジー（Ｊｏｕｒａｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）」、１９８９年、第１２巻（Ｓｕｐｐｌ．ＩＩ）、Ｓ６１］。
気管平滑筋細胞内のｃＡＭＰ濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知られている［「ティー・ジェイ・トーフィー・イン・ディレクションズ・フォー・ニュー・アンチアズマ・ドラッグズ（Ｔ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙ ｉｎ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−Ａｓｔｈｍａ Ｄｒｕｇｓ）」、エス・アール・オドーネル（Ｓ．Ｒ．Ｏ’Ｄｏｎｅｌｌ）ら著、１９８８年、ｐ．３７、ビルクハウザー出版（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）］。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再灌流臓器障害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主としてＰＤＥ−ＩＶがｃＡＭＰの分解に関与することが明らかになっている。従って、ＰＤＥ−ＩＶ選択的な阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患などに対し治療および／または予防効果を有することが期待できる。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、ｃＡＭＰ上昇を伴うことにより、ＴＮＦα、インターロイキン（ＩＬ）−８などの炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらにこれらサイトカインにより伝播される炎症反応などの進展遷延化を防止しうることが期待される。例えば、ＴＮＦαは、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体のリン酸化機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている［「ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１９９４年、第９４巻、ｐ．１５４３］。同様に、ＴＮＦαがリウマチ、多発性硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、それらの疾患にＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が有効である可能性が示唆されている［「ネイチャー・メディシン（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、１９９５年、第１巻、ｐ．２１１、同１９９５年、第１巻、ｐ．２４４］。
また、透析後や癌患者の疲労感に対するＴＨＦαの関与が報告されている［「インターナショナル・ジャーナル・オブ・アーティフィシャル・オーガンズ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ）」、１９９８年、第２１巻、ｐ．８３、「オンコロジー・ナーシング・フォーラム（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｆｏｒｕｍ）」、１９９２年、第１９巻、ｐ．４１９］。従って、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、疲労、倦怠などの改善に有効であることが期待できる。
ｃＡＭＰを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている［日本薬理学会第６８回年会（名古屋）、１９９５年、演題Ｐ３−１１６］。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤が、骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬となる可能性が示唆されている［「ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」、１９９９年、第７９巻、ｐ．４７７］。
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤は、尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の治療および／または予防に有効である可能性が示唆されている［「ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ）」、１９９８年、第１６０巻、ｐ．９２０］。
ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有する化合物として、シアノシクロヘキサン誘導体（例えば、ＷＯ９３／１９７４７号、ＷＯ９３／１９７４９号、ＷＯ００／０１６９５号、ＷＯ００／１４０８５号など）または４−シアノピペリジン誘導体（例えば、ＷＯ０２／１４２８０号、ＷＯ０３／６６５９０号など）が知られている。
一方、ベンゾフラン誘導体としては、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有するものなどが知られている（特許文献１〜４参照）。
国際公開第９６／３６６２４号パンフレット 国際公開第９７／４４３３７号パンフレット 国際公開第９９／６４４２３号パンフレット 国際公開第２００４／００９５５７号パンフレット
本発明の目的は、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有する新規なベンゾフラン誘導体を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１５）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）
Figure 2005255641
｛式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｏ−Ｃ＝ＣＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＲ６ａ＝Ｃ−Ｏ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）を表し、
Ｒ１は、水素原子、シアノ、アルドキシム、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、多環式複素環基、−ＣＯＲ７(式中、Ｒ７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または多環式複素環基を表す)、−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、またはＲ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または多環式複素環基を表す）を表すか、またはＲ１とＲ６が一緒になってアルキレンを形成し、
Ｒ２は、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノを表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノを表すか、またはＲ３とＲ４が一緒になってアルキレンを形成し、
Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｗは、窒素原子またはＣＨを表し、
ｎは、０〜２の整数を表す（ただし、Ｒ５が水素原子であり、Ｗが窒素原子であるとき、ｎは１〜２の整数を表す）｝で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２） Ｒ６またはＲ６ａが水素原子である（１）記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３） Ｒ３およびＲ４が水素原子である（１）または（２）記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４） Ｘ−Ｙ−ＺがＯ−Ｃ＝ＣＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）である（１）〜（３）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５） Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルコキシである（１）〜（４）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６） Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７） Ｒ１が置換もしくは非置換のシクロアルキルである（１）〜（５）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（８） Ｒ１が−ＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）である（１）〜（５）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９） Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（５）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０） Ｒ５が水素原子である（１）〜（９）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１） ＷがＣＨである（１）〜（１０）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２） ｎが０である（１）〜（１１）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３） Ｗが窒素原子であり、ｎが１である（１）〜（１０）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４） （１）〜（１３）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
（１５） （１）〜（１３）のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤。
本発明により、ＰＤＥ−ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患、鬱病、健忘症、痴呆症などの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害などに起因する虚血再灌流にともなう臓器疾患、インシュリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ、骨粗鬆症、尿路結石、尿失禁などの治療薬、疲労、倦怠などの改善剤などとして有用なベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、２−オクテニル、３−オクテニルなどがあげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニルがあげられ、より具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
ポリシクロアルキルとしては、例えば炭素数８〜１２のポリシクロアルキルがあげられ、より具体的にはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどがあげられる。
Ｒ１とＲ６、またはＲ３とＲ４が一緒になって形成するアルキレンとしては、例えば炭素数１〜６のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、芳香族複素環基などがあげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む４〜６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、より具体的にはアゼチジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニルなどがあげられる。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどがあげられる。
多環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む多環式複素環基があげられ、より具体的にはキヌクリジニルなどがあげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的には１−ピロリル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基などがあげられる）、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基（ｃ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基、アリールオキシ、複素環オキシなどがあげられる）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基（ｄ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基、アリールオキシ、複素環オキシなどがあげられる）などがあげられる。ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、複素環基および複素環オキシの複素環基部分ならびにハロゲンはそれぞれ前記シクロアルキル、アリール、複素環基およびハロゲンと同義である。
置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換ポリシクロアルキルにおける置換基（ｅ）としては、前記置換低級アルキルなどにおける置換基（ａ）の例示であげた基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）などがあげられる。ここで示した低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルはそれぞれ前記低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルと同義である。
置換アリールにおける置換基（ｆ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記置換低級アルコキシにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、前記置換複素環基における置換基（ｄ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は、前記置換複素環基における置換基（ｄ）と同義である）などがあげられる。ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、複素環基および複素環オキシの複素環基部分ならびにハロゲンはそれぞれ前記低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基およびハロゲンと同義である。
置換複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基における置換基（ｇ）としては、前記アリールなどにおける置換基（ｆ）の例示であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）］などの手段を用いることにより目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ５が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である化合物（Ｉａ）およびＲ５が水素原子である化合物（Ｉｂ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＷおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ５ａは前記Ｒ５の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ｘ１ａは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す）
工程１−１
化合物（ＩＶａ）は、化合物（ＩＩ）を、１〜２０当量の適当な塩基で、反応に不活性な溶媒中、−１００℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理した後、１〜２０当量の化合物（ＩＩＩ）と、−１００℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。必要に応じ、適当な塩基で処理した後に、同温度で１〜２０当量の塩化セリウム、塩化トリイソプロポキシチタンなどを添加した後、次いで化合物（ＩＩＩ）と反応させてもよい。また、反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
化合物（ＩＩ）は、市販品として得られるか、または製造法１６〜１８に記載した方法などによって得ることができる。化合物（ＩＩＩ）は、市販品として得られるか、または特開２００１−０８９４４７号などに記載の方法でもしくはそれらに準じて得ることができる。適当な塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−２
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＶａ）と１〜１００当量のシアン化トリメチルシリルを、反応に不活性な溶媒中、触媒量〜１００当量の適当な酸の存在下、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより製造することができる。
適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−３
化合物（Ｉｂ）は、無溶媒でまたは適当な溶媒中、化合物（Ｉａ）を１〜２００当量の塩基または触媒量〜２００当量の酸で、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられ、酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられる。適当な溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、Ｒ５ａがベンジルである場合、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を接触還元反応に付すことにより得ることもできる。
すなわち、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）中Ｒ５ａがベンジルである化合物（Ｉａａ）を、反応に不活性な溶媒中、触媒量〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素雰囲気下、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量の例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、トリエチルシランなどの水素供与体と、触媒量〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、必要に応じ１〜２００当量のアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
このとき用いられる反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１−４
化合物（ＩＶｂ）は、工程１−１で得られる化合物（ＩＶａ）を用い、工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程１−５
化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＶｂ）を用い、工程１−２と同様の操作を行うことによっても製造することができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｗが窒素原子である化合物（Ｉａ−ｂ）および（Ｉｂ−ａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）
工程２−１
化合物（Ｖ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉａ−ａ）を、１〜２００当量の塩基または触媒量〜２００当量の酸で、無溶媒でまたは水を含む溶媒中、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられ、酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、硫化ジメチルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、Ｒ５ａがベンジルである場合、化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉａ−ａ）を接触還元反応に付すことにより製造することもできる。
すなわち、化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉａ−ａ）中、Ｒ５ａがベンジルである化合物（Ｉａａ−ａ）を、反応に不活性な溶媒中、触媒量〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素雰囲気下、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量の例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、トリエチルシランなどの水素供与体と、触媒量〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、必要に応じ１〜２００当量のアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
このとき用いられる反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２−２
化合物（Ｉａ−ｂ）は、化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩ）と、反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の塩基の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
化合物（ＶＩ）は、市販品として得られるか、または実験化学講座、第１９巻、ｐ．４３７、丸善（１９９２年）などに記載の方法でもしくはそれらに準じて得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチルなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２−３
化合物（Ｉｂ−ａ）は、化合物（Ｉａ−ｂ）を用い、製造法１の工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである化合物（Ｉａ−ｄ）および（Ｉｂ−ｄ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、ＷおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ａは前記Ｒ２の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ２ｂは前記Ｒ２の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、Ｒ１１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはフェニルを表す）
工程３−１
化合物（ＶＩＩ）は、製造法１または２で得られる化合物（Ｉａ−ｃ）を、１〜１００当量のチオール化合物、酸、ヨウ化トリメチルシリルまたは硫化ナトリウムで、反応に不活性な溶媒中、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
チオール化合物としては、例えばチオフェノール、メタンチオール、エタンチオールなどがあげられ、これらのアルカリ金属塩、例えばナトリウムチオフェノキシド、ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエトキシドなどもまた用いることができる。酸としては、例えば臭化水素／酢酸、塩化ピリジニウム、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化アルミニウム、塩化アルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジエチルエーテル、ＴＨＦなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３−２
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３０当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、必要に応じ１〜３０当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜１００℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
適当な塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）などがあげられる。適当な溶媒としては、例えばピリジン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３−３
化合物（Ｉａ−ｄ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とをスティルカップリング反応（Ｓｔｉｌｌ Ｃｏｕｐｌｌｉｎｇ）に付すことにより製造することができる。
すなわち、化合物（Ｉａ−ｄ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の化合物（ＩＸ）と、触媒量〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、必要に応じて触媒量〜２０当量の適当な添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＸ）は、市販品として得られるか、または実験化学講座、第２４巻、ｐ．１８９、丸善（１９９２年）などに記載の方法でもしくはそれらに準じて得ることができる。パラジウム触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えばヨウ化銅、塩化亜鉛、塩化リチウム、フッ化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコールなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程３−４
化合物（Ｉｂ−ｄ）は、化合物（Ｉａ−ｄ）を用い、製造法１の工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルコキシである化合物（Ｉａ−ｃ）および（Ｉｂ−ｃ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、ＷおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程４−１
化合物（Ｉａ−ｃ）は、製造法３の工程３−１で得られる化合物（ＶＩＩ）を、１〜３０当量のＲ２ａａＸ１（式中、Ｒ２ａａは前記Ｒ２ａから末端の酸素原子を除いた基を表し、Ｘ１は前記と同義である）と、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の適当な塩基の存在下、０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウムなどがあげられ、好ましくは水素化ナトリウムを用いることができる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＤＭＥ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、ＮＭＰ、スルホランなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
Ｒ２ａａＸ１は、市販品として得られるか、または実験化学講座、第１９巻、ｐ．４３９、丸善（１９９２年）などに記載の方法でもしくはそれらに準じて得ることができる。
工程４−２
化合物（Ｉｂ−ｃ）は、化合物（Ｉａ−ｃ）を用い、製造法１の工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２がアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノである化合物（Ｉａ−ｅ）および（Ｉｂ−ｅ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、ＷおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ａ）の例示であげた基と同義である）を表す］
工程５−１
化合物（Ｉａ−ｅ）は、製造法３の工程３−２で得られる化合物（ＶＩＩＩ）を用い、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９７年、第６２巻、ｐ．１２６８などに記載の方法でまたはそれらに準じて製造することができる。
すなわち、化合物（Ｉａ−ｅ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、１〜２０当量のＲ２ｃＲ２ｄＮＨ（式中、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはそれぞれ前記と同義である）と、反応に不活性な溶媒中、０．０１ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％のパラジウム触媒および１〜２０当量の適当な塩基の存在下、必要に応じ０．１〜２０当量の適当な添加剤の存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。反応は窒素、アルゴンなどの不活性気体雰囲気下で実施することが好ましい。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、トリエチルアミンなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、キシレン、アセトニトリル、グライムなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程５−２
化合物（Ｉｂ−ｅ）は、化合物（Ｉａ−ｅ）を用い、製造法１の工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法６
化合物（Ｉａ）および（ＩＶａ）のうち、Ｒ１がカルボキシである化合物（Ｉａ−ｇ）および（ＩＶａ−ｂ）、Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９である化合物（Ｉａ−ｈ）および（ＩＶａ−ｃ）ならびに化合物（Ｉｂ）および（ＩＶｂ）のうちＲ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９である化合物（Ｉｂ−ｆ）および（ＩＶｂ−ａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ８、Ｒ９、ＷおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１０ａは前記Ｒ１０の定義のうちの水素原子を除く基を表し、Ｖはシアノまたはヒドロキシを表す）
工程６−１
化合物（Ｉａ−ｇ）および（ＩＶａ−ｂ）は、製造法１〜５で得られる化合物（Ｉａ−ｆ）および（ＩＶａ−ａ）を用い、それぞれ製造法１の工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
工程６−２
化合物（Ｉａ−ｈ）および（ＩＶａ−ｃ）は、それぞれ化合物（Ｉａ−ｇ）および（ＩＶａ−ｂ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜２００当量のハロゲン化剤で、−２０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜２４時間処理した後、１〜２００当量のＨＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）と、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１〜５０当量の適当な塩基の存在下、−２０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキサリルクロリド、オキシ塩化リンなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどがあげられる。ハロゲン化剤との処理で用いられる反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあげられ、後の反応に用いられる反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレンなどがあげられ、それぞれこれらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（Ｉａ−ｈ）および（ＩＶａ−ｃ）はまた、ペプチド化学で常用される手法を用いて製造することもできる。
すなわち、化合物（Ｉａ−ｈ）および（ＩＶａ−ｃ）は、化合物（Ｉａ−ｇ）および（ＩＶａ−ｂ）を、それぞれ１〜１００当量のＨＮＲ８Ｒ９と、反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量の縮合剤の存在下、必要に応じて１〜３０当量の適当な添加剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。縮合剤としては、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｙＢｏｐ）などがあげられる。適当な添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシこはく酸イミド、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあげられる。
工程６−３
化合物（Ｉｂ−ｆ）および（ＩＶｂ−ａ）は、化合物（Ｉａ−ｈ）および（ＩＶａ−ｂ）を用い、それぞれ製造法１の工程１−３と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法７
化合物（Ｉ）ならびに（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）（以下、化合物（ＩＶａ）と化合物（ＩＶｂ）を合わせて化合物（ＩＶ）という）のうち、Ｒ１がヒドロキシメチルである化合物（Ｉ−ｂ）および（ＩＶ−ｂ）、Ｒ１がホルミルである化合物（Ｉ−ｃ）および化合物（ＩＶ−ｃ）、Ｒ１が−ＣＮＯＨである化合物（Ｉ−ｄ）および化合物（ＩＶ−ｄ）ならびにＲ１がシアノである化合物（Ｉ−ｅ）および化合物（ＩＶ−ｅ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程７−１
化合物（Ｉ−ｂ）および（ＩＶ−ｂ）は、製造法１〜５で得られる化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＶ−ａ）を、それぞれ反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量の還元剤で、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソプロピル水素化アルミニウムリチウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程７−２
化合物（Ｉ−ｃ）および（ＩＶ−ｃ）は、化合物（Ｉ−ｂ）および（ＩＶ−ｂ）を、それぞれ反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の酸化剤で、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば酸化クロム、二クロム酸、クロム酸エステル、塩化クロミル、二酸化マンガン、実験化学講座、第２１巻、ｐ．２、丸善（１９９２年）に記載のジョーンズ試薬またはコリンズ試薬、実験化学講座、第２１巻、ｐ．１０、丸善（１９９２年）に記載のジメチルスルホキシドを用いた酸化剤などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、石油エーテル、アセトン、ＤＭＦ、ピリジン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程７−３
化合物（Ｉ−ｄ）および（ＩＶ−ｄ）は、化合物（Ｉ−ｃ）および（ＩＶ−ｃ）を、それぞれ１〜１００当量のヒドロキシルアミンまたはその酸付加塩（該酸付加塩としては、例えば塩酸、硫酸などの付加塩があげられる）と、反応に不活性な溶媒中、必要に応じ触媒量〜１００当量の適当な塩基の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
適当な塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程７−４
化合物（Ｉ−ｅ）および（ＩＶ−ｅ）は、化合物（Ｉ−ｄ）および（ＩＶ−ｄ）を、それぞれ無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜１００当量の適当な脱水剤の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
適当な脱水剤としては、例えば五酸化二リン、五塩化リン、塩化チオニル、無水酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばピリジン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法８
化合物（Ｉ）および（ＩＶ）のうち、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７ａ（式中、Ｒ７ａは前記Ｒ７のうちの水素原子を除く基を表す）である化合物（Ｉ−ｆ）および（ＩＶ−ｆ）ならびにＲ１が−ＣＯＲ７ａ（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｇ）および（ＩＶ−ｇ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程８−１
化合物（Ｉ−ｆ）および（ＩＶ−ｆ）は、製造法１〜５または７で得られる化合物（Ｉ−ｃ）および（ＩＶ−ｃ）を、それぞれ１〜３０当量のＲ７ａＭ［式中、Ｒ７ａは前記と同義であり、Ｍは金属基（例えば、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｌｉ、Ｔｉ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）３など）を表す］と、反応に不活性な溶媒中、必要により触媒量〜１当量の適当な酸の存在下、−１００℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
Ｒ７ａＭは、市販品として得られるか、または実験化学講座、第２５巻、ｐ．９、丸善（１９９２年）などに記載の方法に準じて得ることができる。適当な酸としては、例えば三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程８−２
化合物（Ｉ−ｇ）および（ＩＶ−ｇ）は、化合物（Ｉ−ｆ）および（ＩＶ−ｆ）を用い、それぞれ製造法７の工程７−２と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法９
化合物（Ｉ）および（ＩＶ）のうち、Ｒ２が−ＣＯＲ７ａ（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｇ）および（ＩＶ−ｇ）はまた、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ８ａはメチル、エチルまたはプロピルを表し、Ｒ９ａはメトキシまたはエトキシを表す）
工程９
化合物（Ｉ−ｇ）および（ＩＶ−ｇ）は、製造法１〜６で得られる化合物（Ｉ−ｈ）および（ＩＶ−ｈ）を用い、それぞれ製造法８の工程８−１と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法１０
化合物（Ｉ−ｇ）および（ＩＶ−ｇ）はまた、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１２は前記と同義の低級アルキルを表すか、または２つのＲ１１が一緒になってエチレンまたはプロピレンを表す）
工程１０
化合物（Ｉ−ｇ）および（ＩＶ−ｇ）は、製造法１〜５で得られる化合物（Ｉ−ｉ）および（ＩＶ−ｉ）を、それぞれ無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、触媒量〜２００当量の適当な酸で、水の存在下、０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸、１０−カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１１
化合物（Ｉ）および（ＩＶ）のうち、Ｒ１が−ＣＨＲ７ｂＮＲ１３Ｒ１４［式中、Ｒ７ｂは、前記Ｒ７と同義であり、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル（該低級アルキルは前記と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は前記置換低級アルキルにおける置換基（ａ）の例示であげた基と同義である）を表すか、または隣接する窒素原子と一緒になって前記と同義の置換もしくは非置換の複素環基を表す］である化合物（Ｉ−ｊ）および（ＩＶ−ｊ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程１１
化合物（Ｉ−ｊ）および（ＩＶ−ｊ）は、製造法１〜５または７〜１０で得られる化合物（Ｉ−ｋ）および（ＩＶ−ｋ）を、それぞれ１〜５０当量のＨＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ前記と同義である）と、反応に不活性な溶媒中、１〜５０当量の適当な還元剤の存在下、必要により触媒量〜５０当量の適当な塩基または酸の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
適当な還元剤としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。適当な塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、アンモニアなどがあげられ、適当な酸としては、例えば酢酸、塩酸、硫酸などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、トルエン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また別法として、化合物（Ｉ−ｊ）および（ＩＶ−ｊ）は、化合物（Ｉ−ｋ）および（ＩＶ−ｋ）を、それぞれ１〜５０当量のＨＮＲ１３Ｒ１４と、上記と同様の反応に不活性な溶媒中、必要により触媒量〜５０当量の上記と同様の適当な塩基または酸の存在下、また必要によりモレキュラーシーブスなどの脱水剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させた後に、適当な還元反応に付すことによっても製造することができる。
適当な還元反応としては、実験化学講座、第２６巻、ｐ．２５１、丸善（１９９２年）などに記載の接触還元反応、０．５〜３０当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応などがあげられる。
製造法１２
化合物（Ｉ）および（ＩＶ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は前記と同義である）である化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＶ−ａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程１２
化合物（Ｉ−ａ）および（ＩＶ−ａ）は、製造法１〜５、７または１０で得られる化合物（Ｉ−ｃ）および（ＩＶ−ｃ）を、それぞれ無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜５０当量の塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸類、次亜臭素酸類または次亜ヨウ素酸類の存在下、１〜５００当量のＲ１０ＯＨと−１０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
次亜塩素酸類、次亜臭素酸類または次亜ヨウ素酸類としては、例えば次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウムなどがあげられる。適当な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、ＤＭＥ、ピリジン、酢酸、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は前記と同義である）である化合物（Ｉ−ａ）はまた、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、ＷおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程１３
化合物（Ｉ−ａ）は、製造法１〜５、７または１０で得られる化合物（ＩＶ−ｃ）を用い、製造法１の工程１−２と同様の操作を行った後、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜５００当量のＲ１０ＯＨ（式中、Ｒ１０は前記と同義である）と、１〜１００当量の二酸化マンガン存在下、０℃〜１５０℃の間の温度で反応させることにより製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、トルエン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１４
化合物（Ｉ）および（ＩＶ）のうち、Ｒ１が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、それぞれ前記と同義の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環基を表す）である化合物（Ｉ−ｎ）および（ＩＶ−ｎ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程１４
化合物（Ｉ−ｎ）および（ＩＶ−ｎ）は、製造法１〜５または８〜１０で得られる化合物（Ｉ−ｍ）または（ＩＶ−ｍ）を用い、製造法８の工程８−１で用いるＲ７ａＭの代わりにＲ１６Ｍ（式中、Ｒ１６およびＭはそれぞれ前記と同義である）を用い、該工程と同様の操作を行うことにより製造することができる。
製造法１５
化合物（Ｉ）および（ＩＶ）のうち、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキルである化合物（Ｉ−ｐ）および（ＩＶ−ｐ）は、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＶおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ２ｅは前記Ｒ２のうちの置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｒ２ｆは前記Ｒ２のうちの置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）
工程１５
化合物（Ｉ−ｐ）および（ＩＶ−ｐ）は、製造法１〜３または６〜１４で得られる化合物（Ｉ−ｏ）または（ＩＶ−ｏ）を、それぞれ反応に不活性な溶媒中、触媒量〜３０当量の例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの存在下、水素雰囲気下、常圧〜５０，０００ｋＰａの圧力下で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理するか、または１〜２００当量のギ酸、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、トリエチルシランなどの水素供与体と、必要に応じ例えばアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸などの存在下、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で５分間〜１００時間処理することによって製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１６
化合物（ＩＩ）は、以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2005255641
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１７は前記Ｒ２または前記Ｘ１ａと同義であり、Ｒ１７が前記Ｒ２と同義であるとき、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ前記Ｒ３、Ｒ４およびＸ１ａと同義であり、Ｒ１７が前記Ｘ１ａと同義であるとき、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ前記Ｒ４、Ｒ３およびＲ２と同義である）
製造法１６−１
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜３０当量の適当な還元剤で、−７８℃〜１００℃の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
化合物（ＩＸ）は、市販品として得られるか、またはＷＯ００／４４７３７などに記載の方法でまたはそれらに準じて得ることができる。適当な還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソプロピル水素化アルミニウムリチウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１６−２
化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を、例えば新実験化学講座、第１４巻、ｐ．２２７、丸善（１９７７年）などに記載の方法に準じてホスホニウム塩化することにより製造することができる。
すなわち、化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を、１〜１０当量のトリフェニルホスフィンと、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の適当な酸の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜２４時間反応させることにより製造することができる。
適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばアセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１６−３
化合物（ＸＩＩ）（化合物（ＩＩ））は、化合物（ＸＩ）を用い、「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９８１年、３７巻、ｐ．２８６７に記載の方法でまたはそれに準じて製造することができる。
すなわち、化合物（ＸＩＩ）（化合物（ＩＩ））は、化合物（ＸＩ）を、１〜１０当量のＸ１ａＣＯＲ１（式中、Ｘ１ａおよびＲ１はそれぞれ前記と同義である）と、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の塩基の存在下、−３０℃〜１５０℃の間の温度で５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
Ｘ１ａＣＯＲ１は、市販品として得られるか、または実験化学講座、第２２巻、ｐ．１１７、丸善（１９９２年）などに記載の方法でもしくはそれらに準じて得ることができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、テトラリンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１７
化合物（ＩＩ）のうち、Ｒ１が−ＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）である化合物（ＩＩａ）および−Ｃ（ＯＲ１２）２Ｒ７（式中、Ｒ１２およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（ＩＩｂ）は、それぞれ以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｘ１ａおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程１７−１
化合物（ＸＩＶ）（化合物（ＩＩａ））は、化合物（ＸＩＩＩ）と１〜１０当量のＸ１ＣＨ２ＣＯＲ７（式中、Ｘ１およびＲ７は前記と同義である）を、反応に不活性な溶媒中、１〜２０当量の塩基の存在下、必要により触媒量〜１０当量のヨウ化カリウムの存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間で反応させることにより製造することができる。
Ｘ１ＣＨ２ＣＯＲ７は、市販品として得られるか、または実験化学講座、第１９巻、ｐ．４３２、丸善（１９９２年）などに記載の方法でもしくはそれらに準じて得ることができる。塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、ＤＭＥ、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メタノール、エタノール、１−ブタノール、２−プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程１７−２
化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩａ）を用い、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載のカルボニル基を保護する方法に準じて製造することができる。
すなわち、化合物（ＩＩｂ）は、化合物（ＩＩａ）を、１〜２００当量のＲ１２ＯＨ（式中、Ｒ１２は前記と同義である）、エチレングリコールまたは１，３−プロピレングリコールと、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、触媒量〜５当量の酸および１〜１０当量の脱水剤の存在下、−３０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸などがあげられ、脱水剤としては、例えばオルトギ酸トリメチルなどがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法１８
化合物（ＩＩ）はまた、以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2005255641
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１ａおよびＸ−Ｙ−Ｚはそれぞれ前記と同義である）
工程１８
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＸＶ）を、１〜３０当量の適当なハロゲン化剤で、反応に不活性な溶媒中、−７８℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で５分間〜４８時間処理することにより製造することができる。
化合物（ＸＶ）は、市販品として得られるか、または製造法１６または１７に準じて得ることができる。適当なハロゲン化剤としては、例えば臭素、ヨウ素、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、テトラメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムトリブロミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、一塩化ヨウ素、臭化銅などがあげられる。反応に不活性な溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコール、トリエチレングリコール、グライム、ジグライム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（Ｉ）における各官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物が、本発明のベンゾフラン誘導体に包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１〜８表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例：組み換えヒトＰＤＥ−ＩＶ酵素阻害試験
ヒトＰＤＥｃＤＮＡ（ＨＳＰＤＥ４Ａ）を、ＨＬ−６０細胞より単離した。予想されるアミノ酸配列は、ボルガー（Ｂｏｌｇｅｒ，Ｇ．）ら［「モレキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）」、１９９３年、１３巻、ｐ．６５５８］の報告した配列（ＨＳＰＤＥ４Ａ４）と同一である。この組み換えタンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞を用いて発現させた。ＰＤＥ活性は、Ｋｉｎｃａｉｄ Ｒ．Ｌ．およびＭａｎｇａｎｉｅｌｌｏ Ｖ．Ｃ．の方法［「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．）」、１９８８年、１５９巻、ｐ．４５７］に従い、次の二段階過程により測定した。基質には［３Ｈ］ｃＡＭＰ（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）を用い、反応は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（５０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ ７．２）、ＭｇＣｌ２（１ｍｍｏｌ／Ｌ）およびＳｏｙｂｅａｎ ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始し、３０℃で１０〜３０分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した５’−ＡＭＰを５’−ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５でクロマトグラフィーによる処理を行い、溶出した［３Ｈ］アデノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。薬物はＤＭＳＯに溶解して（濃度１．７％）添加した。
本試験において、化合物７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７は、薬物濃度１μｍｏｌ／Ｌにおいて５０％以上の酵素阻害活性を示した。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、気管内、経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、吸入剤、外用剤などがあげられる。徐放的な適応もまた利用できる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤、安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなり、例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
吸入剤は、活性成分を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填することにより製造される。吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。
外用剤としては、特に限定されるものではないが、例えば基剤に活性成分を溶解または混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、液状などの形状になされたもの（軟膏剤、ローション剤など）、基剤に活性成分および経皮吸収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレンなどの支持体上に展延したもの（パップ剤、テープ剤など）などがあげられる。上記基剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、軟膏剤、リニメント剤、ローションなどの基剤として従来公知のものを用いることができ、例えば、アルギン酸ナトリウム；ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコールなどのポリマー；オリーブ油、ラノリンなどの油脂類；白色ワセリン；パラフィン；ステアリン酸などの高級脂肪酸；セチルアルコールなどの高級アルコール；ポリエチレングリコール；水などがあげられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるものであればいずれでもよく、例えばエタノール、ジエチレングリコールなどのアルコール類；ドデシルピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸エチル；エイゾン；オリーブ油などがあげられる。さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、酸化チタンなどの無機充填剤；粘度調節剤；老化防止剤；ｐＨ調節剤；グリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤などを添加してもよい。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ 、好ましくは０．０１〜５０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。気管内投与（吸入剤）の場合、成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇを一日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の態様を実施例、参考例および製剤例で説明する。
４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物１）
工程１：
参考例１で得られる化合物Ａ１（１．５４ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５８ｍｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液；４．５０ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）を−９５℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に４−オキソピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（１．８０ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。室温に昇温した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、４−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（１．９３ｇ，４．８８ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.86-1.92 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.47 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.06-4.20 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).
工程２：
上記工程１で得られた４−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（１．９３ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、シアン化トリメチルシリル（４．９０ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．８６ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温まで昇温した後、反応混合物にアンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、標記化合物１（０．６３ｇ，１．６ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.96-2.10 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.50 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.26-3.42 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物２）
工程１：
実施例１で得られた化合物１（０．６２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（６２ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（７８０ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。さらに、パラジウム炭素（６２ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（７８０ｍｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を１時間おきに２回加えながら３時間加熱還流した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジンを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られた４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジンをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（０．２２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより、標記化合物２（３５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26-2.29 (m, 4H), 2.50 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３）
参考例２で得られる化合物Ａ２（１．２０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物３（１８５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 2.23-2.32 (m, 4H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４）
参考例３で得られる化合物Ａ３（２．６０ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物４（１８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.27-2.30 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５）
参考例４で得られる化合物Ａ４（１．９８ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物５（５４２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.41 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−イソブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）
参考例５で得られる化合物Ａ５（２．２９ｇ，８．０９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物６（２８３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.14 (dqq, J = 7.0, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 2.26-2.30 (m, 4H), 2.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−（７−メトキシ−２−ネオペンチルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７）
参考例６で得られる化合物Ａ６（１．５０ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５μＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物７（２０２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.02 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 2.20-2.35 (m, 4H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 3.05-3.18 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−（２−ベンジル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物８）
参考例７で得られる化合物Ａ７（７７０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物８（２０２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.49 (s, 9H), 2.22-2.29 (m, 4H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 5H).
２−（４−シアノ−４−（２−シクロブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９）
参考例８で得られる化合物Ａ８（１．５８ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物９（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.50 (s, 9H), 1.91-2.12 (m, 2H), 2.24-2.44 (m, 8H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.69 (dd, J = 8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１０）
参考例９で得られる化合物Ａ９（１．５０ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物１０（４４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ，１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.99-1.02 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 4H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（２−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１）
参考例１０で得られる化合物Ａ１０（２．５９g，９．２１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物１１（５３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.76-0.83 (m, 1H), 1.14-1.29 (m, 4H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.72-1.78 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 4H), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物１２）
参考例１１で得られる化合物Ａ１１（１．０８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．１５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物１２（１７１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.95-1.03 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.31 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 2.24-2.32 (m, 4H), 2.71-2.80 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物１３）
参考例１２で得られる化合物Ａ１２（２．８４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．６０ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物１３（９３８ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，２４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.15 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (s, 1H), 2.17-2.34 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物１４）
参考例１３で得られる化合物Ａ１３（２．１１ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．３０ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物１４（３９５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，１３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.82 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物１５）
参考例１４で得られる化合物Ａ１４（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．２０ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物１５（３７５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 6.9, 4.5 Hz, 2H), 2.18-2.24 (m, 4H), 2.63-2.77 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 5H).
４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物１６）
参考例９で得られる化合物Ａ９（２．８２ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして、標記化合物１６（８８０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ，２０％）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１７）
工程１：
実施例１６で得られた化合物１６（８８０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオエトキシド（１．３７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジンを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られた４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジンをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.88-0.95 (m, 2H), 0.97-1.05 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 4.08-4.16 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程３：
上記工程２で得られた４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６４８ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２８０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物１７（６０．９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，４６％）を得た。
２−（４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物１８）
工程１：
実施例１７で得られる化合物１７（１７２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジンを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られた４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジンをＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（５３μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、化合物１８（１４５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.92-1.02 (m, 4H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz ,3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 4H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物１９）
工程１：
参考例１５で得られる化合物Ａ１５（８．００ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液；２０．４ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）を−９５℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、反応混合物に４−オキソ−１−ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（９．３０ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。室温に昇温した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。４０℃で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製することにより、４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（５．９４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，５５％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.90-1.95 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 3.32-3.45 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.96 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
工程２：
上記工程１で得られた４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（１．００ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（３．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液；１．９ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温まで昇温した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−ヒドロキシ−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステルを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程３：
上記工程２で得られた４−ヒドロキシ−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステルをＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．３４ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。８０〜９０℃で２日間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（９２７ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
工程４：
上記工程３で得られた４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（４２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、シアン化トリメチルシリル（６．９０ｍＬ，５２．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（４．７０ｍＬ，５２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。０℃まで昇温した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物１９（２９７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
２−（４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２０）
工程１：
実施例１９で得られた化合物１９（２９７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、硫化ジメチル（２．２０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．４０ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）およびアンモニア水（２０ｍＬ）中に滴下し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジンを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られた４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジンをＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０μＬ，１．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２０μＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５５μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→０．５：１）で精製することにより、標記化合物２０（２５９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，９１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.24-2.32 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−イソブチリル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２１）
実施例１９の工程１で得られる４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（１．００ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルマグネシウムを用い、実施例１９の工程２〜４および実施例２０と同様にして、標記化合物２１（２７０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H), 2.25-2.33 (m, 4H), 2.74-2.81 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.57 (qq, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
２−（４−（２−ベンゾイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物２２）
実施例１９の工程１で得られる４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（１．００ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、臭化フェニルマグネシウムおよびブロモ酢酸エチルを用い、実施例１９の工程２〜４および実施例２０と同様にして、標記化合物２２（１０９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.22-2.36 (m, 4H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.97-3.16 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物２３）
工程１：
実施例１９の工程１で得られる４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（２．１０ｇ，５．１３ｍｍｏｌ）をメタノールに懸濁させ、水酸化カリウム（１．４２ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．７１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（２．２５ｇ，５．１３ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
工程２：
上記工程１で得られた４−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（２．５２ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１の工程２と同様にして、標記化合物２３（８７７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.96-2.10 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.30-4.55 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 5H), 7.84 (s, 1H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２４）
実施例２３で得られた化合物２３（５０．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様にして、標記化合物２４（４１．０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.24-2.31 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H).
４−（２−カルバモイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物２５）
実施例２３で得られる化合物２３（４４８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および７ｍｏｌ／Ｌアンモニア−メタノール溶液（１５ｍＬ）に溶解した。封管中、６０〜７０℃で１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールでリスラリーすることにより、標記化合物２５（２６７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.00-2.15 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.30-4.55 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.71 (brs, 1H), 6.63 (brs, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.82 (s, 1H).
２−（４−（２−カルバモイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２６）
実施例２５で得られる化合物２５（２７２．５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様にして、標記化合物２６（８２．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.24-2.31 (m, 4H), 2.73-2.83 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 5.77 (brs, 1H), 6.64 (brs, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H).
４−（２−カルボキシ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物２７）
実施例２３で得られる化合物２３（６７４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．５ｍＬ）に溶解し、４ｍｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物に１ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、生じた沈殿を濾取することにより、標記化合物２７（５８９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
４−シアノ−４−（７−メトキシベンゾフラン−２−ピペリジノカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物２８）
実施例２７で得られた化合物２７（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（０．０３ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｙＢｏｐ）（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物２８（１１３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−ピペリジノカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２９）
実施例２８で得られる化合物２８（５９０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様にして、標記化合物２９（３６８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 1.62-1.74 (m, 6H), 2.24-2.32 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
２−（４−（２−カルボキシ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３０）
実施例２４で得られる化合物２４（５５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、標記化合物３０（３０５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−モルホリノカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３１）
実施例３１で得られた化合物３１（２６０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０７ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８と同様にして、標記化合物３１（１７５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，５８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.24-2.31 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.75-3.94 (m, 8H), 4.00 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３２）
実施例３０で得られる化合物３０（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１２ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２８と同様にして、標記化合物３２（２９０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.24-2.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.75-3.95 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H).
４−シアノ−４−（２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物３３）
実施例２３で得られる化合物２３（６０５ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、４０℃で１時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１６１ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）を加え、さらに４０℃で７時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物３３（５６８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
４−シアノ−４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物３４）
実施例３３で得られた化合物３３（４７３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（４０４ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２日間攪拌した後、不溶物をセライトを通して濾別した。濾液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物３４（２５５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，５４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.96-2.12 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 2H), 3.30-3.46 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.30-4.50 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.87 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３５）
実施例３４で得られた化合物３４（５０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物３５（２６．０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 4H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
２−（４−シアノ−４−（２−ジメチルアミノメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３６）
実施例３５で得られる化合物３５（２１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（８６．０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。０℃に冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水および炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）で精製することにより、標記化合物３６（９９．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.25-2.31 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
４−（２−アルドキシム−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物３７）
実施例３４で得られる化合物３４（２５５．８ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８８．０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７７μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物３７（２２７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.96-2.13 (m, 2H), 2.23-2.38 (m, 2H), 3.26-3.45 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.30-4.51 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 8.14 (s, 1H).
４−シアノ−４−（２−シアノ−７−メトキシベンゾフラン４−イル）ピペリジン−１−イルカルボン酸 ベンジルエステル（化合物３８）
実施例３７で得られた化合物３７（１７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、塩化チオニル（６３μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。塩化チオニル（６３μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物３８（１６２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，９４％）を得た。
２−（４−シアノ−４−（２−シアノ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３９）
実施例３８で得られた化合物３８（１６０．４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２０と同様にして、標記化合物３９（１１１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，７３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.50 (s, 9H), 2.23-2.29 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 4H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H).
２−（４−シアノ−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾフラン−９−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 エチルエステル（化合物４０）
参考例１８で得られる化合物Ａ１８（１．６５ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１および２と同様にして、標記化合物４０（１９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82-1.98 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 4H), 3.02-3.16 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４１）
参考例２で得られる化合物Ａ２（１．５５ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３と同様にして、標記化合物４１（３７０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.25 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93-2.55 (m, 8H), 2.74 (m, 1H), 2.78 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４２）
参考例９で得られる化合物Ａ９（２．０４ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３と同様にして、標記化合物４２（４３０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.99-1.03 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-2.51 (m, 9H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４３）
工程１：
参考例１３で得られる化合物Ａ１３（１．２０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５８ｍｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液；４．０ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）を−９５℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン（１．２０ｍＬ，７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）で精製することにより、４−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（１．５５ｇ，４．１６ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
工程２：
上記工程１で得られた４−ヒドロキシ−４−（７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（１．６６ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．００ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（２．８０ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温まで昇温した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物４３（３２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.81-0.85 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.32-2.50 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４４）
参考例１６で得られる化合物Ａ１６（３．００ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３と同様にして、標記化合物４４（３２０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.46-1.50 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 4H), 2.32-2.48 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４５）
参考例１７で得られる化合物Ａ１７（１．６６ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３と同様にして、標記化合物４５（２５８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-2.78 (m, 9H), 3.97 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H).
シス−４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４６）
工程１：
参考例１９で得られる化合物Ａ１９（１.１４ｇ，３.１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３と同様にして、シス−４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロプロピルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（０.５０ｇ，１.０８ｍｍｏｌ，３４％）を得た。
工程２：
上記工程１で得られたシス−４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロプロピルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（０.５０ｇ，１.０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液；１.６２ｍＬ，１.６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製することにより、シス−４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（３３５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.98-1.04 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.00-2.23 (m, 6H), 2.32-2.45 (m,2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.73 (brs, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程３：
上記工程２で得られたシス−４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（３３５ｍｇ，０.９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１.３４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５７８ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３.５時間攪拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、標記化合物４６（２５７ｍｇ, ０．６４ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.02-1.08 (m, 4H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 6H), 2.33-2.47 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４７）
工程１：
参考例２０で得られる化合物Ａ２０（３．８０ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３と同様にして、シス−４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（１．４６ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.20 (s, 6H), 0.82-0.86 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程２：
上記工程１で得られたシス−４−（７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（１．４６ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し，テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液；４．５５ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９→１：５）で精製することにより、シス−４−シアノ−４−（７−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（７６０ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，６８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.85-0.87 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.13-2.26 (m,2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程３：
上記工程２で得られたシス−４−シアノ−４−（７−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（３７０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９８８．１ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４６２．３ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で６時間攪拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物４７（２４７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，５９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.85-0.89 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.71 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４８）
工程１：
参考例１５で得られる化合物Ａ１５（１３．１８ｇ，４３．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５８ｍｍｏｌ／Ｌ ｎ−ヘキサン溶液；４１．６０ｍＬ，６５．６５ｍｍｏｌ）を−９５℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、４−エトキシカルボニルシクロヘキサノン（９．０５ｍＬ，５６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にＴＨＦ（２００ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２３．５ｍＬ）を加えた。３５℃で１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（７．６８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ，５１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70-2.30 (m, 9H), 4.02 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
工程２：
上記工程１で得られた４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（１９．６ｇ，５６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．２０ｇ，８４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（４．６９ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，２４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71-2.40 (m, 11H), 3.99 (s, 3H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程３：
上記工程２で得られた４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（４．６９ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、イミダゾール（２．７５ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（６．８９ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程４：
上記工程３で得られた４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルをジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．９８ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（８．９０ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温まで昇温した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（２．９８ｇ，５．００ｍｍｏｌ，３７％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.09 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.79-2.40 (m, 11H), 3.99 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 6H), 7.69-7.73 (m, 4H).
工程５：
上記工程４で得られた４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（２．９８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液；６．００ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物４８を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
シス−４−シアノ−４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物４９）
実施例４８で得られた化合物４８をＤＭＦ（２６ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（４．３５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。二酸化マンガン（４．３５ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに４５℃で６時間攪拌した後、不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物４９（１．３３ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.89-2.49 (m, 9H), 4.04 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５０）
実施例４９で得られた化合物４９（３０９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（１．０２ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液；１．１２ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物５０（３２２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.81-2.46 (m, 9H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.05 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５１）
実施例５０で得られる化合物５０（３２２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．５０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で１２時間攪拌した後、不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物５１（１３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，４３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.50 (m, 9H), 2.65 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５２）
実施例５１で得られる化合物５１（１３７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（０．９３ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液；０．５２ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物５２（６５．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.76-2.43 (m, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−（２−ベンゾイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５３）
実施例４９で得られる化合物４９（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）および臭化フェニルマグネシウムを用い、実施例５０および５１と同様にして、標記化合物５３（１２２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.00-2.29 (m, 4H), 2.32-2.52 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
シス−４−シアノ−４−（２−イソニコチノイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５４）
実施例４９で得られる化合物４９（５００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）および４−ピリジルリチウムを用い、実施例５０および５１と同様にして、標記化合物５４（１２２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.02-2.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
シス−４−シアノ−４−（２−（イソニコチノイル−１−オキシド）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５５）
実施例５４で得られる化合物５４（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（含量７０％；６１．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物５５（１０４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.02-2.32 (m, 4H), 2.34-2.55 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル（化合物５６）
実施例６０で得られる化合物６０（２９３．７ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．１２ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例６１と同様にして、標記化合物５６（９４．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，２７％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.75-2.51 (m, 11H), 2.64 (m, 1H), 3.20-3.35 (m, 8H), 3.93 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33-7.49 (m, 5H).
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物５７）
実施例４８の工程１で得られる４−（２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（７．６８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７７ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（８．１８ｍＬ，６６．５１ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（１１．８３ｍＬ，８８．６８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温まで昇温した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール（９０ｍＬ）および二酸化マンガン（１１．５６ｇ，１３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、不溶物をセライトを通して濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、標記化合物５７（１．６８ｇ，４．３６ｍｍｏｌ，２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.90 (dt, J = 3.3, 13.2 Hz 2H), 2.08-2.25 (m, 4H), 2.35-2.47 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).
シス−４−（２−カルボキシ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物５８）
実施例５７で得られた化合物５７（１．６７ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５．４０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で４０分間攪拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物５８を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
シス−４−（２−ベンジルオキシカルボニル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル（化合物５９）
実施例５８で得られた化合物５８をＤＭＦ（２７ｍＬ）溶解し、ベンジルブロミド（１．４０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６３ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物５９（０．７２ｇ，１．４ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.89-2.45 (m, 9H), 4.02 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.48 (m, 11H), 7.85 (s, 1H).
シス−４−（２−カルボキシ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル（化合物６０）
実施例５９で得られた化合物５９（７００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５８０μＬ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物６０（２４９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，４３％）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
シス−４−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル（化合物６１）
実施例６０で得られた化合物６０（２４９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１０６μＬ，０．８６ｍｍｏｌ）、１―エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１７５．８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１８：１）で精製することにより、標記化合物６１（２０７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 ベンジルエステル（化合物６２）
実施例６０で得られる化合物６０（２４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（１２８ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を用い、実施例６１と同様にして、標記化合物６２（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.55-2.30 (m, 18H), 2.35-2.48 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.55 (s, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−ジメチルアミノメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物６３）
実施例４９で得られる化合物４９（１４９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジメチルアミン（２．０ｍｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液；４．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、標記化合物６３（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，７４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82-2.50 (m, 9H), 2.35 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.73 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
４−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物６４）
実施例４９で得られる化合物４９（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（０．３８ｍＬ，５．６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３と同様にして、標記化合物６４（１０５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，９４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.26 (m, 6H), 2.31-2.50 (ｍ, 3H), 3.36 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.72 (d , J = 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物６５）
実施例４９で得られる化合物４９（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．７１ｍＬ，８．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３と同様にして、標記化合物６５（１１６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.78-1.95 (m, 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.31-2.50 (m, 3H), 2.61-2.71 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物６６）
実施例４９で得られる化合物４９（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７３１ｍｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例６３と同様にして、標記化合物６６（１８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.81-1.95 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.14-2.27 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.74 (d , J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
シス−４−（２−アルドキシム−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物６７）
実施例４９で得られる化合物４９（１８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．８ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６４．１ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４３．４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物６７を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
シス−４−（２−アルドキシム−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物６８）
実施例６７で得られた化合物６７にエタノール（１．７ｍＬ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、酢酸を用い反応混合物のｐＨを４〜５に調整した。次いで、混合物に酢酸エチル加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、標記化合物６８（１３２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1.70-2.29 (m, 9H), 3.94 (s, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H).
シス−４−（２−ベンゾイル−７−ビニルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物６９）
工程１：
実施例５３で得られる化合物５３（７５１ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液；９．３ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を氷水中に注入し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、シス−４−（２−ベンゾイル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られたシス−４−（２−ベンゾイル−７−ヒドロキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルをジクロロメタン（１３ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、シス−４−（２−ベンゾイル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程３：
上記工程２で得られたシス−４−（２−ベンゾイル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステルを１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）に溶解し、ビニルトリブチルスズ（０．７３ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２６０ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（触媒量）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した後、反応混合物にフッ化アンモニウム水溶液を加えた。さらに３０分間攪拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、標記化合物６９（６１７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.34-2.54 (m, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 17.8, 12.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
シス−４−（２−ベンゾイル−７−エチルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物７０）
実施例６９で得られる化合物６９（３９０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（３４ｍｇ）を加えた。１気圧の水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、標記化合物７０（３７５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.33-2.52 (m, 3H), 3.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
シス−４−（２−ベンゾイル−４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物７１）
参考例２１で得られる化合物Ａ２１（４．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４８の工程１および工程４と同様にして、標記化合物７１（１．１３ｇ，２．６２ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97-2.12 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.32-2.54 (m, 5H), 3.97 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61-7.66 (m, 3H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H).

シス−４−（２−ベンゾイル−４−ジフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物７２）
工程１：
実施例７１で得られる化合物７１（１．６０ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６９の工程１と同様にして、シス−４−（２−ベンゾイル−４−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（８５０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ，５５％）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られたシス−４−（２−ベンゾイル−４−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（２５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１８３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を９０℃で加え、９０℃で１時間攪拌した。さらに１００℃で１時間攪拌した後、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１８３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、標記化合物７２（１７１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 2H), 2.35-2.55 (m, 5H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65-7.71 (m, 3H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H).
シス−４−（２−ベンゾイル−４−ビニルベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物７３）
実施例７２の工程１で得られるシス−４−（２−ベンゾイル−４−ヒドロキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（５７０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例６９の工程２および工程３と同様にして、標記化合物７３（４７１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，８０％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.34-2.54 (m, 5H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 19.5, 13.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
シス−４−（２−ベンゾイル−４−エチルベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸 エチルエステル（化合物７４）
実施例７３で得られる化合物７３（３１０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７０と同様にして、標記化合物７４（２５５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 5H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.69 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物７５）
実施例２で得られる化合物２（３４５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルでリスラリーすることにより、標記化合物７５（２０６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，５７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.48 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 4H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 328.
元素分析 C18H20N2O4HCl 0.3H2Oとして
計算値 (%) ; C = 58.40, H = 5.88, N = 7.57
実測値 (%) ; C = 58.52, H = 5.86, N = 7.41
融点 223-226 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物７６）
実施例３で得られる化合物３（１８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を中性にした。析出した沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄することにより、標記化合物７６（８２．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.77-2.90 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 343.
元素分析 C19H22N2O40.3H2Oとして
計算値 (%) ; C = 65.62, H = 6.55, N = 8.05
実測値 (%) ; C = 65.52, H = 6.69, N = 7.99
融点 206-209 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−イソプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物７７）
実施例４で得られる化合物４（１８７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例７６と同様にして得られた固体を、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルでリスラリーすることにより、標記化合物７７（１１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.56-2.68 (m, 4H), 2.50 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 357.
元素分析 C20H24N2O4HCl 0.7H2Oとして
計算値 (%) ; C = 59.51, H = 6.54, N = 6.94
実測値 (%) ; C = 59.35, H = 6.25, N = 6.66
融点 181-184 °C.
２−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物７８）
実施例５で得られる化合物５（５３０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例７６と同様にして得られた固体を、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルでリスラリーすることにより、標記化合物７８（２４４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，４８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.37 (s, 9H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 371.
融点 222-224 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−イソブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物７９）
実施例６で得られる化合物６（２８３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例７８と同様にして、標記化合物７９（１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，６７％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.06 (dqq, J = 7.0, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 2.68 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 371.
元素分析 C21H26N2O4HCl 0.3H2Oとして
計算値 (%) ; C = 61.18, H = 6.75, N = 6.79
実測値 (%) ; C = 61.31, H = 6.69, N = 6.40
融点 187-190 °C.
２−（４−（７−メトキシ−２−ネオペンチルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８０）
実施例７で得られる化合物７（２０３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例７８と同様にして、標記化合物８０（８０．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，４１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.97 (s, 9H), 2.42-2.62 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 3.20-3.45 (m, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 385.
元素分析 C22H28N2O4HCl 0.2H2Oとして
計算値 (%) ; C = 62.24, H = 6.98, N = 6.60
実測値 (%) ; C = 62.32, H = 7.07, N = 6.49
融点 185-188 °C.
２−（４−（２−ベンジル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８１）
実施例８で得られる化合物８（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例７８と同様にして、標記化合物８１（１４２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，７４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.53-2.63 (m, 4H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 7H).
APCI m/z (M+H)+ 405.
元素分析 C24H24N2O4HCl 1.1H2Oとして
計算値 (%) ; C = 62.57, H = 5.95, N = 6.08
実測値 (%) ; C = 62.49, H = 5.69, N = 5.85
融点 190-193 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−シクロブチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８２）
実施例９で得られる化合物９（１６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏ）を用い、実施例７８と同様にして、標記化合物８２（６５．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.88-2.14 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 4H), 2.45-2.62 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 3H), 3.62-3.78 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 369.
元素分析 C21H24N2O4HCl 0.4H2Oとして
計算値 (%) ; C = 61.21, H = 6.31, N = 6.80
実測値 (%) ; C = 61.27, H = 6.50, N = 6.76
融点 155-158 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８３）
実施例１０で得られる化合物１０（４４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例７８と同様にして、標記化合物８３（２１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，４９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.92-0.96 (m, 2H), 1.01-1.08 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 4H), 3.27-3.50 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
元素分析 C20H22N2O4HCl 0.5H2Oとして
計算値 (%) ; C = 60.07, H = 6.05, N = 7.01
実測値 (%) ; C = 60.08, H = 6.35, N = 6.73
融点 183-186 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（２−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８４）
実施例１１で得られる化合物１１（５３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例７８と同様にして、標記化合物８４（２０６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，４１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.82-0.94 (m, 1H), 1.13-1.19 (m, 4H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.45-2.55 (br, 4H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 368.
融点 190-196 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８５）
実施例１２で得られる化合物１２（１７１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５と同様にして、標記化合物８５（１２１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.96 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 4H), 3.38-3.49 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 383.
元素分析 C22H26N2O4HClとして
計算値 (%) ; C = 63.08, H = 6.50, N = 6.69
実測値 (%) ; C = 63.02, H = 6.59, N = 6.57
融点 207-210 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８６）
実施例１３で得られる化合物１３（９３０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５と同様にして、標記化合物８６（７９３ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.11 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.66 (s, 1H), 2.52-2.60 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 411.
融点 160-162 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８７）
実施例１４で得られる化合物１４（３９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５と同様にして、標記化合物８７（１６５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，４１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.85-0.93 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 369.
元素分析 C21H24N2O4HCl 0.2H2Oとして
計算値 (%) ; C = 61.75, H = 6.27, N = 6.86
実測値 (%) ; C = 61.67, H = 6.34, N = 6.63
融点 197-199 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８８）
実施例１５で得られる化合物１５（３６０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５と同様にして、標記化合物８８（１７９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，４９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.36-1.40 (m, 2H), 1.52-1.56 (m, 2H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 7H).
ESI m/z (M+H)+ 431.
元素分析 C26H26N2O4HCl 0.2H2Oとして
計算値 (%) ; C = 66.36, H = 5.87, N = 5.95
実測値 (%) ; C = 66.42, H = 5.95, N = 5.85
融点 208-212 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物８９）
実施例１８で得られる化合物１８（１４５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５と同様にして、標記化合物８９（８３．０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
APCI m/z (M+H)+391.
２−（４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９０）
実施例２０で得られる化合物２０（２５０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に水を加えた。次いで、反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中性にし、析出した沈殿物を濾取することにより、化合物９０（１９７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，９１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.18-2.26 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
APCI m/z (M-H)- 355.
融点 216-212 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−イソブチリル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９１）
実施例２１で得られる化合物２１（３７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９１（１５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，４９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.62 (qq, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 385.
元素分析 C21H24N2O50.3H2Oとして
計算値 (%) ; C = 64.70, H = 6.36, N = 7.19
実測値 (%) ; C = 64.66, H = 6.39, N = 7.12
融点 210-212 °C.
２−（４−（２−ベンゾイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９２）
実施例２２で得られる化合物２２（６００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で一晩攪拌した後、水および２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応混合物を中性にした。析出した沈殿物を濾取することにより、標記化合物９２（５５３ｍｇ，１，２４ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.05-2.13 (m, 2H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H).
APCI m/z (M-H)- 417.
元素分析 C24H22N2O51.6H2Oとして
計算値 (%) ; C = 64.45, H = 5.68, N = 6.26
実測値 (%) ; C = 64.44, H = 5.56, N = 6.32
融点 246-249 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−メトキシカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９３）
実施例２４で得られる化合物２４（４１．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９５（２０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.00-2.14 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
融点 212-215 °C.
２−（４−（２−カルバモイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９４）
実施例２６で得られる化合物２６（３２０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９４（２１０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.27-2.35 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 358.
融点 275-285 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−ピペリジノカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９５）
実施例２９で得られる化合物２９（３６８ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９５（６３．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１９％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.51-1.70 (m, 6H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.61-3.69 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H).
APCI m/z (M-H)- 424.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−モルホリノカルボニルベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９６）
実施例３１で得られる化合物３１（１７５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９６（１３２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.02-2.14 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 2H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.67-3.73 (m, 8H), 3.97 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 428.
元素分析 C22H25N3O6 3.3H2Oとして
計算値 (%) ; C = 54.67, H = 6.51, N = 8.69
実測値 (%) ; C = 54.76, H = 6.00, N = 8.45
融点 155-158 °C.
２−（４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９７）
実施例３２で得られる化合物３２（３４８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９７（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，４６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.00-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.20-3.60 (m, 2H), 3.60-3.85 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
元素分析 C23H28N4O51.5H2Oとして
計算値 (%) ; C = 59.09, H = 6.68, N = 11.98
実測値 (%) ; C = 59.01, H = 6.76, N = 11.60
融点 187-190 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−ジメチルアミノメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９８）
実施例３６で得られる化合物３６（９５．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９８（８０．０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.02-2.10 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.58-2.66 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 372.
融点 122-127 °C.
２−（４−シアノ−４−（２−シアノ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（化合物９９）
実施例３９で得られる化合物３９（１１１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例９０と同様にして、標記化合物９９（２７．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，２８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 2.00-2.11 (m, 2H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 340.
融点 247-249 °C.
２−（４−シアノ−４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾフラン−９−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（化合物１００）
実施例４０で得られる化合物４０（１９４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５と同様にして、標記化合物１００（１８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.81-1.91 (m, 4H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０１）
実施例４１で得られる化合物４１（３７０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１０１（５３．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.80-2.50 (m, 9H), 2.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
シス−４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０２）
実施例４２で得られる化合物４２（４３０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１０２（１０７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，２７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.92-1.05 (m, 4H), 2.06-2.29 (m, 10H), 3.99 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
元素分析 C20H21NO40.5H2Oとして
計算値 (%) ; C = 68.95, H = 6.36, N = 4.02
実測値 (%) ; C = 68.88, H = 6.08, N = 3.91
融点 219-221 °C.
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０３）
実施例４３で得られる化合物４３（３２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（２．８ｍＬ）に懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え水で抽出した。水層を集め、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。析出した沈殿物を濾取することにより、化合物１０３（２２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.87 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 2H), 1.15 (dd, J = 6.3, 3.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.42-3.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 354.
元素分析 C21H23NO4として
計算値 (%) ; C = 71.37, H = 6.56, N = 3.96
実測値 (%) ; C = 71.06, H = 6.70, N = 3.90
融点 235-236 °C.
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０４）
実施例４４で得られる化合物４４（４９０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１０４（２６７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，５８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.70-1.84 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.46-2.56 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 12.31 (brs, 1H).
ESI m/z (M-H)- 406.
シス−４−（２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１０５）
実施例４５で得られる化合物４５（２９０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１０５（７０．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，２６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.37 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 2H), 1.66-1.84 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
APCI m/z (M+H)+ 449.
元素分析 C26H24ClNO4として
計算値 (%) ; C = 69.41, H = 5.38, N = 3.11
実測値 (%) ; C = 69.11, H = 5.23, N = 3.02
シス−４−シアノ−４−（２−シクロプロピル−７−ジフルオロメトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０６）
実施例４６で得られる化合物４６（２５６．９ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（２．２ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、標記化合物１０６（２０８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.04-1.08 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.03-2.23 (m, 6H), 2.41-2.49 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.74 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
APCI m/z (M-H)- 374.
元素分析 C20H19F2NO40.2H2Oとして
計算値 (%) ; C = 63.39, H = 5.16, N = 3.70
実測値 (%) ; C = 63.32, H = 5.05, N = 3.61
融点 187-188 °C.
シス−４−シアノ−４−（７−ジフルオロメトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０７）
実施例４７で得られる化合物４７（５５０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１１ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に水および塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物をメタノールでリスラリーすることにより、標記化合物１０７（４７０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.89-0.93 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.70-1.88 (m, 2H), 1.92-2.02 (m,2H), 2.04-2.15 (m,2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 73.3 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+390.
元素分析 C21H21F2NO4として
計算値 (%) ; C = 64.77, H = 5.44, N = 3.60
実測値 (%) ; C = 64.62, H = 5.53, N = 3.52
融点 200-201 °C.
シス−４−シアノ−４−（２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１０８）
実施例５０で得られる化合物５０（３０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１０８（２０．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.75-2.30 (m, 10H), 3.80 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+344.
シス−４−（２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１０９）
実施例５１で得られる化合物５１（２１２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１０９（１１７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.79-2.50 (m, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+342.
融点 225-259 °C.
シス−４−シアノ−４−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１０）
実施例５２で得られる化合物５２（６５．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１１０（３０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，５０％）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.52 (s, 6H), 1.80-2.30 (m, 9H), 3.93 (s, 3H), 5.50 (brs, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
APCI m/z (M-H)-356.
融点 185-189 °C.
シス−４−（２−ベンゾイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１１１）
実施例５３で得られる化合物５３（９１０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１１１（８１０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.73-1.87 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 4H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.01-8.04 (m, 3H).
APCI m/z (M-H)- 402.
融点 213-215 °C.
シス−４−シアノ−４−（２−イソニコチノイル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１２）
実施例５４で得られる化合物５４（３３４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１１２（２９０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.73-1.86 (m, 2H), 1.97-2.11 (m, 4H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 12.32 (brs, 1H).
ESI m/z (M+H)+ 405.
元素分析 C23H20N2O5として
計算値 (%) ; C = 68.31, H = 4.98, N = 6.93
実測値 (%) ; C = 68.55, H = 4.98, N = 6.89
融点 275-279 °C.
シス−４−シアノ−４−（２−（イソニコチノイル−１−オキシド）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１３）
実施例５５で得られる化合物５５（１６０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１１３（７７．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，５１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.74-1.88 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 4H), 2.33-2.38 (m, 2H), 2.44-2.58 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 12.30 (brs, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 421.
元素分析 C23H20N2O60.2H2Oとして
計算値 (%) ; C = 65.15, H = 4.85, N = 6.61
実測値 (%) ; C = 65.29, H = 4.84, N = 6.34
融点 284-287 °C.
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩（化合物１１４）
実施例５６で得られる化合物５６（１９０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１５と同様にして、標記化合物１１４（２１．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.60-2.06 (m, 9H), 2.16-2.32 (m, 6H), 2.32-2.40 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+426.
シス−４−シアノ−４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル）−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩（化合物１１５）
実施例６１で得られる化合物６１（２０７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（３５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１０１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間加熱還流した後、反応混合物をセライトを通して濾過し不溶物を濾別した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、次いで４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルでリスラリーすることにより、標記化合物１１５（４６．６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.80-2.30 (m, 11H), 3.10-3.75 (m, 10H), 3.95 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+456.
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジノカルボニル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸 塩酸塩（化合物１１６）
実施例６２で得られる化合物６２（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１５と同様にして、標記化合物１１６（３８．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，３０％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.70-2.30 (m, 17H), 3.40-3.65 (m, 9H), 3.97 (s, 3H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H).
ESI m/z (M+H)+480.
シス−４−シアノ−４−（２−ジメチルアミノメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１７）
実施例６３で得られる化合物６３（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、５％水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→１００：２０）で精製することにより、標記化合物１１７（１１１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.67-1.86 (ｍ, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.16-2.36 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+357.
シス−４−（２−アゼチジノメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１１８）
実施例６４で得られる化合物６４（１０５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７と同様にして、標記化合物１１８（９７．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
APCI m/z (M+H)+369.
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１１９）
実施例６５で得られる化合物６５（１１６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７と同様にして、標記化合物１１９（９７．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.68-1.87 (m, 6H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.23-2.35 (ｍ, 2Ｈ), 2.40-2.60 (m, 5H), 3.78 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.91 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+383.
シス−４−シアノ−４−（７−メトキシ−２−（モルホリノメチル）ベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２０）
実施例６６で得られる化合物６６（１７９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１１７と同様にして、標記化合物１２０（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.70-1.87 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 5H), 3.55-3.64 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.92 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
APCI m/z (M+H)+399.
シス−４−シアノ−４−（２−シアノ−７−メトキシベンゾフラン−４−イル）シクロヘキサンカルボン酸（化合物１２１）
実施例６８で得られる化合物６８（１３１．６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．７ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（８４μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１０分間攪拌した後、０℃で反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から再結晶することにより、標記化合物１２１（８９．６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.78-2.50 (m, 9H), 3.98 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).
ESI m/z (M-H)-323.
シス−４−（２−ベンゾイル−７−ビニルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１２２）
実施例６９で得られる化合物６９（２５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１２２（１７８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.74-1.87 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, 3H), 5.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 17.2, 12.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.79 (m, 4H), 8.05-8.08 (m, 2H), 8.10 (s, 1H).
APCI m/z (M+H)+ 400.
元素分析 C25H21NO40.4H2Oとして
計算値 (%) ; C = 73.84, H = 5.40, N = 3.44
実測値 (%) ; C = 73.71, H = 5.38, N = 3.49
融点 109-112 °C.
シス−４−（２−ベンゾイル−７−エチルベンゾフラン−４−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１２３）
実施例７０で得られる化合物７０（３４３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１２３（１５６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，４９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.73-1.87 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 4H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.95 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
APCI m/z (M+H)+ 402.
元素分析 C25H23NO4として
計算値 (%) ; C = 74.79, H = 5.77, N = 3.49
実測値 (%) ; C = 74.50, H = 5.90, N = 3.46
融点 182-185 °C.
シス−４−（２−ベンゾイル−４−メトキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１２４）
実施例７１で得られる化合物７１（１．６０ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１２４（１．２８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.72-1.85 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 4H), 2.32-2.49 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J =7.5 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
融点 232-235 °C.
シス−４−（２−ベンゾイル−４−ジフルオロメトキシベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１２５）
実施例７２で得られる化合物７２（１７０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１２５（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.74-1.86 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 4H), 2.34-2.45 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 64.3 Hz, 1H), 7.60-7.78 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H).
元素分析 C24H19F2NO50.3H2Oとして
計算値 (%) ; C = 64.81, H = 4.44, N = 3.15
実測値 (%) ; C = 64.67, H = 4.52, N = 3.03
融点 178-181 °C.
シス−４−（２−ベンゾイル−４−ビニルベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１２６）
実施例７３で得られる化合物７３（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１２６（９８．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.74-1.86 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 4H), 2.34-2.44 (m, 3H), 5.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 17.6, 11.4 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.35 (brs, 1H).
融点 185-188 °C.
シス−４−（２−ベンゾイル−４−エチルベンゾフラン−７−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（化合物１２７）
実施例７４で得られる化合物７４（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０３と同様にして、標記化合物１２７（１８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.73-1.86 (m, 2H), 2.11-2.19 (m, 4H), 2.33-2.47 (m, 3H), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 12.33 (brs, 1H).
元素分析 C25H23NO4として
計算値 (%) ; C = 74.79, H = 5.77, N = 3.49
実測値 (%) ; C = 74.56, H = 5.95, N = 3.38
融点 189-191 °C.
以下、上記実施例で用いられた参考例１〜２１で得られる化合物Ａ１〜Ａ２１の構造を第９〜１０表に示す。
Figure 2005255641
Figure 2005255641
Figure 2005255641
化合物Ａ１〜Ａ２１は以下に記載の方法で得た。
参考例１：４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルベンゾフラン（化合物Ａ１）
工程１：
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２０．４０ｇ，８８．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５．０１ｇ，１３２ｍｍｏＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコールを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
上記工程１で得られた６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアルコールにアセトニトリル（４００ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２４．３０ｇ，９２．６５ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（１７．３０ｇ）を加えた。３時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルでリスラリーすることにより、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（見かけの収量５２．９６ｇ）を定量的に得た。
工程３：
上記工程２で得られた６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をトルエンに懸濁し、塩化アセチル（１．５３ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５０ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間加熱還流した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、標記化合物Ａ１（１．５４ｇ，６．３９ｍｍｏｌ，６０％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.48 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例２：４−ブロモ−２−エチル−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ２）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（５２．９６ｇ，９４．８７ｍｍｏｌ）、およびプロピオニルクロリド（２３．０ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ２（１２．５３ｇ，４９．１２ｍｍｏｌ，５２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
参考例３：４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ３）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびイソブチリルクロリド（３．３８ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ３（２．６０ｇ，９．６６ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 3.11(ttd, J = 7.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例４：４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ４）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびピバロイルクロリド（３．３０ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ４（１．９８ｇ，６．９９ｍｍｏｌ，６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.40 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例５：４−ブロモ−２−イソブチル−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ５）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびイソバレリルクロリド（３．９４ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ５（２．２９ｇ，８．０９ｍｍｏｌ，７６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.99 (d, J = 6.8 Hz,６Ｈ), 2.13 (dqq, J = 7.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例６：４−ブロモ−７−メトキシ−２−ネオペンチルベンゾフラン（化合物Ａ６）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．８２ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド（１．８０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ６（１．６０ｇ，５．３８ｍｍｏｌ，６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.02 (s, 9H), 2.68 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例７：２−ベンジル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ７）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびフェニルアセチルクロリド（２．８０ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ７（７７１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ，２３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.96 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 6H).
参考例８：４−ブロモ−２−シクロブチル−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ８）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびシクロブチルカルボニルクロリド（３．１０ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ８（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.92-2.48 (m, 6H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例９：４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ９）
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルカルボニルクロリド（２．４４ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ９（２．８６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.92-1.08 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.34 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例１０：４−ブロモ−７−メトキシ−２−（２−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン（化合物Ａ１０）
工程１：
２−メチルシクロプロパンカルボン酸（６．３０ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（１１．３ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮することにより、２−メチルシクロプロピルカルボニルクロリドを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られた２−メチルシクロプロピルカルボニルクロリドを用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１０（２．５９ｇ，９．２１ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.76-0.83 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 4H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例１１：４−ブロモ−２−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ１１）
工程１：
ＵＳ５，１４９，８６９に記載の方法に準じて得た２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（４．９０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（７．５ｍＬ，８６．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、２，２−ジメチルシクロプロピルカルボニルクロリド（４２．９ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られる２，２−ジメチルシクロプロピルカルボニルクロリド（４２．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１１（２．０７ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.93-0.99 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.89-1.93 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例１２：４−ブロモ−７−メトキシ−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）ベンゾフラン（化合物Ａ１２）
工程1：
２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボン酸（５．５０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（６．６０ｍＬ，７５．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニルクロリド（３８．７ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られる２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニルクロリド（３８．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１２（２．８４ｇ，８．７９ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.14 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例１３：４−ブロモ−７−メトキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン（化合物Ａ１３）
工程１：
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（６．５０ｇ，６４．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（１１．３ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、１−メチルシクロプロピルカルボニルクロリド（６４．９ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られた１−メチルシクロプロピルカルボニルクロリド（６４．９ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１３（２．１２ｇ，７．５４ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.76-0.83 (m, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
参考例１４：４−ブロモ−７−メトキシ−２−（１−フェニルシクロプロピル）ベンゾフラン（化合物Ａ１４）
工程１：
１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（７．５０ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（１１．３ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、１−フェニルシクロプロピルカルボニルクロリド（６４．５ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られた１−フェニルシクロプロピルカルボニルクロリド（６４．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１４（３．６７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.35 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 6.7, 4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H).
参考例１５：４−ブロモ−２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン ジメチルアセタール（化合物Ａ１５）
工程１：
２−エトキシカルボニル−７−メトキシベンゾフラン（４０．００ｇ，１８１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）およびメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１０５．１ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルでリスラリーすることにより、４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−７−メトキシベンゾフラン（５０．０ｇ，１６７．２ｍｍｏｌ，９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H).
工程２：
上記工程１で得られた４−ブロモ−２−エトキシカルボニル−７−メトキシベンゾフラン（５０．０ｇ，１６７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１２．６５ｇ，３３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベンゾフランを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程３：
上記工程２で得られた４−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−７−メトキシベンゾフランをＤＭＦ（４５０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（７２．６ｇ，８３５ｍｏｌ）を加えた。８０℃で３１時間攪拌した後、不溶物をセライトを通して濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールでリスラリーすることにより、４−ブロモ−２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン（１７．７０ｇ，６９．４０ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.02 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 9.91 (s, 1H).
工程４：
上記工程３で得られた４−ブロモ−２−ホルミル−７−メトキシベンゾフラン（１７．７０ｇ，６９．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（１７０ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（３０．６７ｍＬ，２７９．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３．９９ｇ，２１．０ｍｏｌ）を加えた。６時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでリスラリーすることにより、標記化合物Ａ１５（１５．１０ｇ，５０．１４ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.40 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 5.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例１６：４−ブロモ−７−メトキシ−２−（１−トリフルオロメチルシクロプロピル）ベンゾフラン（化合物Ａ１６）
工程１：
１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸（５．００ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（５．６０ｍＬ，６４．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニルクロリド（３２．４ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られた１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボニルクロリド（３２．４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１６（３．０２ｇ，９．００ｍｍｏｌ，８４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.37-1.57 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
参考例１７：４−ブロモ−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−メトキシベンゾフラン（化合物Ａ１７）
工程１：
１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（７．４０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（６．６０ｍＬ，７５．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルボニルクロリド（３７．６ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られる６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、および上記工程１で得られた１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルカルボニルクロリド（３７．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、標記化合物Ａ１７（１．６６ｇ，４．００ｍｍｏｌ，４１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.32 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H).
参考例１８：９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾフラン（化合物Ａ１８）
工程１：
モノメチルグルタル酸（１６．１３ｍＬ，１２９．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（２３．０ｍＬ，２６４ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、モノメチルグルタル酸クロリド（１２９．０ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程２：
参考例１の工程２で得られた６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．０ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、上記工程１で得られたモノメチルグルタル酸クロリド（１２９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．０ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１の工程３と同様にして、４−ブロモ−７−メトキシ−２−（３−メトキシカルボニルプロピル）ベンゾフランを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程３：
上記工程２で得られた４−ブロモ−７−メトキシ−２−（３−メトキシカルボニルプロピル）ベンゾフランをエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、さらに４０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、溶液を酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィーで精製することにより、４−ブロモ−２−（３−カルボキシプロピル）−７−メトキシベンゾフラン（１．７７ｇ，５．６５ｍｍｏｌ，２６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.10 (tt, J = 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程４：
上記工程４で得られた４−ブロモ−２−（３−カルボキシプロピル）−７−メトキシベンゾフラン（１．７５ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（２６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（１．５８ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸（１．５８ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾフラン−１−オン（１．０８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，６６％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.20-2.30 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程５：
上記工程４で得られた９−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾフラン−１−オン（１．０８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１１ｍＬ）およびＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２０８ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物にアセトンを加え、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾフラン−１−オール（１．０８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，１００％）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程６：
上記工程５で得られた９−ブロモ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロジベンゾフラン−１−オール（１．０８ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルシラン（５．７０ｍＬ，３５．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、標記化合物Ａ１８（８２５ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ，８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 1.78-1.94 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例１９：４−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロプロピルベンゾフラン（化合物Ａ１９）
工程１：
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４．００ｇ，１７.３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液；３４.６ｍＬ，３４.６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液；２６ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、さらに４０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水中に注入し、混合物をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでリスラリーすることにより、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３.７５ｇ，１７.３１ｍｍｏｌ，１００％）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.69 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程２：
上記工程１で得られた６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＴＨＦ（２８ｍＬ）およびエタノール（２８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（０.９８ｇ，２５.９ｍｍｏＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水および１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルアルコールを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程３：
上記工程２で得られた６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルアルコールにアセトニトリル（１００ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（４.７６ｇ，１８.２ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（４．０ｍＬ）を加えた。３時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮することにより、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程４：
上記工程３で得られた６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミドをトルエン（２７ｍＬ）に懸濁させ、シクロプロパンカルボニルクロリド（６.２８ｍＬ, ６９.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４.５ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間加熱還流した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−ブロモ−７−シクロプロピルカルボニルオキシ−２−シクロプロピルベンゾフランを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程５：
上記工程４で得られた４−ブロモ−７−シクロプロピルカルボニルオキシ−２−シクロプロピルベンゾフランをエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を加え、４０℃で１時間攪拌した。３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、さらに４０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、ジエチルエーテルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で洗浄した。次いで、有機層に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフランを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.94-1.07(m, 4H), 2.03 (m, 1H), 5.15 (brs, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程６：
上記工程５で得られた４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−ヒドロキシベンゾフランをジクロロメタン（４２ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１.５０ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ，１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製することにより、標記化合物Ａ１９（２.８２ｇ，７.７０ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.19 (s, 6H), 0.98-1.01 (m, 13H), 2.04 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例２０：４−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン（化合物Ａ２０）
工程１：
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１５．００ｇ，６４．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液；１２１ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、さらに４０℃で１時間攪拌した後、氷冷下、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液；３２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注入し、混合物をクロロホルムおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでリスラリーすることにより、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１４．０９ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ，１００％）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.69 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
工程２：
上記工程１で得られた６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドをＴＨＦ（１０７ｍＬ）およびエタノール（１０７ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．７０ｇ，９６．７ｍｍｏＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルアルコールを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程３：
上記工程２で得られた６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルアルコールにアセトニトリル（２８５ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１７．８０ｇ，６７．８６ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸（１２．０ｍＬ）を加えた。３時間加熱還流した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルでリスラリーすることにより、６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（４４．１６ｇ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程４：
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１８．４０ｇ，１８３．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）、ＤＭＦ（触媒量）およびオキザリルクロリド（３２．０ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）を用い、参考例１０の工程１と同様にして、１−メチルシクロプロピルカルボニルクロリド（１８３．８ｍｍｏｌ）を得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程５：
上記工程３で得られた６−ブロモ−２，３−ジヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（２０．００ｇ，３６．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（４００ｍＬ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁させ、上記工程４で得られた１−メチルシクロプロピルカルボニルクロリド（１８３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．０ｍＬ，２２１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、４−ブロモ−７−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキシ）−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフランを得た。本化合物はさらなる精製を行うことなく次工程に用いた。
工程６：
上記工程５で得られた４−ブロモ−７−（１−メチルシクロプロピルカルボニルオキシ）−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフランをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加えた。４０℃で１時間攪拌した後、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加え、さらに４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣に濃塩酸を加え、酢酸エチルおよびエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン（３．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，３１％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.82-0.86 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程７：
上記工程６で得られた４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−（１−メチルシクロプロピル）ベンゾフラン（３．０４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０６ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクトマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、標記化合物Ａ２０（３．８０ｇ，９．９７ｍｍｏｌ，８８％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.18 (s, 6H), 0.81-0.85 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
参考例２１：２−ベンゾイル−７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン ジメチルアセタール（化合物Ａ２１）
工程１：
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（３．００ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、フェナシルブロミド（４．７１ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（９８１ｍｇ，５．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．１７ｇ，５９．１ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでリスラリーすることにより、２−ベンゾイル−４−メトキシベンゾフラン（４．１７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，８４％）を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.96 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H).
工程２：
上記工程１で得られた２−ベンゾイル−４−メトキシベンゾフラン（３．１７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（４４ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（７．１３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、２−ベンゾイル−７−ブロモ−４−メトキシベンゾフランを得た。さらに、得られた濾液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、２−ベンゾイル−７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（合計２．９４ｇ，８．８８ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.95 (s, 3H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
工程３：
上記工程２で得られた２−ベンゾイル−７−ブロモ−４−メトキシベンゾフラン（１．５９ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）およびメタノール（４６ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（４．００ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２６１ｍｇ，１．３７ｍｏｌ）を加えた。２時間加熱還流した後、反応混合物を減圧下、半分の量まで濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールでリスラリーすることにより、標記化合物Ａ２１（１．２６ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 3.13 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H).
製剤例１：錠剤（化合物７７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７７ ４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物７７ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例２：錠剤（化合物１０３）
化合物１０３ ４０ｇを用い、実施例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１０３ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
製剤例３：注射剤（化合物１１５）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１１５ １ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１１５ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005255641
     ｛式中、
    Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｏ−Ｃ＝ＣＲ６（式中、Ｒ６は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）またはＣＲ６ａ＝Ｃ−Ｏ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）を表し、
    Ｒ１は、水素原子、シアノ、アルドキシム、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、多環式複素環基、−ＣＯＲ７(式中、Ｒ７は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または多環式複素環基を表す)、−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表すか、またはＲ８とＲ９が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のポリシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または多環式複素環基を表す）を表すか、またはＲ１とＲ６が一緒になってアルキレンを形成し、
    Ｒ２は、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノを表し、
    Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノを表すか、またはＲ３とＲ４が一緒になってアルキレンを形成し、
    Ｒ５は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
    Ｗは、窒素原子またはＣＨを表し、
    ｎは、０〜２の整数を表す（ただし、Ｒ５が水素原子であり、Ｗが窒素原子であるとき、ｎは１〜２の整数を表す）｝で表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒ６またはＲ６ａが水素原子である請求項１記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項１または２記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  4. Ｘ−Ｙ−ＺがＯ−Ｃ＝ＣＲ６（式中、Ｒ６は前記と同義である）である請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項１〜４のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求項１〜５のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求項１〜５のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が−ＣＯＲ７（式中、Ｒ７は前記と同義である）である請求項１〜５のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が−ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜５のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  10. Ｒ５が水素原子である請求項１〜９のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  11. ＷがＣＨである請求項１〜１０のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  12. ｎが０である請求項１〜１１のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  13. Ｗが窒素原子であり、ｎが１である請求項１〜１０のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
  14. 請求項１〜１３のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬。
  15. 請求項１〜１３のいずれかに記載のベンゾフラン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−ＩＶ阻害剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103308611A (zh) * 2012-09-07 2013-09-18 刘冠琳 一种多通道进样的泌尿系结石病因诊断系统及应用方法

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