EA004138B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(b)ЦИКЛОДИОКСААЛКАНА - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(b)ЦИКЛОДИОКСААЛКАНА Download PDF

Info

Publication number
EA004138B1
EA004138B1 EA200100310A EA200100310A EA004138B1 EA 004138 B1 EA004138 B1 EA 004138B1 EA 200100310 A EA200100310 A EA 200100310A EA 200100310 A EA200100310 A EA 200100310A EA 004138 B1 EA004138 B1 EA 004138B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200100310A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100310A1 (ru
Inventor
Етсуо Охсима
Кодзи Янагава
Харухико Манабе
Итиро Мики
Йосиаки Масуда
Original Assignee
Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Киова Хакко Когио Ко., Лтд. filed Critical Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Publication of EA200100310A1 publication Critical patent/EA200100310A1/ru
Publication of EA004138B1 publication Critical patent/EA004138B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к кислородсодержащим гетероциклическим соединениям, представленным следующей формулой (I):где m представляет целое число от 0 до 4; R, R, Rи Rнезависимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил и т.д.; Rпредставляет замещенный или незамещенный низший алкокси и т.д.; Rпредставляет атом водорода и т.д.; и Y представляет следующую формулу (II):где Rпредставляет циано и т.д., Rпредставляет атом водорода и т.д., Rпредставляет карбокси и т.д. и Rпредставляет атом водорода и т.д., и тому подобное; или их фармацевтически приемлемым солям.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 1,4-бензо(Ь)циклодиоксаалкана, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV и могут использоваться в качестве терапевтического агента при воспалительных аллергических заболеваниях, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит и нефрит; при аутоиммунных заболеваниях, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, ревматизм, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз и системная красная волчанка; заболеваниях центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и слабоумие; органических патологиях, связанных с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и цереброваскулярным заболеванием, и тому подобное; инсулино-устойчивом диабете; ранах; СПИД, остеопорозе; камнях в мочевом пузыре; недержании мочи и тому подобное; или в качестве восстанавливающего агента при утомлении, недомогании и тому подобное.
Предшествующий уровень техники
К настоящему моменту известно, что функции многочисленных гормонов и нейтротрансмиттеров проявляются при увеличении концентрации аденозин-3',5'-циклического монофосфата (цАМФ) или гуанозин-3',5'циклического монофосфата (цГМФ), оба из которых являются вторичными посредниками (мессенджерами) в клетках. Клеточная концентрация цАМФ и цГМФ контролируется за счет их генерирования и разложения, а их разложение осуществляется фосфодиэстеразой (ΡΌΕ). Следовательно, при ингибировании ΡΌΕ концентрации таких вторичных клеточных посредников увеличиваются. К настоящему моменту было выявлено 8 типов изоферментов ΡΌΕ и предполагается, что изофермент-селективные ингибиторы ΡΌΕ проявляют фармацевтическое действие в зависимости от их физиологической значимости и распределения ίη νίνο [ΤίΡ8, 11 150 (1990), 1Ь1б., 12, 19 (1991) и Вюсйетка1 & Вюрйукюа1 Кекеатсй Сошшишсайопу 250, 751 (1998)].
Известно, что активация воспалительных лейкоцитов может быть подавлена путем увеличения концентрации клеточной цАМФ. Необычная активация лейкоцитов вызывает выделение воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ΤΝΡ), и экспрессию клеточных адгезионных молекул, таких как межклеточные адгезионные молекулы (1САМ), с последующей клеточной инфильтрацией [1.Мо1.Се11.Сатбю1., 12 (8ирр1.П) 861 (1989)].
Известно, что сокращения дыхательных гладких мышц могут подавляться при увеличении концентрации клеточного цАМФ (Т.ЕТогрйу, в Ийесбопк Ют №\ν АпО-АуНта
Итидк (Направления развития новых противоастматических лекарственных средств), под ред.
8.В.О'Иопе11 апб С.6.А.Ρе^κκοη, 1988, 37, В1гккаикег-Уебад). Экстраординарные сокращения дыхательной гладкой мышцы представляют собой главный симптом бронхиальной астмы. Инфильтрация воспалительных лейкоцитов, таких как нейтрофилы, наблюдается при органических поражениях, связанных с ишемическим рефлюксом, таким как ишемия миокарда. Было установлено, что ΡΌΕ IV типа (ΡΌΕ IV) участвует, главным образом, в разложении цАМФ в данных воспалительных клетках и клетках гладких мышц трахеи. Следовательно, предполагается, что селективные ингибиторы для ΡΌΕ IV обладают терапевтическим и/или профилактическим действием при воспалительных заболеваниях, дыхательных обструктивных заболеваниях и ишемических заболеваниях.
Предполагается, что ингибиторы ΡΌΕ IV предотвращают развитие и степень воспалительной реакции, передаваемой воспалительными цитокинами, такими как ΤΝΡα и интерлейкин (ГЕ)-8, потому что ингибиторы ΡΌΕ IV подавляют секрецию данных цитокинов за счет увеличения концентрации цАМФ. Например, сообщается, что ΤΝΡα является фактором инсулино-устойчивого диабета, поскольку он ухудшает механизм фосфорилирования инсулиновых рецепторов в мышцах и жировых клетках [ЕСНпб^ек!., 94, 1543 (1994)]. Аналогично, предполагается, что ингибиторы ΡΌΕ IV могут использоваться при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона, поскольку ΤΝΡα участвует в возникновении и развитии данных заболеваний |№1Шге Мебюше, 1, 211 (1995) и 1Ь1б., 1, 244, (1995)].
Далее, также сообщалось об участии ΤΝΡα в состоянии утомления после диализа и таковом состоянии у пациентов, страдающих от рака 11 п(егпаИопа1 1оитпа1 о£ АйШс1а1 Отдапк, 21, 83 (1998) и Опсо1оду Мньтд Рогит, 19, 419 (1992)]. Соответственно, можно ожидать, что ингибитор ΡΌΕ IV окажется эффективным при улучшении состояния при утомлении, недомогании и тому подобное.
Сообщалось, что лекарственное средство, которое увеличивает содержание цАМФ, промотирует заживление ран |Τ1κ 6811' Аппиа1 теебпд о£ 1арап Ρйа^тасο1οду 8оае1у (ш №1доуа). Ρ^еκеηίаί^οη Ρ3-116 (1995)].
Ингибиторы ΡΌΕ-4 обладают терапевтическим действием на модели карциноматозной остеопении, модели удаления седалищного нерва и овариэктомической модели, которые представляют собой животные модели остеопороза, и предложена возможность их использования в качестве терапевтического агента при остеопорозе [•ТрпЭРкагтасок, 79, 477 (1999)].
Известно, что расслабление мочеточника промотирует выделение камней, тогда как ингибитор ΡΌΕ IV подавляет волнообразное движе3 ние мочеточника, и поэтому имеется предположение о возможной его эффективности для лечения и/или профилактики мочевых камней [1.Иго1., 160, 920 (1998)].
В не прошедших экспертизу опубликованных заявках на патент Японии №№ 95/242543 и 95/242655 описаны производные 1,4-бензодиоксана в качестве лекарственного агента при заболеваниях гепатитом. В XVО 92/10494 описаны производные 1,4-бензодиоксана, обладающие антагонистическим действием в отношении серотониновых (5НТ)3 рецепторов.
В патенте США 5166367 описаны производные 1,4-бензодиоксана, обладающие антигалюциногенным действием.
В не прошедшей экспертизу опубликованной заявке на патент Японии №№ 88/179868 описаны производные 1,4-бензодиоксана, обладающие вазодилататорным действием.
В патенте Австрии 521225 раскрыты производные 1,4-бензодиоксана в качестве промежуточных продуктов для синтеза циннамоилпиперазина.
В νθ 98/22455 описаны производные 1,4бензодиоксана, обладающие ΡΌΕ IV ингибирующей активностью.
Описание изобретения
Ожидается, что новые и полезные ингибиторы ΡΌΕ IV будут обладать профилактическим и терапевтическим действием для широкого диапазона заболеваний. Задача настоящего изобретения заключается в разработке новых кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих бронходилататорным или противовоспалительным действием вследствие наличия селективного ΡΌΕ-ΐν ингибирующего действия, приводящего к увеличению концентрации цАМФ в клетках.
Настоящее изобретение относится к кислородсодержащим гетероциклическим соединениям, представленным следующей формулой
II) где т представляет целое число от 0 до 4;
Я1, Я2, Я3 и Я4 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, полициклоалкил, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный низший алканоилокси, циано, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенный или незаме щенный аралкил; две группы из Я1, Я2, Я3 и Я4, находящиеся у одного и того же атома углерода, объединены, представляя вместе с указанным атомом углерода насыщенное спироуглеродное кольцо; две группы из Я1, Я2, Я3 и Я4, находящиеся у смежных атомов углерода, объединены, представляя вместе с указанными смежными двумя атомами углерода насыщенное углеродное кольцо; две группы из Я1, Я2, Я3 и Я4, находящиеся у смежных атомов углерода, объединены, представляя простую связь (образующую двойную связь вместе с уже существующей связью); или Я1, Я2, Я3 и Я4 независимо представляют -СОЫЯ7Я8 (где Я7 и Я8 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный аралкил, или Я7 и Я8 объединены, представляя вместе со смежным атомом азота замещенную или незамещенную гетероциклическую группу); Я5 представляет гидрокси или замещенный или незамещенный низший алкокси;
Я6 представляет атом водорода или галоген;
У представляет следующую формулу (II)
(II) где Я9 представляет циано, этинил или карбамоил, и Я10 представляет атом водорода, или Я9 и Я10 объединены, представляя простую связь (образующую двойную связь вместе с уже существующей связью), Я11 представляет гидрокси, формил, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный тетразолил, -ИЯ13Я14 (где Я13 и Я14 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный аралкил, или Я13 и Я14 объединены, представляя вместе со смежным атомом азота замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), -СООЯ15 (где Я15 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный низший алкил), -СОИЯ16Я17 (где Я16 и Я17 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенный или не5 замещенный аралкил, или В16 и В17 объединены, представляя вместе со смежным атомом азота замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), или -СН2СООВ18 (где В18 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный низший алкил), В12 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный низший алкокси, или В11 и В12 объединены вместе, представляя -ОСН2(СН2)РО- (где р представляет целое число от 1 до 3), -СВ19В20О(где В19 и В20 независимо представляют атом водорода или циано), =СНОВ21 (где В21 представляет замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил или замещенный или незамещенный аралкил), =СНСООВ22 (где В22 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный низший алкил) или =О;
следующую формулу (III):
о (III) где η представляет целое число от 0 до 4, Х представляет СН3, ИВ23 (где В23 представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алканоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную аро матическую гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный аралкил) или
О; следующую формулу (IV):
(IV) где Ζ1-Ζ2-Ζ3 представляет О-И=СН, 8-Ы=СН, ОСН=СН, 8-СН=СН, И=СН-8, N СН-О. С(=О)ИН-ИН, С(=О)-И=И, С(=О)-СН2-С(=О), С(=О)ИВа-С(=О) (где Ва представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный аралкил) или -СН2-ИВЬ-С(=О) (где Вь представляет атом водорода, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный арил); 2,1,3-бензотиадиазолил или 2,1,3бензофуразанил; или их фармацевтически при емлемым солям.
Настоящее изобретение относится к ки слородсодержащим гетероциклическим соединениям, где в формуле (I) Υ имеет формулу (II), или их фармацевтически приемлемым солям. Среди вышеуказанного, кислородсодержащие гетероциклические соединения, где В9 представляет циано, или их фармацевтически приВ настоящем изобретении кислородсодержащие гетероциклические соединения, где т равен 0 или 1 в формуле (I), или их фармацевтически приемлемые соли, кислородсодержащие гетероциклические соединения, где все В1, В2, В3 и В4 представляют атом водорода, или их фармацевтически приемлемые соли и кислородсодержащие гетероциклические соединения, где одна группа из В1, В2, В3 и В4 представляет замещенный или незамещенный низший алкил, тогда как остальные три группы представляют атомы водорода, или их фармацевтически приемлемые соли также являются предпочтительными примерами.
Далее, в группе вышеуказанных соединений кислородсодержащие гетероциклические соединения, где В11 представляет карбокси или гидрокси, или В11 и В12 объединены вместе, представляя =О, или их фармацевтически приемлемые соли также являются предпочтительными.
Кроме того, кислородсодержащие гетероциклические соединения, где Υ в формуле (I) имеет формулу (III), или их фармацевтически приемлемые соли также являются предпочтительными. В дальнейшем, среди вышеуказанного, кислородсодержащие гетероциклические соединения, где η равно 1, или их фармацевтически приемлемые соли и кислородсодержащие гетероциклические соединения, где Х представляет СН2, или их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными.
Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает по крайней мере одно кислородсодержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV, который включает по крайней мере одно кислородсодержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемые соли.
В дальнейшем соединения, представленные формулой (I), упоминаются как соединение (I). То же относится и к соединениям с другими номерами формул.
В определениях групп в формуле (I) низший алкил и фрагмент низшего алкила в низшем алкокси, низшем алканоиле, низшем алканоилокси и низшем алкоксикарбониле, включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил; циклоалкил включает циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил; а полициклоалкил включает полициклоалкильные емлемые соли являются предпочтительными.
Ί группы, имеющие от 5 до 12 атомов углерода, такие как бицикло[3.2.1]октил, бицикло[4.3.2] ундецил, адамантил и норадамантил. Низший алкенил включает линейные или разветвленные алкенильные группы, имеющие от 2 до 8 атомов углерода, такие как винил, 1-пропенил, аллил, метакрил, 1-бутенил, кротил, пентенил, изопренил, гексенил, гептенил и октенил; и циклоалкенил включает циклоалкенильные группы, имеющие от 4 до 10 атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил и циклодеценил. Арил включает, например, фенил и нафтил; а аралкил включает аралкильные группы, имеющие от 7 до 15 атомов углерода, такие как бензил, фенетил, бензгидрил и нафтилметил. Ароматическая гетероциклическая группа включает 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, имеющие от 1 до 2 атомов кислорода, 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, имеющие от 1 до 2 атомов серы, 5-или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, имеющие от 1 до 4 атомов азота, конденсированные бициклические ароматические гетероциклические группы, состоящие из 5- и 6членного кольца, и конденсированные бициклические ароматические гетероциклические группы, состоящие из 5- и 6-членного кольца, где кислород, сера и азот могут быть в виде комбинаций. Конкретные примеры включают фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтилидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил и пуринил.
Гетероциклическая группа, которая образована вместе со смежным атомом азота, включает 5-, 6- или 7-членные моноциклические гетероциклические группы и конденсированные гетероциклические группы, состоящие из 5- и 6членного кольца, такие как пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперидино, гомопиперазинил, тетрагидропиридил, гетерагидрохинолил и тетрагидроизохинолил.
Насыщенное углеродное спирокольцо, которое образовано двумя группами, находящимися у одного и того же атома углерода вместе с указанным атомом углерода, и насыщенное углеродное кольцо, которое образовано двумя группами, находящимися у смежных атомов углерода вместе с указанными двумя атомами углерода, включают кольца, имеющие от 3 до 10 атомов углерода, такие как циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан и циклодекан. Галоген включает атомы фтора, хлора, брома и иода.
Заместители в замещенном низшем алкиле, замещенном низшем алкокси, замещенном низшем алкоксикарбониле, замещенном низшем алканоиле, замещенном низшем алканоилокси, замещенном низшем алкениле, замещенном циклоалкиле и замещенном циклоалкениле представляют собой от 1 до 3 одинаковых или различных заместителя(ей), таких как низший алкил, низший алкенил, циано, циклоалкил, циклоалкенил, гидрокси, низший алкокси, карбокси и галоген, где низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, низший алкокси и галоген, каждый, имеет такие же значения, как определено выше.
Заместители в замещенном ариле, замещенном тетразолиле замещенной ароматической гетероциклической группе, замещенной гетероциклической группе, которая образована вместе со смежным атомом азота, и замещенном аралкиле представляют собой от 1 до 3 одинаковых или различных заместителя(ей), таких как замещенный или незамещенный низший алкил, гидрокси, низший алкокси, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, карбокси, карбамоил, трифторметил, амино, моно- или динизший алкил-замещенный амино, циано, нитро и галоген. Низший алкил, фрагмент низшего алкила в низшем алкокси, низший алканоил, низший алкоксикарбонил и моно- или динизший алкил-замещенный амино и галоген, каждый, имеет такие же значения, как определено выше, где заместитель(и) в замещенном низшем алкиле имеет/имеют такое же значение(я), как определено выше.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, соли аммония и аддитивные соли органических аминов.
Фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли соединения (I) включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат и цитрат; фармацевтически приемлемые соли металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия и соль цинка; фармацевтически приемлемые соли аммония включают соли аммония и тетраметиламмония; и фармацевтически приемлемые аддитивные соли органических аминов включают аддитивные соли с морфолином или пиперидином.
Далее описаны способы получения соединения (I).
Метод получения: соединение (I) может быть получено в соответствии со следующим способом.
Способ 1
(V) (VII (В формулах т, К1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Исходное соединение (V) может быть получено известным способом [Химия гетероциклических соединений, 12, 1614 (1982) и.т.д.] или аналогичным способом.
После непосредственного преобразования формильной группы соединения (V) в соответствующее галогенметильное производное или после восстановления формильной группы соединения (V) и преобразования полученного гидроксиметильного производного в соответствующий галогенид или сульфонатное производное, его подвергают взаимодействию с цианидом металла, при этом может быть получено соединение (VI).
Соединение (V) приводят во взаимодействие с использованием от одного эквивалента до избыточного количества галогенида триалкилсилана или галогенида триарилсилана или с использованием от одного эквивалента до большого избытка галогенированной соли и от одного эквивалента до большого избытка триметилсилилхлорида в инертном растворителе при температуре между -50°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 5 ч с последующей обработкой с использованием от одного эквивалента до большого избытка восстанавливающего агента при температуре между -50°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получен соответствующий галогенид.
Альтернативно, соединение (V) обрабатывают с использованием от одного эквивалента до большого избытка восстанавливающего агента в инертном растворителе при температуре между -50°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом получают соответствующее гидроксиметильное производное. Полученное гидроксиметильное производное приводят во взаимодействие с использованием от одного эквивалента до большого избытка галогенирующего агента в инертном растворителе при температуре между -30°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 120 ч, получая соответствующий галогенид.
Альтеранативно, полученное гидроксиметильное производное подвергают взаимодействию с использованием от одного эквивалента до большого избытка алкилсульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида в присутствии от одного эквивалента до большого избытка основания в инертном растворителе при температуре между
-30°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 120 ч, при этом получают соответствующее сульфонатное производное.
Полученный галогенид или сульфонатное производное подвергают взаимодействию с использованием от одного эквивалента до большого избытка цианида металла в инертном растворителе при температуре между -30°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 120 ч, при этом может быть получено соединение (VI).
Примерами галогенида триалкилсилана или галогенида триарилсилана являются триметилсилилхлорид, триметилсилилбромид, триметилсилилиодид, триэтилсилилхлорид, диметилэтилсилилхлорид и трифенилсилилхлорид.
Примерами галогенированной соли являются бромид лития, бромид натрия, бромид калия, хлорид лития, хлорид натрия, хлорид калия, иодид лития, иодид натрия и иодид калия.
Примерами восстанавливающего агента являются 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан, триэтилсилан, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид и литийалюминийгидрид.
Примерами галогенирующего агента являются хлористо-водородная кислота, бромистый водород, йодистый водород, хлористый тионил, хлорокись фосфора и трибромид фосфора.
Примерами основания являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло [5.4.0]-7-ундецен (далее сокращенно обозначаемый как ДБУ), карбонат калия и гидрид натрия.
Примерами алкилсульфонилхлорида или арилсульфонилхлорида являются метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и бензолсульфонилхлорид.
Примерами цианидов металлов являются цианид натрия, цианид калия и цианид меди.
Примерами инертного растворителя являются тетрагидрофуран (далее сокращенно обозначаемый как ТГФ), диоксан, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, ацетонитрил, диметилформамид (далее сокращенно обозначаемый как ДМФ), диметилсульфоксид (далее сокращенно обозначаемый как ДМСО), метанол, этанол, пропанол, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, пиридин и этилацетат.
Способ 2
(VI)
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше, а
Я24 соответствует низшему алкилу, имеющему определенное выше значение).
Соединение (VIII) может быть получено следующим способом.
Соединение (VI) приводят во взаимодействие с соединением (VII) в инертном растворителе в присутствии от каталитического количества до большого избытка основания при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (VIII).
Примерами основания являются гидроксид бензилтриметиламмония (Тритон В), гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия, диизопропиламид лития (далее сокращенно обозначаемый как ЛДА), пиридин, трет-бутоксид калия, ДБУ, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, н-бутанол, трет-бутиловый спирт, пиридин, ацетонитрил, ДМФ, ДМСО, 1,2-диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, дихлорметан, хлороформ, бензол и толуол.
Способ 3
(В формулах т, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я24 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (IX) может быть получено из соединения (VIII) с использованием следующего способа.
Соединению (VIII) дают возможность взаимодействовать в инертном растворителе в присутствии от одного эквивалента до большого избытка основания при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (IX).
Примерами основания являются гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия, ЛДА, пиридин, трет-бутоксид калия, ДБУ, триэтиламин и диизопропилэтиламин.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, пиридин, диэтиловый эфир, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1бутанол, трет-бутиловый спирт, ацетонитрил, ДМФ, ДМСО, 1,2-диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, дихлорметан, хлороформ, бензол и толуол.
Способ 4
(В формулах т, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я6 и Я24 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение Ца) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (IX) обрабатывают в инертном растворителе в присутствии от одного эквивалента до большого избытка воды при температуре между 60°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 120 ч, при этом может быть получено соединение Ца). При необходимости к реакционной смеси можно добавить от каталитического количества до избыточного количества соли, такой как хлорид натрия, хлорид лития, иодид натрия, иодид лития или цианид натрия.
Примерами инертного растворителя являются диоксан, толуол, ДМФ, ДМСО, третбутиловый спирт, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, метиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, триэтиленгликоль и вода.
Способ 5
(В формулах т, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (X) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
2-Триметилсилил-1,3-дитиан обрабатывают основанием в инертном растворителе при температуре между -100 и 0°С с последующим взаимодействием с соединением (Па) при температуре между -100 и 30°С в течение от 1 мин до 12 ч, при этом может быть получено соединение (X).
Примерами основания являются гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, бутиллитий, ЛДА, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия, бистриметилсилиламид калия, трет-бутоксид калия, ДБУ, триэтиламин, диизопропилэтиламин и этилмагний бромид.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан и диизопропиловый эфир.
Способ 6
(В формулах т, К1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше, и В25 представляет такой же низший алкил, как определено выше).
Соединение (1Ь) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (X) обрабатывают в растворителе [что касается указанного растворителя, то низший спирт, который будет указан далее, можно использовать как таковой или в виде смешанного растворителя, содержащего низший спирт (диоксан/низший спирт, ТГФ/низший спирт и тому подобное); и указанный низший спирт также действует в качестве реагента при этерификации карбоксильной группы, которая образуется в процессе реакции] в присутствии от одного эквивалента до избыточного количества соли двухвалентной ртути и кислоты при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (1Ь).
Примерами соли двухвалентной ртути являются хлорид ртути (НдС12) и ацетат ртути [Нд(ОСОСН3)2]. Примерами кислоты являются перхлорная кислота, серная кислота, хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и трифторид бора.
Примерами растворителя являются низший спирты (метанол, этанол, 1-пропанол, 2пропанол, 1-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 2бутанол, трет-бутиловый спирт, 1-пентанол, 1гексанол, 1-гептанол, 1-октанол и тому подобное), смешанный растворитель диоксан/низший спирт (где низший спирт имеет такое же значение, как определено выше) и смешанный растворитель ТГФ/низший спирт (где низший спирт имеет такое же значение, как определено выше).
Способ 7
Соединение (1Ь) подвергают взаимодействию с водным раствором щелочи в инертном растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (1с).
Примерами водного раствора щелочи являются водные растворы гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития, тогда как примерами инертного растворителя являются этанол, диоксан, метанол, ТГФ, смешанный растворитель этанол/ТГФ, смешанный растворитель метанол/ТГФ и ДМСО.
Способ 8
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (И) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
От одного эквивалента до избыточного количества хлорида метоксиметилтрифенилфосфония обрабатывают основанием в количестве от одного эквивалента до избыточного количества в инертном растворителе при температуре между -100°С и температурой кипения используемого растворителя с последующим взаимодействием с соединением (1а) при температуре между -100°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 12 ч, при этом может быть получено соединение (И).
Примерами основания являются гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, бутиллитий, ЛДА, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия, бистриметилсилиламид калия, трет-бутоксид калия, ДБУ, амид натрия и этоксид натрия.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, ДМФ и диизопропиловый эфир. Способ 9
Соединение (1е) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5, В6 и В25 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (1с) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше) .
Соединение (И) подвергают взаимодействию с кислотой в количестве от каталитического до избыточного количества в отсутствии растворителя или в инертном растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (1е).
Примерами кислоты являются хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота, трифторид бора и хлорид алюминия.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, диоксан и смешанный растворитель из такого инертного растворителя и воды.
Способ 10
(В формулах т, К1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (II) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (1а) подвергают взаимодействию с одним эквивалентом до большого избытка иодида триметилсульфоксония или иодида триметилсульфония в присутствии от одного эквивалента до большого избытка основания в инертном растворителе при температуре между -30°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (II).
Примерами основания являются гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, бутиллитий, ЛДА, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия, бистриметилсилиламид калия, трет-бутоксид калия, ДБУ, амид натрия и этоксид натрия.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, ДМФ и диизопропиловый эфир.
Способ 11
Соединение (1е) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (II) подвергают взаимодействию с кислотой в количестве от каталитического до избыточного количества в отсутствий растворителя или в инертном растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (1е).
Примерами кислоты являются хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистый водород, хлорид магния, бромид магния, бромид лития, трифторуксусная кислота, перхлорат лития, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота, трифторид бора, хлорид алюминия и силикагель.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол и диоксан.
Способ 12
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (1с) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (1е) подвергают взаимодействию с окислителем в количестве от одного эквивалента до избыточного количества в инертном растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (1с).
Примерами окислителя являются хлорная кислота, перманганат калия и перекись водорода.
Когда в качестве окислителя используют хлорную кислоту, при необходимости в реакционную смесь может быть добавлено от одного эквивалента до избыточного количества 2метил-2-бутена, сульфаминовой кислоты, ДМСО, водного раствора перекиси водорода или тому подобное, или, дополнительно, к реакционной смеси может быть добавлен дигидрофосфат натрия в количестве от одного эквивалента до избыточного количества.
Примерами инертного растворителя являются трет-бутиловый спирт, уксусная кислота,
ДМСО, ацетон и ацетонитрил.
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Способ 13
(В формулах т, К1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (1д) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (1а) подвергают взаимодействию с одним эквивалентом до избыточного количества хлорацетонитрила в присутствии от одного эквивалента до большого избытка основания в инертном растворителе при температуре между -10°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (1д). При необходимости, может быть добавлено от каталитического количества до избыточного количества соли, такой как хлорид бензилтриэтиламмония, бромид бензилтриэтиламмония, хлорид бензилтриметиламмония, бромид бензилтриметиламмония, хлорид тетрабутиламмония, бромид тетрабутиламмония, хлорид тетраэтиламмония или бромид триэтилметиламмония.
Примерами основания являются карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, метоксид натрия, бутиллитий, трет-бутоксид калия, ДБУ и этоксид натрия.
Примерами инертного растворителя являются метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, этилацетат, толуол, ТГФ, 1,2-диметоксиэтан, ДМФ, ДМСО и диизопропиловый эфир.
Способ 14
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (1с) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (1д) подвергают взаимодействию с одним эквивалентом до избыточного количества бромида магния или бромида лития в отсутствии растворителя или в инертном растворителе в присутствии от одного эквивалента до избыточного количества воды при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до ч, при этом может быть получено соединение (1с).
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, ДМФ, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, диоксан и смешанный растворитель ДМФ/ацетонитрил.
Способ 15
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В11 и В12, каждый, имеет такое же значение, как определено выше, а Ь1 представляет хлор, бром или иод).
Соединение (XIII) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Исходное соединение (XI) может быть получено в соответствии с известным способом (УО 98/22455) или аналогичным методом. В качестве соединения (XII) можно использовать коммерчески доступное соединение.
Соединение (XI) обрабатывают основанием в количестве от одного эквивалента до избыточного количества в инертном растворителе при температуре между -100°С и комнатной температурой в течение от 5 мин до 10 ч с последующим взаимодействием с одним эквивалентом до избыточного количества соединения (XII) при температуре между -100°С и комнатной температурой в течение от 5 мин до 30 ч, при этом может быть получено соединение (XIII). При необходимости могут быть добавлены тетраметилэтилендиамин, хлорид церия или тому подобное.
Примерами основания являются литий, магний, метиллитий, метилмагнийбромид, этилмагнийбромид и бутиллитий.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтилен гликоля, бензол, толуол и гексан.
Способ 16
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В11 и В12 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (Ш) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (XIII) подвергают взаимодействию с одним эквивалентом до избыточного количества кислоты в отсутствии растворителя или в инертном растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (Ш). При необходимости может быть добавлена вода.
Примерами кислоты являются хлористоводородная кислота, серная кислота, 10-камфорсульфоновая кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторид бора и хлорид алюминия.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, ацетон, ацетонитрил, толуол, ксилол, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, 1пентанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол и диоксан.
Способ 17
(В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В11 и В12 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (Ιί) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение (XIII) подвергают взаимодействию с использованием от одного эквивалента до избыточного количества цианида в присутствии от одного эквивалента до избыточного количества кислоты в инертном растворителе при температуре между -100°С до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (Ιί).
Примерами кислоты являются хлористоводородная кислота, серная кислота, 10-камфорсульфоновая кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, тетрахлорид титана, трифторид бора и хлорид алюминия.
Примерами цианида являются триметилсилилцианид, цианид натрия и цианид калия.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, метанол, этанол, ацетонитрил, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и толуол.
Способ 18
(В формулах т, р, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (1а) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Исходное соединение (На) может быть синтезировано таким образом, что получают соединение (XIII), где В11 и В12 имеют кетальную структуру, с использованием в качестве исходного вещества в способе 15 соединения (XII), где В11 и В12 имеют кетальную структуру, и применяют метод, указанный в способе 17, с использованием соединения (XIII), где В11 и В12 имеют кетальную структуру, в качестве исходного вещества.
Соединение (На) подвергают взаимодействию с использованием от одного эквивалента до избыточного количества кислоты в отсутствии растворителя или в инертном растворителе при температуре между 0°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение Ца).
Примерами кислоты являются хлористоводородная кислота, серная кислота, 10-камфорсульфоновая кислота, уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторид бора и хлорид алюминия.
Примерами инертного растворителя являются ТГФ, ацетон, ацетонитрил, толуол, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, 1-пентанол, 1гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, диоксан и смешанный растворитель из таких перечисленных растворителей с водой.
Способ 19
И) (В формулах т, В1, В2, В3, В4, В5 и В6 имеют такие же значения, как определено выше).
Соединение (Ц) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Соединение Ца) подвергают взаимодействию с использованием от одного эквивалента до избыточного количества восстанавливающего агента в инертном растворителе при температуре между -100°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 48 ч, при этом может быть получено соединение (ΰ).
Примерами восстанавливающего агента являются 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан, триэтилсилан, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид и литийалюминийгидрид.
Примерами инертного растворителя являются метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, 1пентанол, 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол и диоксан.
Способ 20
(В формулах каждый из т, п, К1, К2, К3, К4, К5, К6, Ь1 и Х имеет те же значения, как определено выше, и Ь2 представляет хлор, бром, иод или трифторметансульфонатную группу).
Соединение (1к) может быть получено в соответствии со следующей стадией реакции.
Что касается соединения (XIV), то можно использовать коммерчески доступное соединение, или оно может быть получено известным способом [Те1таЬейтоп 1ей., 30, 5499 (1992)].
Затем соединение (XI) обрабатывают основанием в инертном растворителе при температуре между -100°С и комнатной температурой в течение от 5 мин до 10 ч, полученное соединение подвергают взаимодействию с галогенидом металла или соединением бора при температуре между -100°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 30 ч с последующим дальнейшим взаимодействием с соединением (XIV) в инертном растворителе в присутствии от каталитического количества до избыточного количества комплекса палладия при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 30 ч, при этом может быть получено соединение (1к). Между прочим, в вышеуказанную реакцию, проводимую в присутствии комплекса палладия, взятого в количестве от каталитического до избыточного количества, при необходимости может быть добавлена соль, такая как хлорид лития или оксид серебра.
Примерами основания являются литий, магний, метиллитий, метилмагнийбромид, этилмагнийбромид и бутиллитий.
Примерами галогенида металла являются галогенированные производные алкилолова, такие как хлортрибутилолово и хлортриметилолово, и галогенированные производные цинка, такие как хлорид цинка, бромид цинка и иодид цинка, тогда как примерами соединения бора являются триметоксибор, фенилборная кислота и борная кислота.
Примерами комплекса палладия являются:
тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис (трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(ацетонитрил)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий и ацетат палладия.
Примерами инертного растворителя, используемого в реакции с галогенидом металла или соединением бора, являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, бензол, толуол и гексан.
Примерами инертного растворителя, используемого в реакциях, проводимых в присутствии комплекса палладия, являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, этиленгликоль, триэтиленгликоль, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, метанол, этанол, 1бутанол, 2-пропанол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, толуол, диметилацетамид, ДМФ и ДМСО.
Способ 21
(XV)
ИЛИ
N (Ιη)
Ζ<
(В формулах каждый из т, К1, К2, К3, К4, К5, К6, Ь1 и Ζ'-Ζ2-Ζ3 имеет те же значения, как 4 определено выше, Ζ представляет атом кислорода или атом серы, и Ь3 и Ь4 представляет хлор, бром, иод или трифторметансульфонатную группу).
Соединение (1т) и соединение (1п) могут быть получены в соответствии со следующей стадией реакции.
Что касается соединения (XV) и соединения (XVI), то могут использоваться коммерчески доступные соединения, или же они могут быть получены известными способами [1.СЬет.8ос., Реткт Тгапк., 1, 1954 (1973); I. Отд. СЬет., 60(7), 1936 (1995); ТейаЬейтоп Ьей., 30(42), 7719 (1994); СЬет. РЬагт. Ви11., 40(10), 2597 (1992); I. Не1етосус11с СЬет., 7, 815 (1970), I. СЬет. 8ос., СЬет. Сотт., 1183 (1985); и т.д.]
Соединение (XI) обрабатывают основанием в инертном растворителе при температуре между -100°С и комнатной температурой в течение от 5 мин до 10 ч с последующим взаимодействием с галогенидом металла или соединением бора при температуре между -100°С и температурой кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 30 ч. Полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением (XV) в инертном растворителе в присутствии комплекса палладия в количестве от каталитического до избыточного количества или комплекса никеля при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя в течение от 5 мин до 30 ч, при этом может быть получено соединение (1т). Между прочим, когда вместо соединения (XV) используют соединение (XVI) и проводят ту же реакцию, что и для соединения (XV), то получают соединение (Ιη).
В вышеуказанной реакции, проводимой в присутствии от каталитического количества до избыточного количества комплекса палладия или комплекса никеля, в реакционную смесь при необходимости может быть добавлена соль, такая как хлорид лития или оксид серебра.
Примерами основания являются литий, магний, метиллитий, метилмагнийбромид, этилмагнийбромид и бутиллитий.
Примерами галогенида металла являются галогенированные производные алкилолова, такие как хлортрибутилолово и хлортриметилолово, и галогенированные производные цинка, такие как хлорид цинка, бромид цинка и иодид цинка, тогда как примерами соединения бора являются триметоксибор, фенилборная кислота и борная кислота.
Примерами комплекса палладия являются: тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис (трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(ацетонитрил)палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий и ацетат палладия.
Примерами комплекса никеля являются [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорникель и дихлорбис(трифенилфосфин)никель.
Примерами инертного растворителя, используемого в реакции с галогенидом металла или соединением бора, являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, бензол, толуол и гексан.
Примерами инертного растворителя, используемого в реакциях, проводимых в присутствии комплекса палладия или никелевого катализатора, являются ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир, этиленгликоль, триэтиленгликоль, 1,2диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля, метанол, этанол, 1-бутанол, 2-пропанол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, толуол, диметилацетамид, ДМФ и ДМСО.
Соединение (1та), которое представляет собой соединение (1т), в котором Ζ'-Ζ2-Ζ3 представляет С(=О)-ИН-С(=О), также может быть получено таким способом, когда реакцию, аналогичную указанной в способе 21, осуществляют с использованием соединения (XI) и диэтилгалогенфталата, такого как диэтилбромфталат, с последующим гидролизом и полученный при этом продукт подвергают взаимодействию с мочевиной.
Соединение (I), где В9 представляет карбамоил, может быть получено с использованием соединения (I), где В9 представляет циано, в соответствии с известным способом [«Лккеп
Кадаки Коха (Справочник по экспериментальной химии)», четвертое издание, под редакцией
С11е1шеа1 8оае1у οί 1арап (Химическое общество
Японии), 22, 151-154 (1992)] или аналогичным способом.
Соединение (I), где В9 представляет циано, превращают в соединение, где фрагмент, соответствующий В9, представляет альдегид, в соответствии с известным способом [«Лккеп Кадаки Коха (Справочник по экспериментальной химии)», четвертое издание, под редакцией С11е1шса1 8оае1у οί 1арап (Химическое общество Японии), 21, 89-94 (1992)] или аналогичным способом, а затем может быть получено соединение (I), где В9 представляет этинил в соответствии с известным способом [«Лккеп Кадаки Коха (Справочник по экспериментальной химии)», четвертое издание, под редакцией С11е1шса1 8оае1у οί 1арап (Химическое общество Японии), 19, 306-307 (1992)] или аналогичным методом.
Промежуточные и целевые соединения в каждом из вышеуказанных способов могут быть выделены и очищены с помощью способов выделения и очистки, обычно используемых в синтетической органической химии, таких как фильтрование, экстракция, промывка, сушка, концентрирование, перекристаллизация и различные виды хроматографии. Промежуточные соединения могут быть подвергнуты последующему взаимодействию без особой очистки.
Когда требуется получить соль соединения (I), соединение (I) растворяют или суспендируют в подходящем растворителе, затем туда добавляют кислоту или основание, при этом может быть выделена и очищена полученная соль.
Кроме того, соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в виде аддуктов с водой или различными растворителями, которые также включены в объем настоящего изобретения.
Конкретные примеры соединения (I), полученные согласно настоящему изобретению, представлены в табл. 1.
Таблица 1(1)
Таблица 1(3)
Таблица 1(2)
Таблица 1(4)
Таблица 1(5)
Фармакологическая активность представителей соединений (I) более подробно описана с помощью примеров испытаний.
Тест-пример 1. Тест на ингибирование в отношении рекомбинантного фермента ΡΌΕ IV человека.
кДНК фосфодиэстеразы человека (Η8ΡΌΕ4Α) выделяли из яичек. Ее предсказанная аминокислотная последовательность идентична последовательности (Η8ΡΌΕ4Ά5), описанной Во1дег 6. е! а1., (Мо1. Се11. ΒίοΙ., 6558 (1993)), за исключением того, что 223 аминокислоты были удалены с ее Ν-конца. Данный рекомбинантный белок экспрессировали с помощью плазмиды экспрессии Е.сой, а затем очищали. ΡΌΕ активность измеряли в следующем 2-х стадийном способе по методу КшсаШ К. и Мапдашейо V. [Ме1йой Εηζутο1., 159, 457 (1988)]. Используемый субстрат представлял собой [3Н]цАМФ (конечная концентрация: 1 мкмоль/литр) и реакцию проводили в стандартной смеси, содержащей Ν,Ν-6ηο(2гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (50 ммоль/л, рН 7,2), МдС12 (1 ммоль/л) и соевый трипсиновый ингибитор (0,1 мг/мл). Реакцию инициировали добавлением фермента к реакционной смеси и смесь инкубировали при 30°С в течение от 10 до 30 мин. Реакцию гасили соляной кислотой и образованную 5'-АМФ полностью разлагали с использованием 5'-нуклеозидазы. Данный образец подвергали хроматографии на ΟΕΑΕ-^ρΙιηώιχ А-25, и элюированный [3Н]аденозин подсчитывали с использованием сцинтилляционного счетчика. Исследуемое соединение добавляли после растворения в ДМСО (концентрация: 1,7%).
В данном испытании соединение 5 продемонстрировало ингибирующую активность в отношении фермента, превышающую 87%, при концентрации лекарственного средства 1 мкмоль/л.
Хотя соединение (I) или его фармацевтически приемлемые соли также можно вводить сами по себе, обычно желательно обеспечить их в форме различных фармацевтических композиций. Такие фармацевтические композиции можно использовать для животных и человека.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, само по себе или в виде смеси с другими терапевтически эффективными компонентами. Далее, такие фармацевтические композиции получают любыми хорошо известными в области фармацевтики способами после смешивания активного ингредиента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Примерами эффективного ингредиента для смешивания являются антагонист серотонинового (5НТ)3 рецептора, агонист серотонинового (5НТ)4 рецептора, агонист серотонинового (5ΗΤ)1Α рецептора, антагонист допаминового (И)2 рецептора, антагонист гистаминового (Н)| рецептора, антагонист мускаринового рецептора, антагонист нейрокининового (ΝΚ)1 рецептора и антагонист эндотелинового (ЕТ)А рецептора.
Желательно использовать путь введения, который является наиболее эффективным в терапии, такой как пероральное введение и парентеральное введение, что включает внутрибуккальное, внутритрахеальное, внутриректальное, подкожное, внутримышечное и внутривенное введение.
Формы введения включают спреи, капсулы, таблетки, гранулы, сиропы, эмульсии, суппозитории, инъекции, мази и пластыри.
Жидкие композиции, такие как эмульсии и сиропы, которые подходят для перорального введения, могут быть получены с использованием воды, сахаров, таких как сахароза, сорбит и фруктоза, гликолей, таких как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, масел, таких как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло, консервантов, таких как п-гидроксибензоат, и вкусовых добавок, таких как клубничная вкусовая добавка и мята перечная. Капсулы, таблетки, порошок и гранулы могут быть получены с использованием эксципиентов, таких как лактоза, глюкоза, сахароза и маннит, дезинтеграторов, таких как крахмал и альгинат натрия, смазывающих веществ, таких как стеарат магния и тальк, связующих веществ, таких как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и желатин, поверхностно-активных веществ, таких как сложные эфиры жирных кислот, и пластификаторов, таких как глицерин.
Композиции, подходящие для парентерального введения включают стерилизованный водный агент, содержащий активное соединение, который предпочтительно является изотоническим по отношению к крови пациента. Например, раствор для инъекции получают с использованием носителя, такого как раствор соли, раствор глюкозы или смесь раствора соли и раствора глюкозы. Композиции для внутриректального введения получают с использованием носителя, такого как масло какао, гидрогенизованный жир и гидрогенизованная карбоновая кислота, и изготавливают в виде суппозиториев. Спреи получают с использованием самого активного соединения или активного соединения с носителем, который может диспергировать активное соединение в виде мелких частиц для облегчения поглощения без стимуляции слизистой оболочки полости рта или дыхательной слизистой оболочки. Примерами таких носителей являются лактоза и глицерин. В зависимости от свойств активного соединения и применяемого носителя могут использоваться такие композиции, как аэрозоль и сухой порошок.
Данные парентеральные композиции также могут содержать один или несколько вспомогательных компонентов, выбранных из разбавителей, вкусовых добавок, консервантов, эксципиентов, дезинтеграторов, смазывающих веществ, связующих веществ, поверхностноактивных веществ и пластификаторов, все из которых упоминались выше при описании пероральных композиций.
Эффективная доза и схема введения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли изменяются в зависимости от способа введения, возраста и веса тела пациента и типа или степени заболевания, подвергаемого лечению, но обычно в случае перорального введения соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 0,01 мг до 1 г/взрослый человек/день, предпочтительно от 0,05 до 50 мг/взрослый человек/день однократно или в виде нескольких доз. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение, соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 0,001 до 100 мг/взрослый человек/день, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/взрослый человек/день однократно или в виде нескольких доз. Однако данные дозы меняются в зависимости от различных болезненных состояний, описанных выше.
Далее способ настоящего изобретения описан с помощью примеров.
Лучший способ осуществления изобретения
Пример 1. 4-Циано-4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил) циклогексанон (соединение 1).
(Стадия А) Синтез 2-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)ацетонитрила (соединение 1а).
К раствору 12 г (62 ммоль) 8-метокси-1,4бензодиоксан-5-карбальдегида в 140 мл ацетонитрила добавляли 12 г (110 ммоль) бромида лития, а затем к смеси добавляли по каплям 12 мл (95 ммоль) триметилсилилхлорида. Через 15 мин смесь охлаждали льдом и добавляли к ней по каплям 19 мл (110 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилдисилоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и затем фильтровали через целит. Растворитель из фильтрата упаривали в вакууме, получая маслянистое бледно-желтое вещество. К раствору полученного сырого (неочищенного) 5-бромметил-8-метокси-1,4-бензодиоксана в 180 мл ДМФ добавляли 9,2 г (190 ммоль) цианида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 60 ч. К смеси при охлаждении льдом добавляли воду и отделившееся твердое вещество собирали фильтрованием, получая 6,8 г (53%) соединения 1а в виде твердого вещества пепельного цвета.
Температура плавления: 121-125°С.
’Н-ЯМР (СИС13, δ, м.д.) 3,60 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,33 (с, 4Н), 6,50 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1 = 8 Гц, 1Н). Масс-спектр (т/ζ) 205 (М^).
(Стадия В) Синтез диметил 4-циано-4-(8метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)пимелата (соединение 1Ь).
К раствору 6,2 г (30 ммоль) соединения 1а, полученного на стадии А, в 94 мл ацетонитрила добавляли 1,4 мл (3,0 ммоль) 40%-ного метанольного раствора Тритона В и 27 мл (300 ммоль) метилакрилата, с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь оставляли охлаждаться, а затем выливали ее в воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан /этилацетат = 2/1), получая 6,4 г (56%) соединения 1Ь в виде бледножелтого маслянистого вещества.
!Н-ЯМР (СИС13, δ, м.д.) 2,05-2,37 (м, 4Н), 2,39-2,59 (м, 2Н), 2,62-2,82 (м, 2Н), 3,60 (с, 6Н), 3,87 (с, 3Н), 4,20-4,40 (м, 4Н), 6,48 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 377 (М').
(Стадия С) Синтез 4-циано-4-(8-метокси-
1,4-бензодиоксан-5-ил)-2-метоксикарбонилциклогексанона (соединение 1с).
К раствору 6,4 г (17 ммоль) соединения 1Ь, полученного на стадии В, в 96 мл 1,2диметоксиэтана добавляли 2,0 г (50 ммоль) 60%-ного гидрида натрия. После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч смесь оставляли охлаждаться, выливали ее в ледяную воду, подкисляли водной хлористоводородной (соляной) кислотой с концентрацией 6 моль/л и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщен31 ным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 2/1), получая 5,0 г (86%) соединения 1с в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 129 - 132°С.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, δ, м.д.) 2,21-2,50 (м, 3Н), 2,61-2,89 (м, 2Н), 3,11 (д, ί = 15 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,37 (с, 4Н), 6,49 (д, ί = 9 Гц, 1Н), 6,84 (д, ί = 9 Гц, 1Н), 12,2 (с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 345 (М').
(Стадия Ό) Синтез соединения 1.
Смесь 5,0 г (15 ммоль) соединения 1с, полученного на стадии С, 50 мл ДМСО, 5 мл воды и 5,0 г хлорида натрия перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Смесь оставляли охлаждаться, добавляли к ней воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат =3/1), получая 3,6 г (86%) соединения 1 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 157-161°С.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, δ, м.д.) 2,21-2,41 (м, 2Н), 2,45-2,72 (м, 4Н), 2,81-3,00 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н),
4,37 (с, 4Н), 6,51 (д, ί = 9 Гц, 1Н), 6,88 (д, ί = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 287 (М').
Пример 2. Этиленкеталь 4-циано-4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексанона (соединение 2).
(Стадия А) Синтез этиленкеталя 4-гидрокси-4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексанона (соединение 2а).
В 65 мл ТГФ растворяли 10 г (41 ммоль) 5бром-8-метокси-1,4-бензодиоксана и добавляли к раствору по каплям при -78°С 28 мл (45 ммоль) раствора н-бутиллития в гексане с концентрацией 1,59 моль/л. Через 15 мин к смеси добавляли по каплям раствор 9,6 г (61 ммоль) моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона в 50 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 1 ч с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 1/1), получая 9,0 г (68%) соединения 2а в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 94-96°С.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, δ, м.д.) 1,58-1,72 (м, 2Н),
1,88-2,28 (м, 6Н), 3,57 (с, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,904,07 (м, 4Н), 4,35 (с, 4Н), 6,46 (д, ί = 9 Гц, 1Н),
6,82 (д, 1 = 9 Гц, 1Н). Масс-спектр (т/Ζ) 322 (М+).
(Стадия В) Синтез соединения 2.
В 4,9 мл хлористого метилена растворяли 0,49 г (1,5 ммоль) соединения 2а, полученного на стадии А, добавляли к раствору при -78°С 0,26 мл (1,9 ммоль) триметилсилилцианида, затем добавляли по каплям 0,20 мл (1,6 ммоль) комплекса эфирата трехфтористого бора и смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 2/1), получая 0,30 г (61%) соединения 2 в виде бесцветного маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, δ, м.д.) 1,79-1,95 (м, 2Н), 2,06-2,20 (м, 4Н), 2,30-2,46 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,90-4,07 (м, 4Н), 4,36 (с, 4Н), 6,48 (д, ί = 9 Гц, 1Н), 6,82 (д, ί = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 331 (М').
Пример 3. Соединение 1.
В 2,9 мл ацетона растворяли 0,29 г (0,87 ммоль) соединения 2, полученного в примере 2, добавляли к раствору 1,2 мл (7,2 ммоль) водной хлористоводородной кислоты с концентрацией 6 моль/л и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и промывали экстракт насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель, получая 0,23 г (92%) соединения 1 в виде белого твердого вещества.
Пример 4. Метил цис-4-циано-4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексанкарбоксилат (соединение 3) и метил транс-4-циано-4-(8метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексанкарбоксилат (соединение 4).
(Стадия А) Синтез 2-[4-циано-4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5 -ил)циклогексилиден]1,3-дитиана (соединение 3а).
К раствору 5,0 мл (26 ммоль) 2триметилсилил-1,3-дитиана в 50 мл ТГФ добавляли по каплям при охлаждении льдом 17 мл (26 ммоль) раствора н-бутиллития в гексане с концентрацией 1,54 моль/л. Через 10 мин смесь охлаждали до -78°С и добавляли к ней по каплям раствор 3,6 г (13 ммоль) соединения 1, полученного в примере 1, в 40 мл ТГФ. Через 10 мин к смеси добавляли насыщенный солевой раствор с последующим добавлением воды при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат =
4/1), получая 3,9 г (79%) соединения 3а в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 164-166°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,70-1,92 (м, 2Н), 2,05-2,24 (м, 2Н), 2,28-2,53 (м, 4Н), 2,89 (т, 1 = 6 Гц, 4Н), 3,18-3,38 (м, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,36 (с, 4Н), 6,47 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 389 (М').
(Стадия В) Синтез соединения 3 и соединения 4.
В 120 мл метанола суспендировалии 3,9 г (10 ммоль) соединения 3, полученного на стадии А, добавляли к суспензии 1,7 мл (20 ммоль) 70%-ной перхлорной кислоты и 4,3 г (16 ммоль) хлорида ртути (НдС12) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и фильтровали через целит, фильтрат выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали смесь хлористым метиленом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат =1/1), получая сырое соединение 3 в виде белого твердого вещества и также получая 0,18 г (5,5%) соединения 4 в виде бесцветного прозрачного маслянистого вещества. Соединение 3 дополнительно перекристаллизовывали из этилацетата, получая 0,57 г (17%) белых кристаллов.
Соединение 3. Температура плавления: 123-124°С.
Ή-ЯМР (СПС13, δ, м.д.) 1,75-2,22 (м, 6Н), 2,27-2,51 (м, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,36 (с, 4Н), 6,48 (д, 1= 9 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1 = 9 Гц, 1Н). '
Масс-спектр (т/ζ) 331 (М').
Соединение 4.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,92-2,38 (м, 8Н), 2,70-2,88 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,36 (с, 4Н), 6,48 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1 = 9 Гц, 1Н). '
Масс-спектр (т/ζ) 331 (М').
Пример 5. цис-4-Циано-4-(8-метокси-1,4бензодиоксан-5-ил)циклогексанкарбоновая кислота (соединение 5)
К смеси 0,55 г (1,7 ммоль) соединения 3, полученного в примере 4, и 3,3 мл метанола добавляли для растворения 3,3 мл ТГФ. К смеси добавляли по каплям 2,6 мл водного раствора гидроксида калия с концентрацией 1,3 моль/л с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в воду, добавляли этилацетат и экстрагировали водный слой. Водный слой подкисляли водной хлористоводородной кислотой с концентрацией 1 моль/л, выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и повторно суспендировали в этаноле, получая 0,45 г (86%) соединения 5 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 228-230°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, δ, м.д.) 1,59-1,90 (м, 4Н), 1,94-2,10 (м, 2Н), 2,20-2,45 (м, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 4,27 (дд, 1 = 5, 12 Гц, 4Н), 6,60 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 12,2 (ушир.с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 317 (М').
Элементный анализ: С17Н19МО5;
Найдено (%) С: 64,09, Н: 6,01, Ν: 4,51 Вычислено (%) С: 64,34, Н: 6,03, Ν: 4,41 Пример 6. 1-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан5-ил)-4-метоксиметиленциклогексанкарбонитрил (соединение 6).
В 320 мл ТГФ суспендировали 34 г (99 ммоль) хлорида метоксиметилтрифенилфосфония и добавляли 11 г (99 ммоль) трет-бутоксида калия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли к ней по каплям раствор 15 г (52 ммоль) соединения 1, полученного в примере 1, в 150 мл ТГФ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь добавляли в воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 3/1), получая 14 г (82%) соединения 6 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 112-113°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,67-1,82 (м, 2Н), 2,08-2,60 (м, 5Н), 2,82-2,98 (м, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,36 (с, 4Н), 5,84 (с, 1Н), 6,47 (д, 1= 9 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 315 (М').
Пример 7. цис-4-Циано-4-(8-метокси-1,4бензодиоксан-5-ил)циклогексанкарбальдегид (соединение 7) и транс-4-циано-4-(8-метокси-
1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексанкарбальдегид (соединение 8).
В 100 мл ацетона растворяли 10 г (32 ммоль) соединения 6, полученного в примере 6, добавляли по каплям 210 мл водного раствора хлористоводородной кислоты с концентрацией 6 моль/литр и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, нейтрализовали, добавляя водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 5 моль/л и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом магния, растворитель упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 2/1), получая 7,7 г (80%) соединения 7 и 1,7 г (18%) соединения 8, каждое из которых представляло собой бесцветное маслянистое вещество.
Соединение 7.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,80-2,35 (м, 7Н),
2,38-2,57 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,36 (с, 4Н), 6,49 (д, I = 9 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1= 9 Гц, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 301 (М+).
Соединение 8.
’Н-ЯМР (СБС13, δ, м.д.) 1,75-1,96 (м, 2Н), 2,06-2,37 (м, 6Н), 2,56-2,65 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,33 (с, 4Н), 6,46 (д, I = 9 Гц, 1Н), 6,78 (д, I = 9 Гц, 1Н), 9,73 (с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 301 (М+).
Пример 8. цис-4-Циано-4-(8-метокси-1,4бензодиоксан-5 -ил)циклогексанкарбоновая кислота (соединение 5).
В 155 мл трет-бутилового спирта растворяли 7,7 г (26 ммоль) соединения 7, полученного в примере 7, 3,1 г (26 ммоль) дигидрофосфата натрия и 12 мл (120 ммоль) 2-метил-2-бутена, добавляли к раствору 46 мл 80%-ного водного раствора 3,2 г (28 ммоль) хлорной кислоты при охлаждении льдом и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли 5,3 г (51 ммоль) гидросульфита натрия с последующим перемешиванием в течение 15 мин, добавляли водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/мл и полученную смесь промывали этилацетатом. Смесь доводили до рН 3,5 с использованием водной хлористоводородной кислоты с концентрацией 6 моль/л и отделившееся твердое вещество собирали фильтрованием и перекристаллизовывали из этанола, получая 5,5 г (67%) соединения 5 в виде белых кристаллов.
Пример 9. цис-4-Циано-4-(8-метокси-1,4бензодиоксан-5-ил)циклогексанол (соединение 9).
В 8,4 мл метанола растворяли 0,42 г (1,5 ммоль) соединения 1, полученного в примере 1, и добавляли при охлаждении льдом 0,11 г (3,0 ммоль) боргидрида натрия.Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, повторно добавляли при охлаждении льдом 0,057 г (1,5 ммоль) боргидрида натрия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин, добавляли к смеси водный раствор хлористоводородной кислоты с концентрацией 1 моль/л и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 1/2), с последующей перекристаллизацией из этанола, получая 0,20 г (48%) соединения 9 в виде белых кристаллов.
Температура плавления: 137-138°С.
!Н-ЯМР (СВС13, δ, м.д.) 1,75-1,99 (м, 4Н), 2,01-2,22 (м, 2Н), 2,30-2,54 (м, 2Н), 3,56-3,79 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 4,38 (с, 4Н), 6,48 (д, I = 8 Гц, 1Н), 6,83 (д, I = 8 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 289 (М+).
Элементный анализ: С16Н19МО4-0,1Н2О.
Найдено (%) С: 66,21, Н: 6,94, Ν: 4,82.
Вычислено (%) С: 66,01, Н: 6,65, Ν: 4,81.
Пример 10. Этил 4-циано-4-(8-метокси-1,4бензодиоксан-5-ил)циклогексанилиденацетат (соединение 10).
В 9,4 мл ТГФ растворяли 0,72 мл (3,6 ммоль) триэтилфосфонацетата и добавляли к нему при охлаждении льдом 0,15 г (3,6 ммоль) 60%-ного гидрида натрия.
Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляли при охлаждении льдом 0,94 г (3,3 ммоль) соединения 1, полученного в примере 1, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем при охлаждении льдом добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 2/1), получая 1,4 г (97%) соединение 10 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 110-112°С.
!Н-ЯМР (СБС13, δ, м.д.) 1,28 (т, I = 7 Гц, 3Н), 1,85-2,10 (м, 2Н), 2,31-2,60(м, 4Н), 2,67-2,89 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,92-4,12 (м, 1Н), 4,16 (кв, I = 7 Гц, 2Н), 4,36 (с, 4Н), 5,71 (с, 1Н), 6,48 (д, I = 9 Гц, 1Н), 6,81 (д, I = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 357 (М+).
Пример 11. 4-Циано-4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексанилиденуксусная кислота (соединение 11).
В 3,1 мл этанола и 3,1 мл ТГФ суспендировали 0,31 г (0,87 ммоль) соединения 10, полученного в примере 10, затем добавляли 0,65 мл (1,3 ммоль) водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л, смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч, затем дополнительно добавляли 0,65 мл (1,3 ммоль) водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л с последующим перемешиванием при 70°С в течение 1 ч. При охлаждении льдом добавляли к смеси водную хлористо-водородную кислоту с концентрацией 1 моль/л и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, растворитель упаривали в вакууме, остаток растирали с этанолом, получая 0,23 г (82%) соединения 11 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 203-204°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-бб, δ, м.д.) 1,75-2,00 (м, 2Н), 2,05-2,67 (м, 5Н), 3,74 (с, 3Н), 3,80-4,00 (м, 1Н), 4,15-4,43 (м, 4Н), 5,69 (с, 1Н), 6,59 (д, I = 9 Гц, 1Н), 6,81 (д, I = 9 Гц, 1Н), 12,1 (ушир.с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 329 (М+).
Элементный анализ: С.’|8НИХО5-0.1Н2О.
Найдено (%) С: 65,30, Н: 6,09, Ν: 4,19.
Вычислено (%) С: 65,29, Н: 5,84, Ν: 4,23.
Пример 12. 4-Циано-4-(2,2-диметил-7-метокси-1,3-бензодиоксол-4-ил)циклогексанон (соединение 12).
(Стадия А) Синтез 2-(2,2-диметил-7метокси-1,3-бензодиоксол-4-ил)ацетонитрила (соединение 12а).
К раствору 9,3 г (45 ммоль) 2,2-диметил-7метокси-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида, полученного способом, указанным в публикации не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии Νο. 98/147585, и с использованием аналогичного способа, в 47 мл ацетонитрила добавляли 8,9 г (85 ммоль) бромида лития, а затем добавляли по каплям 8,5 мл (67 ммоль) триметилсилилхлорида. Через 15 мин смесь охлаждали льдом и добавляли к ней по каплям 13 мл (76 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилдисилоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли толуолом и фильтровали через целит. Растворитель из фильтрата упаривали в вакууме, получая бледно-желтое маслянистое вещество.
К раствору данного сырого (неочищенного) 7-бромметил-2,2-диметил-4-метокси-1,3бензодиоксола в 73 мл ДМФ добавляли 5,0 г (102 ммоль) цианида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. При охлаждении льдом добавляли к смеси воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 5/1), получая 9,1 г (92%) соединения 12а в виде твердого вещества пепельного цвета.
Температура плавления: 58 - 59°С
Ή-ЯМР (СБС13, δ, м.д.) 1,71 (с, 6Н), 3,60 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 6,50 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 219 (М').
(Стадия В) Синтез диметил 4-циано-4-(2,2диметил-7-метокси-1,3 -бензодиоксол-4-ил)пимелата (соединение 12Ь).
К раствору 9,0 г (41 ммоль) соединения 12а, полученного на стадии А, в 135 мл ацетонитрила добавляли 1,9 мл (4,1 ммоль) 40%-ного метанольного раствора Тритона В и 37 мл (410 ммоль) метилакрилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду и водную хлористо-водородную кислоту с концентрацией 1 моль/л, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 5/2), получая 11 г (68%) соединения 12Ь в виде бледножелтого маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, δ, м.д.) 1,69 (С, 6Н), 2,052,31 (м, 4Н), 2,40-2,64 (м, 4Н), 3,60 (с, 6Н), 3,89 (с, 3Н), 6,49 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1 = 9 Гц, 1Н). '
Масс-спектр (т/ζ) 391 (М').
(Стадия С) Синтез 4-циано-4-(2,2-диметил7-метокси-1,3 -бензодиоксол-4-ил)-2-метоксикарбонилциклогексанона (соединение 12с).
К раствору 11 г (27 ммоль) соединения 12Ь, полученного на стадии В, в 161 мл 1,2диметоксиэтана добавляли 3,3 г (83 ммоль) 60%-ного гидрида натрия. После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч смесь оставляли охлаждаться, выливали в ледяную воду, подкисляли смесь водной хлористоводородной кислотой с концентрацией 6 моль/л и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 3/1), получая 8,4 г (86%) соединения 12с в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 146-147°С.
Ή-ЯМР (СБС13, δ, м.д.) 1,71 (с, 3Н), 1,73 (с, 3Н), 2,12-2,27 (м, 1Н), 2,32-2,55 (м, 2Н), 2,673,00 (м, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,51 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 12,2 (с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 359 (М').
(Стадия Ό) Синтез соединения 12.
Смесь 8,3 г (23 ммоль) соединения 12с, полученного на стадии С, 83 мл ДМСО, 8,3 мл воды и 8,3 г хлорида натрия перемешивали при 150°С в течение 12 ч. Смесь оставляли охлаждаться, добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/ этилацетат = 3/1), получая 5,6 г (81%) соединения 12 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 153-154°С.
Ή-ЯМР (СПС13, δ, м.д.) 1,72 (с, 6Н), 2,352,61 (м, 6Н), 2,77-2,97 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 6,53 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 301 (М').
Пример 13. Метил цис-4-циано-4-(2,2диметил-7-метокси-1,3-бензодиоксол-4-ил)циклогексанкарбоксилат(соединение 13) и транс-4циано-4-(2,2-диметил-7-метокси-1,3-бензодиоксол-4-ил)циклогексанкарбоксилат (соединение 14).
(Стадия А) Синтез 2-[4-циано-4-(2,2диметил-7-метокси-1,3-бензодиоксол-4-ил)циклогексилиден]-1,3-дитиана (соединение 13а).
К раствору 0,56 мл (3,0 ммоль) 2триметилсилил-1,3-дитиана в 5,6 мл ТГФ добавляли по каплям при охлаждении льдом 1,9 мл (3,0 ммоль) раствора бутиллития в гексане с концентрацией 1,54 моль/л. Через 15 мин смесь охлаждали до -78°С и добавляли по каплям рас39 твор 0,42 г (1,4 ммоль) соединения 12, полученного в примере 12, в 0,6 мл ТГФ. Через 20 мин добавляли насыщенный солевой раствор и затем добавляли воду при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 6/1), получая 0,53 г (93%) соединения 13а в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 194-197°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ, м.д.) 1,72 (с, 6Н), 1,862,53 (м, 8Н), 2,90 (т, 1 = 6 Гц, 4Н), 3,17-3,33 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 6,48 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 403 (М').
(Стадия В) Синтез соединения 13 и соединения 14.
В 105 мл метанола суспендировали 3,0 г (7,4 ммоль) соединения 13а, полученного на стадии А, затем добавляли 1,3 мл (15 ммоль) 70%-ной перхлорной кислоты и 3,2 г (12 ммоль) хлорида ртути (НдС12) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли хлористым метиленом и фильтровали через целит, фильтрат выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией хлористым метиленом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат =3/1), получая 1,4 г (53%) соединения 13 в виде белого твердого вещества и 0,31 г (12%) соединения 14 в виде бесцветного прозрачного маслянистого вещества.
Соединение 13.
Температура плавления: 79-80°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ, м.д.) 1,72 (с, 6Н), 1,872,27 (м, 8Н), 2,30-2,43 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,49 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1 = 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 345 (М').
Соединение 14.
Ή-ЯМР (СОС13, δ, м.д.) 1,71 (с, 6Н), 1,902,26 (м, 8Н), 2,72-2,80 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 6,48 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,83 (д, 1 = 9 Гц, 1Н). '
Масс-спектр (т/ζ) 345 (М').
Пример 14. цис-4-Циано-4-(2,2-диметил-7метокси-1,3-бензодиоксол-4-ил)циклогексанкарбоновая кислота (соединение 15).
К смеси 1,7 г (5,0 ммоль) соединения 13, полученного в примере 13, и 10 мл метанола добавляли для растворения 5,2 мл ТГФ. К смеси добавляли по каплям 7,7 мл (10 ммоль) водного раствора гидроксида калия с концентрацией 1,3 моль/л с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду, смесь промывали этилацетатом и водный слой подкисляли соляной кислотой с концентрацией 1 моль/л. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали и остаток перекристаллизовывали из этанола, получая 1,1 г (64%) соединения 15 в виде белых кристаллов.
Температура плавления: 195-198°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бе, δ, м.д.) 1,50-1,78 (м, 8Н), 1,79-2,13 (м, 4Н), 2,15-2,37 (м, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 6,64 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 12,3 (ушир.с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 331 (М').
Элементный анализ: С18Н21ЫО5.
Найдено (%) С: 65,33, Н: 6,40, Ν: 4,27. Вычислено (%) С: 65,24, Н: 6,39, Ν: 4,23.
Пример 15. 4-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)-3-циклогексенон (соединение 16).
К 1,2 г (3,6 ммоль) соединение 2а, полученного на стадии А примера 2, и 1,2 мг (0,0063 ммоль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты добавляли 70 мл воды и 140 мл толуола, а затем нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться, смесь экстрагировали толуолом и экстракт промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором. Смесь сушили над сульфатом натрия, растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/ этилацетат = 2/1), получая 0,88 г (94%) соединения 16 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Температура плавления: 56-59°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 2,59 (т, 1 = 7 Гц, 2Н), 2,75-2,85 (м, 2Н), 2,97-3,10 (м, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,25-4,37 (м, 4Н), 5,83 (т, 1 = 4 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1 = 8 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 260 (М').
Пример 16. 5-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)-1-инданон (соединение 17).
К смеси 0,30 г (1,8 ммоль) соединения А, полученного в ссылочном примере 1, и 0,39 г (1,8 ммоль) коммерчески доступного 5-бром-1инданона добавляли для растворения в атмосфере азота 3,0 мл ДМФ и добавляли к раствору 0,39 г (3,7 ммоль) карбоната натрия и 0,020 г (0,090 ммоль) ацетата палладия. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, с последующим перемешиванием при 110°С в течение 0,9
ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, твердое вещество отфильтровывали и распределяли полученный раствор. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. После отфильтровывания твердого вещества фильтрат концентрировали в вакууме, очищали концентрат колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 3/1) и пере41 кристаллизовывали из ацетона, получая 0,15 г (28%) соединения 17 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 168°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 2,70-2,74 (м, 2Н),
3,18 (ушир.т, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,28-4,32 (м, 2Н), 4,36-4,39 (м, 2Н), 6,61 (д, Б = 9Гц, 1Н), 6,90 (д, Б = 9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, Б = 2,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, Б = 2 Гц, 1Н), 7,78 (д, Б = 8 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 296 (М').
Пример 17. 6-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)-1-тетралон (соединение 18).
К смеси 0,37 г (1,7 ммоль) соединения А, полученного в ссылочном примере 1, и 0,51 г (1,7 ммоль) 6-трифторметансульфонил-1-тетралона |8уп111сНс Соттишсабоп, 23(21), 2965 (1993) и т.д.] добавляли для растворения в атмосфере азота 3,7 мл ДМФ, а затем 0,37 г (3,5 ммоль) карбоната натрия и добавляли к смеси 0,020 г (0,090 ммоль) ацетата палладия. Смесь перемешивали при 100°С в течение 1,5 ч, с последующим перемешиванием при 120°С в течение 2,3 ч. К реакционной смеси добавляли этилацетат, твердое вещество отфильтровывали, полученный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме, концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 3/1) и перекристаллизовывали из ацетона, а затем из этанола, получая 0,070 г (8,0%) соединения 18 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 156-158°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 2,12-2,21(м, 2Н), 2,67 (т, Б = 7 Гц, 2Н), 3,01 (т, Б = 6 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,28-4,31 (м, 2Н), 4,36-4,38 (м, 2Н), 6,59 (д, Б = 9 Гц, 1Н), 6,88 (д, Б = 9 Гц, 1Н), 7,39 (д, Б = 1 Гц, 1Н), 7,46 (дд, Б = 2, 8 Гц, 1Н), 8,06 (д, Б = 8 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 310 (М').
Пример 18. 7-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)-1-бензосуберон (соединение 19).
К смеси 0,37 г (1,6 ммоль) соединения А, полученного в ссылочном примере 1, и 0,38 г (1,6 ммоль) 7-бром-1-бензосуберона добавляли для растворения 3,3 мл ДМФ в атмосфере азота и добавляли к раствору 0,33 г (3,1 ммоль) карбоната натрия и 0,020 г (0,080 ммоль) ацетата палладия. Смесь перемешивали при 100°С в течение 6,5 ч, добавляли к реакционной смеси этилацетат и твердое вещество отфильтровывали. Полученный раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали концентрат колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 3/1) и перекристаллизовывали из этанола, а затем из ацетона, получая 0,16 г (32%) соединения 19 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 124-126°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,83-1,94 (м, 4Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 2,96-3,01 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,28-4,31 (м, 2Н), 4,36-4,39 (м, 2Н), 6,59 (д, Б = 9 Гц, 1Н), 6,89 (д, Б = 9 Гц, 1Н), 7,36 (д, Б = 2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, Б = 2,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, Б = 8 Гц, 1Н). '
Масс-спектр (т/ζ) 324 (М+).
Пример 19. Этил 2-[4-циано-4-(8-метокси-
1,4-бензодиоксан-5-ил)циклогексан-1-ил]ацетат (соединение 20).
В 5,5 мл этанола и 8,0 мл ацетона растворяли 0,55 г (1,5 ммоль) соединения 10, полученного в примере 10, добавляли к раствору 0,11 г 10%-ного палладия-на-угле (содержащего 50% воды) и смесь подвергали реакции гидрирования при комнатной температуре и обычном давлении в течение 3 ч. После удаления катализатора растворитель из фильтрата упаривали в вакууме, получая 0,54 г (100%) соединение 20 как смесь изомеров в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,18-1,33 (м, 3Н), 1,45-1,73 (м, 3Н), 1,77-1,97 (м, 4Н), 2,25-2,42 (м, 4Н), 3,87 и 3,88 (каждый с, всего 3Н), 4,04-4,27 (м, 2Н), 4,35 (с, 4Н), 6,48 и 6,49 (каждый д, Б = 9 Гц, всего 1Н), 6,84 и 6,88 (каждый д, Б = 9 Гц, всего 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 359 (М').
Пример 20. 2-[4-Циано-4-(8-метокси-1,4бензодиоксан-5-ил)циклогексан-1-ил]уксусная кислота (соединение 21).
В 4,1 мл этанола растворяли 0,41 г (1,1 ммоль) соединения 20, полученного в примере 19, добавляли к раствору 1,1 мл водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем перемешивали при 60°С в течение 20 мин. Смесь оставляли охлаждаться и добавляли к ней воду и этилацетат с последующим разделением органического слоя и водного слоя. Водный слой подкисляли соляной кислотой с концентрацией 6 моль/л, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель упаривали в вакууме, к остатку добавляли толуол и растворитель упаривали в вакууме. К остатку добавляли диизопропиловый эфир, выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола, получая 0,13 г (36%) соединения 21 как смесь изомеров в виде белых кристаллов.
Температура плавления; 149-150°С.
ЯМР (ДМСО-б6, δ, м.д.) 1,25-1,57 (м, 2Н),
1,63-1,95 (м, 5Н), 2,08-2,35 (м, 4Н), 3,74 (с, 3Н),
4,15-4,42 (м, 4Н), 6,59 (д, Б = 9 Гц, 1Н), 6,81 и
6,86 (каждый д, Б = 9 Гц, всего 1Н), 12,1 (с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 359 (М').
Пример 21. 4-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)-1(3Н)-изобензофуранон (соединение 22).
К 0,61 г этил 4-(8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)-2-ацетоксиметилбензоата, который был получен обработкой 0,40 г (1,9 ммоль) соединения А, полученного в ссылочном примере 1, и 0,57 г (1,9 ммоль) соединения С, полученного в ссылочном примере 3, таким же образом, как в примере 17, добавляли 6,0 мл этанола и 1,2 мл раствора гидроксида калия с концентрацией 5 моль/л, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин, растворитель упаривали в вакууме и к остатку добавляли воду. К полученному раствору добавляли соляную кислоту с концентрацией 6 моль/л для доведения рН раствора до рН 2 и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 0,46 г белого твердого вещества.
К данному твердому продукту добавляли 4,2 мл уксусной кислоты с последующим перемешиванием при 90°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для нейтрализации уксусной кислоты и для распределения добавляли к смеси этилацетат.
Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали концентрат колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат =3/2) и перекристаллизовывали из этанола, получая 0,33 г (70%) соединения 22 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 158-160°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ, м.д.) 3,94 (с, 3Н), 4,284,32 (м, 2Н), 4,37-4,40 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 6,62 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 6,89 (д, I = 8,6 Гц, 2Н), 7,62 (с, 1Н), 7,67 (д, I = 8,3 Гц, 1Н), 7,93 (д, I = 8,3 Гц, 1Н).
Масс-спектрОп/ζ) 298 (М').
Элементный анализ: С17Н14О5.
Найдено (%) С: 68,55, Н: 4,61. Вычислено (%) С: 68,45, Н: 4,73.
Пример 22. 4-(8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)фталимид (соединение 23).
К 0,12 г (0,4 ммоль) соединения В, полученного в ссылочном примере 2, добавляли в токе аргона 0,6 мл этиленгликоля и 0,02 г (0,4 ммоль) мочевины с последующим перемешиванием при 150°С в течение 5,3 ч. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли этанол и отделившееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 0,08 г (73%) соединения 23 в виде желтого твердого вещества.
Температура плавления: 285-287°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 3,94 (с, 3Н), 4,294,32 (м, 2Н), 4,37-4,40 (м, 2Н), 6,62 (д, I = 8,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,84-7,88 (ушир.т, 2Н), 8,04 (с, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 311(М+).
Элементный анализ: С17Н13НО5.
Найдено (%) С: 65,49, Н: 4,25, Ν: 4,22. Вычислено (%) С: 65,59, Н: 4,21, Ν: 4,50.
Ссылочный пример 1. (8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-ил)борная кислота (соединение А).
К 7,4 г (30 ммоль) 5-бром-8-метокси-1,4бензодиоксана добавляли для растворения 74 мл ТГФ и после охлаждения смеси до -78°С добавляли по каплям 23 мл (35 ммоль) раствора нбутилития в гексане с концентрацией 1,54 моль/л с последующим перемешиванием при -78°С в течение 0,5 ч.
К данной реакционной смеси при -78°С добавляли раствор 4,8 мл (42 ммоль) триметилбората в 15 мл ТГФ и смесь перемешивали в течение 1,7 ч, с последующим перемешиванием в течение дополнительных 1,8 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли соляную кислоту для доведения до рН 1, смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровали и из полученного раствора растворитель упаривали в вакууме с последующей перекристаллизацией из толуола, получая 4,35 г (68%) соединения А в виде молочно-белого твердого вещества.
Температура плавления: > 300°С.
Ή-ЯМР (СОС13, δ, м.д.) 3,91 (С, 3Н), 4,344,41 (м, 4Н), 5,73 (с, 2Н), 6,59 (д, I = 8 Гц, 1Н),
7,37 (д, I = 8 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/ζ) 210 (М').
Ссылочный пример 2. 4-(8-Метокси-1,4бензодиоксан-5-ил)фталевая кислота (соединение В).
К 0,69 г (1,8 ммоль) диэтил 4-(8-метокси-
1,4-бензодиоксан-5-ил)фталата, полученного обработкой 0,70 г (3,3 ммоль) соединения А, полученного в ссылочном примере 1, и 1,00 г (3,3 ммоль) известного диэтил 4-бромфталата по той же реакции, как в примере 17, добавляли 7,0 мл этанола и 1,4 мл водного раствора гидроксида калия с концентрацией 6 моль/л, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и этанол упаривали в вакууме. К полученному раствору добавляли воду, смесь доводили до рН 2 соляной кислотой с концентрацией 6 моль/л и отделившиеся кристаллы собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 0,55 г (94%) соединения В в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 192 - 196°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, δ, м.д.) 3,79 (с, 3Н),
4,26 (с, 4Н), 4,37-4,40 (м, 2Н), 6,69 (д, I = 8,6 Гц,
1Н), 6,89 (д, I = 8,6 Гц, 1Н), 7,63-7,72 (м, 3Н),
13,07 (ушир.с, 1Н).
Масс-спектр (т/е) 312 (М'-18).
Ссылочный пример 3. Этил 2-ацетоксиметил-4-бромбензоат (соединение С).
(Стадия А) Этил 4-бром-2-бромметилбензоат (соединение Са).
К 10,0 г (41 ммоль) этил 4-бром-2-метилбензоата добавляли 300 мл (α,α,α-трифтортолуола, 7,54 г (42 ммоль) Ν-бромсукцинимида и 2,0 г (12 ммоль) азобисизобутиронитрила, с последующим перемешиванием при 80°С в течение 5,5 ч. К реакционной смеси для разделения добавляли воду и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат = 20/1), с последующей перекристаллизацией из гексана, получая 4,07 г (31%) соединения Са в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 56,0 - 57,0°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,42 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 4,40 (кв, 1 = 7,1Гц, 2Н), 4,89 (С, 2Н), 7,50 (дд, 1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1 = 2, Гц, 1Н),
7,84 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/е) 300 (М®).
(Стадия В) Соединение С.
К 1,0 г (3,2 ммоль) соединения Са добавляли 10 мл уксусной кислоты и 4,0 г (49 ммоль) ацетата натрия с последующим перемешиванием при 120°С в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли для нейтрализации уксусной кислоты насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем для разделения добавляли туда этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Твердое вещество отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и очищали концентрат колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование смесью гексан/этилацетат = 25/1), получая 0,69 г (71%) соединения С в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 51,5-52,5°С.
Ή-ЯМР (СЭС13, δ, м.д.) 1,39 (т, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 4,36 (кв, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 7,51 (дд, 1 = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н).
Масс-спектр (т/е) 300 (М').
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением могут быть получены кислородсодержащие гетероциклические соединения, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV и могут использоваться в качестве терапевтического агента при воспалительных аллергических заболеваниях, таких как бронхиальная астма, аллергический ринит, атонический дерматит и нефрит; аутоиммунных заболеваниях, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, ревматизм, рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз и системная красная волчанка; заболеваниях центральной нервной системы, таких как депрессия, амнезия и слабоумие; органических патологиях, связанных с ишемическим рефлюксом, вызванным сердечной недостаточностью, шоком и церебрососудистым заболеванием и тому подобным; инсулино-устойчивом диабете; ранах; СПИД; остеопорозе; камнях в мочевом пузыре; недержании мочи и тому подобное; или в качестве восстанавливающего агента при утомлении, недомогании и тому подобное.

Claims (12)

1. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана, представленные следующей формулой (I):
(I) где т представляет целое число от 0 до 4;
В1, В2, В3 и В4 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С8алкил, или замещенный или незамещенный С1-С8алкенил;
В5 представляет гидрокси или замещенный или незамещенный С1-С8алкокси;
Υ представляет следующую формулу (II):
(II) где В9 представляет циано или этинил и В10 представляет атом водорода, или В9 и В10 объединены, представляя простую связь (образующую двойную связь вместе с уже существующей связью), В11 представляет гидрокси, формил, замещенный или незамещенный С£-С8алкокси, -ΝΡΉ14 (где В13 и В14 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С8алкил, замещенный или незамещенный алканоил, имеющий С1-С8алкильный фрагмент, замещенный или незамещенный С3С10циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный аралкил или В13 и В14 объединены, представляя вместе со смежным атомом азота замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), -СООВ15 (где В15 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный С1-С8алкил), ^ΟΝΚ16Β17 (где В16 и В17 независимо представляют атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С8алкил, замещенный или незамещенный алканоил, имеющий С1-С8алкильный фрагмент, замещенный или незамещенный С3С10циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную аромати ческую гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный аралкил, или В16 и В17 объединены, представляя вместе со смежным атомом азота замещенную или незамещенную гетероциклическую группу), или -СН2СООВ18 (где В18 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный С1-С8 алкил), В12 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный С1-С8алкокси или В11 и В12 объединены вместе, представляя -ОСН2 (СН2)рО- (где р представляет целое число от 1 до 3), =СНОВ21 (где В21 представляет замещенный или незамещенный С1-С8алкил, замещенный или незамещенный С2-С8алкенил или замещенный или незамещенный аралкил), =СНСООВ22 (где В22 представляет атом водорода или замещенный или незамещенный С1-С8 алкил) или =О; следующую формулу (III):
О (III) где η представляет целое число от 0 до 4, Х представляет СН2 или О; следующую формулу (IV):
где Ва представляет атом водорода, замещенный или незамещенный С1-С8алкил или замещенный или незамещенный аралкил;
где арил выбирают из группы, включающей фенил и нафтил; аралкил выбирают из группы, включающей бензил, фенетил, бензгидрил и нафтилметил; ароматическую гетероциклическую группу выбирают из группы, включающей фурил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтилидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил и пуринил; гетероциклическую группу, которая образована вместе со смежным атомом азота, выбирают из группы, включающей пирролидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, тиоморфолино, гомопиперидино, гомопиперазинил, тетрагидропиридил, тетрагидрохинолил и тетрагидроизохинолил;
заместители в замещенном С1-С8алкиле, замещенном С1-С8алкокси, замещенном алканоиле, имеющем С1-С8алкильный фрагмент, замещенном С2-С8алкениле и замещенном С3С10циклоалкиле представляют собой 1-3 заместителя, которые являются одинаковыми или различными и выбирают из группы, включающей С1-С8алкил, С2-С8алкенил, циано, С3-С10 циклоалкил, С4-С10циклоалкенил, гидрокси, С1
С8алкокси, карбокси и галоген; и заместители в замещенном ариле, замещенной ароматической гетероциклической группе, замещенной гетероциклической группе, которая образована вместе со смежным атомом азота, и замещенном аралкиле представляют собой 1-3 заместителя, которые являются одинаковыми или различными и выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный С1-С8алкил, гидрокси, С1-С8 алкокси, алканоил, имеющий С1-С8алкильный фрагмент, алкоксикарбонил, имеющий С1-С8 алкильный фрагмент, карбокси, карбамоил, трифторметил, амино, моно- или ди(С1-С8алкил) замещенный амино, циано, нитро и галоген, в которых замещенный С1-С8алкил имеет значения, определенные выше;
или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по п.1, где Υ представляет формулу (II); или их фармацевтически приемлемая соль.
3. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по п.2, где В9 представляет циано; или их фармацевтически приемлемая соль.
4. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по любому из пп.1-3, где т равно 0 или 1; или их фармацевтически приемлемая соль.
5. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по любому из пп.1-4, где все В1, В2, В3 и В4 представляют атом водорода или одна группа из В1, В2, В3 и В4 представляет замещенный или незамещенный С1-С8алкил, тогда как остальные три группы представляют атомы водорода; или их фармацевтически приемлемая соль.
6. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по любому из пп.1-5, где В11 представляет карбокси или гидрокси или В11 и В12 объединены вместе, представляя =О, или их фармацевтически приемлемая соль.
7. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по п.1, где Υ представляет формулу (III); или их фармацевтически приемлемая соль.
8. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по п.7, где η равно 1; или их фармацевтически приемлемая соль.
9. Производные бензо(Ь)циклодиоксаалкана по п.7 или 8, где Х представляет СН2, или их фармацевтически приемлемая соль.
10. Фармацевтическая композиция, которая содержит по крайней мере одно производное бензо(Ь)циклодиоксаалкана по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Применение производных бензо(Ь) циклодиоксаалкана по любому из пп.1-9 или их фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV.
12. Применение производных бензо(Ь) циклодиоксаалкана по любому из пп.1-9 или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления ингибитора фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) IV.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200100310A 1998-09-03 1999-09-03 ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(b)ЦИКЛОДИОКСААЛКАНА EA004138B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24968598 1998-09-03
JP8275899 1999-03-26
PCT/JP1999/004788 WO2000014085A1 (fr) 1998-09-03 1999-09-03 Composes heterocycliques oxygenes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100310A1 EA200100310A1 (ru) 2001-10-22
EA004138B1 true EA004138B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=26423777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100310A EA004138B1 (ru) 1998-09-03 1999-09-03 ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗО(b)ЦИКЛОДИОКСААЛКАНА

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6376535B2 (ru)
EP (1) EP1110961B1 (ru)
JP (1) JP3589985B2 (ru)
KR (1) KR20010073099A (ru)
CN (1) CN1109029C (ru)
AT (1) ATE271045T1 (ru)
AU (1) AU756878B2 (ru)
BR (1) BR9913405A (ru)
CA (1) CA2341890C (ru)
DE (1) DE69918695T2 (ru)
EA (1) EA004138B1 (ru)
ES (1) ES2224747T3 (ru)
HU (1) HUP0103896A3 (ru)
MX (1) MXPA01002102A (ru)
WO (1) WO2000014085A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030100772A1 (en) * 2000-03-02 2003-05-29 Etsuo Ohshima Oxygen-containing heterocyclic compounds
US20040054197A1 (en) * 2001-01-26 2004-03-18 Arata Yanagisawa Styrene derivatives and process for production thereof
US20070287689A1 (en) * 2004-10-13 2007-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic And/Or Preventive Agents For Chronic Skin Diseases
JPWO2006041120A1 (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
WO2006123726A1 (ja) * 2005-05-18 2006-11-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2007134136A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW201018682A (en) * 2008-09-25 2010-05-16 Kyorin Seiyaku Kk Heterocyclic biaryl derivative, and pde inhibitor comprising same as active ingredient
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US9051290B2 (en) 2010-04-28 2015-06-09 Leo Pharma A/S Biaryl phosphodiesterase inhibitors
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US10052326B1 (en) 2017-10-12 2018-08-21 King Saud University Antihepatotoxic agents
CN108341807B (zh) * 2018-02-08 2020-07-28 平顶山学院 含苯并二噁烷骨架的哌嗪酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110698466B (zh) * 2019-05-20 2022-07-22 暨南大学 一种炭皮苯酞类化合物、组合物、制备方法及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU521225B2 (en) 1977-04-19 1982-03-25 Delalande S.A. Alkylenedioxy phenyl derivatives
AU585727B2 (en) 1986-08-08 1989-06-22 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Insecticidal resin coating film
JPS63179868A (ja) 1987-01-21 1988-07-23 Eisai Co Ltd １，４−ベンゾジオキサン誘導体及びその製法
GB9027098D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5166367A (en) 1991-06-21 1992-11-24 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
JPH07242543A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 肝疾患治療剤
JPH07242655A (ja) 1994-03-03 1995-09-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk １，４−ベンゾジオキサン誘導体
JPH10147585A (ja) * 1996-11-19 1998-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
JP4172817B2 (ja) 1995-05-19 2008-10-29 協和醗酵工業株式会社 含酸素複素環化合物
HUP9900964A3 (en) 1995-10-30 2001-02-28 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds
AU4945697A (en) 1996-10-09 1998-05-05 Novartis Ag Solid phase synthesis of heterocyclic compounds
ATE224878T1 (de) 1996-11-04 2002-10-15 Aventis Cropscience Sa 1-polyarylpyrazole als pestizide
WO1998022455A1 (fr) * 1996-11-19 1998-05-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques d'oxygene
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
WO1999016766A1 (fr) * 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103896A2 (hu) 2002-04-29
BR9913405A (pt) 2001-10-02
MXPA01002102A (es) 2003-02-24
AU2251100A (en) 2000-03-27
JP3589985B2 (ja) 2004-11-17
EA200100310A1 (ru) 2001-10-22
ATE271045T1 (de) 2004-07-15
HUP0103896A3 (en) 2003-01-28
US6376535B2 (en) 2002-04-23
EP1110961A1 (en) 2001-06-27
EP1110961B1 (en) 2004-07-14
US20010056117A1 (en) 2001-12-27
KR20010073099A (ko) 2001-07-31
CA2341890A1 (en) 2000-03-16
CN1109029C (zh) 2003-05-21
ES2224747T3 (es) 2005-03-01
CA2341890C (en) 2006-07-18
DE69918695T2 (de) 2005-07-21
AU756878B2 (en) 2003-01-23
DE69918695D1 (de) 2004-08-19
WO2000014085A1 (fr) 2000-03-16
CN1317002A (zh) 2001-10-10
EP1110961A4 (en) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1110961B1 (en) Oxygenic heterocyclic compounds
TWI457122B (zh) 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
KR101426180B1 (ko) 디옥사-비시클로［3.2.1］옥탄-2,3,4-트리올 유도체
CZ199199A3 (cs) Benzodioxolová, benzofuranová, dihydrobenzofuranová a benzodioxanová melatonergická činidla
KR102355154B1 (ko) 항박테리아 화합물 및 그의 용도
CA2860353A1 (en) Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof
AU2002357885A1 (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
TWI329013B (en) Cannabinoid receptor modulator
EP0943613A1 (en) Oxygenic heterocyclic compounds
EP3342765B1 (en) Cathepsin k inhibitor and application thereof
US20030100772A1 (en) Oxygen-containing heterocyclic compounds
JPH0517471A (ja) フラン誘導体
JP2010516647A (ja) ベンゾキナゾリン誘導体
US4978679A (en) 6- and/or 7-substituted-1,2,3,4,4A,9B-hexahydro-8-hydroxydibenzofuran-3-ols as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CN116804018A (zh) 酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN117460713A (zh) 3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU