CN117460713A - 3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN117460713A CN202280041339.9A CN202280041339A CN117460713A CN 117460713 A CN117460713 A CN 117460713A CN 202280041339 A CN202280041339 A CN 202280041339A CN 117460713 A CN117460713 A CN 117460713A
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郑亮亮
杨倩
贺峰
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Abstract

涉及3‑苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(M)所示的3‑苯基丙酸类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是在制备可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂的用途和在制备用于治疗和/或预防通过sGC介导的疾病、病况或病症的药物中的用途。

Description

3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(M)所示的3-苯基丙酸类化合物、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是在制备可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂和/或激活剂中的用途和在制备用于治疗和/或预防通过sGC介导的疾病、病况或病症的药物中的用途。
背景技术
随着人口老龄化进程的加快和高血压、冠心病、动脉粥样硬化等心血管疾病发病率的上升，心肌梗死和心力衰竭的患病率也正在逐渐升高。心肌梗死是在冠状动脉病变时，冠状动脉的血流急剧减少或中断，导致心肌出现严重且持久的缺血而坏死。心力衰竭简称心衰，是由于心脏的收缩功能或者舒张功能发生障碍，而引起心脏循环障碍症候群。心力衰竭不是一个独立的疾病，而是多种心血管疾病的终末阶段，几乎所有的心血管疾病最终都会导致心衰的发生。心衰患者面临着高死亡率的威胁，且严重影响了患者的生活质量，庞大的患者群体和相当高的死亡率给心衰治疗提出了巨大的挑战。
多年以来，心衰的药物治疗领域不断取得进展，其中包括利尿药物、减慢心率的β受体阻滞剂和血管紧张素受体阻滞药物等。在心衰患者中，可以观察到一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷鸟苷(cGMP)通路的受损，该通路受损可导致心肌和血管功能下降，引起左室重构、纤维化和炎症，并最终导致心衰的发生和发展。
NO在心血管、神经、消化、代谢、免疫等多种系统都是重要的信号分子，特别是心血管系统和神经系统。sGC作为NO的受体，是NO信号转导通路中的一个关键核心金属酶，NO活化sGC后，催化三磷酸鸟苷酸(GTP)转化为cGMP。cGMP是一种重要的二级信使分子，可以激活其下游多种效应分子，如环核苷酸门控离子通道(CNG)、磷酸二酯酶(PDE)和cGMP依赖蛋白激酶(PKG)等，进而引发一系列级联反应，在血液循环系统和神经系统中发挥重要的生理功能，例如可以促进血管和平滑肌舒张，抑制血小板凝聚、血管重塑和炎症发生等。在哺乳动物体内，NO由一氧化氮合酶(NOS)合成，然后通过脂质双分子层扩散到细胞并与其受体蛋白sGC结合，从而产生大量的cGMP。然而当NO-sGC-cGMP信号通路发生异常就会引发血管内皮细胞功能紊乱，进而引发一系列的心血管疾病，如肺动脉高压和心衰等。而sGC作为NO信号通路中的关键酶，作为多种疾病的药物靶标受到越来越多的重视。
sGC遍布于哺乳动物的细胞溶质中，是由一个α亚基和一个β亚基组成的含 有血红素辅基的异源二聚体，每个亚基都包含氨基端的HNOX结合域(Heme NO/Oxygen binding domain)、α-螺旋卷曲螺旋结构域和羧基端的催化域，单个亚基的表达并不具有催化活性，αβ异源二聚体是sGC行使催化活性所必需的。sGC有α1β1和α2β1两种异构体，α2β1只存在于有限的组织当中，而α1β1则在组织中表达广泛，在血管中sGC活性主要是由于α1β1的高丰度表达。
目前发现可直接作用于sGC的化合物可分为两大类：激动剂和激活剂。sGC的激活是由于NO与β1亚基上HNOX结合域的亚铁血红素相结合，使sGC构象变化、催化域激活，从而将GTP转化为cGMP。sGC激动剂是依赖于HNOX结合域的亚铁血红素并与NO气体协同激活sGC的，它可以增强sGC对NO的敏感性，在心血管药物的开发上有着重要的作用。但是人体内氧化压力可以促使sGC血红素从还原态转化为氧化态，而在高血压和高血脂等心血管疾病和II型糖尿病的人体中氧化态血红素的含量也会增加，再或者因基因的突变，都会导致sGC对NO脱敏，此时sGC激动剂就不能协同NO对sGC进行激活，而sGC激活剂就应运而生。sGC激活剂是一类可作用于氧化态或脱血红素态sGC的化合物，它不依赖与还原态血红素而主要通过结合到sGC血红素腔内激活sGC，进而催化GTP转化为cGMP，从而改善心肌和血管功能，降低心室重构、心肌肥厚、炎症和纤维化，延缓心衰进展。
公开的sGC相关的专利申请包括WO2012139888A1、US20140309307A1、US20160264515A1、WO2019105881A1、WO2020020790A1、WO2020020789A1、WO2020148379A1、CN112794848A、CN112384214A、CN111712247A和CN106459017B。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(M)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R 0为氢原子或 优选地，R 0为氢原子或
Z为N或CR 4；
G为N或CR 4a；
R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’，或者R 2与R 3和相连的碳原子形成环A， 所述环A’和环A各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
当R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’时，R 3选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
当R 2与R 3和相连的碳原子形成环A时，R 1选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R 5和R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烯基、炔基、氰基、氨基、硝基和R b中的一个或多个相同或不同的取代基取代；或者R 5和R 6和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
R b选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
各个R 7相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R 8选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和环烷基；
R 9选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 8和R 9和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
R 10和R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
R 12a和R 12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 12a和R 12b与相连的氮原子一起形成杂环基；
R 13选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
n为0、1、2、3或4。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G为N或CR 4a；
R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’，或者R 2与R 3和相连的碳原子形成环A，所述环A’和环A各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
当R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’时，R 3选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
当R 2与R 3和相连的碳原子形成环A时，R 1选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R 5和R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烯基、炔基、氰基、氨基、硝基和R b中的一个或多个相同或不同的取代基取代；或者R 5和R 6和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
R b选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
各个R 7相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
R 8选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和环烷基；
R 9选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 8和R 9和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
R 10和R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
R 12a和R 12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 12a和R 12b与相连的氮原子一起形成杂环基；
R 13选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
n为0、1、2、3或4。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13；
m为0、1、2、3或4；
G、R 1、R 4至R 11、R 12a、R 12b、R 13和n如通式(M)或通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 6、R 9和R 11相同或不同，且各自独立地为氢原子或C 1-6烷基；优选地，R 6、R 9和R 11均为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G为CR 4a；
环A、R 2a、R 4a、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(II)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 10选自氢原子、卤素和C 1-6烷基；优选地，R 10为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(G)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R 0为氢原子或 优选地，R 0为氢原子或
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13；
R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
m为0、1、2、3或4；
Z、G、R 1、R 7、R 8、R 12a、R 12b、R 13和n如通式(M)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)或通式(G)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
G为CR 4a；
环A、R 2a、R 4a、R 1、R 4、R 7、R 8、m和n如通式(II)或通式(III)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
G为CR 4a；
环A、R 2a、R 4a、R 1、R 4、R 7、R 8、m和n如通式(II)、通式(III)或通式(IV)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5为卤代C 1-6烷基；优选地，R 5为 更优选地，R 5为
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；其中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；优选地，R 5a和R 5b不同，且各自独立地为C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；进一步优选地，R 5a为C 1-6烷基，R 5b为卤代C 1-6烷基；更优选地，R 5a为甲基，R 5b为三氟甲基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素和C 1-6烷基；优选地，各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自氘原子、氟原子、氯原子和甲基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基；优选地，各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自氟原子、氯原子和甲基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，且m为1、2、3或4；或者m为0；优选地，m为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；优选地，环A选自苯基、5或6元杂芳基和5或6元环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；优选地，环A选自苯基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；更优选地，环A选自苯基、5或6元环烷基和5或6元杂环基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，m为1、2、3或4；或者m为0；优选地，环A选自苯基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，m为1、2、3或4；或者m为0；更优选地，环A选自苯基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，m为1、2、3或4；或者m为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合 物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
本公开的一些实施方案中，所述的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
本公开的一些实施方案中，所述的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的 盐，其中： 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中： 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中： 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的 盐，其中： 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中： 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中： 选自
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、 通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R 7相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基；优选地，各个R 7相同或不同，且各自独立地为卤素；更优选地，R 7各自独立地为氯原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R 7相同或不同，且各自独立地选自氯原子、溴原子和甲基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：n为0或1；优选地，n为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R 7相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，且n为1、2、3或4；或者n为0；
优选地，R 7为卤素或C 1-6烷基，且n为1；
更优选地，R 7为卤素，且n为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 8选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基和3至8元环烷基；优选地；R 8为C 1-6烷基或3至8元环烷基；更优选地；R 8为3至8元环烷基；最优选地，R 8为环丙基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 1、R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基；优选地，R 1、R 4和R 4a均为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自苯基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；G为N或CR 4a；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基；m为0、1或2；R 1、R 4和R 4a均为氢原子；R 5为卤代C 1-6烷基；R 6、R 9和R 11均为氢原子；R 10为氢原子；R 7为卤素或C 1-6烷基；n为1；R 8为3至8元环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自苯基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；G为CR 4a；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基；m为0、1或2；R 1、R 4和R 4a均为氢原子；R 5为卤代C 1-6烷基；R 10为氢原子；R 7为卤素或C 1-6烷基；n为1；R 8为环丙基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；其中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；G为CR 4a；R 1、R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基；环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，m为1、2、3或4；或者m为0；各个R 7相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，n为1、2、3或4；或者n为0；R 8选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基和3至8元环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5a和R 5b不同，且各自独立地为C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基；G为CR 4a；R 1、R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基；环A选自苯基、5或6元杂环基和5或6元环烷基；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，m为1、2、3或4；或者m为0；R 7为卤素，n为1；R 8为C 1-6烷基或3至8元环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5a为C 1-6烷基，R 5b为卤代C 1-6烷基；G为CR 4a；R 1、R 4和R 4a均为氢原子；环A选自苯基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基；m为0、1或2；R 7为卤素或C 1-6烷基；n为0或1；R 8为C 1-6烷基或3至8元环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5a为C 1-6烷基，R 5b为卤代C 1-6烷基；环A选自苯基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基和5或6元杂环基；Z为N或CR 4；G为N或CR 4a；R 1、R 4和R 4a均为氢原子；R 0为氢原子或 各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自氘原子、卤素和C 1-6烷基；m为0、1或2；R 7为卤素或C 1-6烷基；n为1；R 8为3至8元环烷基。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(MA)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
Z、G、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(M)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
G、R 1至R 11和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(GA)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
环A、Z、G、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(G-1A)或通式(G-2A)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
环A、Z、G、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1)或通式(G-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IV-1A)或通式(IV-2A)所示的化合物或其盐：
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)或通式(IV-2) 中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物或其盐，包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种通式(Ga-A)、通式(Ga-A1)或通式(Ga-A2)所示的化合物或其盐：
其中：
R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；其中当R 5a和R 5b之一为甲基时，另一个不为乙基或丙基；
环A、Z、G、R 2a、m和R 1如通式(G)、通式(G-1)或通式(G-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种通式(IVa-A)、通式(IVa-A1)或通式(IVa-A2)所示的化合物或其盐：
其中：
R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；其中当R 5a和R 5b之一为甲基时，另一个不为乙基或丙基；
G为CR 4a；
环A、R 2a、m、R 4a、R 1和R 4如通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)中所定义。
表C本公开的典型中间体化合物或其盐，包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(MA)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R选自烷基时，通式(MA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(MA)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(MA)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
Z、G、R 0、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(M)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(MA)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(Ma-A)所示的化合物或其盐与通式(Ib-A)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(MA)所示的化合物或其盐；
其中：
Z、G、R、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(MA)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
G、R 1至R 11和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IA)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(Ia-A)所示的化合物或其盐与通式(Ib-A)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(IA)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
G、R 1至R 11和n如通式(IA)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐以下步骤；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIA)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIa-A)所示的化合物或其盐与通式(Ib-A)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(IIA)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(IIA)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IIIA)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIa-A)所示的化合物或其盐与通式(IIIb-A)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(IIIA)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(IIIA)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(G)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(GA)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R为烷基时，通式(GA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(GA)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(GA)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐的方 法，该方法包括以下步骤：
通式(G-1A)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R为烷基时，通式(G-1A)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(G-1A)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(G-1A)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(G-2A)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R为烷基时，通式(G-2A)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(G-2A)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(G-2A)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(G-1A)或通式(G-2A)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(Ga-A)所示的化合物或其盐与通式(IVb-A)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(G-1A)或通式(G-2A)所示的化合物或其盐；
其中：
环A、Z、G、R、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1A)或通式(G-2A)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐发生酯水解反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IV-2A)所示的化合物或其盐发生酯水解反应得到通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1A)或通式(IV-2A)所示的化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IVa-A)所示的化合物或其盐与通式(IVb-A)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(IV-1A)或通式(IV-2A)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1A)或通式(IV-2A)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(Ma-A)所示的化合物或其盐与通式(MB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Z、G、R 0、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(M)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(Ia-A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
G、R 1至R 11和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIa-A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIa-A)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(Ga-A)所示的化合物或其盐与通式(GB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1)或(G-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IVa-A)所示的化合物或其盐与通式(IVB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)或通式(IV-2) 中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(G-1)和通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(G)所示的化合物或其可药用的盐进行制备分离，得到通式(G-1)和通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)和通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐进行制备分离，得到通式(IV-1)和通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)或通式(IV-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包含其的药物组合物在制备sGC激动剂和/或激活剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物中的用途，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤 维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；优选地，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肺动脉高压和肾病；更优选地，所述肾病为慢性肾功能衰竭或慢性肾功能不全。
本公开进一步涉及通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物中的用途，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述心血管疾病选自高血压、动脉粥样硬化症、冠心病、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、性腺机能减退、中风、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤和血栓栓塞性病症；优选地，所述心血管疾病选自高血压、心肌梗死和心力衰竭。
本公开进一步涉及通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物中的用途，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述纤维变性病选自皮肤、肝、肾及肺的纤维变性病；所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症、良性前列腺增生和勃起功能障碍；所述神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和神经病性疼痛；所述炎性疾病选自牛皮癣、多发性硬化、关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和慢性阻塞性肺病。
本公开进一步涉及一种激动和/或激活sGC的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐或者包括其的药物组合物，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍优选地，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肺动脉高压和肾病；更优选地，所述肾病为慢性肾功能衰竭或慢性肾功能不全。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、 病况或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，所述的疾病、病况或病症为所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍其中所述心血管疾病选自高血压、动脉粥样硬化症、冠心病、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、性腺机能减退、中风、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤和血栓栓塞性病症；优选地，所述心血管疾病选自高血压、心肌梗死和心力衰竭。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述纤维变性病选自皮肤、肝、肾及肺的纤维变性病；所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症、良性前列腺增生和勃起功能障碍；所述神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和神经病性疼痛；所述炎性疾病选自牛皮癣、多发性硬化、关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和慢性阻塞性肺病。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作激动和/或激活sGC的药物。
本公开进一步涉及通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于激动和/或激活sGC。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；优选地，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肺动脉高压和肾病；更优选地，所述肾病为慢性肾功能 衰竭或慢性肾功能不全。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；优选地，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肺动脉高压和肾病；更优选地，所述肾病为慢性肾功能衰竭或慢性肾功能不全。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述心血管疾病选自高血压、动脉粥样硬化症、冠心病、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、性腺机能减退、中风、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤和血栓栓塞性病症；优选地，所述心血管疾病选自高血压、心肌梗死和心力衰竭。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述心血管疾病选自高血压、动脉粥样硬化症、冠心病、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、性腺机能减退、中风、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤和血栓栓塞性病症；优选地，所述心血管疾病选自高血压、心肌梗死和心力衰竭。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述纤维变性病选自皮肤、肝、肾及肺的纤维变性病；所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症、良性前列腺 增生和勃起功能障碍；所述神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和神经病性疼痛；所述炎性疾病选自牛皮癣、多发性硬化、关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和慢性阻塞性肺病。
本公开进一步涉及一种通式(M)、通式(G)、通式(G-1)、通式(G-2)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)以及表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症，其中所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；其中所述纤维变性病选自皮肤、肝、肾及肺的纤维变性病；所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症、良性前列腺增生和勃起功能障碍；所述神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和神经病性疼痛；所述炎性疾病选自牛皮癣、多发性硬化、关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和慢性阻塞性肺病。优选地，本公开所述的外周动脉疾病选自血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症和雷诺氏病或雷诺氏综合症。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是DeltecCADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子的直链或支链基团(即C 1-20烷基)，优选含有1至12个碳原子的烷基(即C 1-12烷基)，更优选为含有1至6个碳原子的烷基(即C 1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正 己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述，优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C 2-12烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即C 2-6烯基)。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基(即C 2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C 2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选具有3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即3至12元环烷基)，优选包含3至8个碳原子，更优选具有3至6个碳原子(即3至6元环烷基)，最优选具有5或6个碳原子(即5或6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁 基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺环烷基)。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基等多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元、6元/4元或6元/5元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键(即5至20元稠环烷基)。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键(即5至20元桥环烷基)。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选为双环、三环等四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括 等；优选
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳(即3至20元杂环基)。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂戊环基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环环、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键(即5至20元螺杂环基)。优选为6至14元(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基等多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至20元稠杂环基)。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即6至14元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳(即5至14元桥杂环基)。优选为6至14元(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子(例如1、2、3和4个)、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元杂芳基(5或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
本公开所述化合物的化学结构中，键 表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键 可以为 或者同时包含 两种构型。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开的化合物包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅 在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-， 13C-，或者 14C-富集的碳( 11C-， 13C-，或者 14C-碳标记； 11C-， 13C-，或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开的各种氘化形式的化合物是指与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为 质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C 1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变 化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(MA)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R选自烷基时，通式(MA)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(MA)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(MA)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
Z、G、R 0、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(M)中所定义。
方案二
本公开通式(MA)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ma-A)所示的化合物或其盐与通式(Ib-A)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(MA)所示的化合物或其盐；
其中：
Z、G、R、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(MA)中所定义。
方案三
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IA)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
G、R 1至R 11和n如通式(I)中所定义。
方案四
本公开通式(IA)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ia-A)所示的化合物或其盐与通式(Ib-A)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(IA)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
G、R 1至R 11和n如通式(IA)中所定义。
方案五
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIA)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(II)中所定义。
方案六
本公开通式(IIA)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIa-A)所示的化合物或其盐与通式(Ib-A)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(IIA)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(IIA)中所定义。
方案七
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(III)中所定义。
方案八
本公开通式(IIIA)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIa-A)所示的化合物或其盐与通式(IIIb-A)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(IIIA)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(IIIA)中所定义。
方案九
本公开通式(G)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(GA)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R为烷基时，通式(GA)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(GA)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(GA)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐；
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G)中所定义。
方案十
本公开通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(G-1A)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R为烷基时，通式(G-1A)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(G-1A)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(G-1A)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐；
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1)中所定义。
方案十一
本公开通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(G-2A)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(G-2)所示的化合物或其 可药用的盐；
其中：
R为烷基或 优选地，R为烷基或
R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
条件为，当R为烷基时，通式(G-2A)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
当R为 时，通式(G-2A)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(G-2A)所示的化合物或其盐在金属催化剂(优选四(三苯基膦)钯)和亲核试剂(优选二乙胺或四氢吡咯)的作用下脱去R w，得到R 0为 的通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-2)中所定义。
方案十二
本公开通式(G-1A)或通式(G-2A)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ga-A)所示的化合物或其盐与通式(IVb-A)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(G-1A)或通式(G-2A)所示的化合物或其盐；
其中：
环A、Z、G、R、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1A)或通式(G-2A)中所定义。
方案十三
本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV)中所定义。
方案十四
本公开通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)中所定义。
方案十五
本公开通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IV-2A)所示的化合物或其盐在酸存在下发生酯水解反应得到通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-2)中所定义。
方案十六
本公开通式(IV-1A)或通式(IV-2A)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVa-A)所示的化合物或其盐与通式(IVb-A)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(IV-1A)或通式(IV-2A)所示的化合物或其盐；
其中：
R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；更优选地，R为叔丁基；
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1A)或通式(IV-2A)中所定义。
方案十七
本公开通式(M)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ma-A)所示的化合物或其盐与通式(MB)所示的化合物或其盐在碱性条件 下发生缩合酰化反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Z、G、R 0、R 1至R 3、R 5至R 11和n如通式(M)中所定义。
方案十八
本公开通式(I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ia-A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
G、R 1至R 11和n如通式(I)中所定义。
方案十九
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIa-A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4至R 11、m和n如通式(II)中所定义。
方案二十
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIa-A)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐在碱性条 件下发生缩合酰化反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如通式(III)中所定义。
方案二十一
本公开通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(Ga-A)所示的化合物或其盐与通式(GB)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(G-1)或通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G-1)或(G-2)中所定义。
方案二十二
本公开通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVa-A)所示的化合物或其盐与通式(IVB)所示的化合物或其盐在碱性条件下发生缩合酰化反应，得到通式(IV-1)或通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)或通式(IV-2)中所定义。
方案二十三
本公开通式(G-1)和通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(G)所示的化合物或其可药用的盐进行制备分离，得到通式(G-1)和通式(G-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、Z、G、R 0、R 1、R 2a、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(G)中所定义。
方案二十四
本公开通式(IV-1)和通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐进行制备分离，得到通式(IV-1)和通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
环A、R 2a、G、R 1、R 4、R 5a、R 5b、R 7、R 8、m和n如通式(IV-1)或通式(IV-2)中所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镉、氢氧化钠、一水合氢氧化锂、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，所述提供碱性条件的试剂为吡啶。
以上合成方案中所述的酸包括但不限于苯六甲酸、氮硫方酸、三氯乙酸，三硝基苯磺酸、三氟甲磺酸和三氟醋酸；优选地，所述的酸为三氟醋酸。
以上合成方案中所涉及的缩合酰化反应优选在缩合试剂存在下进行，所述的缩合试剂优选为1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、甲苯、1,4-二氧六环、水、 N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备色谱法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备色谱法使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品、阿达玛斯试剂有限公司、西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司、上海毕得医药科技有限公司、上海皓鸿生物医药科技有限公司、赛默飞世尔科技(中国)科技有限公司等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸1-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸1-2
第一步
(R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸苄酯1b
将化合物(R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸1a(11.5g，73.7mmol，采用专利申请“US2012115863A1”中说明书实施例18A公开的方法制备而得)和苄醇(8g,73.9mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，加入二异丙基乙基胺(29g,224.4mmol)，冷却至0℃，依次分批加入2-肟氰乙酸乙酯(13.6g,95.7mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(18.4g，96.0mmol)，随后自然升至室温搅拌反应10小时。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得标题化合物1b(11g，产率：61％)。
第二步
(3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸苄酯1d(非对映异构体混合物)
溶液A：化合物1b(80mg，0.324mmol)溶于甲苯(5mL)，用干冰丙酮浴冷却至-20℃，加入双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，974.14μL)，在-10℃搅拌15分钟。溶液B：化合物5-溴-2,3-二氢-1H-茚1c(64mg，0.324mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于甲苯(5mL)，氮气氛下加入醋酸钯(8mg，0.324mmol)、2-(2-二环己基膦苯基)-N,N-二甲基苯胺(25mg，0.063mmol)，室温搅拌10分钟。移除溶液A的干冰丙酮浴，将溶液B加到溶液A中，升至室温搅拌1小时，加热至85℃搅拌3小时，冷却至室温搅拌16小时。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物1d(非对映异构体混合物，50mg，产率：42％)。
第三步
(3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸1e(非对映异构体混合物)
化合物1d(50mg，0.137μmol)溶于水(1mL)和二氧六环(5mL)，加入氢氧化钠(20mg，0.50mmol)，50℃搅拌16小时。浓缩，加入10mL水，10mL二氯甲烷，萃取，用1M的盐酸酸化水相至pH为3。加入10mL乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品标题产物1e(非对映异构体混合物，37mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：271.2[M-1]。
第四步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯1g-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯1g-2
化合物1e(37mg，0.135mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，室温加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(27mg，0.202mmol，上海毕得医药科技有限公司)，搅拌30分钟。加入吡啶(32mg，0.404mmol)和(S)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯1f(39mg，0.131mmol，采用专利申请“US20130079412A1”中说明书实施例30A公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液。室温搅拌30分钟。浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1g-1或1g-2(70mg，产率：93％)。MS m/z(ESI)：572.0[M+23]。
第五步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸1-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸1-2
化合物1g-1或者1g-2(50mg，0.09mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，室温加入2 mL三氟醋酸，搅拌1小时。浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)；乙腈；15分钟梯度：65％-80％)纯化，得到标题化合物1-1或1-2(17mg，产率：38％)。
MS m/z(ESI)：494.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),9.70(s,1H),7.46(d,1H),7.34(dd,1H),7.30(s,1H),7.20(s,2H),7.11–7.05(m,1H),4.05(d,1H),2.84(q,4H),2.67–2.53(m,3H),2.24(q,1H),2.06–1.94(m,2H),0.93(s,1H),0.88–0.76(m,3H),0.49(s,1H),0.26(d,2H),0.06(s,1H)。
实施例2
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸2-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸2-2
第一步
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酸苄酯2b(非对映异构体混合物)
溶液A：化合物1b(86mg，0.349mmol)，溶于甲苯(5mL)，用干冰丙酮浴冷却至-20℃，加入双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(1M，1mL)，在-10℃搅拌15分钟。溶液B：化合物2-溴萘2a(71mg，0.342mmol，上海毕得医药科技有限公司)溶于甲苯(5mL)，氮气氛下加入醋酸钯(8mg，0.324mmol)和2-(2-二环己基膦苯基)-N,N-二甲基苯胺(27mg，0.068mmol)，室温搅拌10分钟。移除溶液A的干冰丙酮浴，将溶液B加到溶液A中，室温搅拌1小时，85℃搅拌3小时，室温搅拌16小时。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化得到标题产物2b(非对映异构体混合物，50mg，产率：38％)。
第二步
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酸2c(非对映异构体混合物)
化合物2b(50mg，0.137μmol)溶于水(1mL)和二氧六环(5mL)，加入氢氧化钠(40mg，1mmol)，50℃搅拌16小时。浓缩，加入10mL水，10mL二氯甲烷，萃取，用1M盐酸酸化水相至pH为3。加入10mL乙酸乙酯萃取。有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品标题产物2c(非对映异构体混合物，37mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：281.1[M-1]。
第三步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯2d-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯2d-2
化合物2c(37mg，0.131mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，室温加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(26mg，0.194mmol)，搅拌30分钟。加入吡啶(31mg，0.391mmol)和化合物1f(38mg，0.128mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液。室温搅拌30分钟。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物2d-1或2d-2(50mg，产率：68％)。
MS m/z(ESI)：582.0[M+23]。
第四步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸2-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(萘-2-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸2-2
化合物2d-1或2d-2(50mg，0.89mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，室温加入2mL三氟醋酸，搅拌1小时。浓缩后用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)，乙腈；15分钟梯度：67％-77％)纯化，得到标题化合物2-1或2-2(40mg，产率：89％)。
MS m/z(ESI)：504.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.01(s,1H),9.89(s,1H),8.05–7.84(m,4H),7.62(d,1H),7.57–7.48(m,2H),7.42(d,1H),7.33(dd,1H),7.08(dd,1H),4.28(d,1H),3.49(d,1H),2.66–2.54(m,2H),2.23(d,1H),0.97–0.90(m,1H),0.84(dd,3H),0.52–0.42(m,1H),0.32–0.16(m,2H),0.04(q,1H)。
实施例3
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸3-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸3-2
第一步
(3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸苄酯3b(非对映异构体混合物)
溶液A：化合物1b(3.50g，14.21mmol)溶于甲苯(100mL)。用干冰丙酮浴冷却至-20℃，加入1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(21.3mL)，在-10℃搅拌15分钟。溶液B：化合物5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷3a(3.68g，15.53mmol)溶于甲苯(20mL)，氮气氛下加入醋酸钯(319mg，1.42mmol)、2-(2-二环己基膦苯基)-N,N-二甲基苯胺(1.12g，2.85mmol)，室温搅拌20分钟。移除溶液A的干冰丙酮浴，将溶液B加到溶液A中，升至室温搅拌1小时，加热至80℃搅拌3小时，冷却至室温搅拌2小时。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物3b(非对映异构体混合物，2.3g，产率：40.2％)。
第二步
(3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸3c(非对映异构体混合物)
化合物3b(2.30g，5.71mmol)溶于水(6mL)和二氧六环(30mL)，加入氢氧化钠(1.83g，45.75mmol)，60℃搅拌16小时。浓缩，加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(30mL)，水相用1M的盐酸酸化至pH为1～2，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩，得到粗品标题产物3c(非对映异构体混合物，888mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：311.2[M-1]。
第三步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯3d-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯3d-2
化合物3c(888mg，2.84mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，室温加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(608mg，4.55mmol)，室温搅拌30分钟。加入吡啶(562mg，7.10mmol)和化合物1f(841mg，2.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。室温搅拌30分钟。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物3d-1或3d-2(1.22g，产率：72.7％)。
MS m/z(ESI)：588.4[M-1]。
第四步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸3-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸3-2
化合物3d-1或3d-2(280mg，0.47mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)，室温加入三氟醋酸(2mL)，搅拌2小时。浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)；乙腈，15分钟梯度：65％-80％)纯化，得标题化合物3-1或3-2(105mg，产率：41.4％)。
MS m/z(ESI)：534.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.1-11.9(brs,1H),9.82(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13-7.04(m,1H),4.15(d,1H),3.37-3.32(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.29-2.20(m,1H),0.99-0.90(m,1H),0.82(d,3H),0.53-0.44(m,1H),0.32-0.25(m,1H),0.24-0.18(m,1H),0.10-0.02(m,1H)。
实施例4
(S)-3-环丙基-3-(3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3- 甲基丁酰胺基)-4-甲基苯基)丙酸4-1
或
(S)-3-环丙基-3-(3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-甲基苯基)丙酸4-2
化合物3-1或3-2(30mg，0.056mmol)、三甲基环三硼氧烷(3M,189μL,0.565mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(8mg,0.012mmol)、磷酸钾(36mg，0.169mmol)混合于反应瓶中，加入二甲苯(2mL)，水(0.7mL)。氮气氛下，微波加热至150℃，搅拌反应0.5小时。冷却，浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)，乙腈；15分钟梯度：65％-80％)纯化，得标题化合物4-1或4-2(13mg，产率：45％)。
MS m/z(ESI)：512.1[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.47-11.64(brs,1H),9.61(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.22-7.16(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.00-6.94(m,1H),4.00(d,1H),2.68-2.51(m,3H),2.25-2.18(m,1H),1.97(s,3H),0.99-0.88(m,1H),0.82(d,3H),0.52-0.42(m,1H),0.30-0.24(m,1H),0.23-0.14(m,1H),0.09-0.01(m,1H)。
实施例5
(S)-3-(3-((2S,3R)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸5-1
或
(S)-3-(3-((2R,3R)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸5-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为4-溴-1,2-亚甲二氧基苯，制得标题化合物5-1或5-2(5mg,产率40％)。
MS m/z(ESI)：498.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.04(s,1H),9.72(s,1H),7.50-7.31(m,2H),7.22-7.08(m,2H),7.00(d,1H),6.92(s,1H),6.02(d,2H),4.03(d,1H),2.68-2.56(m,2H),2.29-2.22(m,1H),0.99-0.90(m,1H),0.83(d,3H),0.53-0.47(m,1H),0.34-0.27(m,1H),0.27-0.21(m,1H),0.10-0.04(m,1H)。
实施例6
3-(4-溴-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸6-1
或
3-(4-溴-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸6-2
第一步
(4-溴-3-硝基苯基)(环丙基)甲基酮6b
(4-溴苯基)(环丙基)甲基酮6a(5g，22.2mmol)，称于反应瓶中，冷却至-20℃，加入发烟硝酸(7.81g，118mmol，95％)缓慢恢复至5-10℃搅拌反应2.5小时，将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物6b(2.95g，产率：49％)。
第二步
3-(4-溴-3-硝基苯基)-3-环丙基丙烯酸叔丁酯6c(顺反异构体混合物)
氮气氛下，将氢化钠(309mg，8.06mmol，纯度60％)分散于干燥的四氢呋喃(6mL)中，冷却至0℃，随后缓慢滴加二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1.82g,7.22mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温搅拌反应1小时。再次冷却至0℃，缓慢滴加化合物6b(1.5g，5.56mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，室温搅拌反应8小时，饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相后饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B 纯化得到标题化合物6c(顺反异构体混合物，1.62g，产率：79％)。
第三步
(±)-3-(3-氨基-4-溴苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯6d
化合物6c(1.1g，2.98mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入10％钯碳(233mg，0.119mmol)，氢气氛下，搅拌反应18小时。过滤浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的碳酸氢铵)；乙腈；25分钟梯度：65％-80％)纯化，得到标题化合物6d(100mg，产率：10％)。
第四步
3-(4-溴-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯6e-1(非对映异构体混合物)
或
3-(4-溴-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯6e-2(非对映异构体混合物)
将化合物3c(62mg，0.197mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，室温加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(29mg，0.22mmol)，室温搅拌30分钟。加入吡啶(57mg，0.72mmol)和化合物6d(67mg，0.197mmol)的二氯甲烷(2mL)的溶液，室温搅拌30分钟。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物6e-1或6e-2(非对映异构体混合物，45mg，产率：36％)。
MS m/z(ESI)：634.3[M-1]。
第五步
3-(4-溴-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸6-1(非对映异构体混合物)
或
3-(4-溴-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸6-2(非对映异构体混合物)
化合物6e-1或6e-2(55mg，0.086mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)，室温加入1mL三氟醋酸，搅拌2小时。浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)，乙腈；15分钟梯度：65％-80％)纯化，得到标题产物6-1或6-2(非对映异构体混合物，15mg,产率：30％)。
MS m/z(ESI)：578.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.47(d,1H),7.42-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.12-7.02(m,1H),3.99(d,1H),3.44-3.32(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.41-2.22(m,1H),1.03-0.95(m,1H),0.91(d,3H),0.61-0.49(m,1H),0.42-0.35(m,1H),0.35-0.28(m,1H),0.17-0.04(m,1H)。
实施例7
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸7-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸7-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物5-溴-2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧戊环，制得标题化合物7-1或7-2(20mg,产率：45％)。
MS m/z(ESI)：526.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.54(s,1H),7.33(d,1H),7.10(d,1H),6.88(s,1H),6.87(d,1H),6.73(d,1H),3.88(d,1H),3.30-3.22(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.38-2.29(m,1H),1.67(s,3H),1.66(s,3H),1.08-0.99(m,1H),0.93(d,3H),0.64-0.56(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.36-0.29(m,1H),0.20-0.12(m,1H)。
实施例8
(S)-3-(3-((2S,3R)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基-2,2-d 2)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸8-1
或
(S)-3-(3-((2R,3R)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基-2,2-d 2)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸8-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物5-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-2,2-d 2(可由化合物4-溴-1,2-亚甲二氧基苯与氘代二溴甲烷氢氘置换而得)制得标题化合物8-1或8-2(35mg,产率：67％)。
MS m/z(ESI)：500.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.53(s,1H),7.33(d,1H),7.10(d,1H),6.99(s,1H),6.93(d,1H),6.82(d,1H),3.91(d,1H),3.31-3.27(m,1H),2.79-2.64(m,2H),2.37-2.29(m,1H),1.05-1.01(m,1H),0.92(d,3H),0.63-0.56(m,1H),0.45-0.38(m,1H),0.35-0.29(m,1H),0.18-0.11(m,1H)。
实施例9
(S)-3-(3-((2R,3R)-2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸9-1
或
(S)-3-(3-((2S,3R)-2-(苯并[b]噻吩-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸9-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-溴苯并[b]噻吩，制得标题化合物9-1或9-2(40mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI)：510.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.02(s,1H),7.95(d,1H),7.86(d,1H),7.50(d,1H),7.44(s,1H),7.41-7.33(m,3H),7.13(dd,1H),4.62(d,1H),2.71-2.53(m,3H),2.30-2.23(m,1H),0.98(d,3H),0.96-0.91(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.33-0.21(m,2H),0.08(m,1H)。
实施例10
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸10-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(5-氯噻吩-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸10-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-溴-5-氯噻吩，制得标题化合物10-1或10-2(15mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI)：492.2[M-1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.58(d,1H),7.37(d,1H),7.14(dd,1H),6.95(d,1H),6.91(d,1H),4.32(d,1H),3.21-3.12(m,1H),2.80-2.66(m,2H),2.40-2.32(m,1H),1.09-1.01(m,1H),1.04(d,3H),0.65-0.58(m,1H),0.48-0.40(m,1H),0.37-0.30(m,1H),0.21-0.13(m,1H)。
实施例11
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸11-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸11-2
第一步
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁酸苄酯11b(非对映异构体混合物)
将化合物1b(120mg，0.487mmol)、6-溴-1-甲基-1H-吲哚11a(102mg，0.49mmol)，醋酸钯(11mg，0.049mmol)以及2-(2-二环己基膦苯基)-N,N-二甲基苯胺(29mg，0.073mmol)加入反应瓶中，氮气氛下，加入干燥的甲苯(4mL)，搅拌溶解10min后用干冰丙酮浴冷却至-20℃，加入双三甲基硅基氨基锂的甲苯溶液(1mL，1M)，低温搅拌15分钟后加热至85℃搅拌反应5小时。浓缩后残余物用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物11b(非对映异构体混合物，146mg，产率：80％)。
第二步
(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁酸11c(非对映异构体混合物)
化合物11b(146mg，0.389mmol)溶于水(1mL)和二氧六环(5mL)中，加入氢氧化钠(78mg，1.95mmol)，60℃搅拌反应10小时。冷却至室温，浓缩，加入10mL水，二氯甲烷(30mL×3)洗涤，水相用1M的盐酸酸化至pH约为3，二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到粗产物11c(非对映异构体混合物，102mg)。
第三步
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸11-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸11-2
化合物11c(50mg，0.175mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，室温加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(23mg，0.175mmol)，室温搅拌30分钟。加入吡啶(28mg，0.35mmol)和(S)-3-(3-氨基-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸11d(42mg，0.175mmol，可由化合物1f经三氟乙酸脱叔丁酯而得)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌1小时。浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)，乙腈；15分钟梯度：65％-80％)纯化，得标题化合物11-1或11-2(55mg，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：507.1[M-1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.57(d,1H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.30(d,1H),7.19(s,1H),7.15(d,1H),7.08(d,1H),6.44(s,1H),4.07(d,1H),3.84(s,3H),3.46-3.38(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.37-2.29(m,1H),1.06-0.97(m,1H),0.91(d,3H),0.63-0.55(m,1H),0.44-0.36(m,1H),0.35-0.29(m,1H),0.17-0.10(m,1H)。
实施例12
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸12-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸12-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物6-溴-1-甲基-1H-吲唑，制得标题化合物12-1或12-2(25mg，产率：36％)。
MS m/z(ESI)：506.1[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.84(s,1H),8.02(s,1H),7.74(d,1H),7.69(s,1H),7.42(d,1H),7.34(d,1H),7.24(d,1H),7.08(dd,1H),4.24(d,1H),4.04(s,3H),3.53-3.43(m,1H),2.67-2.53(m,2H),2.27-2.20(m,1H),0.97-0.89(m,1H),0.82(d,3H),0.51-0.44(m,1H),0.31-0.19(m,2H),0.08-0.02(m,1H)。
实施例13
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸13-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸13-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物5-溴-1-甲基-1H-吲唑，制得标题化合物13-1或13-2(40mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI)：506.1[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.79(s,1H),8.07(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.43(s,1H),7.34(d,1H),7.08(d,1H)4.21(d,1H),4.04(s,3H),3.46-3.38(m,1H),2.67-2.54(m,2H),2.28-2.20(m,1H),0.97-0.89(m,1H),0.79(d,3H),0.52-0.45(m,1H),0.32-0.19(m,2H),0.09-0.02(m,1H)。
实施例14
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸14-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(5-氯吡啶-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸14-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-溴-5-氯吡啶，制得标题化合物14-1或14-2(18mg，产率：22％)。
MS m/z(ESI)：489.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.94(s,1H),8.67(d,1H),8.00(dd,1H),7.64(d,1H),7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.11(dd,1H),4.33(d,1H),3.54-3.42(m,1H),2.65(dd,1H),2.58(dd,1H),2.29-2.22(m,1H),0.99-0.90(m,1H),0.86(d,3H),0.53-0.46(m,1H),0.33-0.21(m,2H),0.10-0.04(m,1H)。
实施例15
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(5-氯嘧啶-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸15-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(5-氯嘧啶-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸15-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-溴-5-氯嘧啶，制得标题化合物15-1或15-2(19mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI)：490.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.95(s,1H),9.02(s,2H),7.43(s,1H),7.36(d,1H),7.12(d,1H),4.48(d,1H),3.54-3.46(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.29-2.22(m,1H),0.99(d,3H),0.88-0.84(m,1H),0.54-0.46(m,1H),0.35-0.21(m,2H),0.10-0.04(m,1H)。
实施例16
(S)-3-(3-((2S,3R)-2-([1,1'-联苯基]-4-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸16-1
或
(S)-3-(3-((2R,3R)-2-([1,1'-联苯基]-4-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸16-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物4-溴-1,1'-联苯，制得标题化合物16-1或16-2(59mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI)：530.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),9.81(s,1H),7.70-7.65(m,3H),7.56-7.52(m,2H),7.48-7.43(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.08(dd,1H),4.17(d,1H),3.44-3.35(m,1H),2.63(dd,1H),2.55(dd,1H),2.27-2.20(m,1H),0.98-0.89(m,1H),0.84(d,3H),0.51-0.45(m,1H),0.31-0.19(m,2H),0.08-0.02(m,1H)。
实施例17
(S)-3-(3-((2S,3R)-2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸17-1
或
(S)-3-(3-((2R,3R)-2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)-4-氯苯基)-3-环丙基丙酸17-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑，制得标题化合物17-1或17-2(39mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI)：521.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.89(s,1H),8.14(s,2H),8.07-8.02(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.44(d,1H),7.36(d,1H),7.11(dd,1H),4.21(d,1H),3.44-3.35(m,1H),2.68-2.54(m,2H),2.29-2.21(m,1H),0.99-0.91(m,1H),0.85(d,3H),0.53-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。
实施例18
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(8-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸18-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(8-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸18-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物7-溴-1-氯萘，制得标题化合物18-1或18-2(50mg，产率：43％)。
MS m/z(ESI)：536.0[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),9.97(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,1H),7.96(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.53(dd,1H),7.41(d,1H),7.35(d,1H),7.10(d,1H),4.40(d,1H),3.55-3.46(m,1H),2.64(dd,1H),2.57(dd,1H),2.28-2.20(m,1H),0.98-0.90(m,1H),0.83(d,3H),0.52-0.45(m,1H),0.32-0.19(m,2H),0.08-0.02(m,1H)。
实施例19
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(7-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸19-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(7-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸19-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-溴-7-氯萘，制得标题化合物19-1或19-2(40mg，产率：36％)。
MS m/z(ESI)：538.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),7.89-7.68(m,4H),7.54(d,1H),7.45(d,1H),7.20(d,1H),6.90(s,1H),3.89(d,1H),3.60-3.49(m,1H),2.88-2.56(m,2H),2.40-2.25(m,1H),0.98(d,3H),0.94-0.82(m,1H),0.62-0.47(m,1H),0.46-0.34(m,1H),0.32-0.18(m,1H),0.15-0.04(m,1H)。
实施例20
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(6-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸20-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(6-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸20-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物2-溴-6-氯萘，制得标题化合物20-1或20-2(45mg,产率：35％)。
MS m/z(ESI)：538.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.02(s,1H),9.92(s,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.69(d,1H),7.55(d,1H),7.42(s,1H),7.34(d,1H),7.10(d,1H),4.29(d,1H),3.55-3.45(m,1H),2.64(dd,1H),2.56(dd,1H),2.28-2.20(m,1H),0.96-0.92(m,1H),0.82(d,3H),0.52-0.45(m,1H),0.32-0.19(m,2H),0.08-0.02(m,1H)。
实施例21
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(5-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸21-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(5-氯萘-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸21-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物6-溴-1-氯萘，制得标题化合物21-1或21-2(60mg，产率：52％)。
MS m/z(ESI)：536.2[M-1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ8.28(d,1H),8.03(d 1H),7.87(d,1H),7.77(dd,1H),7.63(d,1H),7.51-7.46(m,2H),7.31(d,1H),7.09(dd,1H),4.22(d,1H),3.56-3.46(m,1H),2.73(dd,1H),2.66(dd,1H),2.34-2.28(m,1H),1.06-0.96(m,1H),0.92(d,3H),0.62-0.54(m,1H),0.43-0.35(m,1H),0.33-0.27(m,1H),0.17-0.10(m,1H)。
实施例22
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸22-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸22-2
第一步
(3R)-4,4,4-三氟-2-(1H-茚-2-基)-3-甲基丁酸苄酯22b(非对映异构体混合物)
将化合物1b(100mg，0.406mmol)、2-溴-1H-茚22a(195mg,0.425mmol)，醋酸钯(9mg，0.040mmol)以及2-(2-二环己基膦苯基)-N,N-二甲基苯胺(31mg，0.078mmol)加入反应瓶中，氮气氛下，加入干燥的甲苯(4mL)，搅拌溶解10分钟后用干冰丙酮浴冷却至-20℃，加入双三甲基硅基氨基锂的甲苯溶液(0.6mL,1M)，低温搅拌15分钟后加热至85℃搅拌反应5小时。浓缩后残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题产物22b(非对映异构体混合物，109mg，产率：75％)。
第二步
(3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸22c(非对映异构体混合物)
化合物22b(109mg，0.302mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)和甲醇(5mL)，加入10％钯碳(32mg，0.032mmol)，氢气氛下，搅拌反应8小时。过滤浓缩得到粗产物22c(非对映异构体混合物，46mg，产率：56％)。
第三步
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯22d-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸叔丁酯22d-2
化合物22c(46mg，0.169mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，室温加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(23mg，0.175mmol)，室温搅拌30分钟。加入吡啶(40mg，0.505mmol)和化合物1f(50mg，0.169mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌1小时。浓缩 后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的碳酸氢铵)，乙腈；15分钟梯度：65％-80％)纯化，得标题化合物22d-1或22d-2(10mg，产率：11％)。
第四步
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸22-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸22-2
化合物22d-1或22d-2(10mg，0.018mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，室温加入2mL三氟醋酸，搅拌2小时。浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters 2545，色谱柱：SharpSil-T C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)，乙腈；15分钟梯度：65％-80％)纯化，得标题化合物22-1或22-2(3mg，产率：33％)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.75(s,1H),7.74-7.65(m,1H),7.35(d,1H),7.24-7.14(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.65(s,1H),4.13(d,1H),3.13-3.05(m,2H),3.04-2.79(m,4H),2.29-2.23(m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.48-1.41(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.86(d,3H),0.49-0.42(m,1H),0.30-0.19(m,2H),0.06-0.01(m,1H)。
实施例23
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(喹啉-7-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸23-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(喹啉-7-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸23-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物7-溴喹啉，制得标题化合物23-1或23-2(25mg，产率：29％)。
MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.16(d,1H),9.02(d,1H),8.40(s,1H),8.31(d,1H),8.07(d,1H),7.98(s,1H),7.50(s,1H),7.31(d,1H),7.11(d,1H),4.41(d,1H),3.60-3.50(m,1H),2.74(dd,1H),2.66(dd,1H),2.34-2.27(m,1H),1.05-0.98(m,1H), 0.95(d,3H),0.63-0.53(m,1H),0.44-0.24(m,2H),0.18-0.07(m,1H)。
实施例24
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-2-(异喹啉-3-基)-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸24-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-2-(异喹啉-3-基)-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸24-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物3-溴异喹啉，制得标题化合物24-1或24-2(15mg,产率：31％)。
MS m/z(ESI)：505.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.42(s,1H),8.22(d,1H),8.06(s,1H),8.03(d,1H),7.93-7.89(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.75(s,1H),7.32(d,1H),7.08(d,1H),4.33(d,1H),3.68-3.57(m,1H),2.75(dd,1H),2.67(dd,1H),2.36-2.28(m,1H),1.00(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.44-0.28(m,2H),0.17-0.11(m,1H)。
实施例25
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(喹啉-3-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸25-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(喹啉-3-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸25-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物3-溴喹啉，制得标题化合物25-1或25-2(30mg，产率：33％)。
MS m/z(ESI)：505.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ9.15(s,1H),8.83(s,1H),8.20-8.14(m,2H),8.02-7.97(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.53(s,1H),7.34(d,1H),7.13(d,1H),4.40(d,1H),3.66-3.55(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.36-2.27(m,1H),1.02(d,3H),0.95-0.88(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.44-0.27(m,2H),0.17-0.10(m,1H)。
实施例26
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸26-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸26-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为6-溴-1,4-苯并二噁烷，制得标题化合物26-1或26-2(30mg，产率：25％)。
MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.53(s,1H),7.33(d,1H),7.10(d,1H),6.97(s,1H),6.91(d,1H),6.84(d,1H),4.26(s,4H),3.86(d,1H),3.30-3.21(m,1H),2.75(dd,1H),2.68(dd,1H),2.36-2.30(m,1H),1.07-0.99(m,1H),0.91(d,3H),0.64-0.56(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.36-0.28(m,1H),0.19-0.12(m,1H)。
实施例27
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸27-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸27-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为7-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并[b][1,4]噁嗪，制得标题化合物27-1或27-2(30mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI)：525.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.54(s,1H),7.33(d,1H),7.09(d,1H),6.88(d,1H),6.81(s,1H),6.72(d,1H),4.32-4.29(m,2H),3.79(d,1H),3.44-3.37(m,1H),3.28-3.24(m,2H),2.90(s,3H),2.75(dd,1H),2.68(dd,1H),2.36-2.30(m,1H),1.07-1.00(m,1H),0.91(d,3H),0.63-0.56(m,1H),0.46-0.38(s,1H),0.37-0.29(m,1H),0.19-0.12(s,1H)。
实施例28
(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸28-1
或
(S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸28-2
采用实施例3的合成路线，将第一步的原料3a替换为化合物6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，制得标题化合物28-1或28-2(20mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI)：525.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.54(s,1H),7.33(d,1H),7.10(d,1H),6.81(s,1H),6.71-6.60(m,2H),4.30-4.24(m,2H),3.83(d,1H),3.38-3.34(m,1H),3.29-3.24(m,2H),2.91(s,3H),2.75(dd,1H),2.68(dd,1H),2.37-2.30(m,1H),1.08-0.99(m,1H),0.92(d,3H),0.65-0.56(m,1H),0.46-0.38(m,1H),0.36-0.29(m,1H),0.19-0.12(m,1H)。
实施例29
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5- 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸29-1
或
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸29-2
第一步
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸烯丙基酯29b-1
或
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸烯丙基酯29b-2
将化合物3-1或3-2(90mg，0.169mmol)和(2S,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸烯丙基酯29a(40mg，0.169mmol，采用文献“Journal of Organic Chemistry 2006,71(26),9628-9636”中化合物2的合成方法制备而得)溶于乙腈(8mL)，依次加入N-甲基吗啡啉(60mg，0.591mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(77mg，0.202mmol)，室温搅拌反应10小时，加乙酸(41mg，0.676mmol)淬灭反应，直接浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物29b-1或29b-2(57mg，产率：45％)。
第二步
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸29-1
或
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2R,3R)-2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸29-2
将化合物29b-1或29b-2(15mg，0.02mmol)溶于乙腈(1mL)，冷却至0℃，加入四(三苯基膦)钯(4mg，0.004mmol)和四氢吡咯(4mg，0.04mmol)，搅拌反应1小时，浓缩后残余物用高效液相色谱法(Waters SQD2，色谱柱：Welch Xtimate C18 150*30mm,5μm；流动相：水(含0.1％的三氟醋酸)，乙腈；17分钟梯度：35％-95％)纯化，得标题化合物29-1或29-2(5mg，产率：35％)。
MS m/z(ESI)：708.0[M-1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.50-7.44(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.36-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.12(m,1H),5.40-5.34(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.52-3.37(m,4H),2.92-2.74(m,2H),2.46-2.37(m,1H),1.11-1.00(m,1H),0.92(d,3H),0.64-0.55(m,1H),0.46-0.32(m,2H),0.19-0.11(m,1H)。
实施例30
(2S,3S,4S,5R)-6-(((S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酰基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸30
采用实施例29的合成路线，将第一步的原料3-1或3-2替换为(S)-3-(4-氯-3-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酰胺基)苯基)-3-环丙基丙酸 (Runcaciguat，参考文献“Journal of Medicinal Chemistry 2021,64(9),5323-5344”中化合物45的合成方式制备而得)，制得标题化合物30(20mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI)：662.0[M-1]。
1H NMR(500MHz,CD 3OD)δ7.54-7.44(m,3H),7.44-7.37(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.16-7.08(m,1H),5.48-5.38(m,1H),4.08-3.83(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.48-3.37(m,3H),2.96-2.76(m,2H),2.46-2.32(m,1H),1.10-0.98(m,1H),0.90(d,3H),0.66-0.56(m,1H),0.47-0.30(m,2H),0.19-0.09(m,1H)。
生物学评价
测试例1、本公开化合物对过表达sGC的CHO-K1细胞产生cGMP的激动和/或激活效应
以下方法用来测定本公开化合物在有血红素-依赖性sGC抑制剂1H-1,2,4-噁二唑并-(4,3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)时对过表达sGC的CHO-K1细胞产生cGMP的激动和/或激活效应。实验方法简述如下：
一、实验材料及仪器
1.CHO-K1/sGC(上海恒瑞医药有限公司，NA)
2.cGMP kit(cisbio，62GM2PEH)
3. 384孔板(Corning，4513)
4.U型底96孔板(Corning，3795)
5.Earle's平衡盐溶液(EBSS)(上海源培生物科技股份有限公司，B610KJ)
6. 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)(sigma，I7018-1G)
7.BSA(生工生物工程股份有限公司，9048-46-8)
8.MgCl 2(sigma，68475-100ML-F)
9.HEPES(Gibco，15630-080)
10.DMEM/F12培养基(GE，SH30023.01)
11.G418.Sulfate(ENZO，ALX-380-013-G005)
12.Hygromycin B(Thermo，10687-010)
13.酶标仪(BMG，PHERAsta)
14.细胞计数仪(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)
二、实验步骤
CHO-K1/sGC细胞培养在完全培养基(含10％FBS，1mg/mL G418，200μg/mL Hygromycin B的DMEM/F12培养基)中，一周传代2～3次，传代比列1:8或1:15。传代时，用胰酶消化细胞后转至离心管中，1200rpm离心3分钟，弃去上清培养基残液，用完全培养基重悬细胞。
实验时，用胰酶消化细胞，离心弃去上清后，用实验缓冲液(EBSS含有5mM MgCl 2，10mM HEPES，0.05％BSA，500μM IBMX)洗细胞一次，离心后弃去残液，用实验缓冲液重悬细胞。用细胞计数仪计数后调整密度为2×10 6细胞/mL，5μL/ 孔加入到384孔板中。然后在ODQ实验孔中加入用实验缓冲液稀释至0.5mM的ODQ 2μL/孔，在37℃恒温箱中孵育30分钟。将待测样品用DMSO稀释至1.11mM，然后3倍梯度稀释成10个浓度，并设置空白孔。取配制成梯度浓度的待测化合物溶液3μL加入到97μL的实验缓冲液中配制成含化合物的实验缓冲液。取3μL上述含化合物的实验缓冲液加入到384孔板中，在37℃恒温箱中孵育30分钟。然后根据cGMP kit说明书进行实验。用PHERAstar酶标仪的HTRF程序读取信号值，使用GraphPad软件处理数据，试验结果见表1。
表1本公开化合物对过表达sGC的CHO-K1细胞产生的cGMP的激动和/或激活效应
注：MEC＝最小的有效浓度
结论：本公开化合物对过表达sGC的CHO-K1细胞产生了很强的cGMP的激动和/或激活效应。
测试例2、本公开化合物在重组人肝细胞系HepG2中对细胞色素P450同工酶CYP3A4的诱导活性
核受体家族成员孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)是诱导细胞色素P450同工酶CYP3A4表达的主要转录调控因子，可被多种外源性物质激活。PXR通过与视黄醛X受体(retinoid X receptor,RXR)结合形成异二聚体发挥功能，PXR-RXR与CYP3A4基因上游调控序列相结合，上调CYP3A4的表达。将CYP3A4基因的 两个启动子克隆至荧光素酶基因的上游，通过与含人PXR基因的质粒共同转染人肝癌细胞系HepG2，构建荧光素酶报告基因系统，通过测定荧光信号检测化合物对CYP3A4的诱导活性。
实验方法简述如下：
一、试剂与仪器
(1)pcDNA3.1-hPXR质粒及pGL4.17-CYP3A4-5’promoter-luc质粒(内部构建，参考文献为“Biochemical Pharmacology 2004,68(12),2347–2358”)
(2)胎牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)(Thermo Fisher Scientific,10099-141)
(3)0.25％Trypsin-EDTA(1x)，酚红(Thermo Fisher Scientific，25200-072)
(4)HepatoZYME-SFM(Thermo Fisher Scientific，17705-021)
(5)MEM(EBSS)(GE Healthcare Life Sciences，SH30024.01)
(6) 3000转染试剂(Thermo Fisher Scientific，L3000001)
(7)ONE-Glo TM Luciferase Assay System(Promega，E6110)
(8)DMSO(Shanghai titanchem，G75927B)
(9)HepG2(ATCC,HB8065)
(10)Poly-D-Lysine 96孔微板，black/clear(BD，356692)
(11)96孔U底板(Corning,3795)
(12)Opti-MEM TM I减血清培养基(Thermo Fisher Scientific，31985070)
(13)酶标仪(PerkinElmer，VICTOR3)
(14)Rifampicin(Sigma,R3501)
二、实验步骤
(1)细胞培养和铺板
实验第一天，将HepG2细胞用0.25％Trypsin-EDTA充分消化，离心后重悬成单细胞悬液，用细胞培养液(EMEM+10％FBS)调整活细胞密度至2×10 5细胞/mL，以100μL/孔加入96孔细胞培养板(BD,356692)，在培养箱过夜培养(37℃，5％CO 2)。
(2)细胞转染
细胞用 3000转染试剂共同转染CYP3A4质粒(pGL4.17-CYP3A4-5’promoter-luc)和PXR质粒(pcDNA3.1-hPXR)。取一支离心管，加入400μL Opti-MEM，再加入CYP3A4质粒6.4μg和PXR质粒1.6μg，加入16μL P3000试剂，轻轻上下吹打混匀。另取一支离心管，加入400μL Opti-MEM，再加入24μL 3000转染试剂，充分混匀，室温放置5min，将两个离心管中的液体混合，室温放置10min。取出细胞培养板，更换新鲜培养液(EMEM+10％FBS)100μL/孔，再加入10μL/孔上述质粒混合物，37℃，5％CO 2条件下培养24小时。
(3)样品配制和加药
以DMSO配制20mM浓度的阳性对照Rifampicin以及受试化合物溶液；
分别取20mM浓度的阳性对照Rifampicin以及受试化合物溶液10μL，加入96孔U底板中，再加入40μL DMSO，充分混匀，稀释至4mM，再取10μL的4mM溶液至90μL DMSO中，充分混匀，稀释至0.4mM，将上述4mM及0.4mM的溶液各取5μL到195μL的HepatoZYME-SFM培养基中，配制成浓度为100μM及10μM的10×化合物溶液。另外取5μL DMSO至96孔U底板中，再加入195μL HepatoZYME-SFM培养基，稀释成2.5％DMSO。
取出细胞培养板，更换培养液为90μL/孔的HepatoZYME-SFM，再加入10μL/孔的10×化合物溶液，化合物终浓度为10μM和1μM，阳性对照为10μM Rifampicin，阴性对照为0.25％DMSO。37℃，5％CO 2条件下培养24小时。
(4)读板
在96孔细胞培养板中加入50μL/孔ONE-Glo试剂，室温下在避光处放置5分钟，置于酶标仪(PerkinElmer,VICTOR3)上读取化学发光值。
(5)数据处理
数据在GraphPad Prism8软件中处理，首先计算阴性对照(0.25％DMSO)化学发光(RLU)的平均值，将受试化合物各浓度的RLU平均值除以阴性对照RLU的平均值，求得诱导倍数(Fold of induction)，阳性对照10μM Rifampicin的诱导倍数应大于等于7，将诱导倍数减去1得到诱导增加倍数(Fold increase above DMSO control)，将受试化合物各浓度的诱导增加倍数除以阳性对照10μM Rifampicin的诱导增加倍数，再乘以100％，得到受试化合物各浓度的诱导增加倍数占10μM Rifampicin诱导增加倍数的百分比，根据10μM化合物的诱导增加倍数百分比来判定化合物诱导能力，小于15％为无诱导(Negative)，大于等于15％小于40％为微弱诱导(Weak)，大于等于40％小于69％为中等诱导(Moderate)，大于等于70％为强诱导(Strong)。
三、实验结果
以10μM Rifampicin为阳性对照，0.25％DMSO为阴性对照，使用HepG2荧光素酶报告基因系统对本受试化合物的体外PXR激活/CYP3A4诱导活性进行检测。
化合物Runcaciguat(参考文献“Journal of Medicinal Chemistry 2021,64(9),5323-5344”中化合物45)，结构为：
表2本公开化合物的体外PXR激活/CYP3A4诱导活性
结论：本公开化合物在HepG2荧光素酶报告基因系统中对CYP3A4无诱导，而Runcaciguat有中等程度诱导，提示本公开化合物在药物相互作用的评估上，对CYP3A4没有潜在的诱导作用，在联合使用经过CYP3A4代谢的药物时具有更安全的优势。
测试例3、本公开化合物谷胱甘肽加成产物试验
一、实验材料及仪器
1、磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工)
2、还原型辅酶II(以下简称NADPH，ACROS，A2646-71-1)
3、人肝微粒体(Corning Gentest，Lot No.9050002，Donor，35)
4、ACQUITY BEH C 18column，2.1×100mm，1.7μm(美国Waters公司)
5、谷胱甘肽(以下简称GSH,SIGMA,Lot No.:SLBW3322)
6、质控对照化合物(双氯芬酸，SIGMA，Lot No.:BCBB7312)
7、Dionex U3000 Q-Exactive Orbitrap串联高分辨质谱仪(Thermo Fisher Scientific)
二、实验步骤
2.1.受试化合物溶液配制：取受试化合物适量，精密称定，加入适量的DMSO溶解后混合均匀，配成浓度为30mM的储备溶液。将浓度为30mM的储备液用50％乙腈/水(v/v)稀释10倍，得到浓度为3.0mM的工作溶液1。将浓度为3.0mM的工作溶液1用PBS稀释10倍，得到300μM的工作溶液2。
2.2.肝微粒体溶液配制：取肝微粒体储存液(浓度为20mg/mL)适量，用浓度为100mM的磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释到1.43mg/mL微粒体溶液。
2.3.NADPH cofactor溶液的配制：称取NADPH和氯化镁适量，溶于适量的浓度为100mM的磷酸缓冲液(pH值为7.4)中，使得NADPH和氯化镁的浓度分别为10mM和30mM。
2.4.GSH溶液的配制：称取GSH适量，溶于适量的浓度为100mM的磷酸缓冲液(pH 7.4)中，配成浓度为50mM溶液。
2.5.体外孵育：精密移取40μL浓度为300μM的受试化合物工作液2，加入到1.5mL离心管中，再加入280μL浓度为1.43mg/mL的肝微粒体溶液，使得孵育体系中肝微粒体蛋白浓度为1mg/mL。再加入40μL浓度为10mM的NADPH溶液和40μL浓度为50mM的GSH溶液后，放入37℃恒温孵育箱中震荡孵育，并开始计时。孵育开始60min后，从孵育箱中取出孵育样品，加入1000μL冰冷乙腈溶液，终止反应并在室温放置10min后，12000rpm离心10min。移取全部上清液于离心管中，37℃真空浓缩至干。残留物用200μL 25％乙腈/水溶液复溶，12000rpm离心10min，移取上清液至1.5mL离心管中，吸取10μL进行LC/MS分析。对于空白样品，加入40μL PBS代替受试化合物工作液2。阳性对照双氯芬酸(10μM)同受试化合物。
采用MetWorks或者Compound discoverer软件对采集得到的数据进行处理并筛选潜在的GSH结合物。
表3本公开化合物的谷胱甘肽加成实验结果
化合物编号 谷胱甘肽结合产物
29-1或29-2 阴性
30 阳性
注：阴性表示实验中未检测到谷胱甘肽结合产物，阳性表示检测到谷胱甘肽结合产物。
结论：化合物29-1或29-2为化合物3-1或3-2的代谢产物，30为化合物Runcaciguat的代谢产物，本公开化合物的代谢产物与体内细胞中GSH不发生共价结合，与含游离巯基的蛋白发生共价结合引起细胞毒性的可能性低，相比Runcaciguat有更好的安全性。

Claims (27)

  1. 一种通式(M)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    R 0为氢原子或 优选地，R 0为氢原子或
    Z为N或CR 4；
    G为N或CR 4a；
    R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’，或者R 2与R 3和相连的碳原子形成环A，所述环A’和环A各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氘原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    当R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’时，R 3选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    当R 2与R 3和相连的碳原子形成环A时，R 1选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    R 5和R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烯基、炔基、氰基、氨基、硝基和R b中的一个或多个相同或不同的取代基取代；或者R 5和R 6和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
    R b选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    各个R 7相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、 烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    R 8选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和环烷基；
    R 9选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 8和R 9和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
    R 10和R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
    R 12a和R 12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 12a和R 12b与相连的氮原子一起形成杂环基；
    R 13选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
    n为0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    G为N或CR 4a；
    R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’，或者R 2与R 3和相连的碳原子形成环A，所述环A’和环A各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    当R 1与R 2和相连的碳原子形成环A’时，R 3选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    当R 2与R 3和相连的碳原子形成环A时，R 1选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    R 5和R 6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烯基、炔基、氰基、氨基、硝基和R b中的一个或多个相同或不同的取代基取代；或者R 5和R 6和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
    R b选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷 基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    各个R 7相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和硝基；
    R 8选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基和环烷基；
    R 9选自氢原子、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 8和R 9和相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
    R 10和R 11相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；
    R 12a和R 12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；或者R 12a和R 12b与相连的氮原子一起形成杂环基；
    R 13选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
    n为0、1、2、3或4。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    各个R 2a相同或不同，且各自独立地选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氧代基、烯基、炔基、-NR 12aR 12b、-NHC(O)R 13、-C(O)R 13和-C(O)OR 13；
    m为0、1、2、3或4；
    G、R 1、R 4至R 11、R 12a、R 12b、R 13和n如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 6、R 9和R 11相同或不同，且各自独立地为氢原子或C 1-6烷基。
  5. 根据权利要求1至4任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    G为CR 4a；
    环A、R 2a、R 4a、R 1、R 4、R 5、R 7、R 8、R 10、m和n如权利要求3中所定义。
  6. 根据权利要求1至5任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    G为CR 4a；
    环A、R 2a、R 4a、R 1、R 4、R 7、R 8、m和n如权利要求3中所定义。
  7. 根据权利要求6所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；其中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；优选地，R 5a和R 5b不同，且各自独立地为C 1-6烷基或卤代C 1-6烷基。
  8. 根据权利要求3至7中任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R 2a相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，且m为1、2、 3或4；或者m为0。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：环A选自6至10元芳基、5至10元杂芳基、3至8元环烷基和3至8元杂环基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：各个R 7相同或不同，且各自独立地为卤素或C 1-6烷基，且n为1、2、3或4；或者n为0；优选地，R 7为卤素，且n为1。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 8选自C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基和3至8元环烷基；优选地；R 8为C 1-6烷基或3至8元环烷基。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R 1、R 4和R 4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C 1-6烷基。
  13. 化合物或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
  14. 一种通式(MA)所示的化合物或其盐：
    其中：
    R为烷基或 优选地，R为烷基或
    R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
    Z、G、R 1至R 3、R 5至R 11和n如权利要求1中所定义。
  15. 根据权利要求14所述的通式(MA)所示的化合物或其盐，其为通式(IA)所示的化合物或其盐：
    其中：
    R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；
    G、R 1至R 11和n如权利要求2中所定义。
  16. 化合物或其盐，其选自以下任一化合物：
  17. 一种通式(IVa-A)、通式(IVa-A1)或通式(IVa-A2)所示的化合物或其盐：
    其中：
    R 5a和R 5b不同，且各自独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基；其中所述的烷基、烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、羟基、氰基、氨基和硝基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；其中当R 5a和R 5b之一为甲基时，另一个不为乙基或丙基；
    G为CR 4a；
    环A、R 2a、m、R 4a、R 1和R 4如权利要求6中所定义。
  18. 化合物或其盐，其选自以下结构：
  19. 一种制备根据权利要求1所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    通式(MA)所示的化合物或其盐发生反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
    其中：
    R为烷基或 优选地，R为烷基或
    R w为烷基或烯丙基；优选地，R w为烯丙基；
    条件为，当R选自烷基时，通式(MA)所示的化合物或其盐发生酯水解反应，得到R 0为氢原子的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
    当R为 通式(MA)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；优选地，当R为 时，通式(MA)所示的化合物或其盐脱去R w，得到R 0为 的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
    Z、G、R 0、R 1至R 3、R 5至R 11和n如权利要求1中所定义。
  20. 一种制备根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    通式(IA)所示的化合物或其盐发生水解反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
    其中：
    R为烷基；优选地，R为C 1-6烷基；
    G、R 1至R 11和n如权利要求2中所定义。
  21. 一种制备根据权利要求1所述的通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    通式(Ma-A)所示的化合物或其盐与通式(MB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
    其中：
    Z、G、R 0、R 1至R 3、R 5至R 11和n如权利要求1中所定义。
  22. 一种制备根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    通式(Ia-A)所示的化合物或其盐与通式(IB)所示的化合物或其盐发生缩合酰化反应，得到通式(I)所示的化合物或其可药用的盐；
    其中：
    G、R 1至R 11和n如权利要求2中所定义。
  23. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  24. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备sGC激动剂和/或激活剂中的用途。
  25. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求23所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防通过激动和/或激活sGC来减轻的疾病、病况或病症的药物中的用途，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、 肾病、肺动脉高压、炎性疾病、糖尿病、青光眼、肥胖、骨质疏松、纤维变性病、神经疾病、泌尿系统疾病和性功能障碍；优选地，所述的疾病、病况或病症选自心血管疾病、肺动脉高压和肾病；更优选地，所述肾病为慢性肾功能衰竭或慢性肾功能不全。
  26. 根据权利要求25所述的用途，其中所述心血管疾病选自高血压、动脉粥样硬化症、冠心病、腰椎管狭窄症、外周动脉疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、性腺机能减退、中风、冠状动脉痉挛、大脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤和血栓栓塞性病症；优选地，所述心血管疾病选自高血压、心肌梗死和心力衰竭。
  27. 根据权利要求25所述的用途，其中所述纤维变性病选自皮肤、肝、肾及肺的纤维变性病；所述泌尿系统疾病选自膀胱过动症、良性前列腺增生和勃起功能障碍；所述神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和神经病性疼痛；所述炎性疾病包括牛皮癣、多发性硬化、关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和慢性阻塞性肺病。
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