WO2000014085A1 - Composes heterocycliques oxygenes - Google Patents

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WO2000014085A1
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Etsuo Ohshima
Koji Yanagawa
Haruhiko Manabe
Ichiro Miki
Yoshiaki Masuda
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention has a phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory effect, and has an inflammatory allergic disease such as bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, nephritis, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatism, multiple sclerosis, Crohn's disease , Psoriasis, autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, central nervous system diseases such as depression, amnesia, and dementia, and organ damage associated with ischemia reperfusion caused by heart failure, shock, cerebrovascular disorders, etc.
  • PDE phosphodiesterase
  • the present invention relates to an oxygen-containing heterocyclic compound useful as a therapeutic agent for diabetes, wound, AIDS, osteoporosis, urinary calculus, urinary incontinence, etc. due to insulin resistance, and as an improving agent for fatigue, malaise, etc. Background technology
  • TNF tumor necrosis factor
  • IAM intercellular adhesion molecule
  • TNF a interleukin by PDE IV inhibitor
  • TNF has been reported to reduce the phosphorylation mechanism of insulin receptors in muscle and fat cells, contributing to insulin-resistant diabetes.
  • PDE-IV inhibitors may show therapeutic effects in osteoporosis animal models, cancerous bone loss model, sciatic nerve resection model and ovariectomy model, and may be a therapeutic drug for osteoporosis [Japanese Journal of Pharmacy, Vol. 79, p. 477 (1999)].
  • JP-A-7-242543 and JP-A-7-242655 disclose 1,4-benzodioxane derivatives as therapeutic agents for liver disease.
  • WO92 / 10494 discloses 1,4-benzodioxane derivatives having a serotonin (5HT) 3 receptor antagonistic action.
  • US5166367 discloses 1,4-benzodioxane derivatives having an anti- hallucination effect.
  • JP-A-63-179868 discloses a 1,4-benzodioxane derivative having a vasodilator effect.
  • AU521225 discloses a 1,4-benzodioxane derivative as a synthetic intermediate of cinnamoylbiperazine.
  • W098 / 22455 discloses 1,4-benzodioxane derivatives having PDE IV inhibitory activity.
  • An object of the present invention is to provide a novel oxygen-containing heterocyclic compound having a selective inhibitory action on PDE IV and having a bronchodilator effect or an anti-inflammatory effect by increasing the intracellular cAMP concentration.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • Ri, R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, poly Cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkanoyloxy, cyano, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Sik Roarukeniru, substituted or unsubstituted Ariru, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted Ararukiru, in RR 2, R 3 Contact and R 4 Two groups on the same carbon atom join together to form a s
  • R 9 represents cyano, ethynyl or carbamoyl, Rio represents a hydrogen atom, or R 9 and R 10 together represent a bond (together with an already existing bond, to form a bond)
  • R 11 is hydroxy, formyl, substitution or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted tetrazolyl, in one NR13R1 (wherein, R1 3 and R "are the same or different, a hydrogen atom, a substituted An unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group.
  • R16 and R17 are the same or different and are a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkanol, a substituted or unsubstituted lower alkanol, Represents an unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aralkyl, or a nitrogen in which R 16 and R 17 are adjacent Represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group together with an atom)
  • n represents an integer of 0 to 4
  • X is CH 2, NR23 (wherein, R 23 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alk force Noiru, substituted or Represents an unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aralkyl) or 0], formula (IV)
  • the present invention relates to an oxygen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) wherein Y is the formula (II). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • an oxygen-containing heterocyclic compound in which R 9 is cyano or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • the oxygen-containing heterocyclic compound wherein m is 0 or 1 in the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen atoms
  • An oxygen-containing heterocyclic compound which is an atom or a pharmacologically acceptable salt thereof is also a preferred example.
  • Rii represents carboxy or hydroxy
  • an oxygen-containing heterocyclic compound in which Y in the general formula (I) is the formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof is also preferable.
  • an oxygen-containing heterocyclic compound wherein n is 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an oxygen-containing heterocyclic compound wherein X is CH 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferred.
  • the present invention also relates to a medicament comprising at least one oxygen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a phosphodiesterase comprising at least one oxygen-containing heterocyclic compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • compound (I) the compound represented by the general formula (I).
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy and lower alkoxyl propyl is a straight-chain or branched carbon atom having 1 to 8 carbon atoms.
  • polycycloalkyl is C5-C12 such as bicyclo [3.2 .1] octyl, bicyclo [4.3.2] indesyl, adamantyl, noradamantyl and the like.
  • Lower alkenyl is straight or branched having 2 to 8 carbon atoms, for example, bier, 1-propenyl, aryl, methacrylic, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, isoprenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and the like.
  • Cycloalkenyl includes those having from 4 to L0 carbon atoms, such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, cyclodecenyl and the like.
  • Aryl includes, for example, phenyl, naphthyl, etc.
  • aralkyl includes, for example, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, etc. having 7 to 15 carbon atoms.
  • the aromatic heterocyclic group include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 2 oxygen atoms and a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 2 sulfur atoms.
  • bicyclic aromatic heterocyclic groups examples include bicyclic aromatic heterocyclic groups, and oxygen, sulfur, and nitrogen may be mixed.
  • furyl chenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimigel, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, and quinazolinyl , Quinoxalinyl, naphthyridinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, purinyl, etc.
  • Be included furyl, chenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimigel, pyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, and quinazoliny
  • heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include a 5-, 6-, and 7-membered monocyclic heterocyclic group, and a 6- and 6-membered fused heterocyclic group.
  • Specific examples include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, homopiperidino, homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, and the like.
  • Saturated carbocycles formed by combining a pyrosaturated carbocycle and two adjacent carbon atoms with two adjacent carbon atoms together with two adjacent carbon atoms are those having 3 to 3 carbon atoms: for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclobutane , Cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • Substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkanoyl, substituted lower alkanoyloxy, substituted lower alkenyl, substituted cycloalkyl and substituted cycloalkenyl may have the same or different number of substituents 1 And lower alkyl, lower alkenyl, cyano, cycloalkyl, cycloalkenyl, hydroxy, lower alkoxy, carbonyl, halogen, and the like; lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, lower alkoxy and And Rogen are as defined above.
  • Substituted aryls, substituted tetrazolyls, substituted aromatic heterocyclic groups, substituted heterocyclic groups formed together with adjacent nitrogen atoms, and substituted aralkyls may be the same or different and have 1 to 3 substituents.
  • Lower alkyl and lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxy group, lower alkyl part of mono- or di-lower alkyl-substituted amino, and halogen have the same meanings as the above lower alkyl and halogen, respectively. Is as defined above.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and citrate.
  • Organic salts such as salts, and pharmacologically acceptable metal salts include sodium.
  • Alkali metal salts such as potassium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt.
  • Pharmaceutically acceptable ammonium salts include ammonium and tetramethyl salts. Salts such as ammonium and the like, and pharmacologically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Production method Compound (I) can be produced by the following production method.
  • the starting compound (V) can be obtained by a known method [Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinemi, Vol. 12, 1614 Hesi (1982), etc.] or a method analogous thereto. After directly converting the formyl group of compound (V) to the corresponding methyl octogenate, or reducing the formyl group of compound (V), the resulting hydroxymethyl is converted to the corresponding halogen or sulfonate. After the conversion, the compound (VI) can be produced by reacting with metal cyanide.
  • Compound (V) is dissolved in an inert solvent with 1 equivalent to a large excess of halogenated trialkylsilane or halogenated triarylsilane, or 1 equivalent to a large excess of halogenated salt and 1 equivalent to a large excess of trimethylsilyl chloride.
  • 1 equivalent to a large excess of halogenated trialkylsilane or halogenated triarylsilane or 1 equivalent to a large excess of halogenated salt and 1 equivalent to a large excess of trimethylsilyl chloride.
  • the corresponding hydroxymethyl form can be obtained by treating compound (V) with 1 equivalent to a large excess of a reducing agent in an inert solvent at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours. Obtainable.
  • a reducing agent in an inert solvent at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours.
  • the obtained hydroxymethyl form is mixed with 1 equivalent to a large excess of alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride in an inert solvent in the presence of 1 equivalent to a large excess of a base, and 13 (TC to boiling point of the solvent used.
  • the corresponding sulfonate can be obtained.
  • halogen compound or sulfonate compound is reacted with 1 equivalent to a large excess of a metal cyanide in an inert solvent at a temperature between 130 and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 120 hours to give a compound (VI). Can be obtained.
  • trialkylsilane or triarylsilane having a molybdenum examples include trimethylsilyl chloride, trimethylsilyl bromide, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, dimethylethylsilyl chloride, and triphenylsilyl chloride. Is done.
  • octogenated salt examples include lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide and the like.
  • Examples of the reducing agent include 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane, triethylsilane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride and the like.
  • Examples of the halogenating agent include hydrochloric acid, hydrogen bromide, hydrogen iodide, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide and the like.
  • Bases include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-ndecene (hereinafter abbreviated as DBU), carbonic acid Examples thereof include lithium and sodium hydride.
  • alkylsulfonyl chloride or arylsulfonyl chloride examples include methanesulfonyl chloride, P-toluenesulfonyl chloride, and benzenesulfonyl chloride.
  • metal cyanide examples include sodium cyanide, potassium cyanide, and copper cyanide.
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), dioxane, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl ether, acetonitrile, dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO),
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • examples include methanol, ethanol, propanol, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, pyridine, and ethyl acetate.
  • Compound (VIII) can be produced by the following method.
  • the compound (VIII) can be obtained by reacting II) with a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • Bases include benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton-1B), sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, and sodium hydroxide.
  • Triton-1B benzyltrimethylammonium hydroxide
  • Examples include lithium methoxide, lithium diisopropylamide (hereinafter abbreviated as LDA), pyridine, potassium tert-butoxide, DBU, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • Inert solvents include THF, dioxane, dimethyl ether, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, n-butanol, tert-butyl alcohol, pyridine, acetonitrile, DMF, DMSO, 1, Examples include 2-dimethoxetane, diethylene glycol methyl ether, dichloromethane, chloroform, and toluene.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, LDA, pyridine, potassium tert-butoxide, DBU, triethylamine and diisopropylethylamine. .
  • Inert solvents include THF, dioxane, pyridine, geethylether, and meta. Ethanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, tert-butyl alcohol, acetonitrile, DMF, DMSO, 1,2-dimethoxetane, diethylene glycol methyl ether, dichloromethane, chloroform, formaldehyde, benzene, toluene, etc. Is exemplified.
  • a catalyst amount or an excess amount of salts such as sodium chloride, lithium chloride, sodium iodide, lithium iodide, and sodium cyanide may be added.
  • inert solvent examples include dioxane, toluene, DMF, DMSO, tert-butyl alcohol, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, diethylene daryl glycol methyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol and water.
  • Compound (X) can be produced according to the following reaction steps.
  • Bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, butyllithium, LDA, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, potassium pistrimethylsilylamide, potassium tert — Butoxide, DBU, triethylamine, disopropylethylamine and ethylmagnesium bromide.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, 1,2-dimethoxetane, disop-mouth pill ether and the like.
  • R 25 represents lower alkyl as defined above
  • Compound (Ib) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (X) is used in a solvent [the lower alcohol described below is used alone, or a mixed solvent containing a lower alcohol (such as dioxane lower alcohol or THFZ lower alcohol) is used as the solvent, and the lower alcohol is formed by the reaction. It also acts as a reagent for esterification of the sulfoxyl group], in the presence of 1 equivalent to an excess of a divalent mercury salt and an acid at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours By doing so, a compound (lb) can be obtained.
  • a solvent the lower alcohol described below is used alone, or a mixed solvent containing a lower alcohol (such as dioxane lower alcohol or THFZ lower alcohol) is used as the solvent, and the lower alcohol is formed by the reaction. It also acts as a reagent for esterification of the sulfoxyl group], in the presence of 1 equivalent to an excess of a divalent mercury salt and an acid at a temperature between 0
  • divalent mercury salts include mercury chloride (HgCl 2 ) and mercury acetate [Hg (OCOCH 3 ) 2 ].
  • the acid include perchloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and boron trifluoride.
  • Solvents include lower alcohols (methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, A mixed solvent of 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, etc., dioxane / lower alcohol (the lower alcohol is the same as described above), THFZ lower alcohol (the lower alcohol is The same applies to the above).
  • lower alcohols methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, A mixed solvent of 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, etc., dioxane / lower alcohol (the lower alcohol is the same as described above), THFZ lower alcohol (the lower alcohol is The same applies to the
  • the compound (IC) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (Ic) can be obtained by reacting compound (lb) with an aqueous alkali solution in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • aqueous alkaline solution examples include aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • inert solvent examples include ethanol, dioxane, methanol, THF, a mixed solvent of ethanol / THF, and methanolic THF. Examples thereof include a mixed solvent and DMSO.
  • Compound (Id) can be produced according to the following reaction steps.
  • Bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, butyllithium, LDA, lithium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, potassium tert-butoxide , DBU, sodium amide and sodium methoxide.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, DMF, and diisopropyl ether.
  • Compound (I e) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I e) is obtained by reacting compound (I d) in a solvent-free or inert solvent with a catalytic amount to an excess amount of acid at a temperature between 0 and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours. be able to.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, boron trifluoride, and aluminum chloride.
  • Inert solvents include THF, acetone, acetonitrile, methanol, and ethanol. And mixed solvents of these inert solvents and water. Step 1 0
  • Compound (If) can be produced according to the following reaction steps.
  • Bases include sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, butyllithium, LDA, lithium pistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, potassium bistrimethylsilylamide, potassium tert-butoxide , DBU, sodium amide and sodium ethoxide.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, 1,2-dimethoxetane, DMF, and diisopropyl ether.
  • Compound (Ie) can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (I e) is reacted with 1 equivalent to an excess amount of an acid in a solvent-free or inert solvent at a temperature between 0 and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours, whereby the compound (I e) is obtained. Obtainable.
  • Acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrogen bromide, magnesium chloride, magnesium bromide, lithium bromide, trifluoroacetic acid, lithium perchlorate, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, and trifluoric acid.
  • Examples include boron chloride, aluminum chloride and silica gel.
  • inert solvent examples include THF, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, and dioxane.
  • Compound (I c) can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (Ie) is reacted with 1 equivalent to an excess amount of an oxidizing agent in an inert solvent at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the used solvent for 5 minutes to 48 hours to give the compound (Ic). Obtainable.
  • oxidizing agent examples include chlorite, potassium permanganate, aqueous hydrogen peroxide and the like.
  • chlorite When chlorite is used as the oxidizing agent, 1 equivalent to an excess amount of 2-methyl-2-butene, sulfamic acid, DMSO, or aqueous hydrogen peroxide may be added, if necessary. An amount of sodium dihydrogen phosphate may be added.
  • inert solvent examples include tert-butyl alcohol, acetic acid, DMSO, acetone, and acetonitrile.
  • Compound (I g) can be produced according to the following reaction steps.
  • benzyltriethylammonium chloride benzyltriethylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, benzyl Salts such as rutrimethylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetraethylammonium chloride or triethylmethylammonium bromide may be added.
  • Bases include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium methoxide, butyllithium, potassium tert-butoxide, DBU and sodium hydroxide. ⁇ methoxide and the like.
  • inert solvents examples include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, ethyl acetate, toluene, THF, 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMSO and diisopropyl ether. .
  • Compound (I c) can be produced according to the following reaction steps.
  • inert solvent examples include THF, DMF, acetone, acetonitrile, a mixed solvent of methanol, ethanol, dioxane, and DMFZ acetonitrile. It is.
  • Compound (XIII) can be produced according to the following reaction steps.
  • the starting compound (XI) can be obtained by a known method (WO98 / 22455) or a method analogous thereto.
  • a commercially available compound can be used as the compound (XII).
  • Compound (XI) is treated with 1 equivalent to an excess of a base in an inert solvent at —100 to room temperature for 5 minutes to 10 hours and then 1 equivalent to an excess of compound (XII)
  • the compound (XIII) can be obtained by reacting the mixture at a temperature between -100 and room temperature for 5 minutes to 30 hours. If necessary, tetramethylethylenediamine or cerium chloride may be added.
  • Examples of the base include lithium, magnesium, methyllithium, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, and butyllithium.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, benzene, toluene, and hexane.
  • the compound (Ih) can be obtained by reacting at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours. In addition, water may be added as needed.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, 10-camphorsulfonic acid, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, boron trifluoride, and aluminum chloride.
  • Inert solvents include THF, acetone, acetonitrile, toluene, xylene, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, Hexanol, 11 heptanol, 11 year old kutanol, dioxane and the like are exemplified.
  • Compound (Ii) can be produced according to the following reaction steps.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, 10-camphorsulfonic acid, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and aluminum chloride.
  • cyanide examples include trimethylsilyl cyanide, sodium cyanide, cyanide rim, and the like.
  • inert solvent examples include THF, dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane, methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and toluene.
  • the starting compound (I ia) is a compound (XIII) in which R 11 and Ri 2 form a ketal structure using the compound (XII) in which RU and Ri 2 form a ketal structure in step 15
  • the compound can be synthesized by using the compound (XIII) in which R 11 and R 12 form a ketal structure as a raw material and using the method described in Step 17. Reacting the compound (I ia) with 1 equivalent to an excess amount of an acid in a solvent-free or inert solvent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours to obtain a compound (I a) ) Can be obtained.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, 10-camphorsulfonic acid, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, boron trifluoride, and aluminum chloride.
  • Inert solvents include THF, acetone, acetonitrile, toluene, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, and Examples thereof include xanol, 1-heptanol, 1-octanol, dioxane, and a mixed solvent of these inert solvents and water.
  • Compound (I j) can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (I j) is reacted with 1 equivalent to an excess amount of a reducing agent in an inert solvent at a temperature between ⁇ 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours, whereby the compound (I j) is reacted.
  • a reducing agent in an inert solvent at a temperature between ⁇ 100 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours, whereby the compound (I j) is reacted.
  • Examples of the reducing agent include 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane, triethylsilane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetoxyborohydride, and lithium aluminum hydride.
  • Inert solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 1-hexanol, and 1-hepanol.
  • phenol, dioxane and the like are exemplified.
  • L 2 is chlorine, bromine, iodine or trifluoromethanesulfone. Represents one group
  • Compound (I k) can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (XIV) can be a commercially available product or can be obtained according to a known method [Tetrahedron Lett., Vol. 30, p. 5499 (1992)].
  • the compound (XI) is treated with a base in an inert solvent at a temperature between 100 ° C. and room temperature for 5 minutes to 10 hours, and then treated with a metal halide or boron compound at a temperature between 100 and the boiling point of the solvent used.
  • the compound (XIV) is further reacted at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used in an inert solvent in the presence of a catalytic amount or an excess amount of the palladium complex for 5 minutes to 30 hours. By doing so, compound (I k) can be obtained.
  • salts such as lithium chloride and silver oxide may be added as necessary.
  • Bases include lithium, magnesium, methyllithium, methylmagnesium Examples include mumbuchimid, ethylmagnesium bromide, and butyllithium.
  • metal halide examples include alkyltin compounds such as chlorotributyltin and chlorotrimethyltin, and zinc octogenides such as zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide.
  • alkyltin compounds such as chlorotributyltin and chlorotrimethyltin
  • zinc octogenides such as zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide.
  • boron compound include trimethoxy hydrogen. Phenylboric acid, boric acid and the like.
  • Examples of the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenyl] dichloropalladium, and acetic acid. Palladium and the like are exemplified.
  • Examples include THF, dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, styrene glycol dimethyl ether, benzene, toluene, and hexane.
  • Inert solvents used in the reaction in the presence of the palladium complex include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, Examples thereof include 1-butanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylacetamide, DMF, and DMSO.
  • Z 4 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • L 3 and L 4 represent chlorine, bromine, iodine or trifluoromethanesulfonate groups
  • Compound (Im) and compound (In) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (XI) is treated with a base in an inert solvent at a temperature between 100 ° C and room temperature for 5 minutes to 10 hours, and then treated with a metal halide or boron compound at a temperature of 100 ° C or less. 5 minutes to 30 hours at a temperature between the boiling points of the solvent and the compound (XV) in an inert solvent in the presence of a catalytic amount or an excess amount of a palladium complex or a nickel complex. By reacting at the above temperature for 5 minutes to 30 hours, compound (Im) can be obtained.
  • compound (XV) instead of compound (XV), compound (XV), compound (XV), compound (XV)
  • salts such as lithium chloride and silver oxide may be added as necessary.
  • the base include lithium, magnesium, methyllithium, methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, butyllithium and the like.
  • metal halide examples include alkyltin compounds such as chlorotributyltin and chlorotrimethyltin, and zinc octogenides such as zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide.
  • alkyltin compounds such as chlorotributyltin and chlorotrimethyltin
  • zinc octogenides such as zinc chloride, zinc bromide, and zinc iodide.
  • boron compound include trimethoxy hydrogen. Phenylboric acid, boric acid and the like.
  • Examples of the palladium complex include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (acetonitrile) palladium, [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenyl] dichloropalladium, and acetic acid. Palladium and the like are exemplified.
  • nickel complex examples include [1,1,1-bis (diphenylphosphino) phenyl] dichloronickel, and dichlorobis (triphenylphosphine) nickel.
  • Examples of the inert solvent used in the reaction with the metal halide or the boron compound include THF, dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, styrene glycol dimethyl ether, benzene, toluene, and hexane.
  • Solvents include THF, dioxane, getyl ether, ethylene glycol, triethylene glycol, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, ethanol, 1-butanol, 2-propanol, dichloromethane, Examples include black form, acetonitrile, benzene, toluene, dimethylacetamide, DMF, DMSO, and the like.
  • the reaction can be carried out according to the method described in Step 21 using acetylated getyl phthalate, then hydrolyzed, and the obtained product can be reacted with urea.
  • R 9 is using Shiano der Ru compound, a known method [described in 4th Ed edited by the Chemical Society of Japan, Vol. 22, 151-154 Page (1992)] or similar.
  • compound R 9 is Echiniru a known method the R 9 is a Shiano of compound [4th Edition Experimental Chemistry edited by the Chemical Society of Japan, Vol. 21, 89-94 pages (1992 year)] or after conversion in accordance with it in the compound of a portion corresponding to R 9 is an aldehyde, a known method [the fourth edition of courses in experimental chemistry edited by the chemical Society of Japan, Vol. 19, 306-307 pages (1992)] or in it It can be obtained according to it.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. be able to.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • the compound (I) When it is desired to obtain a salt of the compound (I), the compound (I) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added thereto for simple purification.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by the present invention.
  • Test example Recombinant human PDE IV enzyme inhibition test
  • HSPDE4A Human phosphodiesterase cDNA
  • the predicted amino acid sequence is the sequence reported by Bolger, G. et al. [Molecular 'and' Cellular 'Biol., Vol. 13, p. 6558 (1993)].
  • HSPDE4A5 is deleted from the N-terminal side by 223 amino acids. This recombinant protein was expressed and purified using an E. coli expression plasmid. PDE activity was measured by the following two-step process according to the method of Kincaid RL and Manganiello VC [Method. Enzymol, 159. 457-470 (1988) 3].
  • [ 3 H] cAMP (final concentration 1 Atmol / L) was used as the substrate, and the reaction was performed using N, N-bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid (50 mmol / L, pH 7.2). ), MgCl 2 (1 mmol / L) and Soybean trypsin inhibitor (0.1 mg / mL). The reaction was started by addition of the enzyme and incubated at 30 for 10-30 minutes. The reaction was stopped by hydrochloric acid, and the generated 5, -AMP was completely degraded by 5, -nucleosidase.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention can contain Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the active ingredients to be mixed include serotonin (5HT) 3 receptor antagonist, serotonin (5HT) 4 receptor agonist, serotonin (5HT) 1A receptor agonist, dopamine (D) 2 receptor antagonist, histamine (Examples include Hh receptor antagonists, muscarinic receptor antagonists, neurokinin ( ⁇ ) ⁇ receptor antagonists, and endothelin (ET) A receptor antagonists.
  • the administration route is the most effective for treatment. It is desirable to use Oral administration or parenteral administration, for example, in the oral cavity, in the respiratory tract, rectally, subcutaneously, intramuscularly and intravenously, etc., can be mentioned.
  • Dosage forms include sprays, capsules, tablets, granules, syrups, emulsions, suppositories, injections, ointments, tapes and the like.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, sesame oil, olive oil, soybean oil It can be produced using oils such as E. coli, preservatives such as P-hydroxybenzoate, and flavors such as strawberry flavor and peppermint.
  • capsules, tablets, powders and granules include lactose, glucose, sucrose, mannitol, etc., excipients, starch, sodium alginate, etc., disintegrants, magnesium stearate, talc, etc., polyvinyl alcohol It can be produced using a binder such as alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, or a plasticizer such as glycerin.
  • a binder such as alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin, a surfactant such as a fatty acid ester, or a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration comprise a sterile aqueous preparation containing the active compound which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier composed of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a saline solution and a glucose solution.
  • Formulations for enteral administration are prepared using a carrier such as cocoa butter, hydrogenated fat or hydrogenated rubonic acid and provided as suppositories.
  • Sprays are prepared using the active compound itself or a carrier that does not irritate the oral or respiratory tract mucosa of the recipient and disperses the active compound as fine particles to facilitate absorption.
  • Specific examples of the carrier include lactose, glycerin and the like. Formulations such as aerosols and dry powders are possible, depending on the nature of the active compound and the carrier employed.
  • auxiliary components can be added.
  • the effective amount and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the mode of administration, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated. In this case, O.Olmg ⁇ : Lg, preferably 0.05 ⁇ 50mg per adult is administered once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg, per adult is administered once or several times a day.
  • these dosages vary depending on the various conditions described above.
  • embodiments of the present invention will be described with reference to examples.
  • Lithium bromide (12 g, 110 mmol) was added to a solution of 8-methoxy-1,4,1-benzodioxane-1-5-propanol (12 g, 62 mmol) in acetonitrile (140 mL), followed by trimethylsilyl chloride ( 12 mL, 95 mmol) was added dropwise. After 15 minutes, the mixture was ice-cooled, 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (19 mL, 110 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Dilute with methylene chloride and filter through celite. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain a pale yellow oil.
  • Example 4 cis-4-cyano-4- (8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-yl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (compound 3) and trans-4-cyano 4- ( 8-Methoxy-1,4-benzodioxane_5-yl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester (compound 4)
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride 34 g, 99 mmol was suspended in THF (320 mL), and tert-butoxycalide (11 g, 99 mmol) was added. After stirring at room temperature for 15 minutes, a solution of compound 1 (15 g, 52 mmol) obtained in Example 1 in THF (150 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The reaction solution was added to water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • Example 7 cis-1-cyano-4_ (8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-yl) cyclohexane power lipaldehyde (compound 7) and trans-4-cyano 41- (8- Methoxy-1, 4-benzodioxane _ 5 -yl) cyclohexanol lipaldehyde (compound 8)
  • Example 8 cis-4-cyano-4-1 (8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-yl) cyclohexanecarboxylic acid (compound 5)
  • Example 10 4-cyano 4- (8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-yl) cyclohexaneylideneacetic acid ethyl ester (compound 10)
  • Triethyl phosphonoacetate (0.72 mL, 3.6 mmol) was dissolved in THF (9.4 mL), and 60% sodium hydride (0.15 g, 3.6 mmol) was added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 15 minutes, the compound 1 obtained in Example 1 (0.94 g, 3.3 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Stirred. Under ice cooling, water was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • Example 11 1 4-Cyano-4- (8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-yl) cyclohexaneylideneacetic acid (compound 11)
  • Example 10 The compound 10 (0.31, 0.87 mmol) obtained in Example 10 was suspended in ethanol (3.1 mL) and THF (3.1 mL), and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.65 mL, 1.3 mmol), and the mixture was stirred at 70 for 1 hour. Then, a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.65 mL, 1.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. Under ice-cooling, 1 mol / L aqueous hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced pressure, and triturated with ethanol to obtain Compound 11 (0.23 g, 82%) as a white solid.
  • ethanol 3.1 mL
  • THF 3.1 mL
  • Example 12 4 _ cyano-4- (2,2-dimethyl-7-methoxy-1,3-benzo- Benzodioxo-4-yl) cyclohexanone (compound 12) (Step A) 2- (2,2-dimethyl-7-methoxy-1,3-benzodioxol 4-yl) acetonitrile (compound 12a) Synthesis of
  • Example 13 3 cis-4-cyano 41- (2,2-dimethyl-7-methoxy-1,3-1-benzodioxo-1-yl 4-yl) cyclohexanecarboxylic acid methyl ester
  • Example 14 cis-4-1-cyano-4- (2,2-dimethyl-7-methoxy-1,3-benzodioxol-4-yl) cyclohexanecarboxylic acid (compound 15)
  • THF 5.2 mL
  • methanol 10 mL
  • a 1.3 mol / L aqueous solution of potassium hydroxide (7.7 mL, 10 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 10 Compound 10 (0.55 g, 1.5 mmol) obtained in Example 10 was dissolved in ethanol (5.5 mL) and acetone (8.0 mL), and 10% palladium on carbon (containing 50% water) (0.11 g) was added. The hydrogenation reaction was performed at normal temperature and normal pressure for 3 hours. After removing the catalyst, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain Compound 20 (0.54 g, 100%) as a pale yellow oily isomer mixture.
  • Example 21 1 4- (8-methoxy-1,4-benzodioxane-5-yl) 1-1 (3H) -isobenzofuranone (compound 22)
  • the present invention has a phosphodiesterase (PDE) IV inhibitory effect, and has inflammatory allergic diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, atopic dermatitis, nephritis, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatism, multiple sclerosis, Autoimmune diseases such as Crohn's disease, psoriasis, systemic lupus erythematosus, central nervous system diseases such as depression, amnesia, dementia, ischemia reperfusion caused by heart failure, shock, cerebrovascular disorders, etc.
  • PDE phosphodiesterase
  • an oxygen-containing heterocyclic compound useful as a therapeutic agent for organ diseases associated with diabetes, diabetes due to insulin resistance, wounds, AIDS, osteoporosis, urolithiasis, urinary incontinence, etc., and an improving agent for fatigue, malaise, etc.

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Description

明 細 書
含酸素複素環化合物 技術分野
本発明は、 ホスホジエステラーゼ （PDE) IV阻害作用を有し、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 腎炎などの炎症アレルギー性疾患、 慢性 閉塞性肺疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 クローン病、 乾癬、 全身性エリテマト 一デスなどの自己免疫疾患、 欝病、 健忘症、 痴呆症などの中枢神経系の疾患、 心 不全、 ショック、 脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器障害、 ィ ンシュリン抵抗性による糖尿病、 創傷、 エイズ、 骨粗鬆症、 尿路結石、 尿失禁な どの治療薬、 疲労、 倦怠などの改善剤として有用な含酸素複素環化合物に関する。 背 景技術
従来、 多くのホルモンや神経伝達物質が、 細胞内の二次メッセンジャーである アデノシン 3 ' ， 5 ' 一サイクリックモノホスフェート （cAMP) ないしグアノ シン 3 ' ， 5 ' —サイクリックモノホスフェート （cGMP) の濃度を上昇させる ことによりその作用を発現することが知られている。 cAMPおよび cGMPの細胞 内濃度は、 その生成と分解により制御されており、 これらの分解は、 ホスホジェ ステラ一ゼ （PDE) によって行われる。 従って、 PDEを阻害することは、 これ ら細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。 PDEには現在ま でに 8種のアイソザィムが存在することが明らかにされており、 アイソザィム.選 択的な PDE 阻害剤は、 そのアイソザィムの生理的意義および生体内の分布に基 づく薬理的効果を発揮するものと期待される [トレンズ ·イン ·フアルマコロジ カル ·サイエンス （Trends in Pharmacological Science) 、 11巻、 150ページ (1990年） 、 同、 12巻、 19ページ （1991年） およびバイオケミカル &バイオ フィジカル · リサーチ ·コミュニケ一ションズ （Biochemical & Biophysical Research Communications) 、 250巻、 751ページ （1998年） ] 。
炎症性白血球細胞の細胞内 cAMP濃度を上昇させると、 それらの活性化を抑制 できることが知られている。 白血球細胞の活性化は、 腫瘍壊死因子 （TNF) をは じめとした炎症性サイト力インの分泌、 細胞間粘着分子 （ICAM) などの細胞接 着分子の発現とそれに引き続く細胞浸潤を招く [ジャーナル ·ォブ ·モレキユラ 一 ·アンド ·セルラー ·カルジオロジー （J. Mol. Cell. Cardiol.) 、 12巻
(Suppl. II) 、 S61 (1989年) ]。
気管平滑筋細胞内の cAMP濃度を上昇させると、 その収縮を抑制できることが 知られている [T. J. Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, eds. S. R. O'Donell and C. G. A. Persson, 37 (1988) Birkhauser-Verlag] 。 気管平滑筋 の収縮は、 気管支喘息の主たる病態である。 心筋虚血などの虚血再還流臓器障害 では、 病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤が認められる。 これら炎症 性細胞や気管平滑筋細胞では、 主として IV型 PDE (PDE IV) が cAMPの分解 に関与することが明らかになつている。 従って、 PDE IV選択的な阻害剤は、 炎 症性疾患や気道閉塞性疾患、 虚血性疾患に対し治療および Zまたは予防効果を有 することが期待できる。
PDE IV阻害剤が、 cAMP上昇を伴うことにより、 TNF a、 インタ一ロイキン
(IL) — 8などの炎症性サイト力インの分泌を抑制することから、 さらにこれら サイ卜力インにより伝播される炎症反応の進展遷延化を防止しうることが期待さ れる。 例えば、 TNF ひは、 筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸化 機構を低下させ、 インシユリン抵抗性糖尿病の一因となることが報告されている
[ジャーナル ·ォブ ·クリ二カル ·ィンべスティゲ一ション （J. Clin. Invest.) 、 94巻、 1543ページ （1994年） ] 。 同様に、 TNF aがリウマチ、 多発性硬化症、 クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関与しており、 それらの疾患に PDE IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている [ネィチヤ一 ·メディシン
(Nature Medicine) 、 1巻、 211ページ （1995年） および同、 1巻、 244ぺー ジ （1995年） ] 。
また、 透析後や癌患者の疲労感に対する TNF aの関与が報告されている [インターナショナル ·ジャーナル ·ォブ ·アーティフィシャル ·オーガンズ (International Journal of Artificial Organs), 21巻、 83ページ （1998年） 、 およびォンコロジー 'ナ一ジング ' フォーラム （Oncology Nursing Forum) 、 19巻、 419ページ （1992年） ] 。 従って、 PDE IV阻害剤は、 疲労、 倦怠など の改善に有効であることが期待できる。
cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進することが報告されている [日本 薬理学会第 68回年会 （名古屋） 、 演題 P3-116 (1995年） ] 。
PDE-IV阻害剤が、 骨粗鬆症の動物モデルである、 癌性骨減少モデル、 座骨 神経切除モデルおよび卵巣摘出モデルにおいて、 治療効果を示し、 骨粗鬆症治 療薬となる可能性が示唆されている [ジャパニーズ ·ジャーナル ·ォブ ·ファ 一マコロジ一 （Jpn. J. Pharmacol.) 、 79卷、 477ページ （1999年） ] 。
尿管の弛緩は、 結石の排出を促進することが知られているが、 PDE IV阻害 剤が尿管の蠕動運動を抑制することから、 尿路結石の治療および/または予防 に有効である可能性が示唆されている [ジャーナル ·ォブ ·ゥロロジ一 （J. Urol.) 、 160巻、 920ページ （1998年） ] 。
特開平 7-242543および特開平 7-242655には、 肝疾患治療剤としての 1， 4 —ベンゾジォキサン誘導体が開示されている。 WO92/10494には、 セロトニン (5HT)3受容体拮抗作用を有する 1， 4—ベンゾジォキサン誘導体が開示されてい る。
US5166367には、 抗幻覚作用を有する 1， 4一べンゾジォキサン誘導体が開 示されている。
特開昭 63-179868には、 血管拡張作用を有する 1， 4—ベンゾジォキサン誘導 体が開示されている。
AU521225には、 シンナモイルビペラジンの合成中間体として 1， 4—ベンゾ ジォキサン誘導体が開示されている。
W098/22455には PDE IV阻害活性を有する 1 , 4—ベンゾジォキサン誘導体 が開示されている。
発 明 の 開 示 新規かつ有用な PDE IV阻害剤は、 広範囲な疾患に対して予防または治療効果 を有すると期待されている。 本発明の目的は、 PDE IV選択的な阻害作用を有し、 細胞内の cAMP濃度を上昇させることにより、 気管支拡張作用または抗炎症作用 を示す新規含酸素複素環化合物を提供することにある。
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000006_0001
{式中、 mは 0〜4の整数を表わし、 Ri、 R2、 R3および R4は同一または異な つて、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ カルボニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィルォキシ、 シァノ、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシク ロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表わすか、 R R2、 R3お よび R4の中で同一炭素原子上に存在する 2つの基がその炭素原子と一緒にな つてスピロ飽和炭素環を形成するか、 Ri、 R2、 R3および R4の中で隣接する炭 素原子上に存在する 2つの基が隣接する 2つの炭素原子と一緒になつて飽和炭 素環を形成するか、 R R2、 R3および R4の中で隣接する炭素原子上に存在す る 2つの基が一緒になつて結合を表わす （既に存在する結合と一緒になつて二 重結合を形成する） か、 _ CONR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異な つて、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置 換のァラルキルを表わすか、 R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換 もしくは非置換の複素環基を形成する） を表わし、 R5はヒドロキシまたは置 換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、 R6は水素原子またはハロゲン を表わし、 Yは式 （I I )
Figure imgf000007_0001
(Π)
[式中、 R9はシァノ、 ェチニルまたは力ルバモイルを表わし、 Rioは水素原子 を表わすか、 あるいは R9と R10が一緒になって結合を表わし （既に存在する 結合と一緒になつて二重結合を形成する） 、 R11はヒドロキシ、 ホルミル、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のテトラゾリル、 一 NR13R1 (式中、 R13および R"は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換も しくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表わすか、 R13と が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 を形成する） 、 _ COOR15 (式中、 R15は水素原子または置換もしくは非置換 の低級アルキルを表わす） 、 —CONR16R17 (式中、 R16および R17は同一また は異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしく は非置換のァリ一ル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしく は非置換のァラルキルを表わすか、 R16と R17が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の複素環基を形成する） または一 CH2COORis (式中、 Risは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす） を表わし、 Ri2は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わすか、 Rii と Ri2が一緒になつて、 _ OCH2(CH2)pO— (式中、 pは 1〜3の整数を表わ す） 、 —CR19R20O— (式中、 R19および R20は同一または異なって、 水素原子 またはシァノを表わす） 、 =CHOR2i (式中、 R2iは置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換 のァラルキルを表わす） 、 =CHCOOR22 (式中、 R22は水素原子または置換も しくは非置換の低級アルキルを表わす） または =0を表わす 1、 式 （ I I I )
Figure imgf000008_0001
[式中、 nは 0〜4の整数を表わし、 Xは CH2、 NR23 (式中、 R23は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表 わす） または 0を表わす] 、 式 （ I V)
Figure imgf000008_0002
(IV)
[式中、 Z1— Z2— Z3は 0— N=CH、 S— N=CH、 0— CH=CH、 S— CH=CH、 N=CH— S、 N=CH— 0、 C(=0)— NH— NH、 C(=O)— N=N、 C(=0)— CH2— C(=0)、 C(=O)-NR«- C(=0) (式中、 Raは水素原子、 置換もしくは 非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表わす） また は CH2— NRb— C(=O) (式中、 Rbは水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表わす） を表わす] 、 2 , 1， 3 _ベンゾチアジアゾリルまたは 2， 1， 3 —ベンゾフラザニルを表わす } で 表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 本発明は一般式 （ I ) において Yが式 （I I ) である含酸素複素環化合物ま たはその薬理学的に許容される塩に関する。 その中でも R9がシァノである含 酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
本発明においては、 一般式 （I ) において mが 0または 1である含酸素複素 環化合物またはその薬理学的に許容される塩、 R1 R2、 R3および R4がすべて 水素原子である含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、 Ri、 R2、 R3および R4のうち 1つの基が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 かつ残りの 3つの基が水素原子である含酸素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩も好ましい例である。
また上記の化合物群において、 Riiがカルボキシまたはヒドロキシを表わす か、 Riiが Ri2と一緒になつて =0を表わす含酸素複素環化合物またはその薬 理学的に許容される塩も好ましい。
また一般式 （ I ) において Yが式 （ I I I ) である含酸素複素環化合物ま たはその薬理学的に許容される塩も好ましい。 更に中でも、 nが 1である含酸 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩、 Xが CH2である含酸素 複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましい。
また本発明は、 一般式 （ I ) で表される含酸素複素環化合物またはその薬理 学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなる医薬に関する。
更に本発明は、 一般式 （ I ) で表される含酸素複素環化合物またはその薬理 学的に許容される塩を少なくとも一つ含有してなるホスホジエステラーゼ
(PDE) IV阻害剤に関する。
以下、 一般式 （I ) で表わされる化合物を化合物 （I ) とする。 他の式番号の 化合物についても同様である。
一般式 （I ) の各基の定義において、 低級アルキルと低級アルコキシ、 低級ァ ルカノィル、 低級アルカノィルォキシおよび低級アルコキシ力ルポニルの低級ァ ルキル部分は、 直鎖または分岐状の炭素数 1〜8の、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t —ブ チル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどを包含し、 シクロアルキル は炭素数 3〜： L0の例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル、 シクロデシルな どを、 ポリシクロアルキルは炭素数 5〜： 12の、 例えばビシクロ [3.2.1]ォクチル、 ビシクロ [4.3.2]ゥンデシル、 ァダマンチル、 ノルァダマンチルなどを包含する。 低級アルケニルは、 直鎖または分岐状の炭素数 2〜8の、 例えば、 ビエル、 1一 プロぺニル、 ァリル、 メタクリル、 1ーブテニル、 クロチル、 ペンテニル、 イソ プレニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニルなどを、 シクロアルケニルは、 炭素数 4〜： L0の、 例えば、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル、 シクロへプテニル、 シクロォクテニル、 シクロノネニル、 シクロデセニルな どを包含する。 ァリールは、 例えば、 フエニル、 ナフチルなどを包含し、 ァラル キルは、 炭素数 7〜15の、 例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ベンズヒドリル、 ナ フチルメチルなどを包含する。 芳香族複素環基としては、 酸素数 1〜2の 5員ま たは 6員の単環性芳香族複素環基、 硫黄数 1〜2の 5員または 6員の単環性芳香 族複素環基、 窒素数 1〜4の 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 5員と 6 員とからなる縮合 2環性芳香族複素環基、 6員と 6員とからなる縮合 2環性芳香 族複素環基などが挙げられ、 酸素、 硫黄、 窒素は混在してもよく、 具体的には、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジェル、 ピリダジニル、 キノ リル、 イソキノリル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリ ジニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 プリニルなどが包含される
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、 例えば、 5員、 6員、 7員の単環性複素環基、 6員と 6員とからなる縮合複素環基などがあげら れ、 具体的には、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリノ、 チォ モルホリノ、 ホモピペリジノ、 ホモピペラジニル、 テトラヒドロピリジル、 テト ラヒドロキノリル、 テトラヒドロイソキノリルなどが包含される。
同一炭素原子上に存在する 2つの基がその炭素原子と一緒になって形成するス ピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する 2つの基が隣接する 2つの 炭素原子と一緒になつて形成する飽和炭素環は、 炭素数 3〜： L0の、 例えば、 シク 口プロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカンなどを包含する。 ハロゲンにはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が包含される。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルコキシカルボニル、 置 換低級アルカノィル、 置換低級アルカノィルォキシ、 置換低級アルケニル、 置換 シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルにおける置換基としては、 同一また は異なって置換数 1〜3の、 例えば低級アルキル、 低級アルケニル、 シァノ、 シ クロアルキル、 シクロアルケニル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 力ルポキシ、 ハロゲンなどが包含され、 低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 シ クロアルケニル、 低級アルコキシおよびノ、ロゲンは、 それぞれ前記と同義である。 置換ァリール、 置換テトラゾリル、 置換芳香族複素環基、 隣接する窒素原子と 一緒になつて形成される置換複素環基および置換ァラルキルにおける置換基とし ては、 同一または異なって、 置換数 1〜3の、 例えば置換もしくは非置換の低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力 ルポニル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 トリフルォロメチル、 ァミノ、 モノまた はジ低級アルキル置換アミノ、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲンなどが包含される。 低 級アルキルおよび低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低級アルコキシ力ルポ二 ル、 モノまたはジ低級アルキル置換ァミノの低級アルキル部分、 ハロゲンはそれ ぞれ前記低級アルキル、 ハロゲンと同義であり、 置換低級アルキルにおける置換 基は前記と同義である。
化合物 （I ) の薬理学的に許容される塩は、 薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩などを包含する。
化合物 （I ) の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝 酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸 塩などの有機酸塩があげられ、 薬理学的に許容される金属塩としては、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩などの アルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛塩などがあげられ、 薬理学的に許容 さ るアンモニゥム塩としては、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥムなど の塩があげられ、 薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、 モルホリン、 ピぺリジンなどの付加塩があげられる。
次に、 化合物 （I ) の製造法について説明する。
製造法：化合物 （I ) は、 以下に示す製法により製造することができる。
工程 1
Figure imgf000012_0001
(式中、 m、 R! R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
原料化合物 （V) は公知の方法 [ヒミヤ ·ゲテロシクリチェスキフ ·スゥェ ンネ—二 (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinemiノ 、 12巻、 1614へ一シ (1982年） 等] あるいはそれに準じて得ることができる。 . 化合物 （V) のホルミル基を直接対応する八ロゲン化メチル体に変換した後、 または化合物 （V) のホルミル基を還元して得られたヒドロキシメチル体を対 応するハロゲン体もしくはスルホネート体に変換した後、 シアン化金属と反応 させることにより化合物 （V I ) を製造することができる。
化合物 （V) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰のハロゲン化トリアルキル シランもしくはハロゲン化トリァリ一ルシラン、 または 1当量から大過剰のハ 口ゲン化塩および 1当量から大過剰のトリメチルシリルクロリドと— 50°C〜 用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 5時間反応させた後、 1当量から大過剰の 還元剤で、 —50°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間処理すること により、 対応するハロゲン体を得ることができる。 または化合物 （V) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰の還元剤で、 一 50°C 〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間処理することにより対応するヒ ドロキシメチル体を得ることができる。 得られたヒドロキシメチル体を不活性 溶媒中、 1当量から大過剰のハロゲン化剤と— 30 〜用いた溶媒の沸点間の温 度で 5分〜 120時間反応させることにより、 対応するハロゲン体を得ることが できる。
または得られたヒドロキシメチル体を不活性溶媒中、 1当量から大過剰の塩 基存在下、 1当量から大過剰のアルキルスルホニルクロリドもしくはァリール スルホニルク口リドと一 3(TC〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 120時間 反応させることにより、 対応するスルホネート体を得ることができる。
得られたハロゲン体もしくはスルホネート体を不活性溶媒中、 1当量から大 過剰のシアン化金属と一 30 〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 120時間 反応させることにより、 化合物 （V I ) を得ることができる。
ハ口ゲン化トリアルキルシランもしくはハ口ゲン化トリアリールシランとし ては、 トリメチルシリルクロリド、 トリメチルシリルプロミド、 トリメチルシ リルョ一ジド、 トリェチルシリルクロリド、 ジメチルェチルシリルクロリド、 トリフエニルシリルクロリドなどが例示される。
八ロゲン化塩としては、 臭化リチウム、 臭化ナトリウム、 臭化カリウム、 塩 化リチウム、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 ヨウ化リチウム、 ヨウ化ナトリ ゥム、 ヨウ化カリウムなどが例示される。
還元剤としては、 1 , 1， 3， 3—テトラメチルジシロキサン、 トリェチル シラン、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセ トキシポロハイドライド、 水素化アルミニウムリチウムなどが例示される。 ハロゲン化剤としては、 塩酸、 臭化水素、 ヨウ化水素、 塩化チォニル、 ォキ シ塩化リン、 三臭化リンなどが例示される。
塩基としては卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1， 8—ジ ァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥンデセン （以後 DBUと略記） 、 炭酸力 リウム、 水素化ナトリウムなどが例示される。
アルキルスルホニルクロリドもしくはァリ一ルスルホニルク口リドとしては、 メタンスルホニルクロリド、 P—トルエンスルホニルクロリド、 ベンゼンスル ホニルク口リドなどが例示される。
シアン化金属としては、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、 シアン化 銅などが例示される。
不活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン （以後 THF と略記） 、 ジォキサ ン、 1， 2 _ジメトキシェタン、 ジェチルェ一テル、 ァセトニトリル、 ジメチ ルホルムアミド （以後 DMF と略記） 、 ジメチルスルホキシド （以後 DMSO と略記） 、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ピリジン、 酢酸ェチルなどが例示される。
工程 2
Figure imgf000014_0001
(式中、 m、 Ri, R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義であり、 R24は、 前 記と同義の低級アルキルを表わす）
化合物 （V I I I ) は以下の方法により製造することができる。
化合物 （V I ) を不活性溶媒中、 触媒量から大過剰の塩基存在下、 化合物 （V
I I ) と 0°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （V I I I ) を得ることができる。
塩基としてはベンジル卜リメチルアンモニゥムヒドロキシド （トリトン一 B) 、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ナト リウムメトキシド、 リチウムジイソプロピルアミド （以後 LDAと略記） 、 ピリ ジン、 カリウム t e r t—ブトキシド、 DBU、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミンなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 メタノール、 ェ 夕ノール、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 n—ブ夕ノール、 t e r t—ブ チルアルコール、 ピリジン、 ァセトニトリル、 DMF、 DMSO、 1， 2—ジメト キシェタン、 ジエチレングリコールメチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム、 卜ルェンなどが例示される。
工程 3
Figure imgf000015_0001
(式中、 m、 R1, R2、 R3、 R4、 R5、 Reおよび R24は、 前記と同義である） 化合物 （I X) は化合物 （V I I I ) から以下の方法により製造することがで さる。
化合物 （V I I I ) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰の塩基存在下、 0°C〜用 いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I X) を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 LDA、 ピリジン、 力 リウム t e r t—ブトキシド、 DBU、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミンなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ピリジン、 ジェチルェ一テル、 メタ ノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブ夕ノール、 t e r t —ブチルアルコール、 ァセトニトリル、 DMF、 DMSO、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールメチルエーテル、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 ベンゼン、 トルエンなどが例示される。
工程 4
Figure imgf000016_0001
(式中、 m、 II1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R24は、 前記と同義である） 化合物 （I a ) は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物 （I X) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰の水存在下、 60で〜用いた 溶媒の沸点間の温度で 5分〜 120時間処理することにより、 化合物 （l a ) を得 ることができる。 なお、 必要に応じ、 触媒量から過剰量の塩化ナトリウム、 塩化 リチウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化リチウム、 シアン化ナトリウムなどの塩類 を添加してもよい。
不活性溶媒としては、 ジォキサン、 トルエン、 DMF、 DMSO、 t e r t—ブ チルアルコール、 ァセトニトリル、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジエチレンダリ コールメチルエーテル、 エチレングリコール、 卜リエチレングリコールおよび水 などが例示される。
工程 5
Figure imgf000017_0001
(式中、 m、 R R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （X) は次の反応工程に従い製造することができる。
2—トリメチルシリル一 1， 3—ジチアンを不活性溶媒中、 — 100°C〜0°Cの間 の温度で、 塩基で処理した後、 化合物 （I a ) と— 100°C〜30°Cの間の温度で、 1 分〜 12時間反応させることにより、 化合物 （X) を得ることができる。
塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ブチルリチウム、 LDA、 リチウムビストリ メチルシリルアミド、 ナトリウムビストリメチルシリルアミド、 カリウムピスト リメチルシリルアミド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 DBU、 トリェチルアミ ン、 ジィソプロピルェチルァミンおよびェチルマグネシウムプロミドなどが例示 される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタンおよびジィソプ口ピルエーテルなどが例示される。
工程 6
Figure imgf000018_0001
(lb)
(式中、 m、 R1, R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義であり、 R25は、 前 記と同義の低級アルキルを表わす）
化合物 （l b ) は次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （X) を溶媒中 [該溶媒としては後述の低級アルコールを単独で用いる か、 低級アルコールを含有する混合溶媒 （ジォキサン 低級アルコールまたは THFZ低級アルコールなど） を用い、 該低級アルコールは反応で生成する力ルポ キシル基をエステル化する試薬としても作用する] 、 1当量から過剰量の 2価の 水銀塩および酸存在下、 0°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間処理す ることにより、 化合物 （l b ) を得ることができる。
2価の水銀塩としては塩化水銀 （HgCl2) 、 酢酸水銀 [Hg(OCOCH3)2] などが 例示される。 酸としては過塩素酸、 硫酸、 塩酸、 トリフルォロ酢酸、 p _トルェ ンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 三フッ化ホウ素などが例示される。
溶媒としては、 低級アルコール （メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2 _プロパノール、 1—ブ夕ノール、 2—メチル— 1一プロパノール、 2—ブ夕 ノール、 t e r t—ブチルアルコール、 1 _ペン夕ノール、 1一へキサノール、 1一ヘプ夕ノール、 1—ォク夕ノールなど） 、 ジォキサン/低級アルコール （該 低級アルコールは前記と同様である） の混合溶媒、 THFZ低級アルコール （該低 級アルコールは前記と同様である） の混合溶媒などが例示される。
工程 7
Figure imgf000019_0001
(lb) (Ic)
(式中、 m、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6および R25は、 前記と同義である） 化合物 （I C ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （l b ) を不活性溶媒中、 アルカリ水溶液と 0°C〜用いた溶媒の沸点間 の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I c ) を得ることがで さる。
アルカリ水溶液としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムおよび水酸化リ チウムの水溶液が例示され、 不活性溶媒としては、 エタノール、 ジォキサン、 メ 夕ノール、 THF、 エタノール/ THFの混合溶媒、 メタノールノ THFの混合溶媒 および DMSOなどが例示される。
工程 8
Figure imgf000019_0002
(式中、 m、 Ri, R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である） 化合物 （I d ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
1当量から過剰量のメトキシメチルトリフエニルホスホニゥムクロライドを不 活性溶媒中、 一 100°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で、 1当量から過剰量の塩基 で処理した後、 化合物 （I a ) と— 100で〜用いた溶媒の沸点間の温度で、 5分 〜12時間反応させることにより、 化合物 （I d ) を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ブチルリチウム、 LDA、 リチウムビストリメ チルシリルアミド、 ナトリウムピストリメチルシリルアミド、 カリウムビストリ メチルシリルアミド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 DBU、 ナトリウムアミド およびナトリゥムェトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメト キシエタン、 DMFおよびジィソプロピルエーテルなどが例示される。
工程 9
Figure imgf000020_0001
(式中、 m、 Rl, R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （I e ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
化合物 （I d ) を無溶媒または不活性溶媒中、 触媒量から過剰量の酸と 0 〜 用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I e ) を得ることができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 P—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 1 0 _カンファースルホン酸、 三フッ化ホウ素および塩化ァ ルミニゥムなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 アセトン、 ァセトニトリル、 メタノール、 ェタノ ール、 ジォキサンおよびこれら不活性溶媒と水との混合溶媒などが例示される。 工程 1 0
Figure imgf000021_0001
(式中、 m、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （I f ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （l a ) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰の塩基存在下、 1当量から 大過剰のトリメチルスルホキソニゥムョージドまたはトリメチルスルホニゥムョ —ジドと—30で〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることに より、 化合物 （I f ) を得ることができる。
塩基としては水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ブチルリチウム、 LDA、 リチウムピストリメ チルシリルアミド、 ナトリウムピストリメチルシリルアミド、 カリウムビストリ メチルシリルアミド、 カリウム t e r t—ブトキシド、 DBU、 ナトリウムアミド およびナトリゥムエトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2 _ジメト キシェタン、 DMFおよびジィソプロピルエーテルなどが例示される。
工程 1 1
Figure imgf000022_0001
(式中、 m、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （I e ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （I f ) を無溶媒または不活性溶媒中、 1当量から過剰量の酸と 0で〜 用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I e ) を得ることができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 臭化水素、 塩化マグネシウム、 臭化マグネシウム、 臭化リチウム、 トリフルォロ酢酸、 過塩素酸リチウム、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 1 0—カンファースルホン酸、 三フッ化ホウ素、 塩化アルミ ニゥムおよびシリカゲルなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 アセトン、 ァセトニトリル、 メタノール、 ェ夕ノ ールおよびジォキサンなどが例示される。
工程 1 2
Figure imgf000022_0002
(式中、 m、 Rl, R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である） 化合物 （I c ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （I e ) を不活性溶媒中、 1当量から過剰量の酸化剤と 0°C〜用いた溶 媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I c ) を得 ることができる。
酸化剤としては、 亜塩素酸、 過マンガン酸カリウム、 過酸化水素水などが例示 される。
酸化剤として亜塩素酸を用いる場合には、 必要に応じ、 1当量から過剰量の 2 ーメチルー 2—ブテン、 スルファミン酸、 DMSOまたは過酸化水素水などを添加 してもよく、 さらに 1当量から過剰量のリン酸二水素ナトリウムを添加してもよ い。
不活性溶媒としては、 t e r t—ブチルアルコール、 酢酸、 DMSO、 アセトン およびァセトニトリルなどが例示される。
工程 1 3
Figure imgf000023_0001
(式中、 m、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （I g ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （I a ) を不活性溶媒中、 1当量から大過剰の塩基存在下、 1当量から 大過剰のクロロアセトニ卜リルと— 10°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48 時間反応させることにより、 化合物 （I g ) を得ることができる。 必要に応じ、 触媒量から過剰量のベンジルトリェチルアンモニゥムクロリド、 ベンジルトリエ チルアンモニゥムブロミド、 ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリド、 ベンジ ルトリメチルアンモニゥムブロミド、 テトラプチルアンモニゥムクロリド、 テト ラブチルアンモニゥムブロミド、 テトラェチルアンモニゥムクロリドまたはトリ ェチルメチルアンモニゥムブロミドなどの塩類を添加してもよい。
塩基としては炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリ ゥム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 ナトリウムメトキシド、 ブチルリチウム、 カリウム t e r t—ブトキシド、 DBU およびナトリゥムェトキシドなどが例示される。
不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 1 _プロパノール、 2—プロ パノール、 t e r t —ブチルアルコール、 酢酸ェチル、 トルエン、 THF 、 1 , 2—ジメトキシェタン、 DMF、 DMSOおよびジイソプロピルエーテルなどが例 示される。
工程 1 4
Figure imgf000024_0001
(式中、 m、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （I c ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （I g ) を無溶媒または不活性溶媒中、 1当量から過剰量の水存在下、 ] 当量から過剰量の臭化マグネシウムもしくは臭化リチウムと 0°C〜用いた溶媒の 沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I c ) を得るこ とができる。
不活性溶媒としては、 THF、 DMF、 アセトン、 ァセトニトリル、 メタノール、 エタノール、 ジォキサンおよび DMFZァセトニトリルの混合溶媒などが例示さ れる。
工程 15
Figure imgf000025_0001
(式中、 m、 R1. R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Riiおよび R12は、 それぞれ前記と同 義であり、 Liは塩素、 臭素またはヨウ素を表わす）
化合物 （X I I I) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
原料化合物 （X I) は公知の方法 （WO98/22455) あるいはそれに準じて得るこ とができる。 化合物 （X I I) としては市販の化合物を用いることができる。 化合物 （X I ) を、 不活性溶媒中、 — 100で〜室温の間の温度で 5 分〜 10 時間、 1当量から過剰量の塩基で処理した後、 1 当量から過剰量の化合物 （X I I) と _100で〜室温の間の温度で 5 分〜 30時間反応させることにより、 化合物 （X I I I) を得ることができる。 なお、 必要に応じ、 テトラメチルェ チレンジァミンや塩化セリゥムなどを添加してもよい。
塩基としては、 リチウム、 マグネシウム、 メチルリチウム、 メチルマグネシ ゥムブ口ミド、 ェチルマグネシゥムプロミド、 ブチルリチウムなどが例示され る。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジ メトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 ベンゼン、 トルェ ン、 へキサンなどが例示される。
工程 16
Figure imgf000026_0001
(xin) ( )
(式中、 m、 Ri> R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Riiおよび R12は前記と同義である） 化合物 （I h) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （X I I I) を無溶媒または不活性溶媒中、 1当量から過剰量の酸と
0°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 (I h) を得ることができる。 なお、 必要に応じ、 水を添加してもよい。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 10_カンファースルホン酸、 酢酸、 ギ酸、 トリフ ルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 三フッ化ホウ素およ び塩化アルミニゥムなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 アセトン、 ァセトニトリル、 トルエン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノ一 ル、 2—ブタノール、 t e r t _ブチルアルコール、 1一ペンタノ一ル、 1一へ キサノール、 1一ヘプ夕ノール、 1一才クタノールおよびジォキサンなどが例示 される。
工程 17
Figure imgf000026_0002
(ΧΠΙ) (Ii)
(式中、 m、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5 RG、 Rllおよび R12は前記と同義である） 化合物 （I i) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （X I I I) を不活性溶媒中、 1当量から過剰量の酸存在下、 一 100 〜用いた溶媒の沸点間の温度で 1当量から過剰量のシアン化物と 5分〜 48時間 反応させることにより、 化合物 （I i) を得ることができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 10_カンファースルホン酸、 酢酸、 ギ酸、 トリフ ルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 四塩化チタン、 三フ ッ化ホウ素および塩化アルミニウムなどが例示される。
シアン化物としては、 トリメチルシリルシアニド、 シアン化ナトリウムおよび シアン化力リゥムなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメト キシェタン、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルムおよびトルエンなどが例示される。
工程 18
Figure imgf000027_0001
(式中、 m、 p、 R1, R2、 R3、 R4、 R5および Reは、 前記と同義である） 化合物 （I a) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
原料化合物 （I i a) は、 工程 15において RUと Ri2がケタール構造を形成 している化合物 （X I I) を原料して用い、 R11と Ri2がケタール構造を形成し ている化合物 （X I I I) を得た後に、 R11と R12がケタール構造を形成してい る化合物 （X I I I) を原料として用い、 工程 17に記載した方法を用いること で合成することができる。 化合物 （I i a ) を、 無溶媒または不活性溶媒中、 1当量から過剰量の酸と 0°C〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 ( I a ) を得ることができる。
酸としては、 塩酸、 硫酸、 1 0—カンファースルホン酸、 酢酸、 ギ酸、 トリフ ルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 三フッ化ホウ素およ び塩化アルミニウムなどが例示される。
不活性溶媒としては、 THF、 アセトン、 ァセトニトリル、 トルエン、 メタノー ル、 エタノール、 1 _プロパノール、 2—プロパノール、 1ーブタノール、 2— ブ夕ノール、 t e r t —ブチルアルコール、 1—ペン夕ノール、 1一へキサノ一 ル、 1—ヘプ夕ノール、 1 _ォクタノール、 ジォキサンおよびこれら不活性溶媒 と水との混合溶媒などが例示される。
工程 1 9
Figure imgf000028_0001
(式中、 m、 Ri, R2、 R3、 R4、 R5および R6は、 前記と同義である）
化合物 （I j ) は、 次の反応工程に従い、 製造することができる。
化合物 （I a ) を不活性溶媒中、 1当量から過剰量の還元剤と— 100°C〜用い た溶媒の沸点間の温度で 5分〜 48時間反応させることにより、 化合物 （I j ) を得ることができる。 '
還元剤としては、 1， 1， 3， 3 —テトラメチルジシロキサン、 トリェチル シラン、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセ トキシポロハイドライド、 水素化アルミニウムリチウムなどが例示される。 不活性溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プ ロパノール、 1ーブ夕ノール、 2—ブ夕ノール、 t e r t—ブチルアルコール、 1一ペン夕ノール、 1—へキサノール、 1—ヘプ夕ノール、 1一ォク夕ノールお よびジォキサンなどが例示される。
工程 2 0
Figure imgf000029_0001
(式中、 m、 n、 Ri、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 および X は、 それぞれ前記と 同義であり、 L2は塩素、 臭素、 ヨウ素またはトリフルォロメタンスルホネ一 ト基を表わす）
化合物 （ I k ) は次の反応工程に従い製造することができる。
化合物 （X I V) は市販品を用いるか、 公知の方法 [テトラへドロン ' レタ ーズ （Tetrahedron Lett.) 、 30巻、 5499ページ （1992年） ] に準じて得る ことができる。
化合物 （X I ) を、 不活性溶媒中、 一 100°C〜室温の間の温度で 5 分〜 10 時間塩基で処理した後、 ハロゲン化金属またはホウ素化合物と一 100 〜用い た溶媒の沸点間の温度で 5分〜 30時間反応させ、 さらに化合物 （X I V) を、 不活性溶媒中、 触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下、 室温〜用いた溶媒 の沸点間の温度で 5分〜 30時間反応させることにより、 化合物 （ I k ) を得 ることができる。 なお上記の触媒量から過剰量のパラジウム錯体存在下に行う 反応では、 必要に応じ、 塩化リチウムや酸化銀などの塩類を添加してもよい。 塩基としては、 リチウム、 マグネシウム、 メチルリチウム、 メチルマグネシ ゥムブ口ミド、 ェチルマグネシウムプロミド、 ブチルリチウムなどが例示され る。
ハロゲン化金属としては、 クロロトリブチルスズ、 クロロトリメチルスズな どのハロゲン化アルキルスズ化合物類、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 ヨウ化亜鉛など の八ロゲン化亜鉛類などが例示され、 ホウ素化合物としては、 トリメトキシホ ゥ素、 フエニルホウ酸、 ホウ酸などが例示される。
パラジウム錯体としては、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ジクロロビス （ァ セトニトリル） パラジウム、 [ 1 , 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン] ジクロロパラジウム、 酢酸パラジウムなどが例示される。
ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反応で用いる不活性溶媒としては、
THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルェ一テル、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどが例示 される。
パラジウム錯体存在下での反応の際に用いる不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコール、 トリエチレングリコー ル、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル、 メ 夕ノール、 エタノール、 1—ブタノ一ル、 2—プロパノール、 ジクロロメタン， クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルァセトアミド， DMF、 DMSOなどが例示される。
工程 2 1
Figure imgf000031_0001
(式中、 m、 Ri, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 および Zi— Z2— Z3は、 それぞれ前 記と同義であり、 Z4は酸素原子または硫黄原子を表わし、 L3および L4は塩素、 臭素、 ヨウ素またはトリフルォロメタンスルホネート基を表わす）
化合物 （I m) および化合物 （ I n) は次の反応工程に従い製造することが できる。
化合物 （XV) および化合物 （XV I ) は市販品を用いるか、 公知の方法 [ジャーナル ·ォブ 'ケミカル ·ソサエティ一、 パーキン ' トランスァクショ ンズ 1 (J. Chem. Soc.， Perkin Trans.1) 、 1954ページ （1973年） 、 J. Org.
Chem.、 60(7)卷、 1936ページ （1995年） 、 Tetrahedron Lett.、 30(42)卷、
7719 ページ （1994 年） 、 Chem. Pharm. Bull. , 40(10)巻、 2597 ページ (1992 年） 、 J. Heterocyclic Chem.、 7 巻、 815 ページ （1970 年） 、 J.
Chem. Soc. Chem. Comm., 1183ぺ一ジ （1985年） 等] に準じて得ることが できる。
化合物 （X I ) を、 不活性溶媒中、 — 100°C〜室温の間の温度で 5 分〜 10 時間塩基で処理した後、 ハロゲン化金属またはホウ素化合物と一 100°C〜用い た溶媒の沸点間の温度で 5分〜 30時間反応させ、 さらに化合物 （X V) を、 不活性溶媒中、 触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル錯体存在 下、 室温〜用いた溶媒の沸点間の温度で 5分〜 30時間反応させることにより、 化合物 （ I m) を得ることができる。 なお、 化合物 （X V) の代わりに化合物
( X V I ) を用い、 化合物 （X V ) の場合と同様の反応を行うことで化合物
( I n ) を得ることができる。
上記の触媒量から過剰量のパラジウム錯体もしくはニッケル錯体存在下に行 う反応では、 必要に応じ塩化リチウムや酸化銀などの塩類を添加してもよい。 塩基としては、 リチウム、 マグネシウム、 メチルリチウム、 メチルマグネシ ゥムブ口ミド、 ェチルマグネシウムプロミド、 ブチルリチウムなどが例示され る。
ハロゲン化金属としては、 クロロトリブチルスズ、 クロロトリメチルスズな どのハロゲン化アルキルスズ化合物類、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 ヨウ化亜鉛など の八ロゲン化亜鉛類などが例示され、 ホウ素化合物としては、 トリメトキシホ ゥ素、 フエニルホウ酸、 ホウ酸などが例示される。
パラジウム錯体としては、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ジクロロビス （ァ セトニトリル） パラジウム、 [ 1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン] ジクロロパラジウム、 酢酸パラジウムなどが例示される。
ニッケル錯体としては、 [ 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口 セン] ジクロロニッケル、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） ニッケル などが例示される。
ハロゲン化金属またはホウ素化合物との反応で用いる不活性溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジェチ レングリコールジメチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどが例示 される。
パラジウム錯体もしくはニッケル錯体の存在下での反応の際に用いる不活性 溶媒としては、 THF、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコ一ル、 トリエチレングリコール、 1， 2—ジメトキシェタン、 ジエチレングリコール ジメチルエーテル、 メタノール、 エタノール、 1ーブ夕ノール、 2—プロパノ —ル、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルァセトアミド、 DMF、 DMSOなどが例示される。
また、 化合物 （ I m) の中で、 Z1— Z2— Z3が C(=0)— NH— C(=0)である 化合物 （I m a ) は、 化合物 （X I ) とブロモフタル酸ジェチルなどのハロゲ ン化フタル酸ジェチルを用いて工程 2 1に記載した方法に準じて反応させた後、 加水分解し、 さらに得られた生成物を尿素と反応させることにより得ることも できる。
化合物 （ I ) のうち、 R9が力ルバモイルである化合物は、 R9がシァノであ る化合物を用いて、 公知の方法 [第 4版実験化学講座 日本化学会編、 22巻、 151-154ページ （1992年） ] あるいはそれに準じて得ることができる。
化合物 （I ) のうち、 R9がェチニルである化合物は、 R9がシァノである化 合物を公知の方法 [第 4版実験化学講座 日本化学会編、 21巻、 89-94ページ (1992年） ] あるいはそれに準じて R9に相当する部分がアルデヒドの化合物 に変換後、 公知の方法 [第 4版実験化学講座 日本化学会編、 19巻、 306-307 ページ （1992年） ] あるいはそれに準じて得ることができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 分離精製法、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグ ラフィーなどに付して単離精製することができる。 また、 中間体においては特に 精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物 （I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （I ) を適当な溶媒に溶解または 懸濁し、 酸または塩基を加えて単亂 精製すればよい。
また、 化合物 （I ) およびその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは各種溶 媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明に包含され る。 本発明によって得られる化合物 （I ) の具体例を第 1表に示す。 第 1表-
Figure imgf000034_0001
化^番号 W R m
Figure imgf000034_0002
第 1表一 2
Figure imgf000035_0001
物番号 W R m
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Figure imgf000036_0001
ui
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8 "挲 I¾
厶漏 6df/丄 )d S80W/00 O 第 1表^ 4
Figure imgf000037_0001
化^!号 w R m
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第 1表" 5
Figure imgf000038_0001
化合物番号 W R m
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次に、 代表的な化合物 （I) の薬理作用について試験例により具体的に説明す る。
試験例：組み換えヒト PDE IV酵素阻害試験
ヒトホスホジエステラーゼ cDNA(HSPDE4A)は、 精巣より単離した。 予想さ れるアミノ酸配列は、 Bolger,G.ら [モレキュラー 'アンド 'セルラ一'バイオ ロジ一 （Mol. Cell. Biol.) 、 13巻、 6558ページ （1993年） ] の報告した配列 (HSPDE4A5) から N末端側が、 223アミノ酸削除されたものである。 この組 み換えタンパク質を大腸菌発現プラスミドを用いて発現、 精製した。 PDE活性 は、 Kincaid R. L.および Manganiello V. C.の方法 [Method. Enzymol, 159. 457-470 (1988)3 に従い、 次の二段階過程により測定した。 基質には [3H]cAMP (最終濃度 1 At mol/L) を用い、 反応は、 N， N—ビス （2—ヒドロキシェチル） —2—アミノエタンスルホン酸 （50 mmol/L, pH 7.2) 、 MgCl2 (1 mmol/L) お よび Soybean trypsin inhibitor (0.1 mg/mL) を含む標準混合液中で行った。 反 応は酵素の添加により開始し、 30 で 10〜30分間インキュベーションした。 塩 酸により反応を停止し、 生成した 5， —AMPを 5， —ヌクレオシダーゼによつ て完全に分解した。 DEAE-Sephadex A-25でクロマトグラフィーを行い、 溶出 した [3H]アデノシンをシンチレーシヨンカウンターでカウントした。 薬物は DMSOに溶解して （濃度 1.7%) 添加した。
本試験において、 化合物 5は薬物濃度 1 H mol/Lにおいて 87%の酵素阻害活 性を示した。
化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与する ことも可能であるが、 通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医薬製剤は、 動物および人に使用されるものである。
本発明に関わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 （I ) またはその薬理学的 に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物 として含有することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に 許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野にお いてよく知られている任意の方法により製造される。
混合する有効成分としては、 セロトニン (5HT)3受容体拮抗剤、 セロトニン (5HT)4受容体作動薬、 セロトニン (5HT)1A受容体作動薬、 ド一パミン (D)2受容体 拮抗剤、 ヒスタミン (Hh受容体拮抗剤、 ムスカリン受容体拮抗剤、 ニューロキニ ン (ΝΚ)ι受容体拮抗剤 およびエンドセリン (ET)A受容体拮抗剤などが例示される。 投与経路としては、 治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、 経 口投与または、 例えば口腔内、 気道内、 直腸内、 皮下、 筋肉内および静脈内など の非経口投与をあげることができる。
投与形態としては、 噴霧剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 シロップ剤、 乳剤、 座剤、 注射剤、 軟膏、 テープ剤などがある。
経口投与に適当な、 例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、 水、 蔗糖、 ソルビット、 果糖などの糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コールなどのグリコール類、 ごま油、 オリ一ブ油、 大豆油などの油類、 P—ヒド ロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ストロベリーフレーバー、 ペパーミン トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。 また、 カプセル剤、 錠剤、 散 剤および顆粒剤などは、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニットなどの賦形剤、 澱粉、 アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢 剤、 ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、 ゼラチンなどの結 合剤、 脂肪酸エステルなどの界面活性剤、 グリセリンなどの可塑剤などを用いて 製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、 好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物 を含む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液ま たは塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製 する。 腸内投与のための製剤は、 例えば、 カカオ脂、 水素化脂肪または水素化力 ルボン酸などの担体を用いて調製され、 座剤として提供される。 また、 噴霧剤は、 活性化合物そのものないし受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、 かつ活性化 合物を微細な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などと活性化合物を 用いて調製する。 該担体としては、 具体的には、 乳糖、 グリセリンなどが例示さ れる。 活性化合物および用いる担体の性質により、 エアロゾル、 ドライパウダー などの製剤が可能である。
また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した希釈剤、 フレーバー類、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤などから選択さ れる 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 化合物 （I ) またはその薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより 異なるが、 通常、 経口の場合、 成人一人当り O.Olmg〜： Lg、 好ましくは 0.05〜 50mgを一日一回ないし数回投与する。 静脈内投与などの非経口投与の場合、 成 人一人当り 0.001〜100mg、 好ましくは 0.01〜10mgを一日一回ないし数回投与 する。 しかしながら、 これら投与量に関しては前述の種々の条件により変動する。 以下に、 本発明の態様を実施例で説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 ： 4一シァノ— 4— ( 8—メトキシ— 1 , 4 _ベンゾジォキサン— 5— ィル） シクロへキサノン （化合物 1 )
(工程 A) 2— （8—メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン一 5—ィル） ァセト 二トリル （化合物 1 a ) の合成
8—メトキシ— 1 , 4一べンゾジォキサン一 5—力ルポアルデヒド（12 g, 62 mmol)のァセトニトリル (140 mL)溶液に、 臭化リチウム (12 g, 110 mmol)を加え、 続いてトリメチルシリルクロリド (12 mL, 95 mmol)を滴下した。 15分後、 氷冷 し、 1 , 1， 3， 3—テトラメチルジシロキサン (19 mL, 110 mmol)を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 塩化メチレンで希釈し、 セライトを通して濾過した。 濾 液から減圧下溶媒留去し、 淡黄色油状物を得た。 この粗製の 5—プロモメチルー 8—メトキシ— 1 , 4—ベンゾジォキサンの DMF(180 mL)溶液に、 シアン化ナ トリウム (9.2 g, 190 mmol)を加え、 室温で 60時間攪拌した。 氷冷下、 水を加え、 析出した固体を濾取することにより、 化合物 1 a (6.8 g, 53%)を灰白色固体として 得た。
融点 121— 125で
iH-NMR (CDCls, δ , ppm) 3.60 (s, 2H), 3.88 (s， 3H), 4.33 (s, 4H), 6.50 (d, J = 8 Hz, 1H)， 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 205 (M+).
(工程 B ) 4—シァノ _ 4一 （8—メトキシ一 1， 4—ベンゾジォキサン _ 5— ィル） ピメリン酸ジメチル （化合物 l b ) の合成
工程 Aで得られた化合物 1 a (6.2 g, 30 mmol)のァセトニトリル (94 mL)溶液に、 トリトン— Bの 40%メタノール溶液 (1.4 mL, 3.0 mmol)およびアクリル酸メチル (27 mL, 300 mmol)を加え、 5時間加熱還流した。 放冷後、 水中に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸 ェチル = 2 / 1で溶出） で精製することにより、 化合物 1 b (6.4 g, 56%)を淡黄色 油状物として得た。
Ή-NMR (CDCla, <5 , ppm) 2.05-2.37 (m, 4H), 2.39-2.59 (m, 2H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.20-4.40 (m， 4H)， 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 377 (M+).
(工程 C) 4—シァノー 4— ( 8—メトキシー 1 , 4—ベンゾジォキサン— 5— ィル） —2—メトキシカルポニルシクロへキサノン （化合物 l c ) の合成
工程 Bで得られた化合物 1 b (6.4 g, 17 mmol)の 1 , 2 —ジメトキシェタン (96 mL)溶液に、 60%水素化ナトリウム (2.0 g， 50 mmol)を加えた。 3時間加熱還流後、 放冷し、 氷水中に注ぎ、 6 mol/Lの塩酸水で酸性にして、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 2 / 1で溶出） で精製し、 化合物 1 C (5.0 g, 86%)を白色固体として得た。
融点 129— 132
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 2.21-2.50 (m, 3H)， 2.61-2.89 (m, 2H)， 3.11(d, J = 15 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (s, 4H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.2 (s， 1H).
MASS (m/z) 345 (M+).
(工程 D) 化合物 1の合成
工程 Cで得られた化合物 1 c (5.0 g， 15 mmol), DMSO(50 mL)、 水 (5 mL)およ び塩化ナトリウム (5.0 g)の混合物を 150 で 5時間攪拌した。 放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン 酢酸ェ チル = 3 Z 1で溶出） で精製し、 化合物 l (3.6 g, 86%)を白色固体として得た。 融点 157— 161で
Ή-NMR (CDC13, 6， ppm) 2.21-2.41 (m, 2H)， 2.45-2.72 (m, 4H), 2.81-3.00 (m， 2H), 3.89 (s, 3H), 4.37 (s, 4H), 6.51 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H). MASS (m/z) 287 (M+).
実施例 2 : 4—シァノ— 4 _ ( 8—メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン一 5— ィル） シクロへキサノンエチレンケタール （化合物 2 )
(工程 A) 4—ヒドロキシー 4一 （ 8—メトキシ— 1， 4一べンゾジォキサン一 5—ィル） シクロへキサノンエチレンケ夕一ル （化合物 2 a ) の合成
5ーブロモー 8—メトキシー 1 , 4—ベンゾジォキサン (10 g, 41 mmol)を THF(65 mL)に溶解し、 — 78°Cにて、 1.59 mol/Lの n-ブチルリチウムへキサン溶 液 (28 mL, 45 mmol)を滴下した。 15分後、 1 , 4ーシクロへキサジオンモノェ チレンケタール (9.6 g, 61 mmol)の THF(50 mL)溶液を滴下し、 1時間攪拌後、 室温にて 20分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル = 1ノ 1で溶出） で精製することにより、 化 合物 2 a (9.0 g, 68%)を白色固体として得た。
融点 94— 96t:
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.58-1.72 (m， 2H)， 1.88-2.28 (m, 6H), 3.57 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90-4.07 (m, 4H), 4.35 (s, 4H), 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H)， 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 322 (M+).
(工程 B ) 化合物 2の合成
工程 Aで得られた化合物 2 a (0.49 g, 1.5 mmol)を塩化メチレン (4.9 mL)に溶解 し、 _ 78°Cにて、 トリメチルシリルシアニド (0.26 mL， 1.9 mmol)を加え、 続い て三フッ化ホウ素ェチルエーテル錯体 (0.20 mL, 1.6 mmol)を滴下し、 10分間攪 拌後、 室温にて、 10分間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 2 1で溶出） で精製する ことにより、 化合物 2 (0.30 g, 61%)を無色油状物として得た。
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.79-1.95 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 4H), 2.30-2.46 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.90-4.07 (m, 4H), 4.36 (s, 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H)， 6.82 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 331 (M+).
実施例 3 ：化合物 1
実施例 2で得られた化合物 2 (0.29 g, 0.87 mmol)をァセトン (2.9 mL)に溶解し、 6 mol/Lの塩酸水 (1.2 mL, 7.2 mmol)を加え、 3時間加熱還流した。 放冷後、 飽 和重曹水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒留去し、 化合物 1 (0.23 g， 92%)を白色固体として得た。
実施例 4 ：シス— 4—シァノ— 4— ( 8—メトキシ— 1 , 4一べンゾジォキサン _ 5—ィル） シクロへキサンカルボン酸メチルエステル （化合物 3 ) およびトラ ンス一 4—シァノー 4一 （8—メトキシ一 1， 4—ベンゾジォキサン _ 5—ィ ル） シクロへキサンカルボン酸メチルエステル （化合物 4 )
(工程 A) 2— [4—シァノ一4— ( 8—メトキシ一 1， 4一べンゾジォキサン— 5—ィル） シクロへキシリデン]一 1， 3—ジチアン （化合物 3 a ) の合成
2—トリメチルシリル一 1， 3—ジチアン (5.0 mL, 26 mmol)の THF(50 mL) 溶液に、 氷冷下、 1.54 mol/L の n-ブチルリチウムへキサン溶液 (17 mL, 26 mmol)を滴下した。 10分後、 混合物を一 78°Cに冷却し、 実施例 1で得られた化 合物 1 (3.6 g, 13 mmol)の THF(40 mL)溶液を滴下した。 10分後、 飽和食塩水を 加え、 室温下、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸エヂ ル = 4 Z 1で溶出） で精製することにより、 化合物 3 a (3.9 g，79%)を白色固体と して得た。
融点 164— 166T:
iH-NMR (CDCls, δ， ppm) 1.70-1.92 (m， 2H), 2.05-2.24 (m, 2H)， 2.28-2.53 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.18-3.38 (m， 2H)， 3.87 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 1H)， 6.79 (d， J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 389 (M+).
(工程 B ) 化合物 3および化合物 4の合成
工程 Aで得られた化合物 3 a (3.9 g, 10 mmol)をメタノール (120 mL)中に懸濁 し、 70 %過塩素酸 (1.7 mL, 20 mmol)および塩化水銀 （HgCl2) (4.3 g, 16 mmol) を加え、 4時間攪拌した。 塩化メチレンで希釈し、 セライトを通して濾過し、 濾 液を飽和重曹水に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン 酢酸ェチル = 1 Z 1で溶出） で精製し、 粗製の化合物 3を白 色固体として得、 さらに化合物 4 (0.18 g， 5.5%)を無色透明油状物として得た。 化 合物 3はさらに酢酸ェチルで再結晶することにより、 白色結晶 (0.57 g, 17%)とし て得た。
化合物 3
融点 123 - 124
Ή-NMR (CDC13, δ， ppm) 1.75-2.22 (m， 6H), 2.27-2.51 (m, 3H)， 3.71 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 331 (M+).
化合物 4
!H-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.92-2.38 (m， 8H), 2.70-2.88 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)， 4.36 (s， 4H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 331 (M+).
実施例 5 ：シス一 4ーシァノー 4一 （8—メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン 一 5—ィル） シクロへキサンカルボン酸 （化合物 5 )
実施例 4で得られた化合物 3 (0.55 g, 1.7 mmol)とメ夕ノール (3.3 mL)の混合物 に THF(3.3 mL)を加え、 溶解させた。 1.3 mol/L の水酸化カリウム水溶液 (2.6 mL)を滴下し、 室温で 1時間攪拌後、 水中に注ぎ、 酢酸ェチルを加え水層を抽出 した。 水層を 1 mol/L塩酸水で酸性にし、 析出した固体を濾取し、 エタノールで リスラリーすることにより、 化合物 5 (0.45g, 86%)を白色固体として得た。
融点 228— 230
iH-NMR (DMSO-ofe, δ , ppm) 1.59-1.90 (m, 4Η), 1.94-2.10 (m, 2H), 2.20-2.45
(m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.27 (dd, J = 5, 12 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.79 (d,
J = 9 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H).
MASS (m/z) 317 (M+).
元素分析 CnH19N05として
実測値 (%) C： 64.09, H： 6.01, N： 4.51
計算値 (%) C： 64.34, H： 6.03, N： 4.41
実施例 6 ： 1— ( 8—メトキシ— 1 , 4一べンゾジォキサン一 5—ィル） — 4— メトキシメチレンシクロへキサンカルボ二トリル （化合物 6 )
メトキシメチルトリフエニルホスホニゥムクロライド（34 g, 99 mmol)を THF(320 mL)に懸濁し、 t e r t—ブトキシカリゥム (11 g, 99 mmol)を加えた。 室温で 15分間攪拌後、 実施例 1で得られた化合物 1 (15 g, 52 mmol)の THF(150 mL)溶液を滴下し、 室温で 45 分間攪拌した。 反応液を水に加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1で溶出） で精製することにより、 化合物 6 (14 g， 82%)を白色固体として得た。 融点 112— 113°C
Ή-NMR (CDC13, δ , ppm) 1.67-1.82 (m, 2H), 2.08-2.60 (m, 5H), 2.82-2.98 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.36 (s, 4H), 5.84 (s， 1H), 6.47 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H). MASS (m/z) 315 (M+).
実施例 7 ：シス一 4—シァノ— 4 _ ( 8—メトキシ— 1， 4一べンゾジォキサン — 5—ィル） シクロへキサン力ルポアルデヒド （化合物 7 ) およびトランス— 4 —シァノー 4一 （8—メトキシ— 1 , 4—ベンゾジォキサン _ 5 —ィル） シクロ へキサン力ルポアルデヒド （化合物 8 )
実施例 6で得られた化合物 6 (10 g, 32 mmol)をアセトン (100 mL)に溶解し、 6 mol/Lの塩酸水 (210 mL)を滴下し、 室温で 2時間攪拌後、 5 mol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液を加え、 中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水次いで 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1で溶出） で 精製することにより、 化合物 7 (7.7 g, 80%)、 化合物 8 (1.7 g, 18%)を共に無色油 状物として得た。
化合物 7
Ή-NMR (CDC13, δ， ppm) 1.80-2.35 (m, 7H), 2.38-2.57 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)， 4.36 (s, 4H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H).
MASS (m/z) 301 (M+).
化合物 8
iH-NMR (CDC13, δ , ppm) 1.75-1.96 (m, 2H), 2.06-2.37 (m, 6H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (s, 4H), 6.46 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.73 (s， 1H).
MASS (m/z) 301 (M+).
実施例 8 ：シス— 4一シァノ— 4一 （8—メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン — 5—ィル） シクロへキサンカルボン酸 （化合物 5 )
実施例 7で得られた化合物 7 (7.7 g, 26 mmol)、 りん酸ニ水素ナトリゥム (3.1 g, 26 mmol)および 2 —メチル— 2 —ブテン (12 mL, 120 mmol)を t e r t—ブチル アルコール (155 mL)に溶解し、 氷冷下、 80%亜塩素酸 (3.2 g, 28 mmol)の水 (46 mL)溶液を滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 亜硫酸水素ナトリウム (5.3 g， 51 mmol)を加え、 15分間攪拌後、 2 mol/mLの水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで洗浄した。 6 mol/Lの塩酸水で pH 3.5に調整し、 析出した固体を濾取 し、 エタノールで再結晶することにより、 化合物 5 (5.5 g, 67%)を白色結晶として 得た。
実施例 9 ：シス— 4—シァノ— 4一 （8—メトキシ一 1， 4一べンゾジォキサン 一 5—ィル） シクロへキサノール （化合物 9 )
実施例 1で得られた化合物 1 (0.42 g, 1.5 mmol)をメタノール (8.4 mL)に溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム (0.11 g, 3.0 mmol)を加えた。 室温で 1時間攪拌 後、 再度、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム (0.057 g, 1.5 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌後、 氷冷下、 1 mol/L塩酸水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル == 1 / 2で溶出） で 精製し、 エタノールで再結晶することにより、 化合物 9 (0.20g， 48%)を白色結晶 として得た。
融点 137— 138で
!H-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.75-1.99 (m, 4H), 2.01-2.22 (m, 2H)， 2.30-2.54 (m，
2H)， 3.56-3.79 (m, 1H)， 3.87 (s, 3H), 4.38 (s， 4H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (d，
J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 289 (M+).
元素分析 Ci6Hi9N〇4 · O.IH2Oとして
実測値 (%) C： 66.21, H： 6.94, N： 4.82
計算値 (%) C： 66.01, H： 6.65， N： 4.81
実施例 1 0 ： 4—シァノー 4— ( 8—メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン— 5 一ィル） シクロへキサンイリデン酢酸ェチルエステル （化合物 1 0 )
ホスホノ酢酸トリェチル (0.72 mL, 3.6 mmol)を THF(9.4 mL)に溶解し、 氷冷 下、 60%水素化ナトリゥム (0.15 g, 3.6 mmol)を加えた。 室温で 15分間攪拌後、 氷冷下、 実施例 1で得られた化合物 1 (0.94 g, 3.3 mmol)を加え、 室温で 30分間 攪拌した。 氷冷下、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 2 / 1で溶出） で精製することにより、 化合物 1 0 (1.4 g, 97%)を白色固体として得た。
融点 110— 112
Ή-NMR (CDC13, δ , ppm) 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H)， 1.85-2.10 (m, 2H), 2.31-2.60(m, 4H), 2.67-2.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.92-4.12 (m, 1H)， 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.36 (s, 4H), 5.71 (s, 1H)， 6.48 (d， J = 9 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 357 (M+).
実施例 1 1 : 4 _シァノ— 4— ( 8—メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン— 5 一ィル） シクロへキサンイリデン酢酸 （化合物 1 1 )
実施例 1 0で得られた化合物 1 0 (0.31 , 0.87 mmol)をエタノ一ル (3.1 mL)お よび THF(3.1 mL)に懸濁し、 2 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液 (0.65 mL, 1.3 mmol)を加え、 70でで 1時間攪拌後、 さらに 2 mol/Lの水酸化ナトリゥム水溶液 (0.65 mL, 1.3 mmol)を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。 氷冷下、 1 mol/Lの塩酸水 を滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 エタノールでトリチユレ一シヨンすることによ り、 化合物 1 1 (0.23g, 82%)を白色固体として得た。
融点 203— 204
Ή-NMR DMSO-de, δ , ppm) 1.75-2.00 (m, 2H)， 2.05-2.67 (m, 5H)， 3.74 (s， 3H),
3.80-4.00 (m, 1H)， 4.15-4.43 (m, 4H), 5.69 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81
(d, J = 9 Hz, 1H), 12.1 (br s， 1H).
MASS (m/z) 329 (M+).
元素分析 C18Hi9N05 · 0.1H2Oとして
実測値 ( ) C： 65.30, H： 6.09, N： 4.19
計算値 (%) C： 65.29, H： 5.84, N： 4.23
実施例 1 2 ： 4 _シァノ— 4— ( 2， 2 —ジメチル— 7 —メトキシ— 1， 3 —ベ ンゾジォキソ一ルー 4—ィル） シクロへキサノン （化合物 1 2 ) (工程 A) 2 - ( 2 , 2—ジメチル— 7—メトキシー 1， 3—ベンゾジォキソー ルー 4—ィル） ァセトニトリル （化合物 1 2 a ) の合成
特開平 10-147585記載の方法およびそれに準じた方法により得られる 2 , 2— ジメチル— 7—メトキシ— 1， 3—ベンゾジォキソール— 4—カルボアルデヒド (9.3 g, 45 mmol)のァセトニトリル (47 mL)溶液に、 臭化リチウム (8.9 g, 85 mmol)を加え、 続いてトリメチルシリルク口リド (8.5 mL, 67 mmol)を滴下した。 15 分後、 氷冷し、 1， 1， 3， 3—テトラメチルジシロキサン (13 mL, 76 mmol)を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 トルエンで希釈し、 セライトを通して 濾過した。 濾液から減圧下溶媒留去し、 淡黄色油状物を得た。 この粗製の 7—ブ 口モメチルー 2， 2—ジメチル—4—メトキシ— 1， 3—べンゾジォキソールの DMF(73 mL)溶液に、 シアン化ナトリウム (5.0 g, 102 mmol)を加え、 室温で 18 時間攪拌した。 氷冷下、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 5 / 1で溶出） で精製するこ とにより、 化合物 1 2 a (9.1 g, 92%)を灰白色固体として得た。
融点 58— 59。C
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.71 (s, 6H), 3.60 (s， 2H), 3.88 (s, 3H)， 6.50 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 219 (M+).
(工程 B ) 4—シァノ一 4一 ( 2 , 2—ジメチルー 7—メトキシ一 1， 3—ベン ゾジォキソールー 4一ィル） ピメリン酸ジメチルエステル （化合物 1 2 b ) の合 成
工程 Aで得られた化合物 1 2 a (9.0 g, 41 mmol)のァセトニトリル (135 mL)溶 液に、 トリトン一 Bの 40%メタノール溶液 (1.9 mL， 4.1 mmol)およびアクリル酸 メチル (37 mL， 410 mmol)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 水および l mol/Lの 塩酸水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン 酢酸ェチル = 5 2で溶出） で精製することにより、 化合物 1 2 b (ll g, 68%)を淡黄色油状物として得た。
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.69 (s, 6H), 2.05-2.31 (m， 4H), 2.40-2.64 (m， 4H), 3.60 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 391 (M+).
(工程 C) 4—シァノ _ 4— ( 2， 2—ジメチル一 7—メトキシ一 1， 3—ベン ゾジォキソ一ルー 4一ィル） — 2—メトキシカルポニルシクロへキサノン （化合 物 1 2 c ) の合成
工程 Bで得られた化合物 1 2 b (ll , 27 mmol)の 1， 2—ジメトキシェタン (161 mL)溶液に、 60%水素化ナトリウム (3.3 g, 83 mmol)を加えた。 3時間加熱 還流後、 放冷し、 氷水中に注ぎ、 6 mol/L の塩酸水で酸性にして、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1で溶出） で精製することにより、 化合物 1 2 c (8.4 g, 86%)を白色固体として得 た。
融点 146— 147
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 1.71 (s, 3H), 1.73 (s， 3H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.32- 2.55 (m, 2H), 2.67-3.00 (m, 3H), 3.78 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H), 6.51 (d， J = 9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.2 (s, 1H).
MASS (m/z) 359 (M+).
(工程 D) 化合物 1 2の合成
工程 Cで得られた化合物 1 2 c (8.3 g, 23 mmol), DMSO(83 mL)、 τΚ(8.3 mL) および塩化ナトリウム (8.3 g)の混合物を 150°Cで 12時間攪拌した。 放冷後、 水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル = 3 Z 1で溶出） で精製することにより、 化合物 1 2 (5.6 g, 81%) を白色固体として得た。
融点 153— 154Ό
Ή-NMR (CDC13, δ , ppm) 1.72 (s, 6H), 2.35-2.61 (m, 6H), 2.77-2.97 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)， 6.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 301 (M+).
実施例 1 3 ：シス— 4—シァノー 4一 （2， 2—ジメチル— 7—メトキシ— 1， 3一ベンゾジォキソ一ルー 4—ィル） シクロへキサンカルボン酸メチルエステル
(化合物 1 3 ) およびトランス— 4—シァノ— 4— ( 2 , 2—ジメチル—7—メ トキシー 1， 3—ベンゾジォキソールー 4一ィル） シクロへキサン力ルポン酸メ チルエステル （化合物 1 4 )
(工程 A) 2— [4—シァノ一4一 （2 , 2—ジメチル一 7—メトキシ一 1， 3— ベンゾジォキソールー 4—ィル） シクロへキシリデン]— 1， 3—ジチアン （化合 物 1 3 a ) の合成
2—トリメチルシリル一 1， 3—ジチアン (0.56 mL, 3.0 mmol)の THF(5.6 mL)溶液に、 氷冷下、 1.54 mol/Lの n-ブチルリチウムへキサン溶液 (1.9 mL, 3.0 mmol)を滴下した。 15 分後、 混合物を一 78 に冷却し、 実施例 1 2で得られた 化合物 1 2 (0.42 g, 1.4 mmol)の THF(0.6 mL)溶液を滴下した。 20分後、 飽和食 塩水を加え、 室温下、 水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢 酸ェチル = 6 1で溶出） で精製することにより、 化合物 1 3 a (0.53 g, 93%)を 白色固体として得た。
融点 194一 197
Ή-NMR (CDCla, δ , ppm) 1.72 (s, 6H), 1.86-2.53 (m, 8H), 2.90 (t, J = 6 Hz, 4H), 3.17-3.33 (m， 2H), 3.88 (s, 3H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 1H). MASS (m/z) 403 (M+).
(工程 B) 化合物 1 3および化合物 1 4の合成
工程 Aで得られた化合物 1 3 a (3.0 g, 7.4 mmol)をメタノール (105 mL)中に懸 濁し、 70%過塩素酸 (1.3 mL, 15 mmol)および塩化水銀 (HgCl2)(3.2 g, 12 mmol) を加え、 60tで 1時間攪拌した。 塩化メチレンで希釈し、 セライトを通して濾過 し、 濾液を飽和重曹水に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル = 3 Z 1で溶出） で精製することにより、 化合物 1 3 (1.4 g, 53%)を白色固体として、 また化合物 1 4 (0.31 g, 12%)を無色透 明油状物として得た。
化合物 1 3
融点 79— 80で
Ή-NMR (CDCls, δ， ppm) 1.72 (s, 6H), 1.87-2.27 (m, 8H), 2.30-2.43 (m, 1H), 3.71 (s， 3H), 3.88 (s, 3H), 6.49 (d, J = 9 Hz, 1H)， 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 345 (M+).
化合物 1 4
Ή-NMR (CDCla, δ , ppm) 1.71 (s, 6H)， 1.90-2.26 (m, 8H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.70 (s， 3H)， 3.88 (s, 3H)， 6.48 (d, J = 9 Hz, 1H)， 6.83 (d, J = 9 Hz, 1H).
MASS (m/z) 345 (M+).
実施例 1 4 ：シス— 4一シァノ— 4— ( 2 , 2—ジメチルー 7—メトキシ— 1， 3—ベンゾジォキソールー 4ーィル） シクロへキサンカルボン酸 （化合物 1 5 ) 実施例 1 3で得られた化合物 1 3 (1.7 g, 5.0 mmol)とメタノール (10 mL)の混合 物に THF(5.2 mL)を加え、 溶解させた。 1.3 mol/Lの水酸化カリウム水溶液 (7.7 mL, 10 mmol)を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで洗浄 し、 水層を 1 mol L塩酸水で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をエタノールで再結晶する ことにより、 化合物 1 5 (l.lg，64%)を白色結晶として得た。
融点 195— 198°C
!H-NMR (DMSO-cfe， 6 , ppm) 1.50-1.78 (m, 8H)， 1.79-2.13 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 3H)， 3.79 (s, 3H), 6.64 (d, J = 9 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 12.3 (br s, 1H).
MASS (m/z) 331 (M+).
元素分析 Ci8H2iNO5として
実測値 （％) C： 65.33, H： 6.40, N： 4.27
計算値 （％) C： 65.24, H： 6.39, N： 4.23
実施例 1 5 : 4— ( 8—メトキシ— 1， 4一べンゾジォキサン— 5—ィル） —3 —シクロへキセノン （化合物 1 6 )
実施例 2の工程 Aで得られた化合物 2 a (1.2 g, 3.6 mmol)および P—トルエン スルホン酸一水和物 (1.2 mg, 0.0063 mmol)に水 (70 mL)およびトルエン (140 mL) を加え、 4時間加熱還流した。 放冷後、 トルエンで抽出し、 飽和重曹水次いで飽 和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 2 / 1で溶出） で精製する ことにより、 化合物 1 6 (0.88 g， 94%)を淡黄色固体として得た。
融点 56— 59
Ή-NMR (CDC13, δ , ppm) 2.59 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)， 4.25-4.37 (m, 4H), 5.83 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.48 (d， J = 8 Hz, 1H)， 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 260 (M+).
実施例 1 6 : 5— ( 8—メトキシ— 1 , 4一べンゾジォキサン一 5 _ィル） 一 1—インダノン （化合物 1 7 )
窒素雰囲気下、 参考例 1で得られた化合物 A(0.30 g, 1.8 mmol)と市販の 5 一プロモー 1—ィンダノン (0.39 g, 1.8 mmol)の混合物に DMF(3.0 mL)を加え 溶解させた後、 炭酸ナトリウム (0.39 g, 3.7 mmol) 酢酸パラジウム (0.020 g, 0.090 mmol)を添加した。 100°Cで 2時間攪拌後、 110°Cで 0.9時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを添加して固形物を濾別した後、 得られた溶液を分液した 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 固形物を濾別 した後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢 酸ェチル = 3 Z 1で溶出)精製後、 アセトン再結晶により、 化合物 1 7 (0.15 g, 28%)を白色固体として得た。
融点 168PC
iH-NMR (CDCla, δ , ppm) 2.70-2.74 (m， 2H), 3.18 (br t, 2H)， 3.93 (s, 3H), 4.28-4.32 (m, 2H)， 4.36-4.39 (m， 2H), 6.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 296 (M+).
実施例 1 7 : 6— （8 _メトキシ_ 1， 4 —ベンゾジォキサン— 5 —ィル） ― 1 —テ卜ラロン （化合物 1 8 )
窒素雰囲気下、 参考例 1で得られた化合物 A(0.37 g, 1.7 mmol)と 6 —トリ フルォロメタンスルホ二ルー 1ーテトラロン (0.51 g, 1.7 mmol) [シンセティ ック ·コミュニケーション （Synthetic Communication) 、 23巻 (21)、 2965 ページ (1993年)等] の混合物に DMF(3.7 mL)を加え溶解させた後、 炭酸ナト リゥム (0.37 g, 3.5 mmol) 酢酸パラジウム (0.020 g, 0.090 mmol)を添加した。 100°Cで 1.5 時間攪拌後、 120°Cで 2.3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを 添加して固形物を濾別した後、 得られた溶液を水および飽和食塩水で洗浄した 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 固形物を濾別した後、 減圧下濃縮し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサンノ酢酸ェチル = 3 / 1で溶出)精製後、 アセトン再結晶、 次いでエタノール再結晶により、 化合物 1 8 (0.070 g， 8.0%) を白色固体として得た。
融点 156— 158。C
iH-NMR (CDCI3, δ， ppm) 2.12-2.21(m, 2H)， 2.67(t, J = 7 Hz, 2H), 3.01(t, J = 6 Hz, 2H)， 3.93(s， 3H), 4.28-4.31 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 6.59 (d， J = 9 Hz, 1H), 6.88 (d， J = 9 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 1 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J = 2， 8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 310 (M+). 実施例 1 8 ： 7 _ ( 8—メトキシ— 1 , 4—ベンゾジォキサン— 5—ィル） 一
1一べンゾスベロン （化合物 1 9 )
窒素雰囲気下、 参考例 1で得られた化合物 A (0.37 g, 1.6 mmol)と 7—プロ モー 1—ベンゾスベロン (0.38 g, 1.6 mmol)の混合物に DMF(3.3 mL)を加え溶 解させた後、 炭酸ナトリウム (0.33 g, 3.1 mmol) , 酢酸パラジウム (0.020 g, 0.080 mmol)を添加した。 100 で 6.5 時間攪拌後、 反応液に酢酸ェチルを添 加して固形物を濾別した。 得られた溶液を水、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 固形物を濾別した後、 得られた溶液を減圧下濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル = 3 1で 溶出)精製後、 エタノール再結晶、 次いでアセトン再結晶することにより、 化 合物 1 9 (0.16 g, 32%)を白色固体として得た。
融点 124— 126°C
iH-NMR (CDCls, δ， ppm) 1.83-1.94 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.28-4.31 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2 Hz, 1H)， 7.47 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 324 (M+).
実施例 1 9 ： 2 - [ 4一シァノ _ 4— ( 8—メトキシー 1， 4—ベンゾジォキ サン一 5—ィル） シクロへキサン— 1 一ィル] 酢酸ェチルエステル （化合物 2 0 )
実施例 1 0で得られた化合物 1 0 (0.55 g， 1.5 mmol)をエタノール (5.5 mL) およびアセトン (8.0 mL)に溶解し、 10 %パラジウム炭素 (50%含水) (0.11 g)を 加え、 常温常圧にて、 3時間水素添加反応を行った。 触媒除去後、 濾液から減 圧下溶媒留去することにより、 化合物 2 0 (0.54 g, 100%)を淡黄色油状の異性 体混合物として得た。
NMR (CDCla, δ , ppm) 1.18-1.33 (m, 3H), 1.45-1.73 (m, 3H), 1.77-1.97(m, 4H), 2.25-2.42 (m, 4H), 3.87および 3.88 (各々 s， 計 3H), 4.04-4.27 (m, 2H), 4.35(s, 4H)， 6.48および 6.49 (各々 d, J = 9 Hz, 計 1H), 6.84および 6.88 (各々 d，J = 9 Hz, 計 1H).
MASS (m/z) 359 (M+).
実施例 2 0 ： 2— [ 4—シァノー 4— ( 8—メトキシ— 1 , 4—ベンゾジォキ サン— 5—ィル） シクロへキサン— 1ィル] 酢酸 （化合物 2 1 )
実施例 1 9で得られた化合物 2 0 (0.41 , 1.1 mmol)をエタノール (4.1 mL) に溶解し、 2 mol/Lの水酸化ナトリゥム水溶液 (1.1 mL)を加え、 室温にて 1時 間攪拌後、 60でにて、 20分間攪拌した。 放冷後、 水および酢酸ェチルを加え、 有機層と水層を分離した。 水層を 6 mol/L塩酸水で酸性にし、 酢酸ェチルで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒留去し、 トルエンを加え、 減圧下溶媒留去した。 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析出した固体を濾取し、 エタノールで再結晶することにより、 化合物 2 1 (0.13 g, 36%)を白色結晶の異性体混合物として得た。
融点 149— 150T:
NMR (DMSO-de, δ , ppm) 1.25-1.57 (m, 2H), 1.63-1.95 (m, 5H), 2.08-2.35 (m, 4H), 3.74 (s， 3H)， 4.15-4.42 (m, 4H), 6.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.81および 6.86 (各々 d, J = 9 Hz, 計 1H), 12.1 (s, 1H).
MASS (m/z) 359 (M+).
実施例 2 1 : 4— ( 8—メトキシー 1 , 4 _ベンゾジォキサン _ 5—ィル） 一 1 ( 3 H ) —イソべンゾフラノン （化合物 2 2 )
参考例 1で得られた化合物 A(0.40 g, 1.9 mmol)と参考例 3で得られた化合 物 C (0.57 g, 1.9 mmol)を実施例 1 7と同様の方法で処理することによって得 られた 4— ( 8—メトキシ— 1， 4 _ベンゾジォキサン— 5—ィル） — 2—ァ セトキシメチル安息香酸ェチル (0.61g)に、 エタノール (6.0 mL)、 5 mol/L水酸 化カリウム (1.2 mL)を加え室温で 35分間攪拌し、 減圧下溶媒留去した後、 水 を添加した。 得られた溶液に 6 mol/L塩酸を加え pH 2に調整した後、 析出し た固体を濾取、 減圧下乾燥して白色固体 (0.46 g)を得た。 この固体に酢酸 (4.2 mL)を加え、 90°Cで攪拌した。 反応液に飽和重曹水を 加え酢酸を中和した後、 酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を飽和重曹水、 飽 和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固形物を濾別した後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3 / 2で溶出)精製し、 ェ夕ノ一ルで再結晶することにより化合物 2 2 (0.33 g, 70%)を白色固体として得た。
融点 158_ 160
NMR (CDC13, δ , ppm) 3.94 (s， 3H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.37-4.40 (m, 2H),
5.35 (s， 2H)， 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (s, IH),
7.67 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.93 (d， J = 8.3 Hz, IH).
MASS(m/z) 298(M+).
元素分析 Ci7H1405として
実測値 (％) C:68.55， H: 4.61
計算値 (％) C:68.45, H: 4.73
実施例 2 2 : 4— （8—メトキシ— 1， 4一べンゾジォキサン— 5—ィル） 一 フタル酸イミド （化合物 2 3 )
アルゴン気流下、 参考例 2で得られた化合物 B (0.12 g, 0.4 mmol)にェチレ ングリコール (0.6 mL)と尿素 (0.02 g, 0.4 mmol)を加え、 150 で 5.3時間攪拌 した。 室温下反応液にエタノールを加え、 析出した固体を濾取、 減圧乾燥する ことにより化合物 2 3 (0.08 g, 73%)を黄色固体として得た。
融点 285 - 287で
NMR (CDCls, δ， ppm) 3.94 (s， 3H)， 4.29-4.32 (m, 2H), 4.37-4.40 (m, 2H),
6.62 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.27 (br s, 1H)， 7.84-7.88
(br t, 2H), 8.04 (s, IH).
MASS(m/z) 311(M+).
元素分析 C17Hi3N05として
実測値 （％) C:65.49, H: 4.25, N: 4.22 計算値 （％) C:65.59， H: 4.21， N: 4.50
参考例 1
( 8 _メトキシ— 1， 4—ベンゾジォキサン _ 5—ィル） ホウ酸 （化合物 A) 5—ブロモ— 8—メトキシ一 1， 4—ベンゾジォキサン (7.4 g, 30 mmol)に THF(74 mL)を加えて溶解させ、 _78 に冷却した後、 1.54 mol/L n-ブチルリ チウム へキサン溶液 (23 mL， 35 mmol)を滴下し、 — 78°Cで 0.5時間攪拌し た。
この反応液に、 トリメトキシホウ酸 (4.8 mL, 42 mmol)の THF(15 mL)溶液 を一 78 で添加して 1.7時間攪拌した後、 更に室温で 1.8時間攪拌した。 塩酸 を添加して pHl にして酢酸ェチルで抽出して水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固形物を濾別し、 得られた溶液から減圧下溶媒 留去した後、 トルエン再結晶により、 化合物 A(4.35g， 68%)を乳白色固体とし て得た。
融点 >300
Ή-NMR (CDCls, δ , ppm) 3.91 (s, 3H), 4.34-4.41 (m, 4H), 5.73 (s, 2H)， 6.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H).
MASS (m/z) 210 (M+).
参考例 2
4— ( 8—メトキシ— 1 , 4一べンゾジォキサン— 5—ィル） フタル酸 （化合 物
参考例 1で得られた化合物 A(0.70 g, 3.3 mmol)と文献 [J. Org. Chem., 58, 239 (1993)] にて既知の 4一ブロモフタル酸ジェチル (1.00 g, 3.3 mmol)を実 施例 1 7と同様の反応で処理することによって得られた 4— ( 8—メトキシー 1 , 4一べンゾジォキサン— 5—ィル） フタル酸ジェチル (0.69 g, 1.8 mmol) にエタノール (7.0 mL)と 6 mol/L水酸化力リゥム水溶液 (1.4 mL)を加え、 室温 で 2 時間攪拌した後、 エタノールを減圧下留去した。 得られた溶液に水を加 え、 6 mol/L塩酸にて pH 2に調整した後、 析出した結晶を濾取、 減圧乾燥す ることにより化合物 B (0.55 g, 94%)を白色固体として得た。
融点 192 _ 196
NMR DMSO-de, δ， ppm) 3.79(s, 3H), 4.26(s, 4H)， 4.37-4.40 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.63-7.72 (m, 3H)， 13.07 (br s， 1H). MASS(m/e) 312(M+-18).
参考例 3
2—ァセトキシメチル— 4一ブロモ安息香酸ェチル （化合物 C )
(工程 A) 4—プロモー 2一ブロモメチル安息香酸ェチル （化合物 C a )
4 _ブロモ _ 2—メチル安息香酸ェチル (10.0 g, 41 mmol)に α， a , a - トリフルォロトルエン (300 mL), N—ブロモコハク酸イミド（7.54 g, 42mmol)、 ァゾビスイソプチロニトリル (2.0 g, 12 mmol)を加え、 80°Cで 5.5時間攪拌し た。 反応液に水を加え分液した後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 固形物を濾別した後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 (へキサン 酢酸ェチル = 2 0 / 1で溶出)精製した後、 へキサンで再結晶することにより化合物 C a (4.07g, 31%)を白色固体として得 た。
融点 56.0— 57.0
NMR (CDC13, δ , ppm) 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.89 (s， 2H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J 二 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
MASS(m/e) 300(M+).
(工程 B)化合物 C
化合物 C a (1.0 g, 3.2 mmol)に酢酸（10 mL) , 酢酸ナトリゥム (4.0 g, 49 mmol)を加え、 120°Cで 0.5 時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え酢酸を 中和した後、 酢酸ェチルを加え分液した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 固形物を濾別した後、 減圧下濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 2 5 / 1 で溶出)精製し、 化合物 C (0.69g, 71%)を白色固体として得た。
融点 51.5— 52.5
NMR (CDC13, δ， ppm) 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H)， 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 5.50 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.65 (d, J = 2.0 Hz, IH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, IH).
MASS(m/e) 300(M+).
産業上の利用可能性
本発明により、 ホスホジエステラーゼ （PDE) IV阻害作用を有し、 気管支喘 息、 アレルギー性鼻炎、 アトピ一性皮膚炎、 腎炎などの炎症アレルギー性疾患、 慢性閉塞性肺疾患、 リウマチ、 多発性硬化症、 クロ一ン病、 乾癬、 全身性エリテ マ卜一デスなどの自己免疫疾患、 鬱病、 健忘症、 痴呆症などの中枢神経系の疾患、 心不全、 ショック、 脳血管障害などに起因する虚血再還流にともなう臓器疾患、 インシュリン抵抗性による糖尿病、 創傷、 エイズ、 骨粗鬆症、 尿路結石、 尿失禁 などの治療薬、 疲労、 倦怠などの改善剤として有用な含酸素複素環化合物を提供 することができる。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （I )
Figure imgf000062_0001
{式中、 mは 0〜4の整数を表わし、 Ri、 R2、 R3および R4は同一または異な つて、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の シクロアルキル、 ポリシクロアルキル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ 力ルポニル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィルォキシ、 シァノ、 ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のシク ロアルケニル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表わすか、 I 1、 R2、 R3お よび R4の中で同一炭素原子上に存在する 2つの基がその炭素原子と一緒にな つてスピロ飽和炭素環を形成するか、 Ri、 R2、 R3および R4の中で隣接する炭 素原子上に存在する 2つの基が隣接する 2つの炭素原子と一緒になつて飽和炭 素環を形成するか、 R1, R2、 R3および R4の中で隣接する炭素原子上に存在す る 2つの基が一緒になつて結合を表わす （既に存在する結合と一緒になつて二 重結合を形成する） か、 - CONR7R8 (式中、 R7および R8は同一または異な つて、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置 換のァラルキルを表わすか、 R7と R8が隣接する窒素原子と一緒になつて置換 もしくは非置換の複素環基を形成する） を表わし、 R5はヒドロキシまたは置 換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、 R6は水素原子またはハロゲン を表わし、 Yは式 （ I I )
Figure imgf000063_0001
(Π)
[式中、 R9はシァノ、 ェチニルまたは力ルバモイルを表わし、 Rioは水素原子 を表わすか、 あるいは R9と Rioが一緒になつて結合を表わし （既に存在する 結合と一緒になつて二重結合を形成する） 、 Riiはヒドロキシ、 ホルミル、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換のテトラゾリル、 一
NR13R14 (式中、 R13および R14は同一または異なって、 水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換も しくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表わすか、
Risと R"が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基 を形成する） 、 —COORi5 (式中、 R15は水素原子または置換もしくは非置換 の低級アルキルを表わす） 、 — CONR16R17 (式中、 R16および R17は同一また は異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非 置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしく は非置換のァラルキルを表わすか、 R16と R17が隣接する窒素原子と一緒にな つて置換もしくは非置換の複素環基を形成する） または _ CH2COORi8 (式中、
R18は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表わす） を表わし、
Ri2は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わすか、 Rii と Ri2が一緒になつて、 — OCH2(CH2)P0— （式中、 pは 1〜3の整数を表わ す） 、 一 CR19R20O— (式中、 R19および R20は同一または異なって、 水素原子 またはシァノを表わす） 、 (式中、 R2iは置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換 のァラルキルを表わす） 、 =CHCOOR22 (式中、 R22は水素原子または置換も しくは非置換の低級アルキルを表わす） または =0を表わす]、 式 （ I I I )
Figure imgf000064_0001
[式中、 nは 0〜4の整数を表わし、 Xは CH2、 NR23 (式中、 R23は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換 もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換のァラルキルを表 わす） または 0を表わす] 、 式 （ I V)
Figure imgf000064_0002
(IV)
[式中、 Zi— Z2— Z3は 0_N=CH、 S— N=CH、 0— CH=CH、 S— CH=CH、 N=CH— S、 N=CH— 0、 C(=O) - NH - NIL C(=0)— N=N、 C(=O)— CH2_ C(=0)、 C(=0)— NRa— C(=0) (式中、 Raは水素原子、 置換もしくは 非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表わす） また は CH2— NRb— C(=0) (式中、 Rbは水素原子、 置換もしくは非置換の低級ァ ルキルまたは置換もしくは非置換のァリールを表わす） を表わす] 、 2 , 1， 3 —ベンゾチアジアゾリルまたは 2， 1， 3 —ベンゾフラザニルを表わす } で 表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
2 . Yが式 （ I I ) である請求の範囲 1記載の含酸素複素環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
3 . R9がシァノである請求の範囲 2記載の含酸素複素環化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
4 . mが 0または 1である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載の含酸素複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5 . Ri、 R2、 R3および R4がすべて水素原子であるか、 Ri、 R2、 R3および R4のうち 1つの基が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、 かつ残りの 3つの基が水素原子である請求の範囲 1〜 4のいずれかに記載の含酸素複素環 化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6 . Riiがカルボキシまたはヒドロキシを表わすか、 Riiが Ri2と一緒にな つて = 0 を表わす請求の範囲 1〜 5のいずれかに記載の含酸素複素環化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
7 . Yが式 （I I I ) である請求の範囲 1記載の含酸素複素環化合物または その薬理学的に許容される塩。
8 . nが 1である請求の範囲 7記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
9 . Xが CH2である請求の範囲 7または 8記載の含酸素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
1 0 . 請求の範囲 1記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を少なくとも一つ含有してなる医薬。
1 1 . 請求の範囲 1記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を少なくとも一つ含有してなるホスホジエステラーゼ （PDE) IV 阻害 剤。
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