JP4290765B2 - ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフランおよびベンゾジオキサンメラトニン作用薬 - Google Patents
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Description
本発明は、薬物および生物作用性を有する新規な置換ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキサン関連誘導体、ならびにそれらの製造、製薬処方物および用途に関する。特に、本発明は置換アミノメチルシクロプロピル基を担持するベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフランおよび関連誘導体に関する。これらの化合物は、ある種の医学上の障害を治療するのに有用なものとするメラトニン作用性を有している。
メラトニン(N−アセチル−5−メトキシトリプタミン)は主として松果腺で合成され、分泌されるホルモンである。メラトニンレベルは周期性サーカディアンパターンを示し、最高レベルはサーカディアン明暗サイクルの暗期中で生じる。メラトニンは光周性情報の導入に関与し、また脊椎動物での様々の神経および内分泌機能を調整しているものと考えられ、これらの機能には光周性哺乳動物での生殖、体重および代謝の調整、概日リズムのコントロールおよび網膜生理学上の活性調節が包含される。
最近の資料から、メラトニンは特定の受容体を介してその生物学的効果を発揮することが実証されている。生物学的に活性な、放射能標識したアゴニスト〔125I〕−2−ヨードメラトニンの使用により、様々な種のCNSにおいて高親和性のメラトニン受容体が同定されることになった。二種のクローン化されたヒトメラトニン受容体の配列が報告されている〔Reppert等、Proc.Natl.Acad.Sci.92巻.8734−8738頁(1995年)およびReppert等、Newon.13巻.1177−1185頁(1994年)〕。哺乳動物の脳では、ホトラジオグラフの研究は少数の特殊な構造に対するメラトニンの受容体分布に集中されていた。密接な関係を有する種同士の間でもメラトニン受容体分布に著しい相違があるが、一般には最高の結合部位密度は視床下部の分離した核で生じる。ヒトにおいて、視床下部内の特定の〔125I〕−2−ヨードメラトニン結合は交差上の核に集中していて、このことはソラトニン受容体がヒトの生物時計内に集中していることを強く示唆するものである。
外因性のメラトニン投与はラットでサーカディアンリズムに同期することが見い出された(Cassone等、J.Biol.Rhythms.1:219−229、1986年)。ヒトでは、メラトニンの投与を用いて、サーカディアンリズムの非同期化に因るものと考えられている時差ボケ関連睡眠障害を治療している(Arendt等、Br.Med.J.292:1170、1986年)。さらに、ヒトでの睡眠導入にメラトニンの単回投与量を使用することが、1994年4月14日付け公開の国際特許出願WO94/07487でWurtmanが特許請求している。
それで、メラトニンアゴニストは睡眠障害およびその他の時間生物学的障害の治療に特に有用である筈である。メラトニンアゴニストはまたメラトニン受容体相互作用のさらなる研究、ならびにメラトニン活性によって影響される状態、例えばうつ病、時差ボケ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖、ガン、月経前期症候群、免疫不全症、炎症性関節疾患および神経内分泌障害の治療に有用である。
メラトニンそれ自体の単純なインドール誘導体のほかに、種々の二環式構造が製造されていて、メラトニンリガンドとしてのそれらの用途が開示されている。一般に、これらの二環式アミド構造は次の如く表わすことができる:
ここで、Zはアミド基に二個の炭素架橋で連結されているアリールまたはヘテロアリール系である。具体例のいくつかを以下に示す。
欧州特許出願EP−527,687A(1993年2月17日公開)にYous等はメラトニンリガンドとしてアリールエチルアミノ(i)を開示している。
ここで、Ar′は就中置換または非置換ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンゾ〔b〕フラン−3−イル、1,2−ベンズイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル、またはインダゾール−3−イル基であり;R1は就中アルキルまたはシクロアルキル基であり;そしてR2は水素または低級アルキルである。
ヨーロッパ特許出願EP−506,539A(1992年9月30日公開)にYous等はリガンド(ii)を特許請求している。
ここで、Aは酸素または硫黄であり;Xはメチレン基または単結合であり;そしてRはHまたはpが1であるとき低級アルキルであり、そしてBは基(iii)で定義される;
ここで、R1は水素または低級アルキルであり、そしてR2は就中水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである。あるいはまた、Rはpが0または1である場合基(iii)で定義され、そしてBは低級アルコキシである。
数種のナフタレン誘導体もメラトニンリガンドとして開示されている。
ヨーロッパ特許出願EP−447,285A(1991年9月18日公開)にAndrieux等はアミドアルキルナフタレン(iv)を特許請求している。
ここで、Rは低級アルキルであり;R1は水素または低級アルキルであり;そしてR2は就中水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである。
ヨーロッパ特許出願EP−562,956A(1993年9月29日公開)にYous等はアミドおよび尿素ナフタレン誘導体(v)を開示している。
ここで、Rは水素またはOR4であり、R4は就中水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり;R1は水素またはCOOR5であり、R5は水素またはアルキルであり;R2は水素またはアルキルであり;XはNHまたは単結合であり;そしてR3は就中アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルである。
ヨーロッパ特許出願EP−530,087Aに、Lesieur等はナフチルエチル尿素およびナフチルエチルチオ尿素(vi)を開示している。
ここで、Rは水素またはOR3であり、ここでR3は就中水素、低級アルキルまたはシクロアルキルであり;R1は水素または低級アルキルであり;Xは酸素または硫黄であり;そしてR2は就中低級アルキルまたはシクロアルキルである。
オーストラリア特許出願AU−A−48729/93に、Langlois等はメラトニン作用性リガンドとしてアリールアルキル(チオ)アミド(vii)を開示している。
ここで、R1は水素または低級アルキルであり;R2は水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり;R3およびR4は同一または異なった基であり、就中水素または低級アルキルを包含し、またはR3およびR4はそれらを担持しているベンゼン環と共に就中ナフタレンから選択される環系E3を形成し(但し、R3およびR4で形成される環系E3の部分およびそれらを担持しているベンゼン環の二個の炭素原子は水素添加されていないか、または部分的に水素添加されていることを条件とする);R5は水素または低級アルキルであり;そしてR6は
であり、ここでXは硫黄または酸素であり、そしてR7は就中低級アルキルまたはアルケニルである。化合物(viii)が具体的な例として包含されている。
ヨーロッパ特許出願EP−420,064Aに、HornおよびDubocovichはメラトニンリガンドとして2−アミドテトラリン(ix)を開示している。
ここで、R1は就中水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;R2は就中水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり;R3は就中水素、または低級アルキルであり;R4は就中低級アルキル、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり;そしてR5は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アリール、低級アルキルまたはアルキルアリールである。
J.Med.Chem.,36.2891−2898頁(1993年)に、Copinga等は構造(x)を有するアミドメトキシテトラリンおよびそれらのメラトニン作用性について報告している。
構造(x)において、R1はHまたはOCH3であり、そしてR2はアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキルまたはフェニルである。
EP−708,099A(1996年4月24日公開)に、Lesieur等はメラトニン失調に因る疾患の治療に有用な構造(xi)を有する化合物を開示している。
ここで、
は単結合または二重結合であり;R1=MeまたはMeNH;そしてX−Y=−CH(Me)−CH2−、CH2CH(OH)−または(CH2)3−。
国際特許出願WO95/29173(1995年11月2日公開)に、North等は構造(xii)を有するナフタレン誘導体を開示している:
ここで、R1は式CR3R4(CH2)pNR5COR6の基であり;R2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、OR7またはCO2R7であり;そしてqが2の場合同一または異なった置換分であってよく;R3、R4およびR5は同一または異なって、水素またはC1-6アルキルであり;R6はC1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;R7は水素またはC1-6アルキルであり;nは0,1または2であり;pは1,2,3または4の整数であり;qは1または2であり;そして点線は追加の結合の不存在または存在を指示する。North等の化合物は時間生物学的疾患の治療に当ることが示唆されている。
国際特許出願WO95/17405(1995年6月29日公開)において、North等は構造(xiii)の化合物を開示し、そしてメラトニン系に関連する状態の治療におけるその使用を示唆している。
ここで、R1は水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり;R2は式−CR3R4(CH2)pNR5COR6を有する基であり;R3、R4およびR5は同一または異なって、水素またはC1-6アルキルであり;R6はC1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;nは2,3または4の整数であり;そしてpは1,2,3または4の整数である。
前述した開示には本発明の新規なメラトニン作用性ベンゾジオキソール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランを教示も、示唆もしていない。本発明の新規な化合物はメラトニン作用性アゴニスト活性を示す。
〔発明の要約〕
本発明によれば、式(I)
(式中、R、R1、R2、Q1、Q2、X、Y、Zおよびmは以下に定義されるとおりである)を有する新規な群の化合物(それらの水和物および溶媒和物が包含される)が提供され、これらのものはヒトメラトニン作用性受容体に結合し、それ故睡眠障害、周期性うつ病、サーカディアンサイクルでの偏位、メランコリー、ストレス、食欲調整、良性前立腺肥大および関連した状態の治療においてメラトニン作用剤として有用である。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は新規な群の式(I)の化合物および式を有するその溶媒和物を提供するものである:
〔式中、
Q1およびQ2はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり;
XはCH2、CHまたは酸素であり;
YはCR3、CR3R4または(CH2)nであり、ここでn=1〜4であり;
ZはCH2、CHまたは酸素であり;
Rはいずれの場合も水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルであり;
mは1または2であり;
R1はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3ハロアルキル、C1-6アルキルアミノ、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ(C1-4)アルキル、C1-4アルキルチオ(C1-4)アルキルまたはC1-4トリフルオロメチルアルキルであり;
R2は水素またはC1-4アルキルであり;そして
R3およびR4はそれぞれ独立して水素またはC1-4アルキルである〕
本発明によれば、式(I)の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物の治療上有効な量を投与することを特徴とする睡眠障害および関連状態を治療する方法も提供される。
Q1およびQ2はHおよびハロゲン(すなわち、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素)から選択される。Q1およびQ2がHであるのが最も好ましい。
XはCH2、CH(二重結合が存在する場合)または酸素であってよい。
YはCR3(二重結合が存在する場合)、CR3R4または−(CH2)n−であり、そしてnは1〜4であり、1または2が好ましい。
ZはCH2、CH(二重結合が存在する場合)または酸素であり、酸素が最も好ましい。
XおよびYがCH2であり、そしてZが酸素であるか、またはZおよびYがCH2であり、そしてXが酸素である場合、化合物はジヒドロベンゾフランである。XおよびYがCHであり、そしてZが酸素であるか、またはZおよびYがCHであり、そしてXが酸素である場合、化合物はベンゾフランである。XおよびYが酸素であり、そしてYがCH2である場合、化合物はベンゾジオキソールである。XおよびZが酸素であり、そしてYが(CH2)2である場合、化合物はベンゾジオキサンである。XおよびYがCH2であり、そしてZが酸素である化合物が好ましい。
R基は両方共に同一部分である。有用なR基には水素、ハロゲンおよびC1-4アルキルが包含される。好ましくは、Rが水素である。
mは1または2であり、m=1が好ましい。
R1は数種の基の一つである。R1はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3ハロアルキル、C1-6アルキルアミノ、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ(C1-4)アルキル、C1-4アルキルチオ(C1-4)アルキルまたはC1-4トリフルオロメチルアルキルである。R1は好ましくはC1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。
R2は水素またはC1-4アルキルである。R2は好ましくは水素である。
R3およびR4は水素またはC1-4アルキルである。R3およびR4が共に水素であるのが好ましい。R3が水素であり、そしてR4がメチルであるのも好ましい。R3が水素であり、そしてR4がメチルである場合、鏡像異性体およびラセミ化合物共に好ましい。
「アルキル」は式CxH2x+1を有する一価直鎖または有枝鎖の基を意味し、ここでxは炭素原子の数である。
「Y−X」および「Y−Z」は、置換分X、YおよびZで定義される場合単結合または二重結合の結合を言うものである。
「シクロアルキル」基は少くとも3個の炭素原子を含有し、かつ式CxH(2x-1)に従う一価環状部分であり、ここでxは存在する炭素原子の数である。シクロプロピル基が好ましいシクロアルキル部分である。
「ハロアルキル」には1〜3個のハロゲン部分を担持する直鎖および有枝鎖炭化水素基を包含する。「ハロゲン」はF、Cl、BrまたはIを意味する。R1のハロアルキル部分での好ましいハロゲンにはFおよびClが包含される。
「アルギルアミノ」は1〜6個の炭素原子を含有する−NH−アルキル置換分を言うものであり、好ましくは−NHCH3または−NHCH2CH3基である。
好ましい化合物は本文に記載のメラトニン作用性結合試験で250nMまたはそれ以下のIC50値を有している。
好ましい化合物の一つのグループには、基、−X−Y−Z−、が−CH=CH−O−および−CH=CCH3−O−からなる式(I)を有するベンゾフランが包含される。
このグループの好ましい化合物のいくつかには次のものが包含される:
(−)−(トランス)−N−[[2−ベンゾフラン−4−イル]シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−ベンゾフラン−4−イル]シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;および
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−N−メチル尿素。
好ましい化合物の第二のグループには、基、−X−Y−Z−、が−CH2−CH2−O−、−CH2−C(CH3)2−O−、および−CH2−CH(CH3)−O−からなる式(I)を有するジヒドロベンゾフランが包含される。
第二のグループの好ましい化合物のいくつかには次のものが包含される:
(+)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]メチル尿素;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]メトキシアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]トリフルオロアセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]クロロアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]メトキシアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−5,7−ジヨードベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド;および
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−5−ヨードベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド。
好ましい化合物の第三のグループには基、−X−Y−Z−、が−O−CH2−O−からなる式(I)を有するベンゾジオキソールが包含される。
第三のグループの好ましい化合物のいくつかには次のものが包含される:
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−N′−エチル尿素;および
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−N′−エチル尿素。
別のグループの好ましい化合物には基、−X−Y−Z−、が−O−(CH2)2−O−からなる式(I)を有するベンゾジオキサンが包含される。
いくつかの好ましいベンゾジオキサンは次のものを包含される:
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−N−メチル尿素;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メトキシアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロペンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]トリフルオロアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−N−メチル尿素;および
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−N−エチル尿素。
好ましい化合物のさらに他のグループには基、−X−Y−Z−、が−O−CH=CH−および−O−OCH3=CH−からなる式(I)を有するベンゾフランが包含される。
このグループのいくつかの好ましい化合物には次のものが包含される:
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;および
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。
さらにその他のグループの好ましい化合物には基、−X−Y−Z−、が−CH2−(CH2)2−O−からなる式(I)を有するベンゾピランが包含される。
このグループのいくつかの好ましい化合物には次のものが包含される:
(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;および
(+)−(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド。
さらに、式(I)の化合物はその全ての製薬上許容し得る溶媒和物、特にその水和物を包含する。本発明はまたジアステレオマーおよび光学異性体、例えば、ラセミ混合物を包含する鏡像異性体の混合物、および式(I)のある種の化合物中の構造不斉の結果として生じる個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択合成は当該技術分野の実務者に周知の様々な方法を適用することによって行われる。
式(I)の化合物は以下の反応スキームに示す全プロセスを用いて製造することができる:
4−アリールプロペン酸誘導体、2および3の合成を反応スキーム1に示す。出発アルデヒド1は当業者に周知の方法によって製造することができる。触媒例えばピペリジンまたはピロリジンと共に例えばピリジンのような溶媒中でマロン酸をアルデヒド1と縮合させると4−アリールプロペン酸2が得られる。この酸を例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、等の試薬を用いて酸クロリドに変換し、次いでN,O−ジメチルヒドロキシアミンと反応させると良好な収率でアミド中間体3が得られる。あるいはまた、アルデヒド1を強塩基例えば水素化ナトリウムと共に例えばジエチル(N−メトキシ−N−メチル−カルバモイルメチル)ホスホネートのような試薬を用いてアミド3に直接変換することができる。
アミド中間体3のラセミ、トランス−シクロプロパンカルボキサアルデヒド中間体4への変換を反応スキーム2に示す。中間体3を例えばDMF、THF等のような溶媒中で例えばトリメチルスルホニウムヨージドおよび水素化ナトリウムのようなシクロプロパン化試薬と反応させる。次に、例えばTHF、エチルエーテル等のような溶媒中で例えばLAHのような試薬を用いて還元するとラセミ、トランス−シクロプロパンカルボキサアルデヒド中間体4が得られる。
ラセミシクロプロパン中間体5(R=ハロゲン)は反応スキーム3に示す如く中間体2から製造することができる。中間体2は、例えばTHFのような溶媒中で例えば水素化ホウ素ナトリウム+ヨウ素のような還元剤で処理することにより、相当するアリルアルコールに変換された。次に、ピリジンまたは塩化アセチル中例えば無水酢酸のような試薬を用いてアセチル化するとアリルアセテートが得られ、これをジグライム中の例えばクロロ−ジフルオロ酢酸ナトリウムのようなシクロプロパン化試薬と反応させるとラセミ、トランス−シクロプロパンアセテート中間体5が得られる。
酸2のキラルミクロプロパンカルボキサアルデヒド中間体、(−)−(トランス)−4、への変換を反応スキーム4に示す。標準的な条件下で中間体2を(−)−2,10−ショウノウスルタムと縮合、次に例えば1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジンのような試薬から発生するジアゾメタンを用いて例えば酢酸パラジウムのような触媒の存在下にシクロプロパン化する。次に、例えばTHFのような溶媒中例えばLAHのような試薬を用いて還元し、次いでアルコール中間体を例えばDMSO/塩化オキサリルまたはPCCのような試薬を用いて酸化すると良好な収率でシクロプロパンカルボキサアルデヒド中間体、(−)−(トランス)−4、が得られる。鏡像異性体、(+)−(トランス)−4、は(−)−2,10−ショウノウスルタムの代りに(+)−2,10−ショウノウスルタムを用いて同様な操作を用いて得ることもできる。
m=2である式(I)の化合物を製造することが所望される場合、アルコール中間体を常法例えば塩化メシルで活性化し、そしてシアン化ナトリウムで処理し、次いでニトロ基を例えばLAHのような還元剤で還元するとアミン中間体6が製造される。
反応スキーム5では、中間体4および5のアミン中間体7への変換、およびその次の6または7の式(I)の化合物への変換を示す。カルボキサアルデヒド中間体、4、をヒドロキシルアミンと縮合させ、次に例えばLAHのような試薬で還元して中間体7を得る。アセテート中間体5を水酸化カリウムで加水分解してアルコールとし、CH2Cl2中メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンでメシレートに変換し、次に例えばDMFのような溶媒中アジ化ナトリウムで処理してアジドに変換する。次に、例えばLAHのような還元剤でアジド基を還元するとアミン中間体7が製造される。6または7をアシル化試薬とさらに反応させると式(I)の化合物が得られる。適当なアシル化剤はカルボン酸ハライド、無水物、アシルイミダゾール、アルキルイソシアネート、アルキルイソチオシアネートおよび縮合剤例えばカルボニルイミダゾール、カルボジイミド等の存在下のカルボン酸を包含する。
反応スキーム6では、式(I)の第二アミド(R2=H)をアルキル化して式(I)の第三アミド(R2=アルキル)を製造することを示す。第二アミドを塩基例えば水素化ナトリウム、カリウムt−ブトキシ等と反応させ、次にアルキル化試薬例えばアルキルハライド、アルキルスルホン酸エステル等と反応させると式(I)の第三アミドが製造される。
反応スキーム7には、式(I)の化合物のハロゲン化を示す。カルボキサミド(I)(Q1=Q2=H)を過剰量のハロゲン化剤例えばヨウ素、N−ブロモスクシンイミド等と反応させて式(I)(Q1=Q2=ハロゲン)のジハロ−化合物が得られる。あるいはまた、これらのハロゲン化剤の化学量論量を使用して式(I)(Q1=H、Q2=ハロゲン;またはQ1=ハロゲン、Q2=H)のモノハロ−化合物を得ることができる。両方の場合ともに、例えば四酢酸鉛(IV)のような添加剤を使用して反応を容易にすることができる。
化合物の生物活性
本発明の化合物はメラトニン作用薬である。これらの化合物は良好な親和性でもって安定な細胞系で発現するヒトメラトニン作用性受容体を結合することが見い出された。さらに、これらの化合物は、それらのメラトニン様の能力で定められる如く、ある種の細胞でのcAMPのフオルスコリン刺激による蓄積をブロックするアゴニストである。これらの特性に因り、本発明の化合物および組成物は鎮静剤、時間生物学的薬剤、抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛剤等として有用である筈である。特に、これらの薬剤はストレス、睡眠障害、周期性うつ病、食欲調整、サーカディアンサイクルの偏位、メランコリー、良性前立腺肥大および関連した状態の治療に有用性がある筈である。
メラトニン作用性受容体結合活性
1.試薬:
(a)TME=濃HClで37℃でpH7.4の12.5mM MgCl2および2mM EDTAを含有する50mMトリス緩衝液。
(b)洗滌緩衝液:室温でpH7.4の2mM MgCl2を含有する20mMトリス塩基。
(c)10-4Mメラトニン(10-5M最終濃度)。
(d)2−[125I]−ヨードメラトニン、0.1M最終濃度。
2.膜ホモジネート:
メラトニンML1a受容体cDNAをpcDNA3にサブクローニングし、リポフェクタミン(Lipofectamine)を用いてHIH−3T3細胞に導入した。ジェネティシン(G−418)抵抗性を有する形質転換されたNIH−3T3細胞を単離し、そして高レベルの2[125I]−ヨードメラトニン結合を発現している単コロニーを単離した。細胞を10%子ウシ血清およびG−418(0.5g/L)を補足したDMEM中に保存した。細胞をT−175フラスコで全面成長させ、ハンクス液を用いてかき取り、そして−80℃で凍結した。膜ホモジネートを調製するために、ペレットを氷の上で解凍し、そして10μg/mlアプロチニンおよびロイペプチンおよび100μMフェニルメチルスルホニルフルオリドの存在下TME緩衝液に再懸濁した。次に、細胞をダンス型ホモジナイザーを用いてホモジナイズし、遠心分離した。得られたペレットをTME(上述したプロテアーゼ阻害剤を補足した)中にダンス型ホモジナイザーで再懸濁し、凍結した。検定の日に、小量のアリコートを氷の上で解凍し、氷冷TME(1:50−1:100v/v)に再懸濁し、そして検定まで氷の上に保持した。
3.インキュベーション:37℃、1時間。反応を濾過によって停止させる。フィルターを三回洗う。
4.参考文献:Reppert等、Neuron、13、1177−1185頁(1994年)。
式(I)のいくつかの化合物についての結合データを表1に示す。
本発明の化合物は、ML1a(ヒト)受容体について表1に上述した如く、受容体結合アッセイで測定したとおり外因性松果体ホルモン、メラトニンの受容体に対して親和性を有している。メラトニンは様々な生物学的リズムの調整に関与し、特定の受容体との相互作用を介してその生物学的効果を発揮する。メラトニンアゴニストの投与がメラトニン活性により調整される種々の状態の治療において臨床上の有用性を有している証拠が存在する。このような状態には、うつ病、時差ボケ、交代制勤務症候群、睡眠障害、緑内障、生殖に関連するいくつかの障害、ガン、良性前立腺肥大、免疫不全症および神経分泌障害が包含される。
治療用には、式(I)の薬理学的に活性な化合物は普通必須有効成分として該化合物の少くとも一種を固体または液体製薬上許容し得る担体および、場合によっては、製薬上許容し得る佐剤および賦形剤と組み合わせて包含する医薬組成物を標準的で通常の技術を用いて投与する。
製薬組成物は経口、非経口(皮下、筋肉内、皮内および静脈内を包含する)、経皮、気管支または経鼻投与に適した剤形を包含する。すなわち、固体担体を使用するときは、製剤は錠剤としてもよいし、粉末またはペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入れてもよく、またはトローチもしくは口中錠の形態であってもよい。固体担体は通常の賦形剤例えば結合剤、増量剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤等を含有していてよい。錠剤は、所望により、通常の技術によりフィルムコーティングしてもよい。液体担体を用いるときは、製剤はシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射用滅菌ビヒクル、水性または非水性液体懸濁剤の形態であってもよく、また使用前に水またはその他の適当なビヒクルで再構成するためのドライ製品であってもよい。液体製剤は通常の添加剤例えば懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性ビヒクル(食用油を包含する)、保存剤、および着香剤および(または)着色剤を含有していてよい。非経口投与用には、ビヒクルは普通、少くとも大部分は、滅菌水を包含するが、生理食塩水、グリコース溶液等を用いてもよい。注射可能な懸濁剤も使用することができ、この場合通常の懸濁剤を使用することができる。通常の保存剤、緩衝剤等も非経口剤形に加えてもよい。経口投与処方物での式(I)の化合物の投与が特に有用である。医薬組成物は、活性成分、すなわち本発明の式(I)の化合物の適切な量を含有する所望の製剤に適した通常の技術によって調製される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Science,Mack Publishing Company,Easton,PA,17版、1985年を参照されたい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物を製造するに当り、有効成分を通常担体と混和するか、または担体で希釈し、またはカプセル、サッシエ、紙もしくはその他の容器の形態であってよい担体内に封入してよい。担体が希釈剤として働らく場合、そのものは有効成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。それで、組成物は錠剤、丸剤、散剤、口中錠、サッシエ剤、カシェ剤、エリキシール剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体として、または液体媒質中)、例えば有効化合物10重量%までを含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射液および滅菌包装散剤の形態である。
適当な担体および希釈剤の若干の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴア、りん酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が包含される。処方物はさらに滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着香剤を包含することができる。本発明の組成物は、患者に投与後有効成分の急速、徐放または遅延放出をするように処方することもできる。
治療効果を達成する式(I)の化合物の投与量は、例えば患者の年令、体重および性別および投与方式のような要因だけではなく、所望のメラトニン作用活性の程度および関係する特別な障害または状態に用いられる特別な化合物の効力によっても左右される。特別な化合物の治療および投与量は単位投与量形態で投与することができ、またそれ故に単位投与量形態は相対的な活性レベルをもたらすように当業者が調節し得ることが企図されている。使用すべき特別な投与量(および1日当りの投与回数)に関する決定は医師の裁量範囲内であり、そして本発明の特別な状態に対する投与量の確定によって変化させて所望の治療効果を生じさせることができる。
組成物は好ましくは単位投与量形態で処方され、各々の投与量は有効成分約0.1〜100mg、さらに好ましくは1〜10mgを含有している。「単位投与量形態」なる用語はヒト患者およびその他の哺乳動物に対する単一投与量として適当な物理的に分離した単位を言うものであり、各単位は、所要の製薬担体と組み合わされて、所望の治療効果を生じるように計算された有効成分の所定量を含有している。
これらの活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、1日当りの投与量は普通約0.1〜500mgの範囲内に入る。成人のヒトの治療において、単回または分割用量で約0.1〜10mg/日の範囲が好ましい。一般に、本発明の化合物はメラトニンについて使用されるのと同様な方法で睡眠および関連障害の治療に使用することができる。
しかし、実際に投与される化合物量は関連する状況に照らして医師が決定し得ることが明白であり、これらの状況には治療すべき状態、投与すべき化合物の選択、選択した投与経路、個々の患者の年令、体重および反応、および患者の症候の程度が包含される。
本発明を構成する化合物、それらの製法およびそれらの生物作用は以下の実施例からさらに詳しく明らかとなる。これらの実施例は説明のためにのみ掲げるものであって、本発明の周辺または範囲を限定しているものと解すべきではない。
[特別な実施態様の説明]
前述した合成方法を例示するのに用いる以下の実施例において、温度はすべて℃で表わし、融点は未補正である。陽子磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは指示した溶剤中で測定し、化学シフトは内部標準テトラメチルシラン(TMS)から下方の場のδ単位で記録し、また内部陽子結合定数はヘルツ(Hz)で記録する。スプリットパターンは以下の如く称する:s、一重項;d.二重項;t.三重項;q.四重項;m.多重項;br.ブロードピーク;dd.二重項の二重項;bd.ブロード二重項;dt.三重項の二重項;bs.ブロード一重項;dq.四重項の二重項。赤外(IR)スペクトル記述には官能基同定値を有する吸収波数(cm-1)のみが含まれている。IR測定は化合物そのままをフィルムとして用いるか、または希釈剤として臭化カリウム(KBr)を用いることにより使用した。旋光度
は指示した溶剤および濃度で測定した。元素分析値は重量%で記録する。
式(1)の中間体の製造
製造例1
ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
工程1:N−メトキシ−N−メチル−ベンゾフラン−4−カルボキサミド
ベンゾフラン−4−カルボン酸[Eeissenatat等、J.Medicinal Chemistry、38(16)3094−3105(1995)](2.8g、17.4ミリモル)および塩化チオニル(25mL)の混合物を2時間加熱還流し、次に真空濃縮した。固体残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、そしてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.8g)の飽和NaHCO3(60mL)の溶液をかくはんながら加えた。1.5時間かくはん後、酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、飽和NaHCO3で洗い、真空濃縮すると油(3.2g、95.4%)が得られた。
工程2:ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
THF(100mL)中のN−メトキシ−N−メチル−ベンゾフラン−4−カルボキサミド(3.2g、16.6ミリモル)の溶液を−45℃に冷却し、次にLAH(0.7g、18.7ミリモル)を加えた。混合物を15分間かくはんし、−5℃に加温し、次に−45℃に再冷却した。飽和KHSO4(25mL)を激しくかくはんしながら加え、そして混合物を室温に加温した。沈殿を濾過し、アセトンで洗った。濾液を真空濃縮すると油(2.3g、94%)が得られた。
製造例2
2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
工程1:2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸
ベンゾフラン−4−カルボン酸(10.0g、61.7ミリモル)を12時間10%Pd/C(2g)で酢酸(100mL)中で水素添加した(60psi)。混合物を濾過し、そして濾液を水(500mL)で希釈すると白色粉末として2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸(8.4g、83%)が得られた。試料をイソプロパノールから再結晶すると微細な白色針状晶が得られた(融点:185.5−187.5℃)。
工程2:(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メタノール
THF(100mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸(10g、61ミリモル)の溶液をLAH(4.64g、122ミリモル)をゆっくりと加えながらかくはんした。混合物を冷却し、酢酸エチル次いで1NHCl(150mL)で慎重にクエンチした。次に、混合物を無機沈殿物が全部溶解するまで12N HClで酸性にした。有機層を分離し、無機層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合し、塩水で二回洗い、次に真空濃縮した。この油をKugelrohr蒸留して透明な油とし、これを冷却すると結晶化した(8.53g、87.6%)。
工程3:2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
−78℃でDMSO(8.10mL、114ミリモル)をCH2Cl2中の塩化オキサリルのかくはん溶液(2M溶液40mL)に加えた。CH2Cl2(35mL)中の(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)メタノール(8.53g、56.9ミリモル)の溶液を滴加し、そして溶液を−78℃で30分間かくはんした。トリエチルアミン(33mL、228ミリモル)を慎重に加えて反応をクエンチした。得られた懸濁液を室温で30分間かくはんし、そしてCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機層を水で三回洗い、塩水で二回洗い、そして真空濃縮すると油が得られ(8.42g、100%)、これを精製することなく使用した。
製造例3
2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−カルボキサアルデヒド
工程1:2−アリル−3−ベンゾイル安息香酸エチル
2−アリル−3−ヒドロキシ安息香酸エチル(20.6g、100ミリモル)、臭化ベンゾイル(18g、105ミリモル)および炭酸カリウム(17g、123ミリモル)の混合物をDMF中18時間100℃に加熱した。混合物を冷却し、水(500mL)で希釈し、そして酢酸エチルで三回抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で乾燥し、そして真空濃縮すると黄褐色油が得られた(29.6g、100%)。
工程2:2−(3−ヒドロキシプロピル)−3−ベンジルオキシ安息香酸エチル
THF(300mL)中の2−アリル−3−ベンジルオキシ安息香酸エチル(29.6g、100ミリモル)の溶液を窒素下に−10℃に冷却した。ボランTHF錯体の溶液(1M溶液110mL、110ミリモル)の溶液を滴加し、そして反応混合物を室温に加温し、1時間かくはんした。次に、飽和NaHCO3(200mL)中の過酸化水素(12mL)の溶液をゆっくりと加え、混合物を30分間かくはんした。混合物を二回酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を水で洗い、塩水で乾燥し、次に真空濃縮すると透明な油が得られた(27.6g、88%)。
工程3:2−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−3−ベンゾイルオキシ安息香酸エチル
塩化メチレン(100mL)中の2−(3−ヒドロキシプロピル)−3−ベンゾイルオキシ安息香酸エチル(10.19g、32.5ミリモル)およびトリエチルアミン(4.05g、40ミリモル)の溶液をメタンスルホニルクロリド(2.79mL、36ミリモル)をゆっくりと加えながら氷浴で冷却した。次に、氷浴を除去し、そして反応混合物を1時間かけて室温に加温した。混合物を水で希釈し、そして塩化メチレン層を二回水で、二回1N HClで洗い、次にシリカゲルパッドを通して濾過すると透明な溶液が得られた。この溶液を真空濃縮すると透明な油が得られた(12.4g、98%)。
工程4:2−(3−シアノプロピル)−3−ベンジルオキシ安息香酸エチル
DMF(50mL)中の2−(3−メタンスルホニルオキシプロピル)−3−ベンジルオキシ安息香酸エチル(19.42g、31.7ミリモル)およびシアン化カリウム(2.28g、35ミリモル)の混合物を8時間100℃に加熱した。混合物を冷却し、水(250mL)で希釈し、そして酢酸エチルで三回抽出した。酢酸エチル抽出液を塩水で乾燥し、そして真空濃縮した。粗製生成物を溶離剤として塩化メチレンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると油として生成物が得られた(5.25g、53%)。
工程5:4−[2−ベンジルオキシ−6−カルボキシフェニル]ブタン酸
5N水酸化ナトリウム(75mL)中の2−(3−シアノプロピル)−3−ベンジルオキシ安息香酸エチル(5.25g、16.9ミリモル)の混合物を18時間加熱還流した。溶液を冷却し、12N HClで酸性とした。白色沈殿を集め、風乾した(5g、94%)。
工程6:4−[2−ヒドロキシ−6−カルボキシフェニル]ブタン酸
エタノール中の4−[2−ベンジルオキシ−6−カルボキシフェニル]ブタン酸(5g、15.9ミリモル)の溶液を10%Pd/C(1g)上で4時間60psiで水素添加した。混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮して白色固体を得た(3.95g、99%)。
工程7:4−[2−エトキシカルボニル−6−ヒドロキシフェニル]ブタン酸エチル
エタノールおよび硫酸(10滴)中の4−[2−ヒドロキシ−6−カルボキシフェニル]ブタン酸(7.84g、35ミリモル)の溶液を18時間加熱還流した。溶液を重炭酸ナトリウムで中和し、そして冷却した。混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮した。得られた油を酢酸エチルに溶解し、水で洗い、塩水で乾燥し、そして真空濃縮すると油として生成物が得られた(9.06g、92.4%)。
工程8:4−[2−エトキシカルボニル−6−ヒドロキシフェニル]ブタン酸
4−[2−エトキシカルボニル−6−ヒドロキシフェニル]ブタン酸エチル(9.06g、32.4ミリモル)を水(68mL)中の水酸化カリウム(3.62g、64.6ミリモル)の室温溶液に溶解した。溶液を2時間室温でかくはんし、次に12N HClで酸性とした。混合物を酢酸エチルで二回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、そして10%炭酸カリウム水溶液で三回抽出した。これらの水性抽出液を12N HClで酸性とし、そして酢酸エチルで二回抽出した。酢酸エチル抽出液を真空濃縮すると白色固体が得られた(6.4g、79%)。
工程9:4−[2−エトキシカルボニル−6−ヒドロキシフェニル]ブタン−1−オール
ボランTHF錯体(THF中1M、56mL、56ミリモル)を0℃でTHF中の4−[2−エトキシカルボニル−6−ヒドロキシフェニル]ブタン酸の溶液にゆっくりと加えた。溶液を2時間かくはんし、そして室温に加温した。酢酸水溶液(50%、5mL)で反応をゆっくりとクエンチし、そして発泡がおさまるまでかくはんした。混合物を真空濃縮してスラリーとし、これを冷10%炭酸カリウムに溶解した。溶液を二回酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を塩水で乾燥し、そして真空濃縮すると褐色の油が得られ、これは放置すると固化した(5.14g、84.9%)。
工程10:2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−カルボン酸エチル
THF(20mL)中の4−[2−エトキシカルボニル−6−ヒドロキシフェニル]ブタン−1−オール(5.14g、21.6ミリモル)の溶液をTHF(60mL)中のトリフェニルホスフィン(7.37g、28.1ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(4.89g、28.1ミリモル)の氷浴冷却溶液に滴加した。反応を18時間かくはんし、次に真空濃縮した。残渣を溶離剤として塩化メチレンを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると油として生成物が得られた(2.85g、60%)。
工程11:2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−メタノール
THF(30mL)中の2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−4−カルボン酸エチル(2.85g、13ミリモル)をLAH(1g、26ミリモル)をゆっくりと加えながらかくはんした。混合物を18時間かくはんし、次に水(1mL)、15%水酸化ナトリウム(1mL)および水(3mL)を順次加えてクエンチした。混合物を濾過し、そして濾過ケーキをエタノールで洗った。濾液を真空濃縮すると油となった(2.3g、100%)。
工程12:2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−カルボキサアルデヒド
DMSO(1.85mL、26ミリモル)を塩化メチレン中の塩化オキサリルの−78℃溶液(10mL、2M、20ミリモル)にゆっくりと加えた。この溶液に塩化メチレン中の2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−4−メタノールの溶液(2.3g、13ミリモル)をゆっくりと加え、そして混合物を30分間−78℃でかくはんした。トリエチルアミン(7.53mL、52ミリモル)を反応混合物にゆっくりと加え、これを次に室温に加温した。混合物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、そして水次いで塩水で洗った。有機層を真空濃縮すると油となった(2.28g、100%)。
製造例4
ベンゾフラン−7−カルボキサアルデヒド
工程1:2−アリルオキシ安息香酸メチル
THF(600mL)およびDMF(600mL)中の臭化アリル(152.4g、1.27モル)、サリチル酸メチル(162.44g、1.06モル)および炭酸カリウム(219.75g、1.59モル)の混合物を6時間加熱還流した。混合物を水(3L)に注加し、そして酢酸エチルで三回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、水で洗い、そして塩水で乾燥した。酢酸エチル抽出液を真空濃縮すると黄色の油となり、これを真空蒸留すると透明な油となった(163.4g、80%)。
工程2:3−アリル−サリチル酸メチル
2−アリルオキシ安息香酸メチル(163.5g、848ミリモル)を1時間220℃に加熱し、次に真空蒸留すると生成物が得られた(163.5g、100%)。
工程3:ベンゾフラン−7−カルボン酸メチル
3−アリルサリチル酸メチル(30g、156ミリモル)の溶液に、−78℃で2時間TLCで出発物質が存在しなくなるまでオゾンを泡立たせた。反応をジメチルスルフィドでクエンチし、そして18時間室温でかくはんした。混合物を真空濃縮し、残渣をエーテルに溶解した。エーテル溶液を三回塩水で洗い、次に真空濃縮すると緑色の油となった。この油をトルエンに溶解し、4時間硫酸(0.5mL)と共に加熱還流した。炭酸ナトリウム(5g)を加え、混合物を冷却し、次に濾過した。濾液を真空濃縮すると暗色の油となり、これを溶離剤として塩化メチレンを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると緑色の油として生成物が得られた(12g、44%)。
工程4:ベンゾフラン−7−メタノール
ベンゾフラン−7−カルボン酸メチル(5.34g、30ミリモル)の溶液をTHF中のLAH(2.31g、61ミリモル)の懸濁液に加え、次に30分間加熱還流した。酢酸エチルおよび水で反応をクエンチした。混合物を沈殿か溶解するまで12N HClで酸性とした。酢酸エチル層を分離し、水で洗い、塩水で乾燥し、そして真空濃縮すると黄色の油が得られた(4.03g、91%)。
工程5:ベンゾフラン−7−カルボキサアルデヒド
DMSO(2.87mL、40ミリモル)を塩化メチレン中の塩化オキサリルの−78℃溶液(20mL、2M、40ミリモル)にゆっくりと加えた。この溶液に塩化メチレン中のベンゾフラン−7−メタノール(4.03g、27ミリモル)の溶液をゆっくりと加え、そして混合物を−78℃で30分かくはんした。反応混合物にトリエチルアミン(30mL)をゆっくりと加え、次に室温に加温した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水次に塩水で洗った。有機層を真空濃縮すると油となった(3.16g、80%)。
製造例5
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボキサアルデヒド
工程1:2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸メチル
ベンゾフラン−7−カルボン酸メチル(12g、68ミリモル)を18時間酢酸(60mL)中10%Pd/C(2g)上で60psiで水素添加した。混合物を濾過し、そして濾液を真空濃縮すると淡緑色の油が得られた(12g、100%)。
工程2:2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−メタノール
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボン酸メチル(12g、68ミリモル)を上述した操作と同様にしてTHF中のLAH(5.14g、136ミリモル)で還元して暗色の油として生成物を得た(8.13g、80%)。
工程3:2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボキサアルデヒド
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−メタノール(8.13g、54.5ミリモル)の溶液を上述した操作と同様にしてDMSO、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンを用いて酸化すると油として生成物が得られた(7.7g、95%)。
製造例6
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
工程1:3−(2−メチルプロペニルオキシ)安息香酸エチル
THF(600mL)およびDMF(600mL)中の2−メチル−3−シクロプロペン(64.2g、710ミリモル)、3−ヒドロキシ安息香酸エチル(48.21g、590ミリモル)および炭酸カリウム(122.3g、890ミリモル)の混合物を6時間加熱還流した。混合物を水(3L)に注加し、そして酢酸エチルで三回抽出した。酢酸エチル抽出液を合し、そして水で洗い、塩水で乾燥した。酢酸エチル抽出液を真空濃縮すると黄色の油となり、これを真空蒸留すると透明な油となった(112.9g、87%)。
工程2:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボン酸エチル
3−(2−メチルプロペニルオキシ)安息香酸エチル(23.6g、107ミリモル)の混合物を1時間220℃でSCX樹脂(2g)と共にかくはんした。粗製生成物を溶離剤として塩化メチレンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製すると透明な油が得られた(8.7g、37%)。
工程3:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボン酸
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボン酸エチル(10g、45ミリモル)を2時間エタノール(50mL)中水酸化ナトリウム(16.3mL、10N、163ミリモル)と共に加熱還流した。混合物を真空濃縮し、水で希釈し、そして12N HClで酸性とした。沈殿と濾過し、そして風乾した(8.6g、100%)。
工程4:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−メタノール
2,2−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボン酸(8.6g、45ミリモル)を上述した操作と同様にしてLAH(3.41g、89ミリモル)で還元すると透明な油として生成物が得られた(7.35g、93%)。
工程5:2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−メタノール(7.35g、41ミリモル)を上述した操作と同様にしてDMSO、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンを用いて酸化すると透明な油として生成物が得られた(8.87g、100%)。
製造例7
2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
工程1:2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボン酸エチル
3−(2−メチルプロペニルオキシ)安息香酸エチル(10g、45ミリモル)の溶液に−78℃で出発物質がTLCで存在しなくなるまで2時間オゾンを泡立たせた。反応をクエンチし、そして生成物を上述した操作と同様にして単離すると白色固体として生成物が得られた(8.05g、87%)。
工程2:2−メチル−ベンゾフラン−4−メタノール
2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボン酸エチル(5.11g、26.6ミリモル)を上述した操作と同様にしてLAH(2g、53ミリモル)で還元すると透明な油として生成物が得られた(3.34g、78%)。
工程3:2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
2−メチル−ベンゾフラン−4−メタノール(3.34g、21ミリモル)を上述した操作と同様にしてDMSO、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンを用いて酸化すると透明な油として生成物が得られた(3.14g、93%)。
製造例8
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−カルボキサアルデヒド
2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド(58g、420ミリモル)を水(50mL)中のジブロモメタン(107.4g、570ミリモル)、水酸化ナトリウム(35.7g、890ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(3g)の還流混合物に加えた。4時間加熱還流させた後、混合物を冷却し、そして有機層を分離し、塩基で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を135℃でKugelrohr蒸留すると生成物が得られ(48g、70%)、このものは放置すると固化した(融点61−62℃)。
製造例9
2H−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキサピン−6−カルボキサアルデヒド
2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび1,3−ジブロモプロパン(107.4g、570ミリモル)、水酸化ナトリウム(35.7g、890ミリモル)を上述の如く反応させると油が得られた(43%)。
製造例10
(2H−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−イル)カルボキサアルデヒド
工程1:(2H−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−イル)カルボン酸
ボランTHF錯体(55mL、1M、55ミリモル)を−10℃でTHF中の2−アリル−3−ヒドロキシ安息香酸エチル(10.3g、50ミリモル)の溶液に加えた。反応を室温に加温し、そして1時間かくはんした。飽和重炭酸ナトリウム(100mL)をゆっくりと加え、次に過酸化水素(6mL)を滴加した。混合物を30分間かくはんし、酢酸エチル(150mL)で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で洗い、塩水で乾燥し、そして真空濃縮して透明な油とした。このものをTHF(100mL)に溶解し、そしてTHF(250mL)中のトリフェニルホスフィン(20.85g、79.5ミリモル)およびアゾジカルボン酸ジエチル(13.84g、79.5ミリモル)の溶液にゆっくりと加えた。溶液を18時間かくはんし、次に真空濃縮した。残渣を真空濃縮すると油が得られた。この油を溶離剤として酢酸エチル/塩化メチレン(1:1)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。この油を水酸化ナトリウム(25mL、10N、250ミリモル)および水(50mL)と共に2時間加熱還流した。反応を冷却し、濾過した。濾液を12N塩酸で酸性化すると白色沈殿が得られた(7.96g、89%)。
工程2:(2H−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−イル)メタノール
(2H−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−イル)カルボン酸を上述した操作によりLAHで還元すると生成物が得られた(97%)。
工程3:(2H−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−イル)カルボキサアルデヒド
(2H−3,4−ジヒドロベンゾピラン−5−イル)メタノールを上述の操作と同様にしてDMSO、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンを用いて酸化すると透明な油として生成物が得られた(100%)。
製造例11
2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
工程1:2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸エチル
製造例7に記載の如くして得られた2−メチルベンゾフラン−4−カルボン酸エチル(10g)を24時間10%Pd/C(2g)上で酢酸(100mL)中で水素添加(60psi)した。混合物をCeliteを通して濾過し、そしてフィルターパッドを酢酸エチルでよく洗った。濾液を真空濃縮すると2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸エチルが得られた。
工程2:2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−メタノール
THF(100mL)中の2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボン酸エチル(10g)の溶液をLAH(4.64g、122ミリモル)をゆっくりと加えながらかくはんした。混合物を30分間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチル次いで1N HCl(150mL)で慎重にクエンチした。混合物を無機沈殿が全て溶解するまで12N HClで酸性化した。有機層を分離し、そして無機層を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合し、塩水で二回洗い、次に真空濃縮すると所望のアルコールが得られた。
工程3:2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド
ジクロロメタン(200mL)中の塩化オキサリル(51.6mL、2M溶液、103.36ミリモル)の溶液にN2下に−78℃で10分でDMSO(9.2mL、129.2ミリモル)を滴加した。20分間かくはんした後、ジクロロメタン(50mL)中のアルコール(10.6g、64.6ミリモル)の溶液を10分で滴加した。得られた混合物を1時間かくはんした。トリエチルアミン(36mL、258.4ミリモル)を加え、室温に加温し、そして0.5時間かくはんした。反応を水(30mL)でクエンチし、塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、真空濃縮すると残渣が得られた。残渣をヘキサン中6%酢酸エチルで溶離してシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーすることにより精製すると油としてアルデヒド8.5g(81%)が得られた。
式2の中間体の製造
製造例12
(トランス)−3−(2,3−ジヒドロベンゾジオキシン−5−イル)プロペン酸
2,3−ジヒドロベンゾジオキシン−5−カルボキサアルデヒド(Morishima等、ヨーロッパ特許出願第309,766号、1989年4月5日)(9.25g、56.4ミリモル)、マロン酸(11.73g、112.8ミリモル)、ピロリジン(1mL)およびピリジン(25mL)の混合物を2時間加熱還流し、冷却し、次に氷水(300mL)に注加した。白色沈殿を濾過し、1N HClで洗い、そして風乾した(9.83g、84.6%)。
製造例13
以下の式2、(a)〜(l)の化合物を製造例12の化合物について記載した一般操作により製造した。
(a)(トランス)−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペン酸
2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと淡黄色粉末が得られ、このものをイソプロパノールから再結晶すると白色のフレークが得られた(95.3%、融点205−207℃)。
元素分析値
製造例9
(b)(トランス)−3−(ベンゾフラン−4−イル)プロペン酸
ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の粉末が得られた(83%)。
(c)(トランス)−3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)プロペン酸
1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の粉末が得られた(99%)。
(d)(トランス)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−イル)プロペン酸
2,3,4,5−テトベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の固体が得られた(89%)。
(e)(トランス)−3−(ベンゾフラン−7−イル)プロペン酸
ベンゾフラン−7−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の固体が得られた(100%)。
(f)(トランス)−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)プロペン酸
2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の固体が得られた(100%)。
(g)(トランス)−3−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペン酸
ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の固体が得られた(81%)。
(h)(トランス)−3−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)プロペン酸
2−メチル−ベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと白色の固体が得られた(97%)。
(i)(トランス)−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)プロペン酸
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−カルボキサアルデヒドに上述した操作によりマロン酸を反応させると白色の固体が得られた(90%)。
(j)(トランス)−3−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)プロペン酸
(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)カルボキサアルデヒドに上述した操作によりマロン酸を反応させると白色の固体が得られた(98%)。
(k)(トランス)−3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペン酸
2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作によりマロン酸を反応させると白色の固体が得られた(98%)。
(l)(トランス)−3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペン酸
2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作によりマロン酸を反応させると所望の酸が得られた(92%)。
式3の中間体の製造
製造例14
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3−ジヒドロベンゾジオキシン−5−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2,3−ジヒドロベンゾジオキシン−5−イル)プロペン酸(9.83g、47.7ミリモル)、塩化チオニル(20mL)およびCH2Cl2(75mL)の混合物を1時間加熱還流し、次に真空濃縮すると黄−緑色の固体が得られた。このものを酢酸エチル(75mL)に溶解し、そして飽和Na2CO3(100mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.5g)の溶液をかくはんしながら加えた。混合物を90分間かくはんし、次に水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、水で二回、そして飽和Na2CO3で二回洗った。酢酸エチル層を真空濃縮すると褐色の油が得られた。この粗製生成物を溶離剤として1:1酢酸エチル/塩化メチレンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理すると透明な油が得られ、このものは放置すると結晶化した(11.1g、93.1%)。
製造例15
以下の式3、(a)−(k)の化合物を製造例14の化合物について記載した一般操作によって製造した。
(a)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(ベンゾフラン−4−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(ベンゾフラン−4−イル)プロペン酸に上述した操作を施すと油が得られた(97.7%)
(b)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(ベンゾオキセピン−6−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(88.6%)。
(c)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(ベンゾフラン−7−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(ベンゾフラン−7−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(90%)。
(d)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(68%)。
(e)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾオキソペン−4−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(92%)。
(f)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(100%)。
(g)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた( %)。
(h)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−(2H−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキサピン−6−イル)プロペンアミド
(トランス)−2H−3−(3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキサピン−6−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(86%)。
(i)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)プロペンアミド
(トランス)−3−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)プロペン酸に上述した操作を施すとこの生成物が得られた(定量的収率%)。
(j)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)プロペンアミド
1,3−ベンゾジオキソール−4−カルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと赤色油が得られた(100%)。
(k)(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペンアミド
ジエチル(N−メトキシ−N−メチル−カルバモイルメチル)ホスホネート(4.0g、16.7ミリモル)を0℃でTHF(75mL)中の水素化ナトリウム(671mg、60%鉱物油中の懸濁液、16.7ミリモル)の懸濁液に滴加した。THF(25mL)中の2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−カルボキサアルデヒド(3.0g、15.2ミリモル)の溶液を滴加した。得られた懸濁液を室温に加温した。18時間後、水(60mL)を加え、そして溶液を酢酸エチルで三回抽出した。有機抽出液を合し、水および塩水で洗い、K2CO3で乾燥し、そして濃縮すると淡赤色油3.5g(100%)が得られた。
式4の中間体の製造
製造例16
(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
工程1:(±)−(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
トリメチルスルホキソニウムヨージド(9.9g、45ミリモル)を小量ずつDMF(120mL)中の水素化ナトリウム(1.8g、45ミリモル)の懸濁液に加えた。発泡がおさまった後(10分)、DMF(60mL)中の(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペンアミド(3.5g、15ミリモル)の溶液を滴加し、温度を35−40℃に維持した。混合物を室温で3時間かくはんした。飽和NH4Cl(50mL)を滴加し、そして混合物を酢酸エチルで三回抽出した。有機抽出液を合し、H2Oおよび塩水で洗い、K2CO3で乾燥し、そして真空濃縮すると白色ワックスが得られた(3.7g、100%)。
工程2:(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
THF(10mL)中の(±)−(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.7g、15ミリモル)の溶液を、全体にわたって温度を−40℃に維持しながら、−45℃のTHF(50mL)中のLAH(683mg、18ミリモル)の急速かくはん懸濁液に滴加した。冷却浴を除去し、反応を5℃に加温し、次に反応を−45℃に直ちに再冷却した。H2O(50mL)中の硫酸水素カリウム(3.4g、25.5ミリモル)を注意深く滴加し、温度を全体にわたって−30℃以下に維持した。冷却浴を除去し、そして懸濁液を30分間室温でかくはんした。混合物をCeliteを通して濾過し、そして濾過ケーキをエーテルで洗った。次に、合した濾液を冷1N HCl、1N NaOHおよび塩水で洗った。濾液をMgSO4で乾燥し、そして真空濃縮すると透明な油が得られた(2.6g、99%)。
製造例17
以下の式4(a)〜(k)の化合物を製造例16の化合物について記載した一般操作により製造した。
(a)(±)−(トランス)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(ベンゾフラン−4−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すと油が得られた(93.3%)。
(b)(±)−(トランス)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すと透明な油が得られた(100%)。
(c)(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3−ジヒドロベンゾジオキサン−5−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すと橙色の油が得られた(90%)。
(d)(±)−(トランス)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すとこの生成物が得られた(36%)。
(e)(±)−(トランス)−2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(ベンゾフラン−7−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すとこの生成物得られた(67%)。
(f)(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すと油が得られた(55%)。
(g)(±)−(トランス)−2−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すとこの生成物が得られた(64%)。
(h)(±)−(トランス)−2−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すとこの生成物が得られた(100%)。
(i)(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すとこの生成物得られた(79%)。
(j)(±)−(トランス)−2−(2H−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2H−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキセピン−6−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すと油が得られた(55%)。
(k)(±)−(トランス)−2−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(トランス)−N−メトキシ−N−メチル−3−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)プロペンアミドに上述した操作を施すとこの生成物が得られた(86%)。
製造例18
(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
工程1:(−)−(トランス)−N−[3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペノイル]−2,10−ショウノウスルタム
0℃でトルエン(50mL)中の(−)−2,10−ショウノウスルタム(camphor ultam)(8.15g、37.9ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(1.67g、41.7ミリモル)を加えた。0℃で0.33時間そして20℃で0.5時間かくはんし、そして0℃に再冷却した後、相当する酸および塩化チオニル(75mL)から系中で製造された3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−2−プロペニルクロリド(37.9ミリモル)のトルエン(50mL)溶液を滴加した。20℃で18時間かくはんした後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、1N HClおよび1N NaOHで洗った。有機溶液を乾燥し、そして真空濃縮するや粗製生成物15.8gが得られた。エタノール−メタノール(600mL、1:1)から再結晶すると生成物が得られた(13.5g、92%、融点199.5−200℃)。
工程2:(−)−N−[[(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]カルボニル]−2,10−ショウノウスルタム
1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(23.88g、163ミリモル)を小量ずつ0℃で10N水酸化ナトリウム(60mL)およびエーテル(200mL)の混合物に加えた。混合物を0.25時間激しく振とうし、そしてエーテル層を慎重に塩化メチレン(200mL)中の(−)−N−[3−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−2−プロペノイル]−2,10−ショウノウスルタム(9.67g、25ミリモル)および酢酸パラジウム(35mg)の溶液中にデカンテーションした。18時間かくはん後、酢酸(5mL)を反応に加え、そして混合物を0.5時間かくはんした。混合物を1N HCl、1N NaOHおよび塩水で洗った。溶液を乾燥し、真空濃縮しそして残渣をエタノールから二回結晶化させると生成物が得られた(6.67g、66.5%、融点157−159℃)。
工程3:(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタノール
THF(50mL)中の(−)−N−[(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボニル]−2,10−ショウノウスルタム(4.3g、10.7ミリモル)の溶液を−45℃でTHF(50mL)中のLAH(0.81g、21.4ミリモル)の混合物に滴加した。混合物を10℃に加温しながら2時間かくはんした。混合物を−40℃に再冷却し、そして飽和KHSO4(20mL)を加えて加水分解した。混合物を30分間室温でかくはんし、そして濾過した。沈殿をアセトンで二回洗った。合した濾液とアセトン洗液とを真空濃縮した。ゴム様残渣をエーテルに溶解し、1N NaOHおよび1N HClで洗い、次に真空乾燥すると生成物が得られた(2.0g、98.4%)。
工程4:(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
DMSO(1.6g、21ミリモル)を−78℃でCH2Cl2中の塩化オキサリル(7.4mL、2M溶液、14.8ミリモル)に加えた。CH2Cl2(15mL)中の(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピルメタノール(2.0g、10.5ミリモル)を加えた。混合物を20分間かくはんし、次にトリエチルアミン(4.24g、42ミリモル)を加えた。混合物を室温に加温し、30分間かくはんした。混合物をCH2Cl2で希釈し、そして水、1N HCl次いで1N NaOHで洗った。有機層を乾燥し、真空濃縮するとアルデヒド生成物が得られた(1.98g、100%)。
製造例19
(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド
工程1:(−)−(トランス)−N−[3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロペノイル]−2,10−ショウノウスルタム
(トランス)−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロペン酸に上述の操作を施すと生成物が得られた(88%、融点187−188℃)。
工程2:(−)−N−(トランス)−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]カルボニル]−2,10−ショウノウスルタム
(−)−(トランス)−N−[3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)プロペニル]−2,10−ショウノウスルタムに上述の操作を施すと生成物が得られた
工程3:(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−1−シクロプロパンメタノール
(−)−N−(トランス)−[[3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロピル]カルボニル]−2,10−ショウノウスルタムを上述の如くLAHで還元すると油として生成物が得られた(100%)。
工程4:(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−1−シクロプロパンカルボキサアルデヒド
(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)−1−シクロプロパンメタノールを上述の如く酸化すると油としてアルデヒドが得られ(100%)、このものを直ちに次の反応に使用した。
製造例20
(+)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−カルボキサアルデヒドおよび(−)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−カルボキサアルデヒド
工程1:(トランス)−N−[3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペニル]−2,10−ショウノウスルタム
(トランス)−N−[3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペン酸に上述した操作を施すと所望のスルタムが得られた(二つの工程について95%収率)。
工程2:N−(トランス)−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]カルボニル]−2,10−ショウノウスルタム
(トランス)−N−[3−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)プロペノイル]−2,10−ショウノウスルタムに上述した操作を施すと所望のシクロプロパン誘導体が得られた(61%)。
工程3:(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンメタノール
N−(トランス)−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]カルボニル]−2,10−ショウノウスルタムを上述の如くLAHで還元するとジアステレオマーの混合物として所望のアルコールが得られた(96%)。ジアステレオマーアルコールの混合物をキラルHPLC(Chiracel OD、iPrOH/ヘキサン)により分離すると(+)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンメタノールおよび(−)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンメタノールの両方が得られた。
工程4:(+)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンカルボキサアルデヒドおよび(−)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンカルボキサアルデヒド
分離された(+)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンメタノールおよび分離された(−)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)−1−シクロプロパンメタノールを別個に上述の如く酸化すると相当する所望のアルデヒドが得られた(それぞれ98%および97%収率)。
式5の中間体の製造
製造例21
2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノール、O−アセテート
工程1:(トランス)−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−2−プロペン−1−オール
無水THF(30mL)中の(トランス)−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−2−プロペン酸(2.53g、10.9ミリモル)の溶液を室温で無水THF(15mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(592mg、15.6ミリモル)の混合物にゆっくりと加えた。水素の発生が止んだときに、反応混合物を0℃に冷却し、そしてTHF(15mL)中のI2(1.72g、6.76ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を1時間0℃でかくはんし、室温に加温し、そしてさらに3時間室温でかくはんした。次に、反応を3N HClでクエンチし、そして水層をエーテルで抽出した。合した有機層を3N NaOHおよび塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、そして真空濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)で精製するとアリルアルコールおよび飽和アルコール(10:1)の混合物が合算収率46%で得られた。
工程2:(トランス)−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−2−プロペン−1−オール、O−アセテート
無水酢酸(1.20mL、12.6ミリモル)を−5℃でピリジン(10mL)中(トランス)−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−2−プロペン−1−オール(前述の工程で得られた)を含む混合物の溶液に加えた。反応混合物を20時間室温でかくはんし、次にエーテルで希釈した。粗製混合物を1N HCl、飽和HaHCO3、水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過しそして真空乾燥した。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)で精製すると、酢酸アリルおよび飽和アセテートの混合物が合算収率73%で得られた。
工程3:2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノール、O−アセテート
ジグライム(10mL)中の(トランス)−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−2−プロペン−1−オール、O−アセテート(0.1g、4.35ミリモル)の還流溶液にジグライム(10mL)中のClF2CCOONa(5.0g、32.6ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。反応溶液を165℃で1.5時間かくはんし、室温に冷却し、そしてCeliteを通して濾過した。濾液をエーテルで希釈し、大量の水で洗った。水層を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)で精製すると無色液体としてジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノール、O−アセテート(560mg、56%)が得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.12(s,3H),2.25-2.36(m,1H),2.46(s,3H),2.76-2.88(m,1H),4.27-4.45(m,2H),6.47(s,1H),7.00(d,1H,J=7.5Hz),7.15(t,1H,J=7.5Hz),7.33(d,1H,J=7.5Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.4,18.4,27.8(t,J=10.4Hz),29.8(t,J=10.4Hz),61.2,101.2,110.4,113.5(t,J=286.7Hz),121.7,123.3,124.3,129.7,154.8,156.2,171.1.
式7の中間体の製造
製造例22
(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド(2.6g、15ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.13g、45ミリモル)、エタノール(60mL)、水(40mL)および10N NaOH(4.5mL、45ミリモル)の溶液を4時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を分離し、そしてH2Oおよび塩水で順次洗った。酢酸エチル抽出液をK2CO3で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣をTHF(50mL)に溶解し、そして温度を−40℃以下に維持してTHF(100mL)中のLAH(1.06g、28ミリモル)の−45℃懸濁液に滴加した。反応を室温に加温し、そして2時間かくはんした。反応を−45℃に再冷却し、そして1N HCl(50mL)を注意深く滴加した。冷却浴を除去し、そして懸濁液を30分間室温でかくはんした。得られたペーストを酢酸エチルで希釈し、そして1N HClで抽出した。酸抽出液を合し、エチルエーテルで洗い、50%NaOHで塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を合し、塩水で洗い、K2CO3で乾燥し、そして真空濃縮すると透明な油が得られた(900mg、40%)。
製造例23
以下の式7、(a)−(m)の化合物を製造例22での化合物について記載した一般操作によって製造した。
(a)(±)−(トランス)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと油が得られた(73.5%)。
(b)(±)−(トランス)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させると赤色の油が得られた(61%)。
(c)(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させると橙色の油が得られた(91.1%)。
(d)(±)−(トランス)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾオキセピン−6−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとこの生成物が得られた(50%)。
(e)(±)−(トランス)−2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとこの生成物が得られた(66%)。
(f)(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとこの生成物が得られた(87%)。
(g)(±)−(トランス)−2−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとこの生成物が得られた(60%)。
(h)(±)−(トランス)−2−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2−メチル−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとこの生成物が得られた(63%)。
(i)(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとアミンが得られ(67%)、これをフマレートに変換した(融点183−184℃)。
(j)(±)−(トランス)−2−(2H−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキサピン−6−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2H−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジオキサピン−6−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとアミンが得られ、これをフマレートに変換した(65%、融点152−153℃)。
元素分析値
(k)(±)−(トランス)−2−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(±)−(トランス)−2−(2H−2,3−ジヒドロベンゾピラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させるとこの生成物が得られた(42%)。
(l)(−)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(−)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述した操作により反応させると所望のアミンが得られた(71%)。
(m)(+)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(+)−(トランス)−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドに上述した操作を施すと所望のアミンが得られた(59%)。
製造例24
(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
5:1エタノール/水(50mL)中の(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒド(1.98g、10.5ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.29g、33ミリモル)および30%NaOH(3.5mL、35ミリモル)の混合物を2時間を蒸気浴で加熱した。溶液を真空濃縮し、そして残渣を水と混合した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出液を乾燥し、そして真空濃縮すると固体が得られ、このものはNMR解析によるとシスおよびトランスオキシムの混合物であることがわかった。このものをTHF(20mL)に溶解し、そしてTHF中のアランの溶液[0℃でLAH(1.14g、30ミリモル)およびH2SO4(1.47g、15ミリモル)から製造]に加えた。反応を18時間かくはんし、そして水(1.15mL)、15%NaOH(1.15mL)次いで水(3.45mL)で順次クエンチした。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をエーテルと混合し、水次いで1N HClで洗った。酸洗液を塩基性とし、CH2Cl2で抽出した。抽出液を乾燥し、そして真空濃縮するとアミン生成物(1.4g、70.5%)が得られた。アミンはエタノール中でフマレート塩に変換された(融点:197−198℃)。
元素分析値
製造例25
(−)−(トランス)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパンメタンアミン
(−)−(トランス)−2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパンカルボキサアルデヒドに製造例24に上述した一般操作を施すとベージュ色固体が得られた(52.6%)。
製造例26
(+)−(トランス)−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチルアミン
工程1:(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−1−シクロプロパンカルボキサアルデヒドオキシム
(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−1−シクロプロパンカルボキサアルデヒドを上述の如くヒドロキシルアミンと反応させると異性体の混合物としてオキシムが得られた。
工程2:(+)−(トランス)−2−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチルアミン
上記オキシムを上述の如くアランで還元してアミンを得て、これをフマレートに変換した(80%、融点フマレートに対して173−174℃、
元素分析値
製造例27
2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタンアミン
工程1:2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノール
MeOH/THF(10mL、3/1)中の2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノール、O−アセテート(560mg、2.0ミリモル)のかくはん溶液に粉末化KOH(560mg、10.0ミリモル)を加えた。得られた溶液を室温で2時間かくはんした。溶媒を真空除去した。残渣をエーテルおよび水で希釈した。水層をエーテルで抽出し、そして合した有機層を飽和NaHCO3、水および塩水で洗った。溶媒を真空で除去した。シリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)で精製すると2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノールが白色固体として得られた(420mg、88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67(bs,1H),2.19-2.31(m,1H),2.46(s,3H),2.73-2.80(m,1H),3.95-3.98(m,2H),6.51(s,1H),7.02(d,1H,J=7.5Hz),7.15(t,1H,J=7.5Hz),7.32(d,1H,J=7.5Hz).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.4,29.3(t,J=10.4Hz),31.3(t,J=10.4Hz),60.1,101.3,110.2,114.1(t,J=286.7Hz),121.7,123.3,124.7,129.8,154.7,156.1.
工程2:4−[2−(アジドメチル)−3,3−ジフルオロシクロピラニル]−2−メチルベンゾフラン
トリエチルアミン(916mL、6.55ミリモル)次いでCH3SO2Cl(355mL、4.59ミリモル)をCH2Cl2(15mL)中の2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタノール(390mg、1.64ミリモル)の溶液に加えた。反応を0.5時間室温でかくはんし、そしてCH2Cl2で希釈した。有機層を水およびNaHCO3で洗い、そして無水K2CO3で乾燥した。真空で溶媒を除去すると粗製のメシラートが得られ、このものを直ちに次の工程に用いた。メシラートおよびNaN3(213mg、3.27ミリモル)のCH2Cl2(12mL)中の溶液を2.5時間70℃に加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、そしてEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合した有機層を水で洗い、HgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去すると4−[2−(アジドメチル)−3,3−ジフルオロシクロピラニル]−2−メチルベンゾフラン(422mg、98%)が得られた。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16-2.28(m,1H),2.47(s,3H),2.74-2.81(m,1H),3.52-3.70(m,2H),6.49(s,1H),7.02(d,1H,J=7.5Hz),7.16(t,1H,J=7.5Hz),7.34(d,1H,J=7.5Hz).
工程3:2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタンアミン
THF(4mL)中の4−[2−(アジドメチル)−3,3−ジフルオロシクロピラニル]−2−メチルベンゾフラン(203mg、0.78ミリモル)の溶液を−30℃でLAH(1.0M溶液、THF中、1.56mL、1.56ミリモル)の溶液に滴加した。得られた溶液を室温にまで加温し、そして3時間室温に加温した。水(1mL)中のKHSO4(130mg、0.96ミリモル)の溶液を−30℃で反応に加えた。室温で20分間かくはんした後、反応溶液を濾過し、そして濾液をCH2Cl2で希釈した。溶液をNH4OHを加えてpH=10に調節した。水層をCH2Cl2で抽出した。合した有機層を塩水で洗い、K2CO3で乾燥した。溶媒を真空で除去すると無色液体として2,2−ジフルオロ−3−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)シクロプロパンメタンアミン(182mg、99%)が得られた。
[実施例]
以下の実施例では上述した一般操作に従うことによる本発明の化合物の製造を例示する。
実施例1
(±)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド
無水酢酸(0.14mL、1.8ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(15mL)中の(±)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミド(300mg、1.6ミリモル)およびトリエチルアミン(0.67mL、4.8ミリモル)のかくはん溶液に0℃で滴加した。得られた懸濁液を室温に加温し、そして18時間かくはんした。混合物を真空濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2次いで2%EtOAc/CH2Cl2)により精製すると透明な油として200mg(54%)が得られた。
IR(NaCl Film):3287,2923,1651,1553,1459cm-1.
元素分析値
実施例2
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド
この化合物は、塩化プロピオニルおよび(−)−(トランス)−2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパンメタンアミンを用いて、上述の操作と同様にして製造し、放置するとオフホワイトの固体に固化する油を得た(61%、融点:71−72℃)。
IR(NaCl Film):3298,1645,1548,1459,1235cm-1.
元素分析値
以下の式(I)の化合物をこれらの一般的方法で製造した:
実施例95
N−[[2−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−3,3−ジフルオロシクロプロパニル]−メチル]プロパンアミド
白色固体、95%で得られた。融点:55−56℃。
元素分析値
実施例96
(+)−(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド
白色固体、14%で得られた。融点:81−82℃。
純度=95%HPLCによる。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.98(t,J=7.8Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H),5.57(s,1H),4.13(t,J=4.5Hz,2H),3.49-3.30(m,1H),3.23-3.16(m,1H),2.84-2.78(m,2H),2.21(q,J=7.6Hz,2H),2.07-1.99(m,2H),1.75-1.69(m,1H),1.26-1.09(m,4H),0.92-0.81(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.9,155.2,141.1,126.1,117.6,115.1,66.0,43.9,30.0,22.6,20.9,19.6,12.7,10.1.
実施例97
(+)−(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド
黄色油、10%で得られた。純度=87%NMRによる。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.60(d,J=7.4Hz,1H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),5.58(s,1H),4.07(t,J=4.7Hz,2H),3.44-3.35(m,1H),3.25-3.11(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.13-2.08(t,J=7.3Hz,2H),2.02-1.94(m,2H),1.70-1.55(m,3H),1.23-1.09(m,1H),0.91-0.75(m,5H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ155.1,141.0,126.8,122.1,117.5,115.1,65.9,43.8,38.9,22.5,20.8,19.5,19.3,13.9,12.7.
実施例98
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド
油、18%で得られた。
純度=99%HPLCによる。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.77-6.71(m,2H),6.50-6.44(m,1H),6.04(s,1H),4.36-4.33(m,2H),4.29-4.26(m,2H),3.70-3.62(m,1H),2.87-2.79(m,1H),1.99(s,3H),1.86-1.80(m,1H),1.15-1.00(m,2H),0.87-0.81(m,1H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ143.3,130.4,120.9,118.5,115.4,64.6,64.1,44.3,23.4,20.8,16.3,11.8.
実施例99
N−[[2−(2−メチル−4−ベンゾフラニル)−3,3−ジフルオロシクロプロパニル]−メチル]アセトアミド
無色液体、90%で得られた。純度=98%HPLCによる。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.01(s,3H),2.17-2.29(m,1H),2.45(s,3H),2.70(m,1H),3.29(m,1H),3.92(m,1H),5.89(bs,1H),6.44(s,1H),6.97(d,J=7.5Hz,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.2,23.3,28.4(t,J=10.0Hz),29.7(t,J=10.0Hz),37.3,101.7,110.2,114.0(t,J=288Hz),121.3,123.1,124.4,129.5,154.6,156.0,170.4.
実施例100
(トランス)−N−メチル−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド
THF(1.5mL)中の(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド(120mg、0.6ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(60%の30mg、0.75ミリモル)を加えた。混合物を0.5時間かくはんし、そしてヨードメタン(140mg、1ミリモル)を加えた。18時間かくはん後、溶液を真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、そしてヘキサンで洗った。アセトニトリル溶液を真空濃縮し、そして残渣を酢酸エチル−ヘキサン(2:8)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーにより精製するとこはく色の油として生成物が得られた(90mg、69%)。
元素分析値
実施例101
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−5,7−ジヨードベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド
酢酸1.5mL中の(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド(0.245mg、1ミリモル)および四酢酸鉛IV(530mg、1.2ミリモル)の溶液にヨウ素(300mg、1.2ミリモル)を加えた。溶液を15分間かくはんし、この間に反応物が固化した。混合物を塩化メチレンで希釈し、そして得られた溶液を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして乾燥した。溶液を真空濃縮し、そして残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させると生成物が得られた(500mg、99%、融点198−199℃)。
元素分析値
実施例102
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−5−ヨードベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド
酢酸1mL中の(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド0.12g(0.6ミリモル)および四酢酸鉛IVの0.27g(0.6ミリモル)の溶液にヨウ素0.075g(0.25ミリモル)を加えた。溶液を1.5時間かくはんし、塩化メチレンで希釈した。得られた溶液を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、そして乾燥した。溶液を真空濃縮し、残渣を0.2%メタノールを含む酢酸エチル−ヘキサン(3:7)で溶離するシリカでのクロマトグラフィーにより精製すると生成物が得られた(25mg、11%、融点148−149℃)。
元素分析値
適切な変更、例えば当業者に明らかである変更を発明の範囲を逸脱することなく本文では行うことができる。
Claims (16)
- 式(I)
〔式中、
Q1は水素またはハロゲンであり;
Q2は水素であり;
Xは−CH2−、−CH=または酸素であり;
Yは−CR3=または−(CH2)n−であり、ここでnは1−4であり;
Zは−CH2−、−CH=または酸素であり;
Rはいずれの場合も水素、ハロゲンまたはC1-4アルキルであり;
mは1または2であり;
R1はC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3ハロアルキル、C1-6アルキルアミノ、C2-6アルケニル、C1-4アルコキシ(C1-4)アルキル、C1-4アルキルチオ(C1-4)アルキルまたはC1-4トリフルオロメチルアルキルであり;
R2は水素であり、そして
R3は水素またはC1-4アルキルである〕
を有する化合物またはその製薬上許容し得る溶媒和物。 - Q1が水素またはヨードであり、そしてmは1である請求項1記載の化合物。
- R1がC1-6アルキル、C3-4シクロアルキル、C1-3ハロアルキル、C2-3アルケニル、C1-2アルコキシ(C1-2)アルキルまたはC1-2トリフルオロメチルアルキルであり、そしてR2が水素である請求項2項記載の化合物。
- Xが−CH2−であり、そしてZが酸素である請求項3項記載の化合物。
- 次の化合物からなる群から選択される請求項4項記載の化合物:
(+)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]メトキシアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]トリフルオロアセトアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]クロロアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]メトキシアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−5−ヨードベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;および
(+)−(トランス)−N−[[2−(3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド。 - 次の化合物からなる群から選択される請求項5項記載の化合物:
(+)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−5−ヨードベンゾフラン−4−イル)シクロプロピル]メチル]プロパンアミド。 - (トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミドである請求項6項記載の化合物。
- (−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミドである請求項6記載の化合物。
- Xが酸素であり、Yが−(CH2)n−(ここでnは1または2である)であり、そしてZが酸素である請求項3項記載の化合物。
- 次の化合物からなる群から選択される請求項9項記載の化合物:
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロペンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]トリフルオロアセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(+)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;および
(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。 - 次の化合物からなる群から選択される請求項10項記載の化合物:
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;および
(−)−(トランス)−N−[[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド。 - 次の化合物からなる群から選択される請求項10項記載の化合物:
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;および
(−)−(トランス)−N−[[2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド。 - Xが−CH−であり、Yが−CR3=であり、そしてZが酸素である請求項3項記載の化合物。
- 次の化合物からなる群から選択される請求項13項記載の化合物:
(−)−(トランス)−N−[[2−ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]−2−メチルプロパンアミド;および
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]シクロプロパンカルボキサミド。 - 次の化合物からなる群から選択される請求項14項記載の化合物:
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]アセトアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド;
(トランス)−N−[[2−(2−メチルベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]ブタンアミド;および
(トランス)−N−[[2−(ベンゾフラン−4−イル)シクロプロパン−1−イル]メチル]プロパンアミド; - 請求項1項記載の化合物の治療量および製薬上許容し得る担体の適当量からなる睡眠障害または概日リズム関連障害の治療用医薬組成物。
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