TW476758B - Benzodioxole, benzofuran, dihydrobenzofuran and benzodioxane melatonergic agents - Google Patents

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476758 A7 __B7_ 五、發明説明（I ) 本發明的背景 此非暫時性的申請案要求享有於1 9 9 6年1 2月 1 0日提出之共同申請中的暫時性申請案，U.S.S.N 60/032，680 的利益。 本發明是關於具有藥物和生物影響性質的新穎經取代 的苯並二噁茂、苯並呋喃、二氫苯並呋喃、苯並二噁烷及 相關衍生物，本發明也關於它們的製備方法、藥學處方製 劑及使用方法。特g是，本發明與帶有經取代之胺甲基環 類，苯並呋喃類二氫苯並呋喃類相關 之衍生物有關。這些化合物擁有激發黑色素的性質而使它 們在治療某些醫學疾病上很有用。 黑色素（Ν —乙醯基一 5 -甲氧基色胺）爲一種荷爾 蒙，它原來是由松果腺合成和分泌的。黑色素的含量高低 顯示出一種2 4小時循環的模式，最高含量是發生在2 4 小時光-暗循環中的黑暗期。黑色素牽涉到光週期資訊的 傳導並且顯示出具有調節脊椎動物神經和內分泌方面許多 功能的能力，包括：調節光週期哺乳動物之生殖、體重和 代謝作，控制畫夜節律和調整視網膜生理。

最近的證據證實了黑色素經由特殊接受器來展現它的 生物效應。利用以放射物質標識之生物活性作用劑〔

125 I〕一 2 -碘化黑色素可辨識出在許多物種之CNS ^紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~ -.

、1T d 柯浐部中央標準局貝工消費合作社印緊 476758 ^声‘部中央標準局貝η消費合作社印$1 A7 B7 五、發明説明G ) 中的高親和性黑色素接受器。目前有二種經選殖之人類黑 色素接受器的順序已被提出〔①雷伯特，等人著，t國家 科學院會刊 92，p · 8734 〜8738 (1995) 及②雷伯特等人著，神經元1 3，ρ · 1 1 77 — 1 185 (1994)〕，在哺乳動物腦中的自動放射攝 影硏究已定位黑色素接受器分佈在許多特殊的構造中。雖 然’即使在很接近的物種間，黑色素接受器的分佈仍有顯 著的差異，但一般而言，結合區域的最高濃度是發生在視 丘下部的核區。在人類的視丘下部中，特定的〔1 2 5 I〕 2 -碘化黑色素連結完全集中在上視束交叉核，這個結果 強烈暗示黑色素接受器是位於人體生物時鐘的區域內。 硏究發現：若給予老鼠外成的黑色素可以使老鼠們的 2 4小時節律循環一致（卡松等人著，生物節律期刊1 : 219-229， 1986)。在人體中，給予黑色素可 用來治療與時差相關的睡眠障礙，此種睡眠障礙被認爲是 由於2 4小時節律不一致所導致的（亞倫特等人著，英國 醫學期刊292 : 1170，1986)。還有，在人體 內利用一個單位藥量的黑色素來誘發睡眠已由 >渥特曼〃 於國際專利申請W 0 9 4/0 7 4 8 7中申請專利，此專 利申請是於1 9 9 4年4月1 4日發表。 因此，黑色素作用劑在治療睡眠障礙和其它生物壽命 障礙上特別有用。黑色素作用劑在黑色素接受器之交互作 用的進一步硏究上很有用，而且它在治療受黑色素活性影 響的情況（如：沮喪、時差、工作輪班症候群、睡眠障礙 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐），5- (^.1¾^开面之!:&亨項再i.n、e 本資) 、π d 476758 A7 B7 五、發明説明$ ) 、青光眼、生殖、癌症更年期症候群、免疫障礙、發炎性 關節疾病及神經內分泌障礙）上也很有用。 除了黑色素本身簡單的吲哚衍生物外，本發明也製備 許多不同的雙環構造並揭示了它們做爲黑色素配體的用途 。一般而言，這些雙環醯胺構造可以下式表示：

0 其中Z爲芳基或爲藉著一個二碳橋附著至醯胺基團的雜芳 基系。下列爲一些特殊的實施例。 游斯等人著，於1 993年2月17日發表的歐洲專利申請 ΕΡ·5 27,687Α中揭示了做爲黑色素配體的芳基乙胺類丄_， Ρ — 0 | 經沪部中央標準局負工消費合作社印繁 (讀先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 其中A I· /爲，特別是，一種經取代的或未經取代的苯並 〔b〕噻吩一 3 -基，苯並咪唑一 1 一基，苯並〔b〕呋 喃一 3 -基，1，2 -苯並異噁唑一 3 —基，1，2 -苯 並噻唑一 3 一基，或吲唑一3 一基團；Ri爲，特別是，一 種烷基或環烷基團；且R2爲氫或低烷基。 由游斯等人所著，於1 9 9 2年9月3 0日發表之歐 洲專利申請EP - 506，539A中，申請了 >配體類 i i，之專利， ^

11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6 - 476758 五、發明説明（ 4 |其中A爲氧或硫、X爲一甲撐基團或一個鍵；且當p是1 時，R爲氫或低烷基而B以基團i i i來定義， Η20Η20χΝγΒ2 0 iii 其中111爲氫或低烷基且R2爲，特別是氫，低烷基或環烷 基。或者，當P爲0或1時，R以基團i i i來定義，而 B爲低院氧基。 一些萘衍生物亦經揭示可做爲黑色素配位體。 由安德伍克斯，等人著，於1 9 9 1年9月1 8曰發 表於歐洲專利申請EP — 447，2 8 5A中，申請了醯 胺基院基蔡i v之專利’

jy 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R爲低烷基；R 1爲氫或低烷基；且R 2爲，特別是， 氫，低烷基，或環烷基。 由游斯等中著’發表於19 9 3年9月2 9曰中歐洲 專利申請EP — 5 β 2 ’ 9 5 6A中’揭不了酿胺及尿素 萘衍生物1， 本紙張尺度適财關家辟（CNS ) Α4規格（21GX297公楚) '~ --- 476758 五、發明説％() 0

其中R爲氫或OR4 (其中R4爲，特別是’氫’院基’環 烷基，或環烷基烷基）；Ri爲氫或COOR5 (其中R5 爲氫或烷基）爲氫或烷基；X爲NH或一個鍵；而 r3爲，特別是，烷基，烯基，或環烷基。 由來瑟，等人著，發表於1 9 9 3年3月3曰歐洲專 利申請EP — 5 30，087A中，揭示了萘乙基尿素類 及萘乙基硫脲類v i ， X

(討先閱讀背面之;^念事項 太頁 . 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R爲氫或OR3 (其中R3爲，特別是，氫’低院基或 .環院基）；Ri爲氫或低垸基；X爲氧或硫’且R2爲’尤 其是，低烷基或環烷基。 由蘭葛羅斯等人著，於澳洲專利申請AU — A一 4 8 7 2 9/9 3中揭示了芳烷基（硫代）醯胺Z_LJ_可 做爲激發黑色素的配體’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8 - 476758 A7 Βη 五、發明説日4 (

R6 其中Ri爲氫或低院基；R2爲氫，鹵素，或低院基；r3 和R 4爲相同或相異的基團，包括：特別是，氫，鹵素，或 低烷基，或者，R3和R4與帶著它們的苯環一同形成一個 特別選自萘的環系E3，而且，由R3和R4及帶著它們的 苯環上的二個碳原子所組成的環系E 3的部分並未被氫化或 僅部分被氫化；R5爲氫或低烷基；而R6爲， 其中X爲硫或氧，且R7爲，特別是，低烷基或烯基。化合 物v i i i亦可做爲一個特殊實施例， 〇

ch9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及〜杜包可非"於1 9 9 1年4月3曰發表之歐洲 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 476758 A7 B7 五、發明説叨（) 專利申請EP — 420，064A中揭示了、2 —醯胺基 四氫萘類i X，爲黑色素的配體，

r4 其中1^爲，尤其是，氫，低烷基，或低烷氧基；r2爲， 尤其是，氫，鹵素，或低烷氧基；R3爲，尤其是，氫，或 低烷基：R4爲，尤其是，低烷基，鹵烷基或環烷基；且 Rs爲氫，經基，鹵素，氧代，芳基，低垸基或垸芳基。 訂 由可賓嘉等人著，在醫學化學期刊，36，P · 2891〜2898 (1993)中討論了構造i的醯胺 基甲氧基四氫萘類及它們能激發黑色素的性質。

X 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 在構造中，Ri爲Η或OCH3，且R2爲烷基，鹵烷基 ，苯烷基或苯基。 由A萊瑟#等人著，發表於1 9 9 6年4月24曰之 EP - 708，099A中，揭示了構造x i的化合物， 此化合物在治療由於黑色素不平衡所引起的疾病上很有用 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 476758 Α7 Β7 五、發明説明（δ ) 0

0 其中 是一個單鍵或雙鍵；Ri = Me或MeNH ;且乂 — Y = -CH (Me) —CH2 -，CH2CH (〇h)— 或（C Η 2 ) 3 -。 由、諾斯"等人著’發表於1 9 9 5年1 1月2日之 國際申請W 0 9 5/2 9 1 7 3中’揭示了構造之 萘衍生物：

(R2)q 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Ri爲化學式爲CR3R4 ( CH2) pNR5C〇R5的 基團；R2爲氫，鹵素，Ci-6烷基，0R7或C02R7·, 當q爲2時，二個取代基可能爲相同或相異；R3，R4和 R5(此三者可能爲相同或相異），爲氫或（：1-6烷基； R6爲C 1-6院基或C 3-7環院基；R7爲氮或C 1-6院基 ;η爲〇，1或2 ; p爲一個1，2，3或4的整數；Q 爲1或2 ;且虛線表示是否有附加鍵的存在。由f諾斯' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -11 · 476758 A7 ___ B7 五、發明説明（9 ) 等人所揭示的化合物被認爲可用來治療生物壽命障礙。“ 在由諾斯等人著，發表於1 9 9 5年6月2 9日國際 申請案W09 5/1 740 5中，揭示了構造x i i i的 化合物並指導有關它們在治療與黑色素系統相關情況的用 途。

其中Rl爲氮，鹵素或C 1-6院基；R2爲化學式爲 —CR3R4 (CH2) PNR5C〇R6 的基團；R3，R4 ，和R 5 (三者可以相同或相異）爲氫或C i - 6烷基； 尺6爲（：1 — 6烷基或C3-7環烷基；η爲一個2，3或4的 整數；且Ρ爲一個1，2，3或4的整數。 前述所揭示的內容並沒有教導或提出本發明之新穎的 能激發黑色素的苯並二噁唑，苯並呋喃或二氫苯並呋喃。 本發明之新穎化合物展現了黑色素激發劑之活性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明的總論 本發明提供一系列新穎的式I所示之化合物：

Q2 (許先閱讀背面之注意事項再填艿本頁} 〇

JJ ㈢广…（I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -12- 476758 Α7 Β7 五、發明説明（10 (其中尺，111，112，〇1，〇2，又，丫，2和111如下述 所定義），並包括了式I之水合物及溶劑化物’這些化合 物係連結在人類能激發黑色素的接受器上’因此’利用它 們來做爲黑色素激發劑以治療睡眠障礙’季節性沮喪’畫 夜循環之輪班、憂鬱症、壓力、調節胃口’良性前列腺腫 大和相關情況上很有用。 本發明的詳細說明 本發明提供一系列新穎之帶有下式的式1化合物及其 溶劑化物： 2

0 Λ R2 ⑴ 讀 背 面 意 畜 再 填 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 Q1和Q2各自爲獨立地氫或鹵素； X爲CH2，CH或氧； Y 爲 cr3，cr3r4 或（ch2) Z爲CH2CH或氧； 二個R均爲氫，鹵素或（：1-3烷基； m爲1或2， 其η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -13 - 476758 • A7 ___B7 五、發明説明（11 ) R1爲Cl-6院基，C3-6環院基，Cl-3鹵院基’ Cl-6 院胺基，C2-6嫌基，Cl-4院氧基垸基’ C2-8院基硫 代院基或C 1-4三氟甲基院基； R2爲氫或Ci_4烷基；且 R3和R4各自爲獨立地氫或Ci-4烷基。 本發明也提供一種用來治療睡眠障礙和相關情況的方 法，此方法包含給予一治療上有效量的式I化合物或其溶 劑化物或水合物。 Q 1和Q 2係選自Η和鹵素（即：溴，氯、碘或氟）， 而以Q 1和Q 2爲Η者最佳。 X可爲CH2，CH (當有一個雙鍵存在時）或氧。 Y爲CR3 (當有一個雙鍵存在時），CR3R4或一 (CH2) n —，且η爲1至4，但以1或2較佳。 Ζ可爲CH2，CH (當有一個雙鍵存在時）或氧，而 以Z爲氧者最佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞#、背面之注意事項再填巧水頁) 當X和Y爲CH2，且Z爲氧或Z和Y爲CH2且X爲 氧時’此化合物爲二氫苯並呋喃。當X和Y爲CH且Z爲 氧或Z和Y爲CH，且X爲氧時，此化合物爲苯並呋喃。 當X和Z爲氧且γ爲CH2時，此化合物爲苯並二噁茂。當 X和Z爲氧且γ爲（Ch2) 2時，此化合物爲苯並二噁烷 。而以其中X和γ爲CH2且Z爲氧之化合物爲較佳者。 二個R基團的部分彼此相同。有用的R基團包括氫， 鹵素及C 烷基，以R爲氫者較佳。 m爲1或2，以m=l者較佳。 本紙張尺度適用中賴家標率（CNS ) M規格（21GX；297公楚） •14- 佳 時 團 476758 A7 ______B7 五、發明説明（12 ) R1爲數種基團型態中的一種。R1係選自如下之群體 ·· Ci-6烷基，C2-6環烷基，Ci-3鹵烷基，Ci-6烷胺 基團，C2-6烯基，Ci-4烷氧基烷基，Ci-4三氟甲基 烷基及C2-8烷基硫代烷基，以R1爲C Μ烷基或C 3 - 6環 烷基者較佳。 R2爲氫或C!-4烷基，以R2爲氫者較佳。 R3及R4爲氫或Ci-4烷基，以R3和R4均爲氫者較 R3爲氫且R4爲甲基者亦佳。當R3爲氫且R4爲甲基 以鏡像異構物和外消旋物較爲合適。 >烷基〃意指式CxH2x + 1之單價直鏈型或側鏈型基 X爲碳原子數。 η 讀 背 而 之 意 事 項 再 填 本 頁 當

y — X 及>Y— Z 〃是由取代基X，Y和Z來 定義時，它們係指一種單鍵或雙鍵附著。 >環烷基"基團爲至少含3個碳原子的單價環的部份 並且須符合式CxH(2x-1)，而X爲所存在之碳原子數， 以環丙基團爲較佳之環烷基部分。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 >鹵烷基'包括帶有1至3個鹵素部分的直鏈型及側 鏈型烴基。、鹵素'意指F，C1 ，Br或I 。在1^之鹵 烷基部分較佳的鹵素包括氟及氯。 >烷胺基〃指含有1至6個碳原子的& 一 NH -烷基 ，取代基，以—NHCH3或一 NHCH2CH3較佳。 於此處所描述之較佳的化合物，在激發黑色素的結合 試驗中，其I C5 ◦爲2 50nM或少於2 50nM。 包括式I之苯並呋喃類在內的一組較佳的化合物中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -15- 476758 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 其中—X — Y — Z —此基團是由一 CH = C Η —〇一及 一 CH = C CH3 — 0 —所組成的。 此群體中一些較佳的化合物包括： (反式）一 N —〔〔2 -（苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一乙醯胺； (反式）一 N —〔 〔2 —（苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一丙醯胺； (反式）一 N -〔〔2 -（苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一 丁釀S女， (反式）—N -〔 〔2 —（苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一 2 —甲基丙醯胺； (反式）一 N -〔〔2 —(苯並咲喃—4 一基）環丙一 1 -基〕甲基〕一環丙烷羧醯胺；及 (反式）一 N —〔〔2 -（苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 —基〕甲基〕一 N —甲脲。 包括式I之二氫苯並呋喃類在內的另一組較佳之化合 物，其中一X — Y—Z —此基團是由一 CH2 — CH2 - 0 —，一 CH2 — C (CH3) 2 — 〇一及 一 CH2 - CH (CHs) -0 - 所組成的。 此第二組群體中一些較佳的化合物包括： (反式）一 N -〔〔2 -（2，3 —二氫苯並呋喃—4 一 基）環丙一 1 一基〕甲基〕一乙醯胺； (一）一（反式）一 N -〔〔2 —（2，3 -二氫苯並呋 喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一丙醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (謂先閱讀背而之注意事項再填』Η本頁) 476758 A7 ______B7_ 五、發明説明（14 ) (反式）一 N —〔 〔2 —（2，3 —二氫苯並咲喃一 4 一 基）環丙一 1 一基〕甲基〕一丙醯胺；及 (反式）一 N —〔 〔2 -（2，3 —二氫苯並呋喃一 4 一 基）環丙一 1 一基〕甲基〕一丁醯胺； 包括式I之苯並二噪茂類的第三組較佳的化合物，其 中一X—Y—Z—之基團是由一〇一CH2—0—所組成。 在第三組中一些較佳的化合物包括： (反式）一 N -〔 〔2. -（1，3 -苯並二噁茂一 4 一基 )環丙一 1 一基〕甲基〕一乙醯胺； (一）（反式）一 N -〔〔2 -（1，3 —苯並二噁茂一 4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕一乙醯胺； (反式）一 N —〔 〔2 -（1，3 -苯並二噁茂—4 一基 )環丙一 1 一基〕甲基〕一丙醯胺； (―)(反式）一 N —〔〔2 -（1，3 - 苯並二噁茂一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一丙醯胺； (反式）一 N —〔 〔2 -（1，3 —苯並二噁茂一 4 一基 )環丙一1一基〕甲基〕一丁醯胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (一）（反式）一 N -〔 〔2 -（1 ’ 3 -苯並 一 π惡茂一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一丁醯胺； (反式）一 N —〔〔2 -（1，3 —苯並二噁茂一 4 一基 )環丙一 1 一基〕甲基〕一環丙烷羧醯胺； (一）（反式）一 N -〔〔2 -（1 ’ 3 -苯並一嚼茂一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕一環丙烷羧醯胺； (反式）—N -〔 〔2 — (1 ’ 3 -苯並二11 惡茂一 4 —基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ί#件一 A:第 86 1 1 8524 號專利申請案 中文說明書修正頁 民國89年7月$ 五、發明說明（15 ) 壤丙〜1 一基〕甲基〕—2 —甲基丙醯胺； (〜）（反式）一 N -〔〔2 -（1，3 -苯並二噁茂一 4〜基）環丙一 1 一基〕甲基〕.一 2 —甲基丙醯胺； (反式）—N —〔〔2— (1，3 —苯並二噁茂一 4 一基 )環丙—1 一基〕甲基〕一 N —乙脲；及 ： (〜）（反式）—N —〔〔2— (1，3 —苯並二噁茂一 4〜基）環丙一1 一基〕甲基〕一 N —乙脲。 還有另一組包括式I之苯並二噁烷類在內的較佳化合 物其中—X — Y— Z —此基團是由一〇一（CH2) 2 —〇 〜所組成。 一些較佳之苯並二噁烷類包括： (反式）—N -〔〔2 — (1，4 —苯並二卩惡院—5_基 )環丙一1一基〕甲基〕乙醯胺； (反式）—N —〔〔2— (1，4 —苯並二噁烷一 5 —基 )環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺； (反式）一 N —〔〔2— (1，4 —苯並二噁烷一 5 —基 )環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺； (反式）—N —〔〔2— (1，4 —苯並二噁烷一 5 —基 )環丙一 1 一基〕甲基〕一 2 —甲基丙醯胺； (反式）—N —〔〔2— (1，4 一苯並二B惡垸—5—基 )環丙一 1 一基〕甲基〕一環丙烷羧醯胺； (反式）—N -〔〔2— (1 ’ 4 一苯並二B惡院一 5 —基 )環丙一1 一基〕甲基〕一 N —甲脈，及 (反式）—N -〔〔2 — (1，4 —苯並二噁烷一 5 —基 ^ I.--*1 ^-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） -18- 476758 另外， 劑化物，特 光學異構物 和非鏡像異 式I化合物 之技術人員 性地合成該 式I所 方法加以製 反應設計1 A7 B7 五、發明説明（16 ) )環丙一 1 一基〕甲基〕一 N —乙脲。 另外還有一組包括式I之苯並呋喃類的較佳化合物其 中一 X — Y — Z此基團是由一〇一 CH = C H —及一〇一 CCH3=CH—所組成的， 式I之化合物還包含所有其藥學上可接受的溶 定水合物。本發明也包含非鏡像立體異構物和 ，如：包括外消旋混合物及個別的鏡像異構物 構物在內的鏡像異構物混合物，這些是由某些 之不對稱結構所產生的結果。利用許多本領域 所熟知的方法可將個別的異構物分離出或選胃 個別異構物。 示之化合物可利用下列反應設計中全部的製_ 備： (請先閱讀背面之注意事項再填β本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裳

Me 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） • 19 - 4f76758 A 7 ____B7_ 五、發明説明（17 ) 4 -芳基-丙烯酸衍生物1和1的合成顯示於反應設計1 中。起始物質之醛類1可以利用本領域中之內行人士所熟 知的方法來製備。丙二酸與醛類1在催化劑（如：哌啶或 吡咯烷）的存在下，於溶劑（如：吡啶）中進行縮合作用 ，可產生4 一芳基一丙二酸，接著，該4 一芳基一丙 二酸可利用如：亞硫醯氯，磷醯氯，或此類的作用劑進行 轉換作用成爲醯基氯，然後，再與N，0 -二甲基羥胺反 應而產生含量豊富之醯胺類中間產物，。或者，醛類 可以利用如：二乙基（N —甲氧基一 N —甲基一胺基甲醯 甲基）膦酸酯的作用劑與強鹼（如：氫化鈉）直接轉換成 醯胺1。 反應設計2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 醯胺中間產物轉換成外消旋的，反式-環丙烷羧醛 中間產物，的反應顯示於反應設計2中。先使中間產物 3與環丙院化作用劑（如：二甲基硫化碘和氫化鈉），在 溶劑（如：DMF，THF或此類物）中進行反應。接著 ，使用如L A Η的作用劑，在溶劑（如：T H F，乙醚， 或此類物）中進行還原作用，以產生該外消旋的，反式一 環丙烷羧醛中間產物主_。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 獅758 _____B7 五、發明説明（18 ) 反應設計3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將酸類物i轉換成手徵性的環丙烷羧醛中間產物，（ 一）一（反式）一 A«的作用顯示於反應設計3中。中間產 物1在標準狀況下與（一）一 2，10 —樟腦萘迫磺內醯 胺進行縮合作用，然後，在催化劑（如：醋酸鈀）的存在 下，使用由作用劑（如：1 一甲基一 3 —硝基一 1 一亞硝 基胍）產生的重氮甲烷來進行環丙烷化作用。然後，使用 如L A Η的作用劑，在溶劑（如：T H F )中進行還原作 用，再利用如DMSO/草醯氯，或PCC，將醇類中間 產物進行氧化，以產生產量豊富的環丙烷羧醛中間產物， (一）一（反式）一1。其鏡像異構物，（+ ) —（反式 )一 1，可藉著類似的步驟，使用（+ ) - 2，10 -樟 腦萘迫磺內醯胺，以類似的步驟反應’可製得此物， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -21 - 4^6758 A 7 _ __B7_ 五、發明説明（19 ) 當需要製備式I所示之化合物，且其中m=2時，醇 類中間產物可利用甲磺醯氯以傳統方法加以活化，並以氰 化鈉處理過，然後，以一種還原劑（如：L A Η )將腈基 團加以還原，可產生胺之中間產物i。 反應設計4

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將中間產物1依照反應設計4的方法轉換成中間產物 [，然後，再將^或i轉換成式I所示之化合物。該羧醛 類之中間產物，1與羥胺進行縮合作用，然後再以如： L A Η之類的作用劑加以還原，以產生胺中間產物i，再 進一步將i或i與醯化作用劑反應以產生式I之化合物。 適合的醯化作用劑，包括：羧酸鹵化物，酐類，醯基咪唑 類，異氰酸烷基酯，異硫代氰酸烷基酯，及羧酸，反應時 所需存在之縮合劑有：羰基咪唑，碳化二亞胺，及此類物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22· 476758 A7 B7 五、發明説明（20 ) 反應設計5

反應5顯示的爲式I之二級醯胺（R2 = H)經烷基化 反應產生式I之三級醯胺（R2=烷基）。此二級醯胺與一 種鹼（如：氫化鈉，特-丁氧化鉀，或此類物）產生反應 ，然後，再與一烷基化作用劑（如：烷基鹵化物，烷基磺 酸酯，或此類物）產生反應以產生式I之三級醯胺。 反應設計6 γ /

(讀先閱讀背面之注意亨項再填艿木頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Qr 反應6所顯示的爲式I所示之化合物的鹵化作用。該 竣醯胺類1 ( Q 1 = Q 2 = Η )與過量的鹵化作用劑（如： 碗，Ν -溴化琥珀醯亞胺，或此類物）進行反應以產生式 I之二鹵基一化合物（Q1 = Q2 =鹵素）。或者，可以用 這些鹵化作用劑的化學計算量來產生式I之單鹵基-化合 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 4767雖▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（21 ) 物（Q1 = H，Q2 =鹵素；或Q1==鹵素，Q2 = H)。在 二種情形中，都可以用添加劑（如：四醋酸鉛（I V )) 來促進此反應。 化合物的生物活性 本發明之化合物爲黑色素激發劑。已知，它們對表現 在穩定的細胞株上的人類黑色素激發性接受器有良好的親 和性。還有，由於它們可阻斷在某些細胞中，由 > 福斯可 林〃 （Forskolin )之刺激所引起的c A Μ P堆積（就像黑 色素般）所以這些化合物可做爲激動劑。由於這些性質， 本發明之化合物和組成物在做爲鎭靜劑，生物時間的作用 劑、抗焦慮藥、抗精神病變藥、止痛劑、及此類物上很有 用。特別是，這些作用劑在治療壓力、睡眠失調、季節性 沮喪、食慾調節、日夜循環的輪班、憂鬱症、良性前列腺 腫大及相關情況上應可找到其用途。 黑色素激發性接受器的連結活性 1 .作用劑 (a) 丁ME=:含12·5mM MgCl2 的 50 m M Tris緩衝液，及2 m Μ E D T A，在3 7 °C時以濃 HC 1 調成 pH 二 7 · 4。 (b) 沖洗緩衝液：含2mM MgC I2之20mM Tns鹼液，在室溫下，p Η爲7 · 4。 (c ) 1 0 — 'Μ黑色素（最後濃度爲1 〇 - 5 Μ )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^----1 ^------------訂--------- 争I j丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476758 A7 B7 五、發明説明（22 (d ) 2-[125 I ]-碘化黑色素，最後濃度爲〇 2 ·膜均勻液 使用’來寶費它邁得"（Lipofec tamide)將黑色素 MLla接受器cDNA植入pcDNA3，並引入NIH _3丁3細胞中。將對、基萘地辛"（G—418)( geneticin)有抗性的經轉化的NIH-3T3細胞分離出來，將表現 出含有高濃度之2 先 κι * 讀—— 背-面-. 之 " 注· 京 λ 再 頁 〕-碘化黑色素連結的單一細 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胞群落也分離出來。將細胞保存於含1 0%牛血淸和G -418 (0 · 5克/升）的DMEM中。等細胞長至佈滿 整個T— 175培養盒時，以·漢克氏Hanks’）平衡 的鹽溶液將細胞刮除並冷凍於-80°C。於冰上解凍該沈澱的 細胞小九，並在1 0 // g / m 1之抑肽酶和 > 白肽汀"(le upeptin)的存在下，將之再懸浮於TME緩衝液中，以製備 膜均勻液。將細胞以一種’道斯"（dounce )均勻器均化 後離心。將所產生的細胞小丸以a道斯'均勻器再懸浮於 TME中（補充以上述之蛋白酶抑制劑）並冷凍之。在分 析曰當天，將小等分試樣在冰上溶解並再懸浮於冰冷的T ME (1 : 50 — 1 : 100v/v)中，且保存在冰上 直至進行分析。 3 ·溫育：在3 7 °C中溫育1小時，藉過濾來終止反 應，並將過濾物淸洗3次。 4 ·參考資料：由、雷伯"等人著，載於、神經元" ，13，ρ· 117 7 〜1185 (199 4)中。某些 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 476758 A7 B7五、發明説明（23 )式I所示之化合物的連結數據顯示於表1。 ί·ΐ1閱#'背而之注意事項再填巧本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -26·

A7一 五、發明說明Uf) 零一1:某-式1呀_^^化合物的黑色素連結 實施例 黑色素連結 親和力(IC5〇)a F I Ui U4 1 /J H J 川、C3 示？S，丨、口 式I所示之化合物 3 +++ (反式)-Ν·〖「2-(1，3·苯並—噁茂-4-基)環丙-1-基]-甲基]乙醯胺 11 ++ (反式)-Ν-[[2-(1，3-苯並二噁茂-4-基)環丙-1-基]-甲基]-2-甲基 丙醯胺 29 +++ (反式)-Ν-[[2-(2,3-二氫苯並呋喃-4-基)環丙-1-基]-甲基]丙醯 胺 31 +++ (反式)-Ν-[[2-(2,3-二氫苯並呋喃-4-基)環丙小基]-甲基]丁醯 胺 2 +++ (-)-(反式)-Ν-[[2-(2,3-二氫苯並呋喃-4-基)環丙-1-基]-甲基]丙 醯胺 21 + (反式)·Ν-[[2-(1，4-苯並二噁烷-5-基)環丙-1-基]-甲基]-乙 脲 18 ++ (反式)-Ν-[[2-(1，4-苯並二噁烷-5-基)環丙-1-基]-甲基]-環丙烷 羧醯胺 23 +++ (反式)-N-[[2-(苯並呋喃-4-基)環丙小基]-甲基]丙醯胺 I ί ----，耋 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a = MLu人類黑色素接受器連結的IC5。値 + = 250nM>IC5〇>100Nm + + =100250nM>IC5〇>10Nm + + + = 1 OnM>IC5〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 476758 A7 B7 五、發明説明（25 ) 如對M L ! a (人類）接受器連結分析中所測試的，在上述 表1中可知道本發明之化合物對內生性松果體的荷爾蒙（黑 色素）接受器具有親和性。黑色素在許多生物節律的調節上 均有關聯，並利用與特殊接受器的交互作用來發揮它的生 物效力。給予黑色素激動劑來治療許多由黑色素活性所調 節的情況是已經證實的，這些情況包括：沮喪時差，工作 輪班症候群，睡眠障礙，青光眼，一些與生殖有關的障礙 ’癌症，良性攝護腺腫大，免疫疾病及神經內分泌障礙。 在治療用途上，式I所示之藥學上的活性化合物可以 一種藥學組成物的方式依正常途徑給予，此藥學組成物中 含有至少一種此類化合物爲其必須活性成分，並含有一種 固體或液體的藥學上可接受的載體，及，隨意地含有藥學 上可接受的輔助劑及賦形劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 此藥學上的組成物，包含各種用於口服的腸胃道外的 (包括：皮下的，肌肉內的，皮內的及血管內的），經皮 膚的、氣管的或鼻管的給予途徑中之合適的配藥形式。因 此，如果使用的是一種固體的載體，則製備形式可爲錠劑 、或爲粉狀或小九狀再以置於硬膠束中，或爲糖錠或片劑 。該固體載體可含有傳統的賦形劑，如：結合劑，塡充劑 ，錠片潤滑劑，崩解劑，濕潤劑，及此類物。如需要時， 錠片，可以用傳統技術做一層包膜。若使用的爲一種液體 載體，其製備形式可以爲糖漿、乳液、軟膠束、注射用之 無菌佐劑，水溶性或非水溶性液體懸浮液，或可以爲一種 乾式產物，於使用前再水或其它合適的佐劑將它重新泡開 -28- (請尤閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經洚部中央標準局員工消費合作社印策 476758 A7 B7 _ 五、發明説明（26 ) 。液態製備形式可以包含傳統的添加劑’如：懸浮劑’乳 化劑，濕潤劑，非水溶性佐劑（包括食用油）’防腐劑’ 及調味劑及/或調色劑。當用於腸胃道之給予途徑時’正 常情況下，一種佐劑會含有無菌水（至少佔有大部分）’ 而生理食鹽水、葡萄糖溶液及此類物也可利用。也可使用 可注射的懸浮液，在此種形式中，可使用傳統的懸浮劑。 而傳統的防腐劑、緩衝劑及此類物也可加入腸胃道外的配 藥形式中。在式I化合物之給予途徑中，最有用的是口服 藥劑配方。一種藥學組成物是利用適合之傳統技術製成所 需要的形式，使其中含有合適量的活性成分（即：根據本 發明之式I所示的化合物）。例如：參考 > 雷明頓"之> 藥物科學〃，馬克印刷公司（伊斯頓市，賓州），1 7版 ，1 9 8 5 ° 在製造含本發明之藥學組成物時，活性成分通常與一 種載體混合，或以載體稀釋之，或包含在一種載體（如： 膠束，香束、紙或其它容器）中。當載體是做爲一種稀釋 劑時，它可爲一種固體，半固體或液體物質，這種稀釋劑 可做爲活性成分之佐劑、賦形劑或培養媒介。因此’組成 物可以爲下列各種形式：錠片、藥片、溶液、糖漿、噴霧 (爲一種固體或在一種液體媒介中），含有，例如活性化 合物含量爲重量之1 0%的油膏，軟如硬膠束、栓劑、無 菌注射液和無菌包裝粉末。 一些合適的載體和稀釋劑的實施例，包括：乳糖、右 旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、矽 (计·t閱讀背面之注意事項再填艿太頁) 、訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） -29· 476758 ΑΊ Β7 五、發明説明（27 ) 酸鈣、微晶型纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、'糖 漿、甲基纖維素、甲基一及丙羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬 脂酸鎂及礦物油。配方中可另外包含潤滑劑、濕潤劑、乳 化劑，及懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。本發明之組 成物可以經配方後在給予至病人時，對病人提供活性成分 之快速、持久、或延長釋放。 爲達到療效的式I化合物的劑量，其決定因素不僅是 如：病人之年齡、體重、性別，給予型式，也包含了所需 要之激發黑色素活性的程序及用來治療由黑色素之活性所 調節的特殊病病或情況之特殊化合物的效價強度。同時， 該特殊化合物的配藥和治療方式可以以單一配藥形式給予 ，而此單一配藥形式可由內行人士來調節以反應活性程度 。對所使用之特殊劑量的決定是由醫師來判斷，且可能因 爲在本發明的某些特殊情況下，爲達到想要的療效而將劑 量滴定成不同的程度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (計1閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 本組成物較佳之配方爲單一劑量形式，每一劑量內含 有約0 · 1至1 0 0毫克之活性成分，較常有的爲1至 10毫克。 >單一劑量形式'一詞指適合做爲人類或其它 哺乳動物之單一劑量的生理上的不連續單位，每一單位中 含有一事先決定之活性物質含量，此含量聯合所需要的藥 學載體可產生所需要的療效。 - 這些活性化合物在一廣泛的劑量範圍內都有效。例如 :正常情況下，每天的劑量在約0 . 1至5 0 0毫克的範 圍內。在治療成人的情況中，其較佳之範圍約爲0 · 1至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 476758 A7 五、發明説明（28 ) 1 0毫莫克/天，包括單一或分開劑量二種情形。一般而 言，本發明之化合物可用來治療睡眠和相關疾病，其治療 方式類似於用在黑色素激素方面。 然而，化合物之真正給予量是由醫師來決定，其參考 的相關情況包括：要治療的情況，所選擇給予之化合物， 個別病人之年齡、體重、及反應，以及病人症狀的嚴重性 〇 構成本發明之化合物，它們的製備方法及它們的生物 作用可從下列實施例中顯示得更爲完整，這些實施例僅供 說明用，而非用來限制此發明的範圍。 特殊體系的說明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請，元閱讀背面之注意事項再填巧木頁) 4 下列實施例是用來說明前述的合成過程，所有的溫度 是以攝氏來表示，熔點爲未經修正的數據，質子磁場的共 振（1 Η N M R )圖譜是在指定的溶劑中測定的，化學移動 是以從內部標準四甲基矽烷（TMS )的下移5單位來表 示，質子內的配對係數是以赫茲（Η ζ )表示。裂解型態 以下列方式表示：s，單峰；d，雙峰；t ，三峰；q， 四峰；m，多峰；br，寬峰；dd，二個雙峰；bd， 寬雙峰；dt ，二個三峰；bs，寬單峰；dq，二個四 峰。紅外線光譜的記錄只包括代表官能基數値的吸收波數 目（cm — 1)。當使用單一化合物爲薄膜或使用溴化鉀爲 稀釋劑時，可以用紅外線數據。旋光度[a]f是在指定的溶 劑和濃度中，用派金一艾碼（Perkin_Elmer) 4 1旋光計決 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 476758 A7 B7 五、發明説明（29 ) 定。元素分析以重量百分比來記錄。 式上之中間產物的製備方法 製備方法1 苯並呋喃一4一羧醛 步驟1 : N —甲氧基一 N —甲基一苯並呋喃一 4 一羧醯胺 將苯並呋喃- 4 -羧酸〔艾森斯特等人著，醫學化學 ，38 (16)3094 - 3105 (1995)〕( 2 · 8克’ 17 · 4毫莫耳）和亞硫醯氯（25毫升）的 混合物加熱至回流2小時，然後，在真空器中加以濃縮。 將固體剩餘物溶劑乙酸乙酯（5 0毫升）中，並將一含N ，〇一二甲基羥胺氫氯酸鹽（2 · 8克）的飽和 N a HC〇3 ( 6 0毫升）溶液一邊攪拌一邊加入其中。在 攪拌1·5小時後，將乙酸乙酯層分離出，再以乙酸乙酯 萃取水溶液層。將乙酸乙酯層合倂後，以飽和N a H C〇3 ;沖洗之並於真空器中加以濃縮，以產生一種油（3 · 2 克，9 5 · 4 % )。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟2 :苯並呋喃一 4 一羧醛 將含N —甲氧基一 N —甲基一苯並呋喃一 4 一羧醯胺 (3 · 2克，16 · 6毫莫耳）的丁 HF (1〇〇毫升） 溶液冷卻至一 45°C，然後加入LAH (0 · 7克， 1 8 · 7毫莫耳）。將混合物攪拌1 5分鐘後再使它回暖 至一 5°C，然後，再重新冷卻至一 45°C，將飽和 -32- (請先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 476758 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（30 ) KH S O 4加入其中，並一邊劇烈攪拌，再使混合物回暖至 室溫。將沈澱物過濾後以丙酮沖洗之，然後將過濾液於真 空器中加以濃縮以產生一種油（2 · 3克，94%)。 製備方法2 2，3 —二氫苯並咲喃一 4 一殘酵 步驟1 : 2，3 -二氫苯並呋喃羧酸 將苯並呋喃一 4 一羧酸（10 · 0克，61 · 7毫莫 耳）在醋酸（1 0毫升）中，於1 0的鈀/碳（2克）上 進行氫化作用（6 0 p s i ) 1 2小時。將混合物過濾後 ，以水（500毫升）稀釋該過濾液，以產生2，3 -二 氫呋喃一 4 一羧酸，此爲一種白色粉末（8 · 4克，83 % )。將樣品自異丙醇中再結晶以產生細白針狀物（熔點： 185.5 〜187。。）。 步驟2 : (2，3 —二氫苯並呋喃-4 一基）甲醇 將一含2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一羧酸（1 0克， 6 1毫莫耳）的THF (1〇〇毫升）溶液一邊攪拌，一 邊將LAH (4 · 64克，122毫莫耳）慢慢加入其中 。將混合物加熱至回流3 0分鐘後，冷卻該混合物，並先 以乙酸乙酯，再以1 N H C 1 ( 1 5 0毫升）小心地驟 冷之。然後，以12Ν HC1酸化該混合物直至所有的 無機沈澱物均被溶解。將有機層分離出後，以乙酸乙酯萃 取該無機層二次。將有機層合倂在一起，並以鹽水沖洗二 (#.先閱讀背面之.注意事項再填巧本頁) r装· 、訂 •1% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -33- 476758 ΑΊ B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（31 ) 次，再於真空器中加以濃縮·將此油以，庫格洛〃( Kugelrohr)蒸餾法蒸餾成一透明油，此油在冷卻時會形成 結晶（8.53 克，87.6%)。 步驟3 : 2，3 -二氣苯並呋喃一 4 一羧醛 在一 7 8 °C，於一攪拌中之含有草醯氯的二氯甲烷（ 2M溶液，40毫升）溶液中加入DMSO (8 · 10毫 升，114毫莫耳）。將含（2，3 -二氫苯並呋喃—4 ——基）甲醇（8 · 53克，56 · 9毫莫耳）的二氯甲烷 (3 5毫升）溶液一滴滴地加入其中，並在一 7 8 °C下， 攪拌3 0分鐘。小心地加入三乙胺以驟冷該反應物。將所 產生的懸浮液於室溫下攪拌3 0分鐘，並以CH2C 1 2 ( 1 0 0毫升）稀釋之。以水沖洗該有機層三次，再以鹽水 沖洗二次，然後，於真空器中加以濃縮成一種油（ 8 · 42克· 100%)，此物質可以不經純化而直接使 用。 製備方法3 2，3，4，5 —四氫苯並氣雜簞一 6 —羧醛 步驟1 : 2 —嫌丙基一 3 氧基一苯甲酸z酷 將含2 —烯丙基一 3 —羥基苯甲酸乙酯（20 · 6克 ，100毫莫耳），苄基溴（18克，105.毫莫耳）， 及碳酸鉀（17克，123毫莫耳）的混合物在DMF中 加熱至1 0 0 °C，1 8小時。將混合物冷卻後，以水（ (請ts?讀背面之注意事項再填W太頁) r裝

、1T -1¾ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -34- 476758 A7 _______B7____ 五、發明説明（32 ) (讀先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 5 0 0毫升）稀釋，並以乙酸乙酯萃取三次。於鹽水上乾 燥該乙酸乙酯萃取液並於真空器中濃縮之，以得一黃褐色 油（29.6 克，100%)。 步驟2 : 2 —（3 —羥丙基）一 3 —苄氧基苯甲酸乙酯 將一含2 —烯丙基一 3 —苄氧基苯甲酸乙酯（ 29 · 6克，100毫莫耳）的THF (300毫升）溶 液，在氮氣下，冷卻至一 1 〇°C。將甲硼烷丁 HF複合物 的溶液（1 1 0毫升之1 Μ，1 1 0毫莫耳溶液）一滴滴 地加入其中，使反應混合物回暖至室溫後攪拌1小時。然 後，將含過氧化氫（1 2毫升）之飽和NaHCOs ( 2 0 0毫升）溶液慢慢地加入其中，並將混合物攪拌3 0 分鐘。將混合物以乙酸乙酯萃取二次後，將該萃取液以水 沖洗二次，於鹽水上乾燥後，再於真空器中加以濃縮以產 生一種透明油（27 .6克，88%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟3 : 2 —（3 —甲磺醯基氧丙基）一 3 —苄氧基 苯甲酸乙酯 將一含2 —（3 —羥內基）一 3 —苄氧基苯甲酸乙酯 (10 · 19克，32 · 5毫莫耳），及三乙胺（ 4 · 05克，40毫莫耳）的二氯甲烷溶液置於一冰浴中 冷卻，同時慢慢加入甲磺醯氯（2，7 9毫升，3 6毫莫 耳）。移走冰浴後，使反應物在超過1小時的期間中回暖 至室溫，再以水稀釋該混合物，並將二氯甲烷層分離出。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -35- 476758 Α7 Β7 五、發明説明（33 ) 以水沖洗二氯甲烷層二次’再以1 N HC 1沖洗二次’ 然後，經由一個矽膠墊過猜、之’以產生一透明溶'液°將此 水溶液於真空器中加以濃縮’以產生一透明油（1 2 · 4 克， 9 8%)。 步驟4 : 一氰丙基）_ 3 —苄氧基苯甲酸乙酯 將一內含2 —（3 —甲磺基氧丙基）一 3 —节氧基 苯甲酸乙酯（19 · 42克’ 31 · 7毫莫耳）及氰化鉀 (2 · 28克，35毫莫耳）的DMF (50毫升）混合 物於1 0 0 °C下加熱8小時。冷卻該混合物後，以水（ 2 5 0毫升）稀釋之’並以乙酸乙酯萃取三次。以鹽水乾 燥該乙酸乙酯萃取物，並於真空器中加以濃縮。將粗產物 於矽膠上進行色層分析（以二氯甲烷爲洗提液），以產生 一種油類產物（5 .25克，53%)。 步驟·5 : 4 一 ί 2 —苄氧基一 6 -羧苯基〕丁酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 請尤閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 將一含2 —（3 —氰丙基）一 3 —苄氧基苯甲酸乙酯 (5 · 25克，16 · 9毫莫耳）於5Ν氫氧化鈉（75 毫升）中的混合物加熱至回流1 8小時，冷卻該溶液並以 1 2 N HC 1酸化之。收集該白色沈澱物並於空氣中乾 燥之（5克，9 4 % )。 步驟6 : 4 一 ί 2 -羥基一 6 -羧基一苯基〕丁酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -36- 476758 A7 __B7__ 五、發明説明（34 ) 將一含4 一〔 2 -苄氧基一 6 -羧基一苯基〕丁酸（ 5克，15 · 9毫莫耳）的乙醇溶液於60ps i下，在 1 0%的鈀/碳（1克）上進行氫化作用4小時。過濾該 混合物，並將過濾液於真空器中加以濃縮，以產生一種白 色固體（3· 95克，99%)。 步驟7 :乙基4 —〔 2 —乙氧基羰基一 6 —羥苯基〕丁酸 將一含4 一〔 2 -羥基一 6 -羧苯基〕丁酸（ 7 · 84克’ 35毫莫耳）的乙醇溶液和硫酸（10滴） 加熱至回流1 8小時。以碳酸氫鈉中和該溶液並冷卻之。 過濾該混合物並將過濾液於真空器中加以濃縮。將所產生 的油溶於乙酸乙酯中，以水沖洗之，再以鹽水乾燥之，並 於真空器中加以濃縮以產生一種油類產物（9 . 0 6克， 9 2.4%)。 步驟8 : 4 一〔2 -乙氧基羰基一 6 -羥苯基〕丁酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將乙基4 一〔 2 —乙氧基羰基一 6 —羥苯基〕丁酸（ 9 · 06克，32 · 4毫莫耳）溶於一室溫之氫氧化鉀（ 3 · 62克，64 · 6毫莫耳）水溶液（68毫升）中， 將此溶液於室溫下攪拌2小時，然後，以12N HC1 酸化之，以乙酸乙酯萃取該混合物二次後，合倂該萃取液 並以1 0%之碳酸鈉水溶液萃取該萃取液三次。以1 2N H C 1酸化此水溶性萃取液並以乙酸乙酯再萃取二次。將 乙酸乙酯之萃取液於真空器中濃縮成一種白色固體（ -37- (許先聞讀背面之注意事項再填$本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 476758 A7 ___B7_ 五、發明説明（35) 6 · 4 克，7 9 % )。 (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 步驟9 : —〔 2 —乙氧基羰基一 6 —羥苯基]丁一 1 一 於〇°C下將甲硼烷THF複合物（5 6毫升之1M溶 液’ 5 6毫莫耳）慢慢加入一含有4 一〔. 2 -乙氧基羰基 一 6 -羥苯基〕丁酸的THF溶液中。將此溶液攪拌2小 時，並使之回暖至室溫。以醋酸水溶液（5 0%，5毫升 )慢慢地驟冷該反應物，並攪拌至沒有氣泡。將混合物於 真空器中濃縮成一種心型黏合液，再將此種物質溶於1 〇 %之冷碳酸鉀中。以乙酸乙酯萃取該溶液二次，並以鹽水 乾燥之，再於真空器中濃縮成一種黃褐色油，此油在靜置 時會固化（5. 14克，84. 9%)。 步驟1 0 : 2，3，4，5 —四氫苯並氧雜簞一 4 一羧酸 乙酯 經浐部中央標準局員工消費合作社印裝. 將一含有4 一〔 2 -乙氧基鑛基一 6 -經苯基〕丁一 1_醇（5 · 14克，21 · 6毫莫耳）的THF溶液（ 2 0毫升）一滴滴地加入一種以冰浴冷卻之內含三苯膦（ 7 · 37克，28 · 1毫莫耳）。和偶氮二羧酸二乙酯（ 4 · 89克，28 ·1毫莫耳）的丁 HF (60毫升）溶 液。將反應物攪拌1 8小時後，於真空器中加以濃縮。將 剩餘物於矽膠上以色層分析法加以純化（使用二氯甲烷爲 洗提液）以產生一種油類產物（2 .85克，60%)。 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -38- 經淤部中央標卑局負工消費合作社印裝 476758 A7 B7 五、發明説明（36) 步驟1 1 : 2，3，4，5 —四氣苯並氧雜簞—6 —甲醇 將一含2，3，4，5 —四氫苯並氧雜箪一 4 —羧酸 乙酯（2 · 85克，13毫莫耳）的THF (30毫升） 溶液一邊攪拌一邊加入LAH ( 1克，2 6毫莫耳）中。 將此混合物攪拌1 8小時後，以連續加入水（1毫升） 1 5 %氫氧化鈉（1毫升），和水（3毫升）的方法驟冷 之。過濾該混合物，並以乙醇沖洗過濾物。將過濾液於真 空器中濃縮成一種油（2 · 3克，1〇〇%)。 步驟1 2 : 2，3，4，5 —四氫苯並氣雜簞一 6 —羧醛 將DMSO (1 · 85毫升，26毫莫耳）慢慢加入 —7 8°C之含草醯氯的二氯甲烷（1 〇毫升之2M溶液， 20毫莫耳）溶液中。將含2，3，4，5 —四氫苯並氧 雜罩一 4 一甲醇（2 · 3克，13毫莫耳）的二氯甲烷溶 液慢慢加入此溶液中，並將混合物於- 7 8 °C下，攪拌 30分鐘。將三乙胺（7 · 53毫升，52毫莫耳）慢慢 地加入反應混合物中，然後，再將此混合物回暖至室溫。 以二氯甲烷（5 0毫升）稀釋該混合物，並先以水再以鹽 水沖洗之。將有機層於真空器中加以濃縮以產生一種油（ 2 · 2 8 克，1 0 0 % )。 製備方法4 苯並呋喃一 7 -羧醛 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -€τι— 訂—丨---4 (讀先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) • 39 - 476758 A7 ___B7 五、發明説明（37 ) 步驟1 : ? 一烯丙基苯甲酸甲酯 將一含烯丙基溴（152 · 4克，1 · 27莫耳）， 水楊酸甲酯（162 · 44克，1 · 〇6莫耳），及碳酸 鉀（219 · 7 5 克，1 · 59 莫耳）的丁 H F (600 毫升）混合物和D M F ( 6 0 0毫升）加熱至回流，6小 時。將混合物倒入水中（3升），並以乙酸乙酯萃取三次 。合倂該乙酸乙酯萃取液並以水沖洗之，再以鹽水乾燥之 。將乙酸乙酯萃取液於真空器中進行濃縮後，可產生一種 黃色油，此油經真空蒸餾後爲一種透明油（163 .45 克，8 0 % ) 〇 步驟2 ·· 3 -烯丙基一水楊酸甲酯 將2 —烯丙基氧基苯甲酸甲酯（1 6 3 · 5克， 8 4 8毫莫耳）加熱至2 2 0 °C，1小時，然後再經真空 蒸餾以產生該產物（163 · 5克，100%)。 步驟3 :苯並呋喃一 7 —羧酸甲酯 M^':部中央標隼局員工消費合作社印製 (許先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 在一 7 8 8下，將臭氧吹入3 —烯丙基一水楊酸甲酯（ 3 0克，1 5 6毫莫耳）的溶液中，2小時，一直到沒有 起始物質顯示於T L C上。將反應物以二甲基硫化物驟冷 且於室溫中攪拌1 8小時。將混合物於真空器中濃縮，並 將剩餘物溶於乙醚中。將乙醚溶液以鹽水沖洗三次，然後 在真空器中濃縮成一綠色油。將此油溶於甲苯中，並與硫 酸（0 · 5毫升）一起加熱至回流4小時。加入碳酸鈉（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40- 476758 經浐部中央標準局負工消費合作社印^ A7 ____B7_五、發明説明（38 ) 5克）後，冷卻該混合物，再過濾之。將過濾液於真空器 中加以濃縮成一暗色油，再於矽膠上以二氯甲烷爲洗提液 進行色層分析，以產生一種綠色油產物（12克，44% )。 步驟4 :苯並呋喃一 7 —甲醇 將苯並呋喃一 7 —羧酸甲酯（5 · 34克，30毫莫 耳）溶液加入一含LAH (2 · 31克，6 1毫莫耳）的 T H F懸浮液中，然後加熱至回流，3 〇分鐘。以1 2 n H C 1酸化該混合物直至所有的沈澱物溶解。將乙酸乙酯 層分離出，以水沖洗後，以鹽水乾燥，再於真空器中加以 濃縮，以產生一黃色油（4 .03克，9 1%)。 步驟5 :苯並呋喃一 7 —羧醛 於一 7 8 °C之含草醯氯的二氯甲烷（2 〇毫升之2Μ 溶液，4 0毫莫耳）溶液中慢慢加入d M S Ο ( 2 · 8 7 毫升，4 0毫莫耳）。將一含苯並d夫喃一 7 -甲醇（ 4 · 0 3克’ 2 7毫莫耳）的二氯甲院溶液慢慢加入其中 ，並將混合物於一 7 8 °C下攪拌3 0分鐘。將三乙胺（ 3 0毫升）慢慢加入該反應混合物中，並使之回暖至室溫 。將混合物以二氯甲烷稀釋後，以水沖洗，再以鹽水沖洗 。將有機層於真空：中加以濃縮成一黃褐色油（3 · 1 6 克，8 0 % ) 〇 製備方法5 2 ’ 3 —二氫一苯並晚喃一 7 —雜醛 步驟1 · 2-—二氫一苯並咲喃一 7 -羧酸甲酯 將苯並咲喃一 7 —羧酸甲酯（丨2克，6 8毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公楚） •41 - 476758 A7 _B7_____ 五、發明説明（） 39 在60psi下，於醋酸中（60毫升），在10 %之& /碳（2克）上進行氫化作用1 8小時，過濾該混合物並 將過濾液於真空器中加以濃縮，以產生一種淡綠色油（ 1 2 克，1 0 0 % )。 步驟2 : 2，3 —二氤一苯並呋喃一 7 —甲醇 以類似上述步驟，將2，3 —二氫一苯並呋喃一 7 -羧酸甲酯（12克，68毫莫耳）以含有LAH ( 5 · 14克，136毫莫耳）的THF溶液還原，以產生 一暗色油產物（8 .13克，80%)。 步驟3 : 2，3 -二氣一苯並呋喃一7 -羧醛 以類似上述步驟，利用D M S 0，草醯氯及三乙胺將 2 ’ 3 —二氫一苯並呋喃一 7 —甲醇（8 · 13克， 5 4 · 5毫莫耳）溶液加以氧化，以產生一種油類產物（ 7 · 7 克，9 5 % )。 經渋部中央標準局員工消費合作社印繁 (誚先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) I備方法6 2_l^2 一二甲基一 2，3 —二氫一苯並呋喃一 4 一羧醛 步驟1 :乙基一 3 —（2 —甲基丙烯基氧基）苯甲酸酯 將一含2 —甲基一 3 —氯丙烯（64 · 2克，710 毫莫耳）’ 3 —羥基苯甲酸乙酯（48 · 21克，590 毫莫耳）和碳酸鉀（122 · 3克，890毫莫耳）的 THF (600毫升）混合溶液和DMF (600毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42 - 476758 經消部中央標準局員工消費合作社印^ A 7 _____B7_ _五、發明説明（） 40 加熱至回流6小時。將混合物倒入水（3升）中，並以乙 酸乙酯萃取三次，再以鹽水乾燥之。將乙酸乙酯萃取液於 真空器中加以濃縮使成一種黃色油，然後再以真空蒸餾法 ，使成一透明油（112 .9克，87%)。 步驟2 : 2 ’ 2 -二甲基一 2 ’ 3 -二氫一苯並咲喃一 4 一羧酸乙酯 在220 °C下，將乙基一 3 —（2 —甲基丙烯基氧基 )苯甲酸酯（23 · 6克，107毫莫耳）與SCX樹脂 (2克）攪拌1小時。將粗產物於矽膠上，以二氯甲烷爲 洗提液，以色層分析法加以純化，以產生一種透明油（ 8 · 7 克，3 7 % )。 步驟3 · 2 · 2 — —甲基一2，3 —二氨一苯並咲喃一 4 一羧酸 將乙基2，2 —二甲基一 2，3 —二氫一苯並呋喃一 4 一殘酸（1〇克，45毫莫耳）與氫氧化鈉（16 · 3 毫升之1 0N溶液，1 6 3毫莫耳）於乙醇中一起加熱至 回流2小時。將混合物於真空器中加以濃縮，並以水稀釋 之’再以1 2 N H C 1加以酸化。過濾該沈澱物，並於 ·· 又 空氣中乾燥之（8 · 6克，100%)。 步驟4 · _2_’ 2 —二甲基一 2，3 —二氫一苯並咲喃—4 一甲醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再>-Λ寫本頁) -43 - 476758 經潢部中央標準局員工消費合作社印^ A7 _； ________B7_ 五、發明説明（.） 41 以類似上述步驟將2，2 —二甲基一 2，3 -二氫一 苯並呋喃一 4 一羧酸（8 · 6克，4 5毫莫耳）以LAH (3 · 41克’ 89毫莫耳）加以還原，以產生該產物， 爲一種透明油（7 .35克，93%) 。 步驟5 : 2，2 —-二甲基一 2，3 —二氫一苯並呋喃一 4 一羧醛 以類似上述步驟，使用DMS 0，草醯氯，及三乙胺 將2 ’ 2 —二甲基一 2 ’ 3 —二氫一苯並咲喃一 4 一甲醇 (7 · 3 5克，4 1毫莫耳）加以氧化以產生一種透明油 產物（8.87 克，100%)。 製備方法7 2 -甲基一苯並呋喃一 4 —羧酸酯 步驟1 : 2 —甲基一苯並呋喃一 4 一羧酸乙酯 在一 78 °C下，將臭氧吹入乙基一 3 —（2 —甲基丙 烯基氧基）苯甲酸酯（1 0克，4 5毫莫耳）的溶液中2 小時，直至沒有任何起始物質顯示於T L C上。將反應物 驟冷後，以類似上述步驟將產物分離出，以產生一種白色 固體產物（8 .05克，87%)。 \ 5 2: 2 -甲基一苯並呋喃一 4 一甲醇 以類似上述步驟，利用LAH (2克，53毫莫耳） 將2 -甲基一苯並呋喃一 4 一羧酸乙酯（5 · 1 1克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -44 一 I~ ^p J . . 訂 /! (讀先閱讀背16之注意事項再填艿本頁} 476758 經涝部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 42 26 · 6毫莫耳）加以還原成一種透明油產物（3 . 34 克，7 8 % )。 步驟3 : 2 —甲基一苯並呋喃一 4 —羧醛 以類似上述步驟，利用D M S〇，草醯氯，及三乙胺 將2 —甲基一苯並呋喃一 4 一甲醇（3 · 3 4克，.2 1毫 莫耳）加以還原，以產生一種透明油產物（3 .14克， 9 3%)。 製備方法8 h 3_二氫_1，4 一苯並二噁烷一 5 -羧醛 將2，3 -二羥基苯醛（58克，420毫莫耳.）加 入一回流中的混合物（此混合物是由二溴乙烷（ 107· 4克，570毫莫耳），氫氧化鈉（35 .7克 ’ 890毫莫耳），及四丁基溴化銨（3克）於50毫升 水中所形成的）。在回流下加熱4小時後，將混合物加以 冷卻並將有機層分離出，以鹼沖洗之，再於硫酸鈉上加以 乾燥並於真空器中濃縮之。以、庫格洛〃蒸餾法，在 1 3 5 °C下，將剩餘物加以蒸餾，以得到該標題產物，此 產物在靜置時會固化（熔點6 1 — 6 2°C)。 分析計算：C，65.85;H，4.91。 結果發現：C，65.73;H，4.86。 製備方法9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) -口 -45 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 476758 A7 _____B7___ 五、發明説明（） 43 2 Η - 3，4〜二氣一 1，5 —苯並二奧沙平一 6 -羧醛 將2 ’ 3 —二羥基苯醛及1，3 -二溴丙烷（ 107· 4克，570毫莫耳），氫氧化鈉（35 .7克 ’ 8 9 0毫莫耳）以上述方法進行反應，以產生一種油（ 4 3%)。 製備方法1 0 (2Η - 2，3 -二氫苯並吡喃一 4 一基）羧醛 步驟1 : UH — 2，3 —二氫苯並吡喃一 4 一基）羧醛 在一 1 0°C下，將甲硼烷TH F複合物（5 5毫升之 1M溶液’ 5 5毫莫耳）加入一含2 -烯丙基一 3 -羥基 苯甲酸乙酯的THF溶液中。使反應物回暖至室溫，並攪 拌1小時’在反應物中，慢慢加入飽和碳酸氫鈉（1 〇 〇 毫升）’然後再一滴滴加入過氧化氫（6毫升）。將混合 物攪拌3 0分鐘後，以乙酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋之。 將乙酸乙酯層分離出，以水沖洗後，以鹽水乾燥之，再於 真空器中濃縮成一透明油。將此物質溶於THF (1 0 0 毫升）中並慢慢加至一含三苯膦（2 0 · 8 5克， 79 · 5毫莫耳）和偶氮二羧酸二乙酯（13 · 84克， 79 · 5毫莫耳）的THF (250毫升）溶液中。將此 溶液攪拌1 8小時，然後於真空器中加以濃縮。將剩餘物 在真空器中進行蒸餾以產生一種油。於矽膠上，以乙酸乙 酯/二氯甲烷（1 : 1)爲洗提液，將此油以色層分析法 加以純化，以產生一種透明油（1 1 · 3克）。將此油與 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29*7公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 訂 4 - 46· - 476758 B7 ___ 五、發明説明（） 44 水（5 0毫升）和氫氧化鈉（2 5毫升之1 ON溶液’ 2 5 0毫莫耳）一起加熱至回流。冷卻該反應物並過濾之 ，再以1 2N HC 1酸化該過濾液，以產生一種白色沈 澱物（7·96 克，89%)。 步驟2 : (2Η— 2，3 —二氫苯並吡喃一 4 一基）甲醇 以上述步驟，將（2Η — 2，3 -二氫苯並吡喃一 4 一基）羧醛以LAH加以還原，以產生該標題產物（9 7 % )。 步驟3 : (2Η — 2，3 —二氫苯並吡喃一 4 一基）羧醛 以類似上述步驟，將（2Η - 2，3 -二氫苯並吡喃 —4 —基）以DMSO，草醯氯和三乙胺加以氧化，以產 生一種透明油的產物（100%)。 式所示之中間產物的製備方法 經Μ部中央標準局—工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備方法1 1 (反式）一 3 -（2，3-二氫苯並二噁烷一 5 -基）丙 烯酸 \ 將一含2，3 -二氫苯並二噁烷一 5 -羧醛（由莫里 西馬等人著，歐洲專利申請309，766，1989年 4月5日（9·25克，56·4毫莫耳），丙二酸，（ 11 .73克，112· 8毫莫耳），吡咯烷（1毫升） 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) -47 - 476758 A7 ____ _B7_ 五、發明説明（） 45 ，和吡啶（2 5毫升）的混合物加熱至回流2小時，冷> 後再倒入冰水（3 0 0毫升）中。將所產生的白色沈澱物 加以過濾，以1 N H C 1沖洗之，並於空氣中乾燥之（ 9 · 8 3 克， 8 4.6%)。 製備方法1 2 下列式l(a)-(k)所示之化合物是以製備方法1 1中之化 合物所用的一般步驟加以製備。 (a )(反式）~~ 3 一（2 ’ 3 —二氯苯並咲喃一 4 一某 )丙烯酸 將2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一羧醛進行上述步驟以 產生一淡黃色粉末，再將此粉末自異丙醇中再結晶以產生 白色薄片（9 5 .3%，熔點205〜207 t)。 ChHhOs 的分析計算·· c，69 · 46 ; Η，5 · 3 0。 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請1閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 結果發現：C，69.36;H，5.17。 (b )丄反式）一 3 —（苯並呋喃一 4 一基）丙烯酸 \ 將苯並呋喃- 4 -羧醛進行上述步驟以產生一種白色 粉末（8 3 % )。 (c )丄-反式）一 3 —（1 ，3 -苯並二噁茂一 4 一基） 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公楚) -48 - 476758 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（·.） 46 丙烯酸 將1，3 —苯並二噁茂一 4 一羧醛進行上述步驟以產 生一白色粉末（99%)。 (d )(反式）一 3 -（2，3，4，5 -四氫苯並氧雜 碧一6-基）丙烯酸 將2，3，4，5 —四氫苯並氧雜箪一 4 一羧醛進行 上述步驟，以產生此白色固體產物（89%)。 (e )(反式）一 3 -（苯並呋喃—7 —基）丙烯酸 將苯並呋喃- 7 -羧醛進行上述步驟以產生此白色固 體產物（1 0 0 % )。 (f )(反式）一 3 -（2，3 -二氫一苯並呋喃一 7 - 基）丙烯酸 將2，3 -二氫一苯並呋喃一 7 -羧醛進行上述步驟 以產生白色之固體產物（100%)。 (g )(反式）一 3 —（2，2 —二甲基一 2，3 —二氫 一里並呋喃一 4-基）丙烯酸 將2，2 —二甲基一 2，3 —二氫一苯並呋喃一 4 一 羧醛進行上述步驟以產生白色之固體產物（8 1%)。 (h )」反式）一 3 -（2 -甲基一苯並咲喃—4 一基） 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 訂 -49 - 476758 B7__ 五、發明説明（，） 47 丙烯酸 (讀先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 將2 —甲基一苯並呋喃一 4 一羧醛進行上述步驟以產 生白色之固體產物（97%)。 (i )(反式）—3 -（2 ’ 3 - 二氫一 1 ’ 4 —苯並二 嗤烷一5-基）丙烯酸 將2，3 —二氫_1，4 一苯並二噁烷一 5 -羧醛與 丙二酸依上述步驟進行反應，以產生白色之固體產物（ 9 0%)。 (j )(反式）一3 — (2H-3，4 一 二氫一 1，5-苯並benzodioxapin— 6 一基）丙嫌酸 將 2H — 3，4 —二氫一 1，5 -苯並 benzodioxapin - 6 -基）羧醛依上述方法與丙二酸進行反應，以產生一 白色固體（7 4 % )。 經漭部中次標車局貝工消費合作社印製 (k )(反式）一3 -（2H—2，3 —二氤苯並呋喃一 4 一基）丙烯酸 將（2H — 2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一基）羧醛與 丙二酸依上述方法進行反應，以產生一白色固體（9 8% \ )° * 式i所示之中間產物的製備方法 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50 - 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 476758 A7 B7_ 五、發明説明（） 48 Μ備方法1 3 丄反式）一 Ν —甲氧某一 Ν —甲基一3 —（ 2，3 —二 基並二噁烷一 5 —基）丙醯胺 將一含（反式）一 3 —（2，3 -二氫苯並二噁烷一 5 -基）丙烯酸（9· 8 3克，477毫莫耳），亞硫醯 氯（20毫升），及二氯甲烷（75毫升）的混合物加熱 至回流1小時，然後，於真空器中加以濃縮以產生一黃綠 色固體。將此物質溶於乙酸乙酯（7 5毫升）中，並一邊 攪拌一邊加入一含N，0 -二甲基羥胺氫氯酸鹽（9 · 5 克）的飽和碳酸鈉（1 〇〇毫升）溶液。將此混合物攪拌 9 0分鐘，然後，以水和乙酸乙酯加以稀釋。將乙酸乙酯 分離出，並以水沖洗二次，以飽和N a 2CO3沖洗二次。 將乙酸乙酯層於真空器中，加以濃縮以產生一棕色油。將 此粗產物於矽膠上，以1:1乙酸乙酯/二氯甲烷爲洗提 液進行色層分析，以產生一透明油，此透明油在靜置時會 液晶化（1 1 · 1 克，9 3 · 1 % )。 製備方法14 下列式Ka) -（k)所示之化合物是以用來製備 在製備方法1 3中之化合物的一般步驟來製備的。 (a ) _(反式）—N —甲氬基一 N —甲基一3 —（苯並呋 喃一4一基）丙烯醯胳 將（反式）一 3 -（苯並呋喃一 4 一基）一丙烯酸進 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 、1Τ -51 - 476758 經琦部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 ___B7_五、發明説明（· ·） 49 行上述步驟以產生一種油（9 7 · 7%)。 (b )(反式）一N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（2，3 ，4，5 —四氫苯並氧雜罩一 6 —基）丙烯醯胺 將（反式）一 3 —（2，3，4，5 —四氫苯並氧雜 罩- 6 -基）-丙烯酸進行上述步驟以產生此標題產物（ 8 8.6%)。 (c )(反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一3 —（苯並咕 喃一7—基）丙烯醯胺 將（反式）一3-（苯並呋喃一7-基）丙烯酸進行 上述步驟以產生此標題產物（90%)。 (d )(反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 -（2 ’ 3 一二氫一苯並呋喃一 7 -基）丙烯醯胺 將（反式）一 3 -（2，3 —二氯一苯並咲喃一 7 -基）丙烯酸進行上述步驟以產生此標題產物（6 8%)。 (e )(反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（2，2 一二甲基一 2，3 -二氫一苯並呋喃·- 4 一基）丙烯醯胺— 、 將（反式）一 3 —（2，2 —二甲基一 2，3 —二氫 -苯並呋喃- 4 -基）丙烯酸進行上述步驟以產生此標題 產物（9 2 % )。 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ί<〇Χ 297公釐） -52 - 476758 ¾¾部中央標準局負工消費合作社印1i A7 ______B7_五、發明説明（） 50 (f )(反式）一 N —甲氣基一 N-甲某一 3 —（2 —甲 基一苯並呋喃一4一基）丙烯醻胺 將（反式）一 3 —（2 —甲基一苯並呋喃一 4 —基） 丙烯酸進行上述步驟以產生此產物（100%)。 (g )(反式）一N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（2，3 一二氫一 1，4 一苯並二噁烷一 5 -基）丙烯醯胺 將（反式）一 3 —（2，3 —二氫—1，4 一苯並二 噁烷-5 —基）丙烯酸進行上述步驟以產生此產物（8 5 % )。 (h )(反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3—（2H， 3 · 4 -二氫一 1 ，5 -苯並二奧沙平一 6 —基）丙烯醯 將（反式）—2H - 3— (3，4 一 二氫一 1，5 — 苯並二奧沙平- 6 -基）丙烯酸進行上述步驟以產生此產 物（8 6 % )。 (i )(反式）一 N —甲氧基一 N-甲基一 3 —（2H — 3^二氤苯並DH：喃一 4 一基）丙烯醯胺 將（反式）一 3 —（2H — 2，3 -二氫苯並吡喃一 4 -基）丙烯酸進行上述步驟以產生此產物（定量的產量 1 〇 (讀先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -53 - 476758 A7 _______B7______ 五、發明説明（） 51 (j )(反式）一N —甲氢基一 N —甲某一 3 —（2，”3 二二氫苯並呋喃一4一甚）丙烯醯胺 (請先閱讀背16之注意事項再填巧本頁) 在0°C下，將（N —甲氧基一 N —甲基一胺基甲醯甲 基）磷酸二乙酯（4 · 〇克，16 · 7毫莫耳）一滴滴地 加入一含氫化鈉（671毫兄，60%分散於礦物油中， 16 · 7毫莫耳）的THF (75毫升）懸浮液中。再將 一含2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一羧醛（3 · 0克， 15 · 2毫莫耳）的THF (25毫升）溶液一滴滴地加 進去。將所產生的懸浮液回暖至室溫。1 8小時後，加入 水（60毫升），並以乙酸乙酯萃取該溶液三次。將有機 層合倂後，以水和鹽水沖洗之，並於K2C〇3上乾燥之， 再經濃縮後可產生一種淡紅色油，3 · 5克（1 0 0 % ) 〇 (k )(反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 — ( 1 ，3 一苯並二喔茂一4一基）_丙嫌醯胺 經潢部中央標準局員工消費合作社印繁 將1，3 —苯並二噁茂一 4 一羧醛進行上述步驟，以 產生一種紅色油（100%)。 式1所示之中間產物的製備方法 製備方法1 5 (±) —（反式）一 2 —（2，3 —二氤苯並呋喃一 4 一 基）一環丙烷一雜醛 步驟1 : (±) —（反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐1 -54 - 經漭部中央標準局員工消費合作社印1^ 476758 A 7 B7 五、發明説明（·，） 52 一（2，3 -二氫苯並咲喃一 4 一基）環丙院殘醒胺 將碘化三甲基硫氧鎗（9 · 9克，45毫莫耳）一小 部分一小部分加入一含氫；(七鈉（1 · 8克，4 5毫莫耳） 的DMF (120毫升）懸浮液中。當泡沬消失後（1〇 分鐘），將一含（反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 — (2，3 —二氫苯並呋喃一 4 一基）丙烯醯胺（3 · 5克 ，15毫莫耳）的DMF (60毫升）溶液一滴滴地加入 其中，而其溫度則維持在3 5〜4 0 °C間。在室溫中，將 混合物攪拌3小時，再將飽和NH4C 1 ( 5 0毫升）一滴 滴地加入其中，並以乙酸乙酯萃取該混合物三次。將有機 萃取液合倂後，以H2〇和鹽水沖洗，於K2C〇3上乾燥 後，於真空器中加以濃縮，以產生一白色蠟（3 · 7克， 10 0%)。 步驟2 : (土）—（反式）一 2 -（2，3 -二氫苯並咲 喃一4一基）環丙烷一羧醛 在一 45°C下，將一含有（土）一（反式）一 N —甲 氧基一 N —甲基一 2 -（2，3 —二氫苯並呋喃一 4 一基 )環丙烷羧醯胺（3 · 7克，15毫莫耳）的THF (1 0毫升）溶液一滴滴地加入一快速攪拌的懸浮液（此懸浮 液是將LAH(683毫克，18毫莫耳）溶於THF5 0毫升中所形成的）中，並在整個過程中將溫度維持在 —4 0 °C以下。將冷卻浴移走後，使反應物回暖至5 °C， 然後再將反應物再次冷卻至一 4 5 °C。將含硫酸氫鉀（ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1 - 1-- - - - - - I - I II 卜、------ - —- S ! Ύ J, - - - - — !- - 1 - -·*ϋ-i ----. (請先閱讀背而之注意事項再填巧木頁) -55 - 476758 A7 ____B7__ 五、發明説明（） 53 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 3 · 4克，25 · 5毫莫耳）的水（50毫升）溶液一滴 滴地小心加入其中，而整個過程的溫度均維持在- 3 0°C 下。移走冷卻浴並在室溫中攪拌.3 0分鐘。將混合物於塞 里特墊上過濾，再將過濾塊以乙醚沖洗。將合倂的濾液連 續以冷IN HC1 ，IN Na〇Η鹽水沖洗，並將過 濾液於Mg S〇4上乾燥，再於真空器中.加以濃縮，以產生 一透明油（2 .6克，99%)。 製備方法1 6 下列式i( a ) —（k)所示之化合物是以用來製備 在製備方法1 5中之化合物的一般步驟來製備的。 (a ) (±) —（反式）一 2 —（苯並呋喃一 4 一基）環 丙烷羧醛 將（反式）—N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（苯並咲 喃- 4 -基）丙烯醯胺進行上述步驟以產生一種油（ 9 3.3%)。 經潢部中央標準局吳工消费合作社印製 (b ) (±) —（反式）一 2 —（1，3 —苯並二噁茂一 4一基）環丙烷羧醛 ：-- v 將（反式）一N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（1，3 一苯並二噁茂- 4 -基）丙烯醯胺進行上述步驟以產生一 種透明油（1 0 0 % )。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 56 - 476758 A7 __B7_______ 五、發明説明（） 54 (c ) (±) —（反式）一 2 —（2，3 — 二氤苯並二噁 院一 5 —基）環丙垸一翔薛 (讀先間讀背^之注意事項再填艿本頁) 將（反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（2，3 一二氫苯並二噁烷一 5 -基）丙烯醯胺進行上述步驟，以 產生一種橘色油（9 0%)。 (d ) (―± ) —（反式）一2—（2，3，4，5 —四氫 苯並氧雜__罩一 6 -基）環丙烷一羧醛 將（反式）一 N —甲氧基一N —甲基一3 —（2，3 ，4，5 -四氫苯並氧雜罩）丙烯醯胺進行上述步驟，以 產生此產物（36%)。 (e ) (±) —（反式）一 2 —（苯並呋喃一 7 —基）環 丙烷羧醛 將（反式）一N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（苯並呋 喃- 7 —基）丙烯醯胺進行上述步驟，以產生此產品（ 6 7%)。 經漭部中央標準局負工消費合作社印褽 (f ) (±) -（反式）- 2 -（2 ’ 3 -二氫-苯並吃 喃一7—基）環丙烷一羧醛 ~~ " " — ' 將（反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（2，3 一 一氯-苯並映喃- 7 -基）丙嫌醒胺進行上述步驟以產 生此產品（5 5 % )。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -57 - 476758 Α7 Β7 55 五、發明説明（ (σ ) (土 ) 一（反式）一 2 —（ 2，2 —二甲基一2 3 —二氤一苯並呋喃一 4_基）環丙烷羧醛 將（反式）一 N 一甲氧基一 N 一甲基一 3 —（2 ’ 2 一二甲基一 2，3 —二氫一苯並咲喃一 4 一基）丙嫌酿胺 進行上述步驟，以產生此產品（6 ° (h ) (土）一（反式）一 2 -（2 -甲基一苯並咲喃一 4一基）環丙院一殘醒 將（反式）一N —甲氧基一 N —甲基一 3 —（2 —甲 基-苯並呋喃- 4 -基）丙烯醯胺進行上述步驟，以產生 此產品（1 0 0 % )。 (i )(反式）一 2 —（2，3 — 二氣一 1，4 一 苯並二 噁烷一5-基）環丙烷一羧醛 將（反式）一N —甲氧基一N —甲基一 3 — (2，3 一二氫一 1，4 一苯並二噁烷一 5 -基）丙烯醯胺進行上 述步驟，以產生此產品（7 9 % )。 (j )(反式）—2 — ( 2 Η — 3，4 一 二氯一 1 ， 5-苯並二奧沙平一 β 一基）環丙烷一羧醛 將（反式）一Ν —甲氧基一 Μ —甲基一 3 —（2Η — 3，4 一二氫一 1，5 -苯並二奧沙平一 6 -基）丙烯醯 胺進行上述步驟，以產生一種油（5 5 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 58 - (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經;#',部中央標準局員工消費合作社印製 476758 A7 B7 五、發明説明（，） 56 (k ) (土）一（反式）一 2 —（2H — 2，3 —二氫苯 並眼喃一 4 一基）環丙院一雜薛 將（反式）一 N —甲氧基一 N —甲基一 3 (2H，2 ，3 —二氫苯並吡喃一 4 一基）丙烯醯胺進行上述步驟， 以產生此項產品（8 6 % )。 毁備方法1 7 丄一）一（反式）一 2 —（2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一 基）環丙烷-羧醛 步驟 1 :(一）一（反式）一N —〔3 — (2，3 —二氤 1並呋喃一 4 一基）一丙烯醯基〕一 2，1 0 —樟腦莽泊 磺內醯胺 將氫化鈉（1 · 67克，41 · 7毫莫耳）加入一含 (―)—2 ’ 10 -樟腦萘迫磺內醯胺（8 · 15克， 37 · 9毫莫耳）的甲苯溶液50毫升中。在0°C下，攪 拌0 · 3 3小時，再於2 0 °C下，攪〇 · 5小時後，冷卻 至0 C ’再將一含3 -（2 ’ 3 — 一氨苯並咲喃一 4 一基 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) )一 2 -丙烯醯氯（37 · 9毫莫耳）的甲苯（50毫升 )溶液一滴滴加入其中（該3 —（2，3 —二氫苯並呋喃 一 4 一基）一 2 -丙烯醯氯是由相對應的酸和亞醯醯氯（ 75毫升）於原位製備而得）。在20 °C下，攪拌18小 時後’以乙酸乙酯稀釋該混合物並以水，1NHC1 ，及 1 N N a OH淸洗之。將有機層於真空器中加以乾燥並 濃縮’以產生15·8克之粗產物。將此粗產物自乙醇一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -59 - 476758 A7 B7 五、發明説明（） 57 甲醇（6 0 0毫升，1 : 1 )中再結晶以得到標題產物、 13 · 5 克，92%，熔點 199 · 5 〜200 °C)。 步驟 2 : (一）一N —（反式）一 2 —（2，3 —二 氫苯並呋喃一 4 一基）一環丙基]一羰基〕一 2，1 0 -樟腦萘迫磺內醯胺 經漭部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 將1 一甲基一 3 —硝基一 1 一亞硝基胍（23 · 88 克’ 16 3毫莫耳）’在0°C下，一部分一部分地加入 1 0N氫氧化鈉（6 0毫升）和乙醚（200毫升）的混 合物中。將此混合物劇烈搖晃〇 · 2 5小時後，將乙醚層 小心地倒入一含有（一）一 N —〔3 -（2，3 —二氨苯 並呋喃一 4 —基）一 2 -丙烯醯基〕一 2，10 -樟腦萘 迫磺內醯胺（9 · 67克，25毫莫耳）及醋酸鈀（35 毫克）的二氯甲烷（200毫升）中。在攪拌1 8小時後 ，將醋酸（5毫升）加入反應物中，再將混合物攪拌 0.5小時。以IN HC1，1N Na〇H及鹽水淸 洗混合物。在真空器中，將混合物加以乾燥，濃縮並將剩 餘物自乙醇中進行再結二次，以產生該產物（6·67克 ，66 · 5%，熔點：157 - 159 °C)。 步驟3 :(一）一（反式）一 2 —（2，3 —二氫苯並呋 喃一4一基）環丙垸一甲醇 在一 45 °C下，將一含（一）一N —〔（反式）一 2 一（2，3 -二氫呋喃一 4 一基）環丙烷羰基〕一 2， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) -60 - 476758 經淨部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（，） 58 10 —樟腦萘迫磺內醯胺（4 · 3克，10 · 7毫莫耳） 的THF (50毫升）溶液一滴滴加入一含LAH ( 0 · 81克，21 · 4毫莫耳）的THF (50毫升）混 合物中。將此混合物一邊加暖至1 0°C，一邊攪拌2小時 。再將此混合物冷卻至—4 0°C並藉著加入飽和KH S〇4 (2 0毫升）來加以水解。在室溫下，將混合物攪拌3 0 分鐘並過濾之。以丙酮淸洗該沈澱物二次。將合倂的過濾 液和丙酮沖洗液於真空器中進行濃縮。將此黏膠狀剩餘物 溶於乙醚中，以IN NaOH及IN HC1淸洗，然 後於真空器中加以乾燥，以產生該產物（2 . 0克， 9 8.4%)。 步驟4 ：(一）—(反式）一 2 - ( 2，3 -二氫苯並咲 喃一4一基）環丙烷一羧醛 在一 78°C下，將DMS0 (1 · 6克，21毫莫耳 )加入含草醯氯的CH2C 12 (7 · 4毫升之2M溶液， 14 · 8毫莫耳）中。將含（一）一（反式）一 2 —（2 ’ 3 —二氫苯並呋喃一 4 一基）環丙基甲醇（2 · 0克， 10 · 5毫莫耳）的CH2C 12 (15毫升）加入其中。 將混合物回暖至室溫並攪拌30分鐘。以CH2C1 2稀釋 ... \ 該混合物並以水，IN HC1及IN'NaOH淸洗之 。於真空器中，將有機層加以乾燥並濃縮，以產生該醛類 產物（1.98 克，100%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） —1Ί ΙΊ J----一^衣------訂----------Λ (請先閱讀背16之注意事項再填寫本頁) - 61 - 經來部中央標準局員工消費合作社印^ 476758 A7 B7 五、發明说明（） 59 製備方法1 8 (一）一（反式）一 2 - ( 2，3 - 二氫一 1，4 一苯並 二噁烷一 5 —基）環丙烷羧醛 步驟 1 :(―) 一（反式）一 N — [ 3 —（2，3 -二氫 1 ，4 一苯並二噁烷一 5 —基）丙烯醯基]一 2，10 -樟腦萘迫磺內醯胺 將（反式）一 3 —（2，3 —二氫一 1，4 一苯並一 噁烷- 5 -基）丙烯酸進行上述步驟以產生該產物（8 8 %，熔點 1 8 7 - 1 8 8 °C )。 步驟 2 : (一）一 N—(反式）{〔2 —（2，3 —二氫 —1，4 一苯並二噁烷_5 —基）環丙一 1 一基〕羰基} —2 _」1 0 —樟腦萘迫磺內醯胺 將（一）一（反式）一 N —〔3 -（2，3 — 二氫一 1，4 一苯並二噁烷一 5 -基）丙烯酿基〕一 2，10-樟腦萘迫磺內醯胺進行上述步驟以產生該產物（8 4%， 熔點 2 1 4 - 2 1 5 °C，[a ]§= - 1 3 8 · 9 )。 步驟 3:( —）一(反式）一 2—（2，3 —二氫一1， — — \ 4 一苯並二噁烷—5 —某）一 1 一環丙烷甲歷· 將（一）—Ν -（反式）一 { 〔3 -（2，3 —二氫 一 1，4一苯並二噁烷一 5 —基）環丙烷〕羰基丨一2， 1 0 -樟腦萘迫磺內醯胺如上述步驟，以L ΑΗ加以還原 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） Ι1ΊΊ4· J-----^---訂------0----4 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -62 - 476758 經潢部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（·） 60 以產生該產物，爲一種油（100%) ° 步驟 4 :(一）一（反式）一 2 —（2，3 — 二氫一 1 _’一 4 -苯並二噁烷一円一基）一1 一 還·界院辣1 將（一）一（反式）一 2 —（2，3- 二氫一 1，4 一苯並二噁烷一 5 -基）一1 一環丙院一甲醇在如上述的 情形下，進行氧化作用’以產生一種油類的醒（1 0 0 % )，此產物將立即用於下一步驟。 製備方法19 (+ )—反式一 2 —〔 2，3 —二氫一 1，4 一苯並二噁 垸—5 —基Ί璟丙一 1 一基}甲胺一 步驟 1 :(一）一（反式）一 2 —（ 2，3— 二氫一 1， 4 一苯並二噁烷一 Pi —基）一 1 一環丙烷羧醛肟 將（一）一（反式）一 2 -（2，3 -二氫—1，4 一苯並二噁烷一 5 -基）一 1 一環丙烷一羧醛與羥胺以上 述步驟進行反應，以產生該肟，此產品爲異構物的混合物 〇 步驟 2 : ( + ) — 反式一 2- ί (2 ’ 3- 二氣一 1 ’ 4 \ 一苯並二噁烷一 5 -某]環丙一 1 一基〕甲胺 將上述肟以阿攔（alane )依照上述步驟加以還原，以 產生此胺類，此胺經轉換而成富馬酸酯，[5] f=6 · 1 5 )。〇.5112〇的分析計算：（：，58，36; 本紙張尺度適用中國园家標李（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先間讀背而之注意事項再蛾寫本頁)

476758 A7 B7 五、發明説明（） 6Ϊ Η，6·10;Ν4·24。 結果發現：C，58.36;H，6.09; N，4 . 2 4 〇 式[之中間產物的製備方法： 製備方法2 0 將一含下列各項物質的溶液加熱至回流，4小時：（土） —(反式）一 2 -（2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一基）環 丙烷—羧醛（2· 6克，15毫莫耳），羥胺氫氯酸鹽（ 經淨部中央標準局員工消費合作社印^ (讀先閱讀背而之注意事項再填苟本頁) 3 · 13克，4 5毫莫耳），乙醇（60毫升），水（ 40毫升），及ION NaOH (4 · 5毫升，45毫 莫耳）。將溶液冷卻至室溫後，以水和乙酸乙酯稀釋之。 將乙酸乙酯層分離出，並連續以水和鹽水淸洗之。於 K2 C 〇3上乾燥該乙酸乙酯的萃取物。並於真空器中濃縮 之。將剩餘物溶於THF (50毫升）中並一滴滴地，在 45°C下，加入此含LAH (1 · 06克，28毫莫耳） 的THL (1〇〇毫升）懸浮液中，並維持在一 40 °C的 溫度下。將反應物回暖至室溫並攪拌2小時。將反應物再 次冷卻至—4 5 °C並小心地一滴滴地加入1 N H C 1 ( 50毫升）。移去冷卻浴後在室溫下攪拌該懸浮液30分 鐘。然後，以二乙醚稀釋所產生的糊狀物，並以 1 N HC 1萃取之。將酸萃取物合倂後，以二乙醚淸洗 之，再以5 0%Na 0Η將它鹼化後，以二氯甲烷萃取之 。將二氯甲烷之萃取物合倂後，以鹽水淸洗，並於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -64 - 476758 A7 B7_ 五、發明説明（。 62 K2C 〇3上乾燥，在真空器中加以濃縮後可產生一種透明 油（900 毫克，40%)。 製備方法2 1 下式（a) —（k)所示之化合物以用來製備於製備 方法2 〇中之化合物的一般步驟加以製備。 (a ) (土）- (反式）一 2 —（苯並呋喃一 4 一基）_ 環丙烷申胺 將（土）一（反式）一 2 —（苯並呋喃一 4 一基）環 丙烷羧醛進行上述步驟以產生一種油（7 3 · 5%)。 (b ) ( ± ) - (反式）一 2 -（1，3-苯並二噁茂一 4：_._二_碁）環丙烷甲胺 將（±) —（反式）_2 —（1 ，3 —苯並二噁茂一 4 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以產生一種紅 色油（6 1 % )。 經淆部中决標準局員工消費合作社印1i (請先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) (c ) ( ± ) - (反式）一 2 —（2，3 — 二氫苯並二噁 烷一5—基）環丙烷甲胺 將（±) —（反式）_2 —（2，3 —二氫苯並二噁 烷- 5 -基）環丙烷-羧醛以上述步驟進行反應，以產生 一種橘色油（91 · 1%)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -65 二 476758 A7 _____B7_ 五、發明説明（） 63 (d ) (土）- (反式）一2 —（2，3，4，5-四氫 苯並氧雜菫一 6 —基）環丙烷甲胺 (土）一（反式）一 2 —（2，3，4，5. — 四氫苯 並氧雜箪- 6 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以 產生此產物（50%)。 (e ) ( ± )-(反式）一 2 -（苯並呋喃一 7 -基）環 丙烷甲胺 將（土）一（反式）一 2 —（苯並呋喃一 7 —基）環 丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以產生此項產品（6 6 % )° (f ) ( ± ) -反式）一 2 -（2，3 -二氫一苯並呋喃 一7-基）環丙烷一甲胺 將（±) —（反式一 2 —（2，3 —二氫一苯並呋喃 - 7 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以產生此項 產品（8 7 % )。 經消部中央標準局員工消費合作社印繁 (讀先閱讀背16之注意事項再填巧本頁) (g ) (土）-(反式）一 2 —（2，2 — 二甲基一 2，— 3—二氣一苯並呋喃一4一基）環丙烷甲胺 將（土）一（反式）一2 —（2，2 -二甲基一 2， 3 -二氫-苯並呋喃一 4 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進 行反應，以產生此項產品（6 0 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -66 一 經滴部中央標準局員工消費合作社印策 476758 A 7 B7___ 五、發明説明（） 64 (h ) (土）- (反式）一2 — (2 —甲基—苯並呋喃一 4一基）環丙烷甲胺 將（土）一（反式）一 2 —（2 —甲基一苯並呋喃一 4 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以產生此項產 品（6 3 % )。 (i )(反式）一 2 — (2，3 —二氯—1，4 一苯並一 噁烷一5—基）環丙烷甲胺 將（反式）一 2 —（2，3 —二氫一 1，4 一苯並二 噁烷- 5 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以產生 此胺類（6 7 % )，該胺類經轉換後成爲富馬酸酯（熔點 :1 8 3 〜1 8 4 〇C )。 (j )(反式）一 2 -（2H，3 ’ 4 一 二氫一 1，5 - 苯並二奧沙平一 6 —基）環丙烷甲胺 將反式一（反式）_2— (2H - 3，4 一二氫一 1 ，5 -苯並二奧沙平一 6 —基）環丙烷羧醛以上述步驟進 行反應，以產生此胺類，該胺類經轉換後成爲富馬酸酯（ 6 5 %，熔點 1 5 2 — 1 5 3 °C )。 0·3Η2 〇的分析計算：C，59.92 ;H，6.39 .. ^ > N，4 · 1 1， 結果發現：C，50.78;H，6.33; N，4 · 0 1。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 4 -67 - 經清部中央標準局員工消費合作社印1i 476758 Β7 五、發明説明（· ·） 65 (k ) ( ± ) - (反式）一 2 -（2H - 2，3—二氫苯 並吡喃一4一基）環丙烷甲胺 將（±) —（反式）一 2 —（2H — 2，3 —二氫苯 並吡喃- 4 -基）環丙烷羧醛以上述步驟進行反應，以產 生此項產品（4 2 % )。 製備方法2 2 (~ ) 一（反式）~~2 -（2 ’ 3 -二氫苯並咲喃一 4 一 基）環丙烷甲胺 將含有（一）一（反式）一 2_ (2，3 -二氫苯並 呋喃一 4_基）環丙烷羧醛（1 · 98克，10 · 5毫莫 耳），羥胺氫氯酸鹽（2 .29，33毫莫耳），及30 %Na〇Η (3 · 5毫升，35毫莫耳）的混合物溶於5 :1之乙醇/水（5 0毫升）中，並在蒸汽浴上加熱2小 時。將溶液在真空器中加以濃縮並將剩餘物與水一起混合 。將混合物以CH2C 1 2加以萃取後，將有機萃取物在真 空器中進行乾燥濃縮，以產生一種固體，此種固體經NM R分析顯示出爲一種順式和反式肟的混合物。將此物質溶 於THF ( 2 0毫升）中並將它加入一含阿攔（alane )的 THF溶液〔利用LAH (1 · 14克，30毫莫耳）和 H2S〇4 (1 · 47克，15毫莫耳）在0°C下，製備而 得〕中。將反應物攪拌1 8小時，並連續以水（1 · 1 5 毫升），15%Na〇H(l · 15毫升），水（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐) ' (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁)

、1T it 476758 A7 _____B7_____ 五、發明説明（） 66 3 · 45毫升）驟冷之。再將此混合物加以過濾，並將過 濾液於真空器中加以濃縮。將剩餘物與乙醚一起混合後， 先以水再以1 N H C 1淸洗之。將酸性沖洗液鹼化後，以 CHsC 1 2萃取之，將萃取液在真空器中加以乾燥並濃縮 之’以產生胺類產物（1 · 4克，70 · 5%)。該胺類 在乙醇中經轉換成爲富馬酸酯（熔點：197 — 198 °C )° C12H15N〇· c4H4〇4的分析計算：C，62 · 94 ;Η，6 · 2 7 ; N，4 · 5 9。 結果發現：C，62.87;H，6.31; N，4 · 5 2。 製備方法2 3 (—)-(反式)一 2 -（ 1 ，3 -苯並二噁茂- 4 —基 )環丙院甲胺 經來.部中决標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 將（一）一（反式）_2 —（ 1，3 —苯並二噁茂一 4 -基）環丙烷羧醛進行描述於製備方法2 2中的一般步 驟，以產生灰褐色固體（52 .6%)。 實施例 \ 下列實施例說明以上述之一般步驟來製備本發明之化 合物。 實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -69 - 476758 Α7 Β7 五、發明說明（67 ) (土）- -L反式）一N —〔 〔2 — (2，3 — 二氫苯並呋 基〕環丙—1—基〕甲基1乙醯胺 於0°C下，在一攪拌中之含（±) 一（反式）一 2 — ’ 3 -二氫苯並呋喃一 4 一基）一環丙烷甲胺（ 3〇0毫克，1 · 6毫莫耳）和三乙胺（0 · 67奪升， 4·8毫莫耳）的乾式二氯甲烷（15毫升）溶液中，一 滴滴地加入醋酸酐（〇 . 14毫升，1 · 8毫莫耳）。將 所產生的懸浮液加暖至室溫，並攪拌1 8小時。將該混合 物/ Μ真空器中進行濃縮後，將剩餘物以閃蒸層析法（矽膠 ’凝膠，CH2C 12 及 2% 之 E t 〇Ac/CH2C 12) 加以純化後，可得2 0 0毫克（5 4 % )之透明油。 IR(NaCl 膜）：3287，2923，1651， 1553,1459cm-1。

Cl4Hl7N〇2 · 〇 · 3H2〇：C的分析計算： C71.〇4;H，7.50;N，5.92。 結果發現：C，7〇· 79 ; Η，7 · 41 ; Ν，5 · 5 8。 實施例2 (-)-(反式）—Ν —〔〔2 -（2 ， 3 —二氫苯並口夫 喃—4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕丙醯胺 利用丙醯氯和（一）一（反式）—2 — ( 2，3 -二 氫苯並咲喃-4-基）-環丙院甲胺以類似上述步驟加以 製備，以產生一種油，而此種油在靜置時會固化成一種蒼 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 476758 A7 _ _；___B7_五、發明説明（·） 68 白色的固體（61%，熔點：71 — 72 °C)。 下列式I所示之化合物是以這些一般步驟來製備的： IR(NaCl 膜）：3298，1645，1548, 14511235cm-1。 [a ]f : - 1 7 · 3 0 。 ChHhNOs的計算分析：C，73 · 44 ;H， 7·87;Ν，5·71， 結果發現：C，73.28;H，7.68; N ，5 · 5 8 。 經澇部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -71 476758

A

7 B 五、發明説明（、69 ω ΧΙΛ

經漭部中央標準局員工消費合作社印製 缳繇劻菪 s^<n-L3>^1<!£lk:CSJ懈 % 産贵 S CO l〇 5 CD in σ> CO in CO CO 卜 卜 説明 白色固體 ¢3 mm 涔画 白色固體 蛹狀固體 丨白讎 翡色 白色固體 熔點1C 1 56-58 84-86 101-103 75-77 82-84 127-129 148-150 實驗式 〇13"15问〇3·0·2 h2o C13H15N03·0·1 h2o C14H17N03 τ-· 工rr cJ 1 工： Ο ! C15Hl9N〇3 C15H17N〇3 。15闩17奶3·0·1 h2o ϋππ 迄s 农账 2 T- CO σ> σ> ιη ιη CD CO σ> co in in 5.66 5.56 5.66 5.58 CD ^ CO CM ιλ iri CO C\i CO lO in in Ο «Γ- ^ CO in io 5.36 5.42 X ΙΟ C0 in cvj cd cd CVJ o in卜 cd cd co σ> σ> co cd CD CO CO 〇>卜 cd co 7.33 7.23 CO CM CD co <卜· T- CO co cd CD T3* CD co m d cd 〇 65.91 66.11 c\i in 寸兮 cd cd CO CO 68.00 67.78 68.00 68.19 68.94 68.83 I 68.94 68.66 co cu ^ CVJ ci σ> CO (D 69.00 68.69 Sq +1 -31.5° -H -41.4° -H -32.60 -H •32.6。 α: ① φ 2 UJ UJ n-Pr I n-Pr c-Pr c-Pr Χ-Υ-Ζ och2-o i o-ch2o och2-o o-ch2-o O-CHg-O 〇 o ό o-ch2-o o-ch2-o 實施例 CO in CD 卜 co 〇> 0 J——ί.0^ —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -72 - 476758

A B 經滴部中央標準局負工消f合作社印繁 五、發明説明（·） 70

% m m S in CO in CO σ> in CO CO 〇> co CO n 説明 _i 固體 醞色 白色固體 白色固體 琥珀色油 翡色 琥珀色油 白色固體 灰褐色 固體 白色固體 ¢3 髟画 I 白色固體 熔點c 114-115 _I 127-129 121-122 137-139 I 67-69 I 96-98 100-102 105-107 92-94 88-89 實驗式 C15H19N03 C15H19N03 r C14H18N2°3 C14H18N2°3 Ο14Η17ΝΟ3·0.15 ch2ci2 Cl5H19N〇3·0·1 ch2ci2 〇ι6Η2ιΝΟ3·0·1 CH2CI2 C16H19N03 C16H21N03.0.05 ch2ci2 〇14闩18"2〇3 ·0·2 η2ο ◦15"2〇Ν2〇3 C14H15NCV〇.3 h2o 赃 4— Ititn S m m κ 郯 z CO 'ΓΟΟ in uri 10 5.36 5.28 10.68 10.63 10.68 10.59 in卜 CO CVJ \6 10 卜GO 10 in 4.91 4.81 5.12 5.10 I 5.00 4.95 10.54 10.59 10.14 10.01 σ> co 10 in X CO CO CO CO 7.33 7.35 | CM CO σ> o cd cd CM CO O) 00 CD CD 6.66 6.45 7.14 7.21 Ο 'T-ΙΛ CO 卜· < ON r^cd 7.59 7.71 00 τ— α> co cd hJ 7.29 7.41 〇 05 N CD cd cd o 68.94 68.75 68.94 68.79 64.10 63.90 64.11 63.82 65.60 65.75 67.36 67.47 CO尸 CVJ CVJ CO 00 CD CO CO CO d d co ^ 00 〇 CO do CO CO 63.23 63.42 65.20 64.92 71.65 71.68 So -H -H -H -26.9° -H -H +1 -H Ή +l 〇I 1 al NHEt ol t Φ UJ n-Pr c-Pr al 1 ΝΗΜθ ol φ 2 ΧΎΖ 0 ^Csi 〇 ό 〇 ^CvJ 〇 0 〇 ^rsj 〇 0 O-CH2O 0-(CH2)2〇 0-(CH2)2-0 o-(ch2)2-〇 o-(ch2)2-o o(ch2)2-o 0-(CH2)2-〇 o-(ch2)2-〇 CH=CH-0 實施例 CVJ CO 1ft CO 卜 CO 0 C\J CVJ (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） -73 - 476758

A

7 B 五、發明说明（）71 經漪部中央標準局員工消費合作社印製 CVJ in CO CO CD in S s in 卜 S GO CsJ CD in co s i |g M 却 m m 画 m & mm 离画 ¢3 s 箨 m M & m 爱 :« ¢3 ¢3 画 ¢3 m P in GO CO CO cp CO CO σ> CD σ> 1 00 σ> ri 05 1 ! 1 τ· C\J τ— co CD TT ώ σ> 卜 m ^cg 工： 〇 ^CSJ 1 工： 〇 CO 0 1 ^ 〇 ^ CM o工 in CsJ 0 1 〇 —CVJ o X o CsJ 〇 o CO o ζ。 产 CVJ O X in C\J o ^Csi T— "ωΟ ▼-CM o X τ- Ο ^VsJ z ▼— CsJ *»— CM O X m ο ο •CNJ |ο χ〇χω ο cJ s o Z C：-SN cT5 C? 工： Ο tte S mi/ m CO o N卜 in iri ，CNJ 呀CO l〇 10 卜CVJ CO T- ΙΛΙΟ LO々 CO CsJ lO LO CO寸 q h-T-* d T— CVi CO σ> lo in to T-兮 CD Tf IT) uci CD O) CO T- ιο· in· co ο co寸 in in CO卜 (O CD tn in CVJ 卜CD ui ΙΟ CD ο O) h：CD 臂o n：n· 55 CD CO T- CVJ LO CD <卜· CO 00 XT LO co d o m寸 <卜· n ω oo a> <卜· co 〇 CO ω co寸 co in CO CD CD CNJ 〇) in CO CD τ-寸 CO GO 沁卜i o 寸o O CO ric6 0D CVJ CO 4々· T- in CO CO n卜 σ> cm CO CVJ co n LO卜 ▼-⑦ h：CD CO CD ^ σ> q h- ”· 〇· n卜 ▼- O) 1-0 c\j cvi n卜 ο in in寸 co co N·卜 h. CM co in n卜 CO τ-Ο co co c6 寸ΙΟ 寸ο CO CO 卜Ν Q H -H HH -H +i -H -H -H 卜 τ— in cp T- in in cp 寸 CO a: 2 Q： 1 c Cl ύ ol 1 Φ 2 X 2 a> 2 5 ol a； o UJ s 0 1 o II X 〇 〇 〇 It 工 〇 〇 ζέι O II 工 Ο o o II X 〇 〇 士 o 壬 o 〇 士j o 士》 o o _CsJ 〇 o o 〇 〇 〇 土 〇 II 工 〇 〇 士 〇 X o o o ^Csl o fc CO CVJ 3 vft CVJ CD CVJ 〇3 CO CNJ Oi CVJ CM CO CO co (靖先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（ 210X297公釐） -74 - 476758

A B 經潢部中决標準局一貝工消費合作社印製 五、發明説明（…） 72 % 産量 65.8 95.0 53.8 94.2 62.5 43.9 σ> CVJ o CVJ CO CO 78.9 説明 IIfe 琥珀色油 1IL 琥珀色油 蒼白色 固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固脰 白色固體 馆點V 80-82 i I 113-116 1 111-115 90-91 56-57 132-134 83-84 131-132 157-158 90-91 實驗式 c14h17no2 i in o 2 CsJ CO O CNJ O X C14H10N2°2 •0.10 h2o 〇15Η19Ν〇3·〇·25 h2o C16H19N02 ·〇.1〇 h2o I c14h14f3no2 C16H21N02 2： _£sj cJ ◦16"21 Ν〇2·〇·1 〇 η2ο C-j gH*! gN〇2*0.07 h2o 〇17H21 Ν〇2·〇· 1 〇 η2ο C15H19NO3 I life S mV ΠίΚ 塘 Z CO o o o CO CD CVJ卜 CM卜 in τί σ> T-C\{々· t— ^r-t—* 卜T- οα尸 in in 5.41 5.3Θ 4.91 4.76 5.40 5.22 CD T--r- O in in CO co co co in in co卜 co in ιό in 5.13 5.04 CD 〇 CO CO in in X 7.41 7.58 CD O CVJ CO od ώ CD LO co m 7.39 7.55 7.47 7.39 4.95 4.94 co σ> -r- O CO CO ί 7.80 7.75 CO GO co ω 7.82 7.8Θ 7.82 7.68 CO CO CO TT S· K 〇 72.70 72.57 71.61 72.01 to CO CD 67.78 67.53 I 74.16 j 73.93 58.95 58.83 O寸 T- CO co 卜卜 75.25 74.98 73.59 73.59 73.06 72.83 ΙΟ CVJ 卜5 卜卜 68.94 68.82 I i 1 1 -8.38 I -H -H •24.47 •39.15 -35.28 -9.Θ0 φ nPr NHMe CH2OMe % u? O ol o S φ 2 % UJ ΧΎ-Ζ CH2CH2〇 CH2CH2〇 CH2CH2〇 CH2CH2〇 ch2ch2o ch2ch2〇 ch2-(ch2)2-〇 CH2-(CH2)2-〇 ch2(ch2)2o CH2-(CH2)2-〇 CH2.(CH2)2O 0-(CH2)2*〇 實施例 in CO CD CO CO go CO σ> CO o 5 (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -75 - 476758 A 7 B7 五、發明説明（·)73 經潢部中次標準局員工消費合作社印^ Μ m σ> cvi CO CO CD* CO i 寸 in CO cvi CO 〇· 〇· h- 卜· — 00 卜 i C\J_ CM iri CD cvi CO 寸 3ϋ Λ] mm 涔画 ¢3 inSg itt画 欺画 画 ¢3 <n mm 浓画 ¢3 insg _ ¢3 S 箨 as 画 班] m ¢3 ssag 髟画 ¢3 mm 紙画 ¢3 mm 鰹 画 ¢3 m Μ ¢3 m P 溫 兹 τ— CO ά o 1 Τ Ο 卜 σ> ώ σ> CO CsJ t— C\J CM 05 ΙΛ CO ΙΟ CO CO ώ CO t— i ▼— cb CVJ ▼— CVJ T— ά ιή^ «τ-尸 〇 m "T- 兮 τ— 〇〇 τ- ό 拭. m 辄 C? Ο CM 〇 CM GO 工SO Cvi 0 X 工: Ο 工： o c? Z CVJ CO 0 ^Sj o 另 O •CO lo 工J -Γ- OJ 00 CVJ 0 ^Vd 1 0 CVJ 〇工 2： JO ο Ζ co CO 工： Ο CD 〇 1 »- CNJ 0 X c? 1 工： o (Ο Ο 瓣 imn S την ΠΝ m 激 CO CO CO CO in· 10· CO y— to do· ιη ίο ο ιη ιό C\i CO T- 〇 in in σ> cm 00 in in 寸CO ▼- CO d σ> T— CO寸 *»—卜· tfi 々· CVJ 0 0 0 LO If) in in CO CO TT CO "d； Ti； CO CVJ 03 LO CO CM CO 0 in ixi 05 CM Ο -r- LO ΙΟ X CO CD σ> cd cd cd n. σ> σ> c\j cd hsl τ- CD Ο) CO CD cd CVJ 00 卜·< 0寸 CO N 卜·卜· 0 05 CO ^ 卜卜· 〇> CO cd CD CO CNJ 卜· N k卜· CO CO CO CO 4寸· CVJ N 0 in lo 卜 T- t— CO CO CO CO σ> ω CO 00 〇 〇 CO q go co r^* CO CO 寸卜 CM CO CO CO CO CO h* CO σ> σ> 4寸· CD CD T- 〇> CO CVJ d d 卜h* ω 〇5 h· σ> oi σί co ω O 05 CsJ卜 d寸· CO CO 〇 CVJ CO CO CD cd CO CO 0> T- 00 O) CO 00 CO CO cnj ω ω卜 ir> in in 10 ^ ▼-^ 0 m lo CO co co in k卜· CO (D 々CO σ> in cd CD co co σ> go h* m d σ> co co So 1 T— 卜 CO σ> in CM in 〇· t S d CVJ q d 卜 CM cvi TT CO CNJ CD τ ι 1 CM CM cvi τ ι 1 s cvi 卜 o co α: Φ Έ Φ 2 X 2 φ 5 X Ο £ 〇 Q： c LLJ X Z *> £ if? 〇 ιΓ X 0 >s si 一 2 CL UJ 〇I c >< % 0 ό 9 JN X 0 ό £1 〇 ό 9 JN 〇 ό % 〇 ό 〇 ό £ 0 ό % 0 ό 0 ό % 0 ό 9 ^C\J 工 〇 ό % ^Ki 〇 ό % 0 ό m CO 寸 © 5 o VO CM in CO ΙΛ s 1ft 10 CO 10 ί； ω in (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -76 - 476758 A7 B7 五、發明说明（.)74 經漭部中央標隼局員工消费合作社印製 % 産量 93.1 80.9 65.0 84.5 61.0 CO m 0 ΙΛ CO CO CO co 00 CD 説明 白色固體 固體 ι 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 黃色固體 透明油 白色固體 透明油 熔點t： 75-77 73-75 102.5- 105 95-97 70-72.5 53-55 90-92 88-90 125-127 108-110 I 63-65 ! 實驗式 C16H21N03 C15H19N03 1 ^si c? 。18"25奶2 2 Csi «b 〇 ! Ο14Η17ΝΟ2·0.05 ch2ci2 。15"19"〇2 ^CsJ ci CO cJ C16^19N02 ^14^10^2^2*^·®^ ch2ci2 C16H21NO2-0.2 ch2ci2 C17H23N02 C18H25N〇2 m η ϋίϊπ s ml/ DJ^ m -^ σ> ο ο ο iri in* CD卜 CO CVJ i6 LO CVJ CM -r- 〇 vo iri 4.87 4.77 5.40 5.27 in co 〇) ov iri vn T- CO 卜CD in in 5.40 5.40 xj* ▼-^ co in iri 11.22 11.05 m Tf CD co iri in 5.12 4.99 co 00 n 寸 ·々· X 7.69 7.69 7.33 7.12 CO iO 々卜 GO CO N CD NO cd σ> CD CD ^ 〇 CO GO 7.32 7.54 | 7.81 7.49 co寸 GO CO 7.44 7.41 〇 T- co m <卜· p o GO CO 00甘 寸co CD CO h- in CD CD 〇 69.79 69.53 68.94 60.67 74.69 74.74 | 75.22 75.36 74.10 73.82 71.65 71.62 73.44 73.20 74.10 73.91 74.68 74.42 67.53 67.42 73.52 73.45 σ> *r-CD TJ； h*卜 75.22 74.99 OJ_D -Η -H +1 +l -H -H +! M +l -H -H -H 0： ULJ Φ 2 w nPr ① Φ 2 LU nPr 0 ΝΗΜθ Φ s LU nPr X-YZ o.(ch2)3o 0-(CH2)3<3 CH2-(CH2)3O CH2-(CH2)3O CH2-(CH2)3〇 och2-ch2 o-ch2-ch2 o-ch2>ch2 o-ch2-ch2 0 0 ό CH2-CMe2〇 CH2*CM02*〇 CH2-CMe20 實施例 in o CD s CM CO CO CO s in CD CD CD CO CO CO 0 %------1T-- S — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -77 - 476758 A7 B7 五、發明说明（）75 纥潢部中决標準局員工消费合作社印製

% 産躉 m CO CO CD s CO m 〇> T3* GO LO 0 o in CD CO 卜 說明 白色固體 白色固體 透明油 黃色油 透明油 透明油 白色 粉末 透明油 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 熔點*0 110-112 99-101 I 1 1 I 53-55 I 110-112 I 85-86 62.5- 63.5 126-127 實驗式 C18H25N02 CiqH23N〇2 C15H17N〇2 C-j0H^gN〇2*O.4 ch2ci2 G17H21N02 C ^yH^5N〇2*〇.〇4 ch2ci2 〇15闩17^〇2.〇-6 ch2ci2 〇16"19"〇2 〇16"17"〇2 C15H19NO2/0.25 h2o C16H21N02 c17H23N02 C*| 7H21 N〇2 * ΐϊίΐπ S rwl/ Bn m κ 溆 2： 4.87 4.76 4.91 4.80 CD 〇 iri ui 5.37 5.09 CO ” 0 in in cm寸 o 0 CO LO 5.64 5.42 5.44 5.22 σ> τ-ΤΤ CM ui in t-卜 CD CO in to 0 ^ 寸CVJ iri 10 CNJ Tj* T- 〇 16 iri co 〇> T- CO in Tt X co 卜CO 00 CD 8.12 7.Θ1 7.04 7.08 I 7.38 7.38 | 7.Θ0 7.58 CO寸. LD CO CO CO 6.95 7.08 7.44 7.53 CO 卜N cd CD 7.87 8.24 CD T-T- CO go ω 8.48 8.48 〇 T- CO GO N：卜· 〇 75.22 75.35 75.76 75.53 I 74.05 73.79 σ> το (D coco s卜 75.25 74.09 72.48 72.32 I 72.82 72.82 CO T-CD CO 4寸· 卜N 75.27 74.99 72.12 72.29 74.10 73.75 74.69 74.62 75.25 74.89 cO_Q -Η -Η H -H M M +i M -H in σ> in 14.3 13.39 Ql ο φ UJ nPr Φ Έ UJ CL C a； 〇 α> 2 UJ ol c ξ XY-Z CH2*CM02〇 CH2-CMe20 CH=CMe-0 CH=CMe-0 CH=CMe-0 OCH=CH 0-CH=CH 0-CH=CH 0-CH=CH CH2(CHMe)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHM0)O CH2(CHMe)0 實施例 CO in 卜 CD GO 卜 〇> g CVJ GO CO GO (請尤閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 本紙張尺度適用中國國家標舉ΓcNS ) A4規格（0X297公釐） -78 - 476758

A B 五、發明説明（…)76 經淖部中决標準局員Η消費合作社印製 % 産量 in CD S o 厂 in s σ> co 0 CD 說明 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 白色固體 I白色固體 I 白色固體 白色固體 白色固體 黃色油 白色固體 e 熔點t 118-119 104.5- 105.5 73.5- 74.5 98-99 106-107 117-118 75-76 120-121 115-116 74-75 ! 81-82 I 實驗式 \ c16H22N2〇2 C17H23N°2 C15H18CIN02 C-j gH2*| N〇2/〇.4 h2o C-j yH23N〇2/〇.3 H2〇 c15H19N02 C16H21N03 C17H21 N〇2 c16H22N2°2 C17H23N02 C17H23N〇2 C16H21N02 C14H17NO3 m η ihm S mv ffiK m m 愁 2 τ- ΙΟ c\j σ> ο σ> CvJ -r--r- Ο tr> in t- CVJ O CO VO·，· 5.25 5.43 CM CO Ο 〇 in 10 ”10 卜CO ui 10 5.09 5.05 5.16 5.06 10.21 10.09 5.12 4.83 I I I X CO -ΤΟ «r- ω ω Θ.4Θ 8.38 〇> o 寸in CO CO 8.24 8.19 8.53 8.37 7.81 7.90 7.69 7.Θ2 7.80 7.87 co 0 0 T- od co 00 Tf 寸CO 00 ω I I I I ◦ 70.04 69.80 74.69 74.63 64.40 64.15 72.10 71.94 73.24 73.22 73.44 73.42 69.79 69.86 75.25 75.13 70.04 69.83 74.69 74.46 I I So 30.5 12.7 22.7 -48.6 -49.2 -55.7 cp -48.6 •25.53 -45.6 M 16.29 5.89 π: NHEt £ ch2ci ω £ ① ! οη2ομθ ξ NHEt οΐ c nPr m ① 2 ΧΎ-Ζ CH2(CHMg)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHMe)0 CH2(CHM0)O ! CH2(0HMe)O CH2(CHM0)O CH2-(CH2)2O CH2-(CH2)2-〇 o(ch2)2o 實施例 ΙΟ CD CO 00 卜 CO ω GO a> GO 0 σ> S CVJ O) co ω m σ> CO 〇> σ> (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） … -79 - 476758 A7 ________B7 _ _ 五、發明説明（、 77 實施例9 8 (反式）—N -甲基一 N - {〔2 -（2，3 -二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙基〕甲基}丙醯胺 將氫化鈉（60%的30毫克，0 · 75毫莫耳）加 入一含有（反式）一 N — { 〔2 —（2，3 -二氫一苯並 呋喃一 4 一基）環丙基〕甲基}丙醯胺（、120毫克，0 • 6毫莫耳）的THF (1 · 5毫升）溶液中。將此混合 物攪拌0 · 5小時並加入碘甲烷（1 4 0毫克，1毫莫耳 )。在攪拌18小時後，將溶液在真空器中加以濃縮。將 剩餘物溶於乙腈中並以己烷沖洗。將乙腈溶液在真空器中 進行濃縮，再將剩餘物於矽膠上進行色層分析法（以乙酸 乙酯-己烷2:8爲洗提液），以產生一種琥珀色的產物 (9 0 毫克，6 9 % )。 C 1 6 Η 2 1 N 0 2 · 0 · 2Η2〇 的分析計算：C， 73·08;Η，8·20;Ν，5·33。 結果發現：C，72.91;H，8.24; N，5 · 2 3。 經清部中央標舉局員工消費合作社印繁 (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9 9 (反式）一 N — { 〔2 —（2，3 - 二氫一 5，7 —二龜 — —— —-— — 基苯並呋喃一 4 一基）璟丙葚Ί甲基}丙醯胺 將碘（300毫克，1 · 2毫莫耳）加入一含有（反 式）一 N — { 〔2 —（2，3 —二氫一苯並咲喃一 4 一基 )環丙基〕甲基}丙醯胺（〇 · 245毫克，1毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X 297公釐） -80 - 476758 A7 B7___ 五、發明説明（） 78 及四醋酸鉛（IV) (530毫克，1· 2毫莫耳）的醋 酸（1 · 5毫升）溶液中。將此溶液攪拌15分鐘，在此、 期間中，反應物會固化。以二氯甲烷稀釋此混合物並以水 和飽和碳酸氫鈉溶液沖洗所產生的溶液並乾燥之。將溶液 在真空器中加以濃縮，並將剩餘物自異丙醚中再結晶，以 產生此標題產物（500毫克，99%，熔點198-1 9 9。。）。

ChHhIsNOs的分析計算：C，36 · 24 ; Η， 3·45;Ν，2·82。 結果發現：C，36.29;H，3.59;N 2.96° 實施例1 0 0 (反式）一N — { 〔2 -（2，3 —二氫一 5 —碘基苯並 呋喃一 4 一基）環丙基〕甲基}丙醯胺 經漭部中央標準局貝工消費合作社印繁 (讀先閱讀背而之注意事項再填巧本頁) 將碘0 · 075克（0 · 25毫莫耳）加入一含有 0 · 12克（0 · 6毫莫耳）之（反式）一 N — { 〔2 — (2，3 —二氫一苯並呋喃一 4 一基）環丙基〕甲基}丙 醯胺及0 · 27克（0 · 6毫莫耳）之四醋酸鉛IV的醋 酸（1毫升）溶液中。將此溶液攪拌1 · 5小時，並以二 \ 氯甲烷稀釋之。以水及飽和碳酸氫鈉溶液沖洗所產生的溶 液並乾燥之。將溶液於真空器中加以濃縮並將剩餘物於矽 膠上，以含0·2%甲醇之乙酸乙酯一己烷3:7爲洗提 液進行色層分析法，以產生此項標題產物（2 5毫克，1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 _ -81 - 476758 A7 B7 五、發明説明（、） 79 1%，熔點 148 〜149 °C)。 C15H18IN〇2· 〇 · 1H20 之分析計算：C， 48·30;Η，4·92;Ν，3·75。 結果發現：C，47.94;H，4.67; N，3 · 7 0。 在不背離本發明之範圍內，可以做些如：內行人士可 能會碰到的合理改變。 (請先閱讀背而之注意事項再填艿本頁) 經淖部中央標準局員工消費合作社印袈 y·画邏 ml nil— —ϋϋ —.—I ml n·^ I- I In I m_K a^—ϋ ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 82 -

Claims (1)

1. 476758 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 附件一： 第86 1 1 85 24號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年4月修正 1 . 一種式I所示之化合物或其藥學上可接受的溶劑 化物：

   〇1 Q2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 其中 Q1和Q2各自爲獨立地氫或鹵素； X爲CH2，CH或氧； · Y 爲 CR3，CR3R4 或（CH2) η，其 n=l — 4 > Z爲CH2，CH或氧； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R爲氫； m爲1或2 ; R1爲Cl 6院基’ C3-6i哀院基’ Cl-3齒院基’ Cl - 6 烷胺基，C 2 6烯基，C i — 4烷氧基（C i — 4 )烷基， C 1 — 4院基硫代C 1 - 4院基或C 1 — 4二Μ基甲院基； R 2爲氫或C i — 4烷基；且 R 3和R 4各自爲獨立地氫或C i — 4烷基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 476758 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 f、申請專利範圍 2 .如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，其中Q 1和Q 2爲Η或碘，m爲1。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，其中R 1爲C i - 6烷基，C 3 - 4環烷基， Ci-3鹵烷基，C2-3鏈烯基，或Ci — 2三氟甲基烷基及 R 2爲氫。 4 .如申請專利範圍第3項之化合物或其藥岸上可接 受的溶劑化物，其中X爲C Η 2，Z爲氧。‘ 5 .如申請專利範圍第4項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，它係選自下列群體： (+ ) — Ν —〔〔2— (2，3 — 一 氯苯並咲喃—4 一基 )環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺； (一）—（反式）—Ν -〔 〔 2 — ( 2，3 -二氫苯並呋 喃一4一基）環丙一1一基〕甲基〕乙醯胺； . (一）一（反式）一 Ν -〔 〔2 — (2，3 —二氫苯並咲 喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺， (―)一反式—Ν —〔 〔2 -（2，3 —二氫苯並呋喃一 4 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕甲氧乙醯胺 (―)—反式一 Ν -〔〔2 —（2，3 -二氫苯並咲喃— 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 (―)—反式一 Ν —〔〔2 — (2，3 -二氫苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕三氟乙醯胺 反式一 Ν —〔 〔2 — (2，3 — 一 氫一 2 ’ 2 — 一 甲基一 苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -2 - • » n an ft νϋ i n a ^ ^ ffn Hi n l n n fl·— I I t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財.4局員工消費合作社印製 476758 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 反式一N —〔 〔2 — (2 ，3 —二氣—2 ，2 —二甲基一 苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1 —基〕甲基〕丁醯胺 (+ )反式一 N —〔 〔2—（2 —甲基一2 ，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1—基〕甲基〕乙醯胺 1 (+ )反式一 N —〔 〔2 —（2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一4_基）環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺. (+ )反式一N —〔 〔2— (2 —甲基一2，3二氫苯並 呋喃一4 一基）環丙一 1—基〕甲基〕丁醯’胺 (+ )反式一N —〔 〔2— (2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 —基）環丙一 1—基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 (+ )反式一N —〔 〔2 —（2 —甲基一2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕2 —甲基丙醯胺 (+ )反式一N —〔 〔2— (2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕氯乙醯胺 (一）反式一 N —〔 〔2—（2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 (一）反式一N —〔 〔2 —（2 —甲基一2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1—基〕甲基〕2 -甲基丙醯胺 (―)反式一 N —〔 〔2— (2 —甲基一2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕乙醯胺 (―)反式一 N —〔 〔2 —（2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕甲氧乙醯胺 (―)反式一 N —〔〔2 —（2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 3 !——d------訂—'—irl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476758 ABCD 六、申請專利範圍 (―)反式—N —〔 〔2— (2 —甲基一 2 ，3二氫苯並 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 呋喃—4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺 反式一 N —〔 〔2 -（2，3二氫苯並咲喃一 4 一基）環 丙一1一基〕甲基〕乙醯胺 (一）反式—N —〔 〔2— (2，3二氫苯並咲喃一 4 一 基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N —〔 〔2— (2，3二氫苯並呋喃—4 一基）環 / 丙一1一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N -〔 〔2 -（2，3二氫苯並呋喃一 4 一基）環 丙一1一基〕甲基〕丁醯胺 反式一 N —〔〔 2 — ( 2，3二氫一 5，7 —二碘苯並呋 喃—4 一基）環丙基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N -〔 〔2-（2，3二氫—5 —碘苯並呋喃一 4 一基）環丙基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N —〔 〔2 —（3，4二氫—2H —苯並呋喃一 5 一基）環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N -〔 〔2 -（3，4二氫—2H —苯並呋喃一 5 經濟部智慧財.4局員工消費合作社印製 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 反式一 N —〔 〔2 -（3，4二氫一 2H —苯並咲喃一 5 一基）環丙—1 一基〕甲基〕丁醯胺及， (+ )- 反式—1^一〔〔2—(3，4二氫一2.1^—苯並 呋喃一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，它係選自下列群體： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 4 - 476758 Λ 8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 (+ ) — N -〔 〔2 -（2，3 —二氫苯並呋喃一 4 一基 )環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺 (―)—反式—N —〔 〔2— (2，3 —二氫苯並咲喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕乙醯胺 (―)—反式—N —〔 〔2 — (2，3 —二氫苯並呋喃— 4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕丁醯胺 (―)反式一 N_〔 〔2— (2，3 —二氫苯並呋喃一 4 一基）環丙一 1—基〕甲基〕環丙烷羧丙醯'胺 (+ )反式一 N -〔〔2— (2 —甲基—2，3 - 二氫苯 並呋喃一 4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕乙醯胺 (+ )反式一 N —〔 〔2 —（2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 (+ )反式一N —〔 〔2— (2 —甲基一 2，3二氫苯並 咲喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁酿胺 (+ )反式一 N —〔 〔2— (2 —甲基一2，3二氫苯並 呋喃—4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 (+ )反式一 N -〔 〔2— (2 —甲基一2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕氯乙醯胺 (+ )反式一N —〔 〔2 — (2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 (一）反式一 N —〔 〔2 —（2 —甲基一 2，3二氫苯並 呋喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 (一）反式一 N -〔 〔2 -（2 —甲基一 2，3二氣苯並 呋喃一 4 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕乙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐） I® (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476758 Λ 8 Β8 C8 D8 ___ 六、申請專利範圍 (―)反式一 N —〔 〔2— (2 —甲基一 2 ，3二氫苯並 咲喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺 反式一 N -〔 〔2 -（2，3二氫苯並呋喃一 4 一基）環 丙—1 .一基〕甲基〕乙醯胺 (一）反式一 N —〔 〔2— (2，3二氫苯並呋喃一 4 一 基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N -〔 〔2 -（2，3 —二氫苯並呋喃一 4 一基） 環丙一1一基〕丙醯胺 反式一 N -〔〔2 -（2，3二氫苯並呋喃一 4 一基）環 丙一1 一基〕甲基〕丁醯胺 反式一 N -〔 〔2 — (2，3 -二氫一 5，7二碘苯並呋 喃一 4 一基）環丙基〕甲基〕丙醯胺及， 反式一 N -〔〔2 -（2，3二氫一 5 —碘苯並咲喃一 4 一基）環丙基〕甲基〕丙醯胺。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，它爲（反式）—N -〔 〔 2 — ( 2，3 —二 氫苯並咲喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 ·如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，它爲（一）（反式）一 N —〔〔2 — (2， 3 —二氫苯並咲喃一 4 —華）環丙一 1〜基〕甲基〕丙醯 胺者。 9 ·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，其中X爲0者，Y爲〇1^2且11爲1或2， Z爲氧。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-6 476758 8 8 8 8 Λ BCD 六、申請專利範圍 1 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物或其藥學上可 接受的溶劑化物，它係選自下列群體； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反式一 N -〔 〔2— (1 ，3 -苯並二噁茂一 4 —基）環 丙—1 一基〕甲基〕乙醯胺 (―)反式—N —〔 〔2 — (1 ，3 —苯並二喔茂一 4一 基）環丙一 1—基〕甲基〕乙醯胺 反式一 N —〔 〔2 -（1，3 —苯並二噁茂一 4 —基）環 丙一1一基〕甲基〕丙醯胺 (―)反式一 N —〔〔2 -（1，3 —苯並二螺茂一 4 一 基）環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N —〔 〔2— (1，3 -苯並二噁茂一 4 一基）環 丙一1一基〕甲基〕丁醯胺 (―)反式一 N —〔〔2 -（1，3 - 苯並二 b惡茂一 4一 基）環丙一1一基〕甲基〕丁醯胺 反式—N —〔 〔2 -（1，3 —苯並二螺茂一 4 —基）環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙—1—基〕甲基〕一 2 —環丙烷羧醯胺 (―)反式—N —〔〔2 -（1 ，3 —苯並二噁茂一 4 — 基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 反式一 N -〔 〔2 -（1，3 —苯並二噁茂一 4 一基）環 丙一 1 一基〕甲基〕一 2 —甲基丙醯胺 (―)反式—N -〔〔2 -（1，3 —苯並二嚼茂一 4 一 基）環丙一 1 一基〕甲基〕一 2 —甲基丙醯胺 (一）反式一 N -〔〔2 -（2，3 - 二氫一 1，4 一苯 並二噁辛—5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐)~77^ 476758 Λ 8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 (―)反式—N —〔 〔2— (2，3 ——氯—1 ，4 —苯 並二噁辛一 5 —基）環丙—1 一基〕甲基〕乙醯胺 (―)反式—N —〔 〔2 — (2，3 —二氫—1 ，4 —苯 並二噁辛一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 (―)反式一 N —〔 〔2 —（2，3 —二氫一 1 ，4 —苯 並二噁辛一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺 (+ )反式一 N —〔 〔2 -（2，3 —二氫一 1 ，4 —苯 並二噁辛一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕‘丙醯胺 (―)反式一 N —〔〔2 -（2，3 - 二氫一 1，4 —苯 並二噁辛一 5 -基）環丙一 1—基〕甲基〕三氟乙醯胺 (一）反式—N —〔〔2 —（2，3 — 二氫一 1，4 一苯 並二噁辛一 5 —基）環丙一 1—基〕甲基〕3，3，3 — 三氟丙醯胺 (+ )反式一 N -〔 〔2 — (2，3 —二氫—1 ，4 —苯 並二噁辛一 5 -基）環丙一 1—基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N -〔 〔2— (2，3 —二氫—1，4 —苯並二噁 辛—5 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕乙醯胺 反式一 N —〔 〔2— (2，3 —二氫一 1，4 —苯並二 口惡 辛一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N -〔〔2 -（2 : 3 —二氫一 1，4 一 苯並二 11惡 辛—5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺 反式—N —〔〔2 -（2，3 -二氫—1，4 一苯並二噁 辛一 5 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕一 2 —甲基丙醯胺及 反式一 N —〔 〔2 -（2，3 - 二氫一 1，4 一苯並二嚼 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 8 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *! 經濟部智惡財是局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 476758 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 辛一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧丙醯胺。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之化合物或其藥學上 可接受的溶劑化物，它係選自下列群體： 反式—N -〔 〔2 -（1 ，3 —苯並二嚼茂一 4 一基）¾ 丙一1一基〕甲基〕乙醯胺 (―)反式—N —〔 〔2— (1 ，3 —苯並二噁茂一 4 — 基）環丙一 1 一基〕甲基〕乙醯胺 * ， 反式一 N -〔 〔 2 -（ 1，3 -苯並一卩惡茂一 4 一基）王哀 丙一1一基〕甲基〕丙醯胺及 (―)反式—N —〔 〔2 — (1，3 — 苯並二噁茂一 4 — 基）環丙一1一基〕甲基〕丙醯胺。 1 2 .如申請專利範圍第1 0項之化合物或其藥學上 可接受的溶劑化物，它係選自下列群體； (―)反式一 N —〔 〔2 — (2，3 —二氫—1 ，4 —苯 並二噁烷一 5 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕丙醯胺 (―)反式—N —〔 〔2 — (2，3 —二氫—1 ，4 —苯 並二噁烷—5 —基）環丙一 1—基〕甲基〕乙醯胺 (―)反式—N —〔 〔2 —（2，3 -二氫 一1 ，4 —苯 並二噁烷一 5 -基）環丙一 1 一基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 及 (一）反式—N —〔 〔2 — (2，3 —一氫—1 ’ 4 —本 並二噁烷一 5 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺。 1 3 .如申請專利範圍第3項之化合物或其藥學上可接 受的溶劑化物，其中X爲C Η，Y爲C R 3，Z爲氧。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ~ • ^ 0 ·ϋ β§β ϋ· n n I νϋ J 、 n 1 1 n ί Μκβ ·ϋ I ^ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 476758 Λ 8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之化合物或其藥學上 可接受的溶劑化物，它係選自下列群體： (一）一反式一 N-〔 〔2 —（2 -苯並呋喃〜4 一基） 環丙-1-基〕甲基〕環丙烷羧醯胺 (一）一反式—N -〔 〔2 -（2 -苯並咲喃一 4〜基） 環丙—1 一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N —〔 〔2 -（2 —甲基一苯並呋喃一 4〜基）環 丙一1一基〕甲基〕乙醯胺 反式一 N -〔 〔2 -（2 —甲基一苯並呋喃一 4〜基）環 丙—1 一基〕甲基〕丙醯胺 反式一 N —〔 〔2 —（2 —甲基一苯並呋喃一 4〜基）環 丙一1一基〕甲基〕丁醯胺 反式一 N -〔〔2 -（2 —苯並咲喃一 4 一基）環丙一 1 一基〕甲基〕乙醯胺 反式一 N -〔〔2— (2 -苯並咲喃一 4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕丙醯胺 反式—N -〔 〔2 -（2 -苯並咲喃—4 —基）環丙一 1 一基〕甲基〕丁醯胺 反式一 N - [ ( 2 一（2 —苯並咲喃一 4 一基）環丙—1 一基〕甲基〕2 —甲基丙_胺及 反式一 N -〔〔 2 -（ 2 -苯並咲喃一 4 一基）環丙一 1 -基〕甲基〕環丙烷羧醯胺。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之化合物或其藥學上 可接受的溶劑化物，它係選自下列群體： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 1〇 · 丨丨17!#! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 476758 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 反式一 N —〔 〔2 -（2 —甲基—苯並呋喃一 4 —基）環 丙一1 一基〕甲基〕乙醯胺 反式一 N —〔 〔2 —（2 —甲基—苯並呋喃一 4 一基）環 丙一1一基〕甲基〕丙醯胺 反式—N -〔 〔2— (2 —甲基一苯並咲喃—4 —基）¾ 丙一1一基〕甲基〕丁醯胺及 反式—N-〔〔2— (2 —苯並呋喃—4—基環丙—1 一基〕甲基〕丙醯胺。 1 6 . —種用來治療需治療睡眠失調病人之藥學組成 物，它含投予該病人治療劑量之申請專利範圍第1項的化 合物。 1 7 . —種用來治療患有與畫夜節律相關疾病病人之 藥學組成物，它含投予該病人治療劑量之申請專利範圍第 1項的化合物。 . 丨—ϋ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «II — — #! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11-