JPH08176080A - 新規なメラトニン作動薬 - Google Patents

新規なメラトニン作動薬

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JPH08176080A
JPH08176080A JP7265154A JP26515495A JPH08176080A JP H08176080 A JPH08176080 A JP H08176080A JP 7265154 A JP7265154 A JP 7265154A JP 26515495 A JP26515495 A JP 26515495A JP H08176080 A JPH08176080 A JP H08176080A
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propyl
butanamide
alkyl
butyl
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Katherine S Takaki
エス タカキ キャスリーン
George N Karageorge
エヌ カラジョージ ジョージ
Daniel J Keavy
ジェイ キーヴィ ダニエル
Michael F Parker
エフ パーカー マイケル
Brett T Watson
ティー ワトソン ブレット
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラトニン作動性の増大した新規なメラトニ
ン作動薬の提供。 【解決手段】 フェニル環にメタアルコキシ置換基を有
するフェニルアルカニル又はフェニルアルキル置換カル
ボキシアミド及び尿素を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤特性及び生体
影響特性を有する新規なＮ−（フェニルアルキル）アミ
ド及び尿素誘導体、その製法、医薬製剤及び使用に関す
る。詳細には、本発明は、フェニル環にメタアルコキシ
置換基を有するＮ−（フェニルアルキル）アミド及び尿
素に関する。これらの化合物は、ある種の臨床疾患を治
療するのに有効となるメラトニン特性を有する。
【０００２】
【従来の技術】メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキ
シトリプタミン）は、主に松果腺によって合成及び分泌
されるホルモンである。メラトニンレベルは周期的サー
カディアンパターンを示し、最高レベルは概日明暗周期
の暗期中に生じる。メラトニンは、光周期性情報の導入
に関与しかつ光周期性哺乳動物における生殖、体重及び
代謝の調節、サーカディアンリズムの制御及び網膜生理
学の調節を含む脊椎動物における種々の神経及び内分泌
機能を変えるものであると考えられている。最近の証拠
は、メラトニンがその生物学的効果を特定のレセプター
を介して示すことを証明するものである。生物学的に活
性な放射能標識作動薬[125I]−２−ヨードメラトニンを
使用することにより、様々な種のＣＮＳにおいて高親和
性メラトニンレセプターが同定された。カエル皮膚黒色
素胞からクローン化されたその１つの高親和性メラトニ
ンレセプター配列が報告された(Ebisawaら, Proc. Nat
l. Acad. Sci. 91:6133-6137, 1994)。哺乳動物脳にお
いて、オートラジオグラフィー実験により、メラトニン
レセプターがわずかな特定組織に対して分布しているこ
とが明らかになった。密接に関連した種間でさえメラト
ニンレセプター分布に著しい差があるが、一般に最大結
合部位密度は視床下部の不連続核に存在する。ヒトにお
いては、視床下部内で特異的な[125I]−２−ヨードメラ
トニンは視交差上核に完全に局在し、メラトニンレセプ
ターがヒト生物時計内に位置することが強く示唆され
る。
【０００３】外因性メラトニン投与が、ラットにおいて
サーカディアンリズムに同調することが見出された(Cas
soneら, J. Biol. Rhythms, 1:219-229, 1986)。ヒトに
おいて、サーカディアンリズムの非同調に起因すると考
えられるジェットラグ関連睡眠障害を治療するためにメ
ラトニン投与が用いられた(Arendt ら, Br. Med. J.29
2:1170, 1986) 。更に、ヒトにおいて睡眠を誘導するた
めにメラトニンの単投与を行うことが Wurtmanの国際出
願第94/07487号で特許請求された。即ち、メラトニン作
動薬は、睡眠障害及び他の時間生物学的障害に特に有効
でなければならない。また、メラトニン作動薬は、メラ
トニンレセプター相互作用のいっそうの研究及びメラト
ニン活性によって罹患した症状、例えば、うつ病、ジェ
ットラグ、ワークシフト症候群、睡眠障害、緑内障、生
殖、癌、免疫疾患及び神経内分泌疾患の治療に有効であ
る。メラトニンの単純なインドール誘導体自体は別とし
て、種々の二環構造が調製され、メラトニンリガンドと
しての使用が開示された。一般に、これらの二環アミド
構造は、下記のように表される。
【０００４】
【化２】
【０００５】（式中、Ｚはアミド基に２つの炭素架橋に
よって結合したアリール又はヘテロアリール系であ
る。） 個々の具体例は次のものである。Yousらの欧州
特許出願第527 687A号には、メラトニンリガンドとして
下記のアリールエチルアミン１が開示されている。
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ａｒ′は、特に、置換又は無置換
ベンゾ [ｂ] チオフェン−３−イル、ベンズイミダゾー
ル−１−イル、ベンゾ [ｂ] フラン−３−イル、1,２−
ベンズイソキサゾール−３−イル、1,２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル又はインダゾール−３−イルであ
り；Ｒ1 は、特に、アルキル又はシクロアルキルであ
り；Ｒ2 は水素又は低級アルキルである。） Horn & Dubocovichの欧州特許出願第420 064A号には、
メラトニンリガンドとして下記の２−アミドテトラリン
２が開示されている。
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｒ1 は、特に、水素、低級アルキ
ル又は低級アルコキシルであり；Ｒ2は、特に、水素、
ハロゲン又は低級アルコキシルであり；Ｒ3 は、特に、
水素又は低級アルキルであり；Ｒ4 は、特に、低級アル
キル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ5 は
水素、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、低
級アルキル又はアルキルアリールである。） Yousらの欧州特許出願第506 539A号には、下記のメラト
ニンリガンド３が特許請求されている。
【００１０】
【化５】
【００１１】〔式中、Ａは酸素又はイオウであり；Ｘは
メチレン又は結合であり；ＲはＨ又はｐが１でありかつ
Ｂが下記の基４によって定義される場合には低級アルキ
ルである。
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒ1 は水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ2 は、特に、水素、低級アルキル又はシクロアル
キルである。） また、Ｒはｐが０又は１でありかつＢ
が低級アルコキシである場合には基４によって定義され
る。〕また、数種のナフタレン誘導体がメラトニンリガ
ンドとして開示された。Andrieuxらの欧州特許出願第44
7 285A号には、下記のアミドアルキルナフタレン５が開
示されている。
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒは低級アルキルであり；Ｒ1 は
水素又は低級アルキルであり；Ｒ2 は、特に、水素、低
級アルキル又はシクロアルキルである。） Yousらの欧州特許出願第562 956A号には、下記のアミド
及び尿素ナフタレン誘導体６が開示されている。
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中、Ｒは水素又はＯＲ4 であり、Ｒ4
は、特に、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロ
アルキルアルキルであり；Ｒ1 は水素又はＣＯＯＲ5 で
あり、Ｒ5 は水素又はアルキルであり；Ｒ2 は水素又は
アルキルであり；ＸはＮＨ又は結合であり；Ｒ3 は、特
に、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルであ
る。） Lesieurらの欧州特許出願第530 087A号には、下記のナ
フチルエチルウレア及びナフチルエチルチオウレア７が
開示されている。
【００１８】
【化９】
【００１９】（式中、Ｒは水素又はＯＲ3 であり、Ｒ3
は、特に、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであ
り；Ｒ1 は水素又は低級アルキルであり；Ｘは酸素又は
イオウであり；Ｒ2 は、特に、低級アルキル又はシクロ
アルキルである。） Langloisらのオーストラリア特許出願第48729/93号に
は、メラトニン作動リガンドとして下記のアリールアル
キル（チオ）アミド８が開示されている。
【００２０】
【化１０】
【００２１】〔式中、Ｒ1 は水素又は低級アルキルであ
り；Ｒ2 は水素、ハロゲン又は低級アルキルであり；Ｒ
3 及びＲ4 は、特に、水素、ハロゲン又は低級アルキル
を含む同一又は異なる基であり；Ｒ5 は水素又は低級ア
ルキルであり；及びＲ6 は下記の基である。
【００２２】
【化１１】
【００２３】（式中、Ｘはイオウ又は酸素であり、Ｒ7
は、特に、低級アルキル又はアルケニルである。）〕そ
の開示には、発明者らが『メラトニン作動系に関して極
めて顕著な活性をもった、ベンゼン環のアルキル（チ
オ）アミド鎖に関して特にオルト位にヒドロキシル基又
はアルコキシ基が置換したアリールアルキル（チオ）ア
ミド構造を有する新規な化合物を発見したが、これらの
特性はアルキル（チオ）アミド鎖に関してメタ又はパラ
位に置換された化合物とは遭遇しない』ことが明記され
ている。CopingaらのJ. Med. Chem., 1993, 36, p.2891
には、下記の構造９を有するアミドメトキシテトラリ
ン及びそれらのメラトニン作動特性が論じられている。
【００２４】
【化１２】
【００２５】（式中、Ｒ1 はＨ又はＯＣＨ3 であり、Ｒ
2 はアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル又はフ
ェニルである。） 比較実験において、 Copingaらは、下記の化合物１０の
[125I]−２−ヨードメラトニン結合特性が著しく低かっ
たことを示した。
【００２６】
【化１３】
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】前記開示は、本発明の
新規なメラトニン作動性フェニルアルキルアミド又は尿
素を教示も示唆もしていない。本発明の新規な化合物
は、アリール環についてメタ置換及び好ましくはアミド
官能基に対してＣ3 又はＣ4 架橋により従来技術と比べ
て増大したメラトニン作動活性を示すものである。
【００２８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記式Ｉ
で表される新規なメラトニン作動薬群を発見した。
【００２９】
【化１４】
【００３０】（式中、Ｒ1 ＝Ｃ1-3 アルキル、アリル、
Ｃ3-6 シクロアルキル置換Ｃ1-4 アルキル；Ｒ2 ＝水
素、ハロゲン又はＣ1-4 アルコキシ；Ｒ3 ＝水素又はＣ
1-4 アルキル；Ｒ4 ＝Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキル
置換アミノ、カルボン酸置換Ｃ1-4 アルキル又はＣ3-6
シクロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ3-6シクロアルキル又は直鎖又は分枝鎖Ｃ2-4 ア
ルケニル；Ａ＝直鎖Ｃ2-4 アルカンジイル又はアルケン
ジイル、但し、Ｘが結合の場合、Ａは−ＣＨ2 ＣＨ2 −
ではない；及びＸ＝共有結合又は酸素。） 本発明のメラトニン作動薬は、類似の薬剤よりいくつか
の利点を有する。ウサギ壁皮質に見出されるメラトニン
結合部位に親和性を示す試験において良好に作用する。
これらの化合物の多くは、メラトニン結合のＩＣ50値２
５０nM以下を有する。更に、これらの化合物は、メラト
ニンのように、ある種の細胞においてｃＡＭＰのホルス
コリン刺激蓄積を遮断する能力を有する作動薬である。
更に、『皿における時計』試験、すなわち体内のサーカ
ディアンリズムを緩和する点での薬剤有効性の指標にお
いて活性であることを示すものが幾つかあった。これら
の及び他の利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲を検
討した後に明らかになるであろう。本明細書に記載され
るメラトニン作動薬は下記式Ｉで表される。
【００３１】
【化１５】
【００３２】（式中、Ｒ1 ＝Ｃ1-3 アルキル、アリル、
Ｃ3-6 シクロアルキル置換Ｃ1-4 アルカンジイル；Ｒ2
＝水素、ハロゲン又はＣ1-4 アルコキシ；Ｒ3 ＝水素又
はＣ1-4 アルキル；Ｒ4 ＝Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アル
キル置換アミノ、カルボン酸置換Ｃ1-4 アルキル又はＣ
3-6 シクロアルキル、Ｃ1-4 アルコキシ置換Ｃ1-4 アル
キル、Ｃ3-6シクロアルキル又は直鎖又は分枝鎖Ｃ2-4
アルケニル；Ａ＝直鎖Ｃ2-4 アルカンジイル又はアルケ
ンジイル、但し、Ｘが結合の場合、Ａは−ＣＨ2 ＣＨ2
−ではない；及びＸ＝共有結合又は酸素。）
【００３３】『ハロゲン』は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩを
意味する。『アルコキシ』は、分枝鎖又は直鎖アルキル
オキシを意味する。『アミノ』は、ＮＲ5 Ｒ6 を意味
し、Ｒ5 及びＲ6 は各々独立して水素又はＣ 1-4 アルキ
ルである。『カルボン酸置換Ｃ1-4 アルキル又はＣ3-6
シクロアルキル』は、非環状ＣmＨ2mＣＯＯＨ又は環状
Ｃm'Ｈ(2m'-2) ＣＯＯＨを意味し、ｍは１〜４であり、
ｍ’は３〜６である。『Ｃ1-4 アルコキシ置換Ｃ1-4 ア
ルキル』は、アルキル及びアルカンジイル部分が双方と
も炭素原子１〜４個を含む１価のアルキル−Ｏ−アルカ
ンジイル基を示すものである。『アルカンジイル』は、
炭素及び水素のみを含む２価の飽和基である。『アルケ
ンジイル』は、１つのエチレン不飽和部位を含む２価の
シス又はトランス配置エチレン基を意味する。Ｘが直接
結合である場合、Ａはエチレン（ＣＨ2 ＣＨ2)部分であ
ることはできない。
【００３４】
【発明の実施の形態】ある好適実施態様においては、式
ＩＩの化合物が用いられる。式ＩＩは下記の式で表され
る。
【００３５】
【化１６】
【００３６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は上記で定義
した通りであり、ｎ＝１又は２。）１つの好ましい化合
物群は、Ｒ1 Ｏがメトキシ基であるものである。また、
Ｒ2がフルオロ又はクロロである式ＩＩの化合物が好ま
しい。これらの好ましい化合物としては、下記のものが
挙げられる。Ｎ− [３−（３−プロポキシフェニル）プ
ロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフェ
ニル）プロピル] シクロプロパンカルボキシアミド；Ｎ
− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] ブタンア
ミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル]
−Ｎ′−エチル尿素；Ｎ− [３−（３−メトキシフェニ
ル）プロピル] −２−メチルプロパンアミド；Ｎ− [３
−（３−メトキシフェニル）プロピル] プロペンアミ
ド；Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] −
２−メトキシアセトアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシ
フェニル）プロピル] プロパンアミド；Ｎ− [３−（３
−メトキシフェニル）プロピル] アセトアミド；
【００３７】Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシ
フェニル）プロピル] シクロプロパンカルボキシアミ
ド；Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニ
ル）プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（２−フルオ
ロ−５−メトキシフェニル）プロピル] −２−メチルプ
ロパンアミド；Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキ
シフェニル）プロピル] アセトアミド；Ｎ− [３−（４
−クロロ−３−メトキシフェニル）プロピル] シクロプ
ロパンカルボキシアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフ
ェニル）プロピル] −２−メチルプロペンアミド；Ｎ−
[４−（３−メトキシフェニル）ブチル] −Ｎ′−メチ
ル尿素；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル]
−Ｎ′−エチル尿素；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニ
ル）ブチル] ブタンアミド；Ｎ− [４−（３−メトキシ
フェニル）ブチル] プロパンアミド；Ｎ− [４−（３−
メトキシフェニル）ブチル] シクロプロパンカルボキシ
アミド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル]
アセトアミド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブ
チル] −２−メチルプロパンアミド；
【００３８】Ｎ− [３−（2,５−ジメトキシフェニル）
プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフ
ェニル）プロピル] −Ｎ′−メチル尿素；Ｎ− [３−
（2,５−ジメトキシフェニル）プロピル] シクロプロパ
ンカルボキシアミド；Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフ
ェニル）プロピル] シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ− [３−（3,５−ジメトキシフェニル）プロピル] ブ
タンアミド；Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフェニル）
プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−エトキシフ
ェニル）プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−シ
クロプロピルメトキシフェニル）プロピル] ブタンアミ
ド；Ｎ− [３−（2,３−ジメトキシフェニル）プロピ
ル] ブタンアミド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニ
ル）ブチル] シクロブタンカルボキシアミド；及びＮ−
[３−（３−メトキシフェニル）プロピル] ペンタミ
ド。他の好適実施態様においては、式ＩＩＩの化合物が
用いられる。式ＩＩＩは下記の式で表される。
【００３９】
【化１７】
【００４０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ4 は上記で定義
した通りであり、Ｙは−ＯＣＨ2 −又はシス又はトラン
ス配置エテンジイルである。） １つの好ましい化合物
群は、Ｒ1 Ｏがメトキシ基であるものである。また、Ｒ
2 がフルオロ又はクロロである式ＩＩＩの化合物が好ま
しい。これらの好ましい化合物としては、下記のものが
挙げられる。トランス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）−２−プロペニル] −２−メチル
プロパンアミド；シス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）−２−プロペニル]−２−メチル
プロパンアミド；シス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）−２−プロペニル]ブタンアミ
ド；Ｎ− [２−（３−メトキシフェノキシ）エチル] ブ
タンアミド；及びＮ− [２−（３−メトキシフェノキ
シ）エチル] シクロプロパンカルボキシアミド。
【００４１】更に、式Ｉの化合物は、また、その薬学的
に許容しうる溶媒和物、特に水和物を全て包含する。本
発明は、また、式Ｉのある化合物において構造上の非対
称の結果として生じる幾何異性体及び光学異性体を包含
する。個々の異性体の分離は、当業者に周知の種々の方
法を適用することにより達成される。本発明の化合物
は、次の手法の１以上を用いて調製される。 合成経路及び手順 Ａ．最終アシル化誘導体の合成 本明細書に記載される誘導体の全ての製法は、適切なア
ミンのアシル化を含むものである。ほとんどの場合、そ
のアシル化は合成順序の最終工程であり、下記に示され
る一般手順の１つを用いて達成される。
【００４２】
【化１８】
【００４３】一般手順Ａ： ５℃における無水アセトニ
トリル（２０ml）中のアミン（4.５４ミリモル）及び微
粉状炭酸カリウム（5.００ミリモル）の磁気的攪拌懸濁
液に乾燥アセトニトリル（５ml）中の適切な塩化アシル
（5.００ミリモル）の溶液を滴下した。この懸濁液を５
℃で0.５時間攪拌し、室温に温め、２４時間攪拌した。
この懸濁液を氷（５０ｇ）に注ぎ、５％水酸化ナトリウ
ム溶液（１００ml）及びジクロロメタン（１００ml）で
処理した。層を分離し、水層を新たなジクロロメタン
（３×７５ml）で逆抽出し、合わせた有機分を５％塩酸
溶液（２×２００ml）、５％水酸化ナトリウム溶液（２
×２００ml）、水（２００ml）、飽和食塩水（２００m
l）で洗浄し、乾燥（Ｋ2 ＣＯ3)し、ろ過し、減圧下で
濃縮した。または、過剰の炭酸カリウム（３〜５当量）
を用いて反応を行い、セライトで単純にろ過し減圧下で
濃縮することにより処理した。
【００４４】一般手順Ｂ： ５℃における１５mlの無水
塩化メチレン中のアミン（4.０２ミリモル）の磁気的攪
拌溶液に乾燥ジクロロメタン（５ml）中の適切なイソシ
アネート（4.５０ミリモル）の溶液を滴下した。この溶
液を５℃で0.５時間攪拌し、室温に温め、４８時間攪拌
した。この懸濁液を氷（５０ｇ）に注ぎ、５％水酸化ナ
トリウム溶液（１００ml）及びジクロロメタン（１００
ml）で処理した。層を分離し、水層を新たなジクロロメ
タン（３×７５ml）で逆抽出し、合わせた有機分を５％
塩酸溶液（２×２００ml）、５％水酸化ナトリウム溶液
（２×２００ml）、水（２００ml）、飽和食塩水（２０
０ml）で洗浄し、乾燥（Ｋ2 ＣＯ3)し、ろ過し、減圧下
で濃縮した。または、トルエン中室温で反応を行い、減
圧下で単純に濃縮することにより処理した。
【００４５】一般手順Ｃ： 室温における１２５mlのＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 中のアミン（１２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（１3.２ミリモル）の溶液に
適切な酸塩化物（１２ミリモル）を加えた。得られた混
合液を室温で一晩攪拌し、次いで水とＣＨ2 Ｃｌ2 に分
配した。相を分離し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×１００
ml）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×２００
ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮した。 Ｂ．アミン前駆体の合成 上記アシル化手順に用いたアミン前駆体を下記に示され
るように調製した。１．３炭素鎖アミンの合成 ３炭素結合鎖を含むほとんどの必要なアミンは、適切な
ベンズアルデヒド誘導体で開始する以外は３−メトキシ
フェンプロピルアミンの製法の下記に示される経路と同
様に調製した。出発ベンズアルデヒドは、Furlano, D.
C.; Calderon, S.N.; Chen, G.; Kirk, K.L. J. Org. C
hem. 1988, 53, 3145-3147 に記載されている方法によ
って調製された３−メトキシ−６−フルオロベンズアル
デヒドを除いて市販のものとした。
【００４６】
【化１９】
【００４７】トランス−３−（３−メトキシフェニル）
−２−プロペンニトリル： 室温における４５０mlのＴ
ＨＦ中のＮａＨ（7.０ｇ、１７６ミリモル、油を除去す
るためにヘキサンで洗浄）の懸濁液にジエチルシアノメ
チルホスホネート（２8.６ml、１７６ミリモル）を加
え、得られた混合液を室温で３０分間攪拌した。５０ml
のＴＨＦ中のｍ−アニスアルデヒド（２0.０ｇ、１４０
ミリモル）の溶液を加え、得られた混合液を室温で一晩
攪拌し、混合液の底に濃厚な褐色油状物を生成した。粗
反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3 飽
和水溶液と塩化メチレンに分配した。有機相を分離し、
水相を塩化メチレンで抽出した。次いで、合わせた有機
相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２
7.６ｇの褐色油状物（粗生成物収率９９％）を得、これ
を精製せずに用いた。1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.40(m, 2
H), 6.92-7.05(m, 3H), 5.86(d, J=24 Hz, 1H), 3.85
(s, 3H)。
【００４８】３−（３−メトキシフェニル）プロピルア
ミン： ２００mlのＥｔＯＨ及び３０mlのＣＨＣｌ3 中
のトランス−３−（３−メトキシフェニル）−２−プロ
ペンニトリル（２7.６ｇ、１７３ミリモル）及びＰｔＯ
2(2.７６ｇ）の混合液をパール装置で５０〜６０ｐｓｉ
Ｈ2 の気圧下室温で一晩振盪した。反応混合液をセライ
トでろ過し、減圧下で濃縮して褐色固形物を得、これを
ＣＨ2 Ｃｌ2 と１N ＮａＯＨに分配した。有機相を分離
し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2(３×１００ml）で抽出した。次
いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、
減圧下で濃縮して２4.２ｇの所望の生成物を黄色油状物
として得た（収率８５％）。1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.2
2(m, 1H), 6.70-6.80(m, 3H), 3.80(s, 3H), 2.72(t, J
=6.0 Hz, 2H), 2.58-2.65(m, 2H), 1.70-1.85(m, 2H)。２．４−（３−メトキシフェニル）ブチルアミンの合成 ４炭素鎖誘導体の全てに必要なアミン前駆体を下記に示
される経路により調製した。
【００４９】
【化２０】
【００５０】３−（３−メトキシフェニル）プロパン−
１−オ−ル： 室温における1.００リットルの無水テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の３−（３−メトキシフェ
ニル）プロピオン酸（７1.３８ｇ、３９6.０ミリモル）
の磁気的攪拌溶液にボラン−硫化ジメチルの溶液（ＴＨ
Ｆ中2.０M 、６８０ミリモル）を滴下し、１時間攪拌
し、２時間加熱還流し、室温に冷却し、１２時間攪拌し
た。この溶液を氷（３００ｇ）に注ぎ、６N ＮａＯＨ
（５００ml）で処理し、１時間攪拌した。この懸濁液を
ジエチルエーテル（５００ml）で処理し、層を分離し、
水層を新たなジエチルエーテル（２×４００ml）で抽出
した。合わせた有機抽出液を水（５００ml）、塩化ナト
リウム飽和溶液（２×５００ml）で洗浄し、乾燥（Ｋ2
ＣＯ3)し、ろ過し、減圧下で濃縮して透明な液体を得
た。クーゲルロール(Kugelrohr) 蒸留（0.１torr、１２
０℃）により６3.８９ｇ（９７％）のアルコールを得
た。1H NMR(CDCl3) δ7.21(t, J=8 Hz, 1H), 6.81-6.72
(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 2.68(t,
J=8 Hz, 2H), 1.95-1.85(m, 2H), 1.40(bs, 1H)。
【００５１】ヨウ化３−（３−メトキシフェニル）プロ
ピル： ５℃における無水アセトニトリル（３００ml)/
無水ジエチルエーテル（６００ml）中の３−（３−メト
キシフェニル）プロパン−１−オール（６2.４８ｇ、３
７5.９ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１２8.６
ｇ、４９0.４ミリモル）及びイミダゾール（３5.５３
ｇ、５１6.７ミリモル）の磁気的攪拌溶液をヨウ素（１
３6.２０ｇ、５３6.６ミリモル）で少しずつ処理した。
最後の添加で黄色懸濁液が橙色に変わった。その懸濁液
を４５分間攪拌し、ろ過し、ケークを新たなジエチルエ
ーテル（３００ml）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で
３００mlまで濃縮し、ジエチルエーテル（２００ml）で
希釈した。得られた橙色溶液をチオ硫酸ナトリウム飽和
溶液（２×５００ml）、硫酸第二銅飽和溶液（２×５０
０ml）、食塩水（２×５００ml）で洗浄し、ろ過し、減
圧下で濃縮した。残留物にヘキサン（３００ml）を加
え、ろ過し、減圧下で濃縮した。クーゲルロール蒸留
（0.１torr、１２０℃）により所望の生成物を黄色液体
として得た（８8.１０ｇ、８５％）。1H NMR(CDCl3) δ
7.20(t, J=8 Hz, 1H), 6.81-6.73(m, 3H), 3.81(s, 3
H), 3.17(t, J=8 Hz, 2H), 2.70(t, J=8 Hz, 2H), 2.14
(quint, J=8 Hz, 2H) 。
【００５２】４−（３−メトキシフェニル）ブチロニト
リル： 無水メチルスルホキシド（６５ml）中のシアン
化ナトリウム（１3.６５ｇ、２６５ミリモル）の磁気的
攪拌懸濁液にヨウ化３−（３−メトキシフェニル）プロ
ピル（６6.２５ｇ、２４０ミリモル）を４５℃より低い
温度を保持するのに十分な速度で滴下した。その懸濁液
を９０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、氷（１０００
ｇ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５００ml）で処理し、
相を分離し、水性部分をジエチルエーテル（２×３００
ml）で逆抽出した。合わせた有機抽出液を水（３×５０
０ml）、６N ＨＣｌ（５００ml）、食塩水（５００ml）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、ろ過し、減圧下で透
明な液体まで濃縮した。クーゲルロール蒸留（0.１tor
r、１２０℃）により所望の生成物を透明な液体として
得た（３7.６２ｇ、８９％）。1H NMR(CDCl3) δ7.25
(t, J=8 Hz, 1H), 6.78-6.69(m, 3H), 3.80(s, 3H), 2.
75(t, J=8 Hz, 2H), 2.31(t, J=8 Hz, 2H), 1.98(quin
t, J=8 Hz, 2H) 。
【００５３】４−（３−メトキシフェニル）ブチルアミ
ン： 窒素を流したパールのビンに1.０ｇまでのラネー
ニッケル（Ｈ2 Ｏ中５０％懸濁液）、エタノール（１２
５ml）、水酸化アンモニウム（３０ml）及びエタノール
（１５０ml）中の４−（３−メトキシフェニル）ブチロ
ニトリル（8.４９ｇ、４8.４ミリモル）の溶液を加え
た。そのビンに水素（６０ｐｓｉ）を充填し、３日間揺
り動かした。この懸濁液をセライトでろ過し、ケークを
新たなエタノール（４００ml）ですすぎ、合わせたろ液
を減圧下で濃縮した。得られた懸濁液をジクロロメタン
（２００ml）及び水（２００ml）で処理し、層を分離
し、水性部分を新たなジクロロメタン（２×１５０ml）
で逆抽出した。合わせた有機分を塩化ナトリウム飽和溶
液（３００ml）で洗浄し、乾燥（Ｋ2 ＣＯ3)し、ろ過
し、減圧下で濃縮した。クーゲルロール蒸留（0.１tor
r、１２０℃）により所望の生成物を透明な液体として
得（6.７７ｇ、７８％）、これは前に報告したものと分
光学的に同一であった。Venit, J.J.;DiPierro, M.; Ma
gnus, P. J. Org. Chem. 1989, 54, 4298-4301 。1H NM
R(CDCl3) δ7.20(t, J=8 Hz, 1H), 6.79-6.70(m, 3H),
3.80(s, 3H), 2.75-2.68(m, 2H), 2.61(t, J=8 Hz, 2
H), 1.82-1.45(m, 6H) 。３．シス及びトランス−３−（２−フルオロ−５−メト
キシフェニル）アリルアミンの合成 オレフィン誘導体の調製に用いられるアリルアミンを下
記に示される経路により調製した。
【００５４】
【化２１】
【００５５】シス−２− [３−（２−フルオロ−５−メ
トキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル] イソイ
ンドール−1,３−ジオン： ＴＨＦ（４００ml）中のＮ
ａＨ（3.８８ｇ、９７ミリモル）及び２−フルオロ−５
−メトキシベンズアルデヒド（１0.０ｇ、６５ミリモ
ル）の冷却（０℃）懸濁液を、Ｎ2 下ビニルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（３1.２ｇ、８4.５ミリモル）
及びフタルイミドカリウム（１5.６５ｇ、８4.５ミリモ
ル）の混合液で処理した。次いで、反応液を４５℃まで
１時間徐々に加熱した後、室温で１８時間放置した。暗
色溶液に５％クエン酸（２５ml）を加えて反応を停止
し、次いでＨ2 Ｏ（８００ml）で希釈した。その懸濁液
をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機分を合わせ、５％
クエン酸（３×）、Ｈ2 Ｏ（１×）、食塩水で洗浄し、
Ｋ2 ＣＯ3 で乾燥した。粗油状物をシリカゲル（トルエ
ン−２％ＭｅＯＨ／トルエン）を通して純粋な材料をシ
ス／トランス混合物（ＮＭＲに基づき６０／４０）とし
て得た。熱エタノールで再結晶することによりシス化合
物を分離して標記シス異性体、2.０８ｇを白色固形物、
１０％として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ3.82(s,
3H), 4.48(m, 2H), 5.76(m, 1H), 6.56(d, J=12.0 Hz,
1H), 6.70-7.05(m, 3H), 7.68-7.86(m, 4H); MS m/e 31
1; 元素分析 C18H14NO3F 0.12(EtOH)計算値: C, 68.9
5; H, 4.78; N, 4.37; 実測値: C, 69.23; H, 4.92; N,
4.37。
【００５６】トランス−２− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−イル] イ
ソインドール−1,３−ジオン： シス−２− [３−（２
−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロプ−２−エン
−１−イル] イソインドール−1,３−ジオンの合成から
母液のクーゲルロール蒸留により分離して標記化合物を
透明な油状物として得た、0.８０ｇ、４％。m.p. 118
°;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ3.74(s, 3H), 4.44(dd, J=
6.6, 1.2 Hz, 2H), 6.29(m, 1H), 6.67-6.93(m, 4H),
7.69-7.87(m, 4H); MS m/e 311; 元素分析 C18H14NO3F
計算値: C, 69.45;H, 4.53; N, 4.50; 実測値: C, 69.
52; H, 4.59; N, 4.43。
【００５７】シス−３−（２−フルオロ−５−メトキシ
フェニル）アリルアミン：ＥｔＯＨ（１００ml）中のシ
ス−２− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニ
ル）プロプ−２−エン−１−イル] イソインドール−1,
３−ジオン（2.００ｇ、6.４ミリモル）の攪拌溶液にヒ
ドラジン水和物（８８％)(1.００ｇ、１9.２ミリモル）
を徐々に加え、この溶液を５時間加熱還流した。得られ
た混合液を酸性（ｐＨ＜2.０)(１０N ＨＣｌ）にした
後、蒸気浴上で６０分間加熱した。この懸濁液を０℃ま
で冷却してヒドラジドを沈澱し、これをろ別し、次いで
ろ液をＨ 2 Ｏ（２０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）
で抽出した。水層を塩基性（５０％ＮａＯＨ）にし、Ｅ
ｔ2 Ｏ（３×）で抽出した。エーテル層を合わせ、食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して白色の粗ろ
う状物を得た。クーゲルロール蒸留で精製して標記化合
物を透明な油状物として得た、８００mg、７０％。 1H N
MR(300MHz, CDCl3) δ1.26(s, 2H, br), 3.421(m, 2H),
3.78(s, 3H), 5.81(m, 1H), 6.40(d, J=11.0 Hz, 1H),
6.62(m, 2H), 6.90(m, 1H) 。
【００５８】トランス−３−（２−フルオロ−５−メト
キシフェニル）アリルアミン：ＥｔＯＨ（４０ml）中の
トランス−２− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフ
ェニル）プロプ−２−エン−１−イル] イソインドール
−1,３−ジオン（６５０mg、2.１ミリモル）の攪拌溶液
にヒドラジン水和物（８８％)(３５８mg、6.３ミリモ
ル）を徐々に加え、この溶液を５時間加熱還流した。得
られた混合液を酸性（ｐＨ＜2.０)(１０N ＨＣｌ）にし
た後、蒸気浴上で６０分間加熱した。この懸濁液を０℃
まで冷却してヒドラジドを沈澱し、これをろ別し、次い
でろ液をＨ 2 Ｏ（２０ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２
×）で抽出した。水層を塩基性（５０％ＮａＯＨ）に
し、Ｅｔ2 Ｏ（３×）で抽出した。エーテル層を合わ
せ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮して白
色の粗ろう状物を得た。クーゲルロール蒸留で精製して
標記化合物を透明な油状物として得た、３８０mg、定量
的。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.49(s, 2H, br), 3.43
(m, 2H), 3.71(s, 3H), 5.75(m, 1H), 6.28(d, J=11.4
Hz, 1H), 6.65(m, 2H), 6.90(m, 1H)。 ４．２−（３−メトキシフェノキシ）エチルアミンの合
成：
【００５９】
【化２２】
【００６０】５００mlのアセトニトリル中の３−メトキ
シフェノール（１０ｇ、８１ミリモル）及びＫ2 ＣＯ
3(２２ｇ、１６２ミリモル）の懸濁液にクロロアセトニ
トリル（5.１ml、８１ミリモル）を加えた。得られた混
合液を還流温度で一晩攪拌し、セライトでろ過し、減圧
下で濃縮して所望のニトリルを褐色油状物として定量的
収量で得た。1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.21-7.29(m, 1
H), 6.50-6.65(m, 3H), 4.80(s, 2H), 3.80(s, 3H) 。
５００mlのメタノール中のニトリル（１２ｇ、７４０ミ
リモル、１０当量）及びＣｏＣｌ2 −６Ｈ2 Ｏ（３5.２
ｇ、１４８ミリモル、２当量）の溶液に水素化ホウ素ナ
トリウム（２８ｇ、７４ミリモル）を加え、室温で一晩
攪拌した。ＨＣｌを加えてこの反応を停止し、減圧下で
濃縮して黄色油状物を得、これをエーテルと水に分配し
た。水層を水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、エー
テル（３×２００ml）で抽出した。エーテル抽出液を食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮して5.８ｇ（４７％）の所望のアミンを黄色油状物
として得、これを精製せずに用いた。 Ｃ．他の合成スキーム 式Ｉの他の化合物を、下記スキームに略述されるように
調製した。 高級アルコキシ誘導体の製法：
【００６１】
【化２３】
【００６２】３− [３−（ヒドロキシフェニル）プロピ
ル] ブタンアミド： −７８℃における２００mlのＣＨ
2 ＣＨ2 中のＢＢｒ3(３０ミリモル）の混合液に５０ml
のＣＨ 2 ＣＨ2 中のＮ− [３−（３−メトキシフェニ
ル）プロピル] ブタンアミド（１０ミリモル）の溶液を
加えた。得られた反応混合液を一晩攪拌しながら徐々に
室温にした。水を加えてこの反応混合液を０℃に冷却
し、３N ＮａＯＨで中和した。次いで、この粗混合液を
水とＣＨ2 ＣＨ2 に分配し、有機相を分離した。水相を
ＣＨ2 ＣＨ2 （３×２００ml）で抽出し、合わせた有機
相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄
色油状物を収率８１％で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)
δ7.09-7.14(m, 1H), 6.65-6.71(m, 3H), 5.42(br s, 1
H), 3.23-3.30(m, 2H), 2.57(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.09
(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.80（五重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.
61(六重線, J=7.4 Hz, 2H), 0.91(t, J=7.3 Hz, 3H) ;
IR ( ニート) 1640, 1550cm-1; MS(DCI, イソブタン) m
/e 443 (MH+M), 222(MH) 。
【００６３】一般手順Ｄ：３− [３−（アルコキシフェ
ニル）プロピル] ブタンアミド： ＤＭＦ中上記で得ら
れたフェノール（1.０当量）、粉末状炭酸カリウム（3.
９当量）及び触媒量のＮａＩの混合液（最終濃度＝0.０
４〜0.０７M)に適切なアルキルハロゲン化物（1.７当
量）を加えた。得られた混合液を５０℃で１〜４時間加
熱し、次いで室温で一晩攪拌した。ある場合には、この
反応混合液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して粗物
質を得た。他の場合には、この反応混合液を減圧下で濃
縮し、残留物を水とＣＨ2 ＣＨ2 に分配した。水相を分
離し、ＣＨ2 Ｃｌ2で抽出した。次いで、合わせた有機
相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗
物質を得た。 カルボン酸誘導体の製法：
【００６４】
【化２４】
【００６５】投与 本発明の化合物は、メラトニン作動性治療を必要とする
患者に種々の方法で投与される。即ち、経口、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内、直腸、頬(buccal)、鼻内及び眼経
路を用いることができる。本発明の化合物の１種以上を
薬学的に許容しうる量の慣用的医薬賦形剤の１種以上と
混合して所望の経路によって投与されるべき製剤を製造
する。通常、そのような製剤は、担体又は希釈剤の１種
以上を含有する。有効な担体としては、患者又は宿主に
送達することができるように活性剤との混和性又は他の
適合性を有する固体、半固体及び液体が含まれる。適切
な担体としては、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、ミクロクリスタリン
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒド
ロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、鉱油等が挙げられる。混合物は実施可能である。
【００６６】他の有効な賦形剤としては、滑沢剤、湿潤
剤、ゲル化剤、乳化剤、保存剤、着色剤、香料、香味増
強剤、乾燥剤等が挙げられる。混合物を用いることがで
きる。通常、本発明の化合物を含む組成物は、活性化合
物を約0.１０〜約１０％及び賦形剤を９9.９〜９０％又
は他の適量を含有する。投薬レベルは、患者の要求及び
治療する医師の診断によって指示される。しかしなが
ら、通常、１日につき約0.１〜約１００mgの用量が睡眠
障害あるいはサーカディアンリズム障害を治療するのに
有効である。本発明の化合物は、ヒト患者が最適である
が、他の被検者、即ち、動物、好ましくは哺乳動物を治
療するために用いてもよい。
【００６７】個々の実施態様 本発明を構成する化合物、その調製方法及びその生物作
用は、例示のためだけに示されかつ本発明の範囲を制限
するものとして解釈されるべきでない下記実施例を検討
することから更に完全にわかるであろう。前記合成工程
を示すために用いられる下記実施例において、温度は℃
であり融点は補正していない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）
は、比較標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対す
る、百万分量中の絶対数（ｐｐｍ）で表されるケミカル
シフト（δ）で表したスペクトル特性である。1H NMRス
ペクトルデータにおいて種々のシフトについて報告され
る相対面積は、分子における具体的な官能基の水素原子
の数に相当する。重複度についてのシフトの種類は、幅
広い一重線（ｂｓ）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二
重線（ｄ）又は三重線（ｔ）として報告される。用いら
れる略語はＤＭＳＯ−ｄ 6(重水素化ジメチルスルホキシ
ド）、ＣＤＣｌ3(重水素化クロロホルム）であり、他は
慣用のものである。赤外線（ＩＲ）スペクトルは、官能
基同定値を有する吸収波数（ｃｍ-1) のみが記載され
る。ＩＲ測定は、膜として化合物ニートを用いて又は希
釈剤として臭化カリウム（ＫＢｒ）を用いて行われた。
元素分析は、重量％として報告される。特にことわらな
い限り、本明細書に挙げられた％は全て全組成物重量に
基づく重量％である。下記実施例は、式Ｉの化合物の調
製を詳細に記載するものである。材料及び方法双方の変
更が本明細書に開示される他の化合物の調製を可能にす
ることは当業者に明らかである。前記説明及び下記実施
例から、当業者は完全な程度まで本発明を用いることが
できると考えられる。
【００６８】
【実施例】
一般手順Ａで調製された式Ｉの化合物 実施例１ Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピ
ル] シクロプロパンカルボキシアミド 一般手順Ａにより合成。５０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率１８％の所望の生成物を白色固
形物として得た。m.p. 65-67℃；1H NMR(300MHz, CDC
l3) δ7.12-7.17(m,1H), 6.68-6.74(m, 3H), 6.26(bs,
1H), 3.73(s, 3H), 3.24(q, J=6, 12 Hz, 2H), 2.57(t,
J=9 Hz, 2H), 1.73-1.93(m, 2H), 1.28-1.36(m, 1H),
0.86-0.91(m, 2H), 0.62-0.68(m, 2H);13C NMR (75MHz,
CDCl3)δ173.7, 159.6, 143.2, 129.3, 120.7, 114.1,
111.2, 55.1, 39.3, 33.3, 31.1, 14.5, 6.9; IR (KB
r) 3300, 1640, 1550, 1260, 1040 cm-1; MS(DCI) m/e
234(MH+), 467(MH+M);元素分析C14H19NO2 * 0.03H2O 計
算値: C, 71.91; H, 8.22; N, 6.02; H2O, 0.23;実測
値: C, 71.56; H, 8.04; N, 6.02; H2O, 0.6。
【００６９】実施例２ Ｎ− [３−（３−メトキシフェ
ニル）プロピル] ブタンアミド 一般手順Ａにより合成。４０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率２６％の所望の生成物を油状物
として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.20-7.15(m, 1
H), 6.76-6.70(m,3H), 5.39(bs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.
30-3.23(m, 2H), 2.60(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.08(t, J=
7.2 Hz, 2H), 1.86-1.76(m, 2H), 1.62(六重線, J=7.3
Hz, 2H), 0.91(t, J=7.3 Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDC
l3) δ172.9, 159.7, 143.1, 129.4, 120.7, 114.1, 11
1.2, 55.1, 39.1, 38.8, 33.4, 31.2, 19.2, 13.8; IR
(KBr) 3294, 1644, 1552 cm -1; MS(DCI) m/e 471 (MH+
M), 236 (MH)。
【００７０】実施例３ Ｎ− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）プロピル] −２−メチルプロパン
アミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr, Ｔ＝１５０℃）により粗物質を精製して収率４７％
の所望の生成物を透明な油状物として得た。1H NMR(300
MHz, CDCl3) δ1.11(d, J=6.9 Hz, 6H), 1.79(五重線,
J=7.5 Hz, 2H), 2.29(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.
2 Hz, 2H), 3.26(五重線, J=6.9 Hz, 2H),3.74(s, 3H),
5.51(s, 1H), 6.66(m, 2H), 6.85(t, J=9.4 Hz, 1H);
IR(膜) 2968, 1646, 1546, 1500, 1468 cm -1; MS m/e
253; 元素分析 C14H20NO2F 計算値: C, 66.38; H, 7.9
6; N, 5.53; 実測値: C, 66.21; H, 8.00; N, 5.15。
【００７１】実施例４ Ｎ− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）プロピル] アセトアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr, Ｔ＝１７０℃）により粗物質を精製して収率４８％
の所望の生成物を透明な油状物として得た。1H NMR(300
MHz, CDCl3) δ1.76 (五重線, J=6.7 Hz, 2H), 1.93(s,
3H), 2.61(t, J=7.5 Hz, 2H), 3.23(q, J=6.9 Hz, 2
H), 3.73(s, 3H), 5.64(s, 1H), 6.64(m, 2H), 6.68(t,
J=5.8 Hz, 1H); IR (膜) 3300, 2968, 1646, 1500, 12
10 cm -1; MSm/e 225; 元素分析 C12H16NO2F 0.15H2O
計算値: C, 63.22; H, 7.21; N, 6.15; 実測値: C, 63.
17; H, 6.91; N, 6.39。
【００７２】実施例５ Ｎ− [３−（２−フルオロ−５
−メトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr, Ｔ＝１６５℃）により粗物質を精製して収率５５％
の所望の生成物を透明な油状物として得た。1H NMR(300
MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.60(q, J=7.2
Hz, 2H), 1.74 (五重線, J=7.5 Hz, 2H), 2.10(t, J=
7.7 Hz, 2H), 2.60(t, J=7.1 Hz, 2H), 3.26(q, J=6.8
Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 5.57(s, 1H), 6.66(m, 2H), 6.
86(t, J=6.8Hz, 1H); IR (NaCl膜) 3300, 2968, 1646,
1500, 1210 cm -1; MS m/e 253; 元素分析計算値: C, 6
6.38; H, 7.96; N, 5.53; 実測値: C, 66.05; H, 8.00;
N,5.40。
【００７３】実施例６ シス−Ｎ− [３−（２−フルオ
ロ−５−メトキシフェニル）プロプ−２−エニル] ブタ
ンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr, Ｔ＝１７８℃）により粗物質を精製して収率５８％
の所望の生成物を油状物として得た。1H NMR(300MHz, C
DCl3) δ0.94(t, J=6.0 Hz, 3H), 1.66(q, J=7.3 Hz, 2
H), 2.12 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.03(t, J
=9.3 Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 5.76(dt, J=6.9, 11.5 H
z, 1H), 6.48(d, J=11.5 Hz, 1H), 6.68(m, 2H), 6.88
(t, J=9.0 Hz, 1H); IR (NaCl 膜) 3290, 2962, 1643,
1545, 1494, 1466, 1426, 1204 cm -1; MS m/e 251; 元
素分析 C14H18NO2F 計算値: C, 66.91; H, 7.22; N, 5.
57; 実測値: C, 66.57; H, 7.23; N, 5.59。
【００７４】実施例７ シス−Ｎ− [３−（２−フルオ
ロ−５−メトキシフェニル）−２−プロペニル] −２−
メチルプロパンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr, Ｔ＝１７０℃）により粗物質を精製して収率４７％
の所望の生成物を透明な油状物として得た。1H NMR(300
MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.0 Hz, 6H), 2.33(五重線,
J=6.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00(t, J=9.2 Hz, 1
H), 5.55(s, 1H), 5.77(dt, J=6.9, 11.4 Hz, 1H), 6.4
8(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.68(m, 2H), 6.88(t, J=9.2 H
z, 1H); IR(膜) 3293, 2969, 1468, 1235, 1204 cm -1;
MS m/e 251; 元素分析 C14H18NO2F 0.15(H2O) 計算値:
C, 66.20; H, 7.26; N, 5.52; 実測値: C, 66.01; H,
7.27; N, 5.59。
【００７５】実施例８ Ｎ− [３−（2,５−ジメトキシ
フェニル）プロピル] ブタンアミド 一般手順Ａにより合成。５０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗
物質を精製して収率６０％の所望の生成物を白色半固形
物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ6.63-6.75(m,
3H), 5.84(bs, 1H), 3.73(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.19
(dd, J=6, 9 Hz, 2H), 2.58(t, J=6 Hz, 2H), 2.08(t,
J=9 Hz, 2H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.54-1.66(m, 2H),
0.89(t, J=7Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ172.8,
153.5, 151.5, 131.0, 116.2, 111.3, 111.1, 55.9, 5
5.6, 38.8, 38.7, 29.8, 27.3, 19.2, 13.7; IR (KBr)
3300, 1650, 1555, 1230, 1050 cm -1; MS (DCI)m/e 26
6 (MH+), 531 (MH+M) 。
【００７６】実施例９ Ｎ− [３−（３−メトキシフェ
ニル）プロピル] −２−メチルプロパンアミド 一般手順Ａにより合成。５０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率２０％の所望の生成物を黄色の
油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.09-7.1
7(m, 1H), 6.65-6.70(m, 3H), 6.16(bs, 1H), 3.70(s,
3H), 3.15(q, J=6, 6 Hz, 2H), 2.54(t, J=7 Hz, 2H),
2.21-2.34(m, 1H), 1.70-1.80(m, 2H), 1.05(d, J=7 H
z, 6H);13CNMR (75MHz, CDCl3)δ177.1, 159.6, 143.2,
129.3, 120.7, 114.1, 111.1, 55.0, 39.0, 35.4, 33.
2, 31.1, 19.2; IR (KBr) 3300, 1640, 1550, 1260, 10
40,775 cm-1; MS (DCI) m/e 236 (MH+), 471 (MH+M);
元素分析 C14H21NO2計算値:C, 71.46; H, 8.99; N, 5.9
5; 実測値: C, 71.26; H, 8.91; N, 5.86。
【００７７】実施例１０ Ｎ− [３−（３−メトキシフ
ェニル）プロピル] −２−メチルプロペンアミド 一般手順Ａにより合成。９０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率１１％の所望の生成物を無色の
油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.10-7.1
5(m, 1H), 6.65-6.72(m, 3H), 6.24(bs, 1H), 5.57(t,
J=0.9 Hz, 1H), 5.20-5.23(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.20
-3.30(m, 2H), 2.57(t, J=9 Hz, 2H), 1.76-1.89(m, 5
H) ;13C NMR(75MHz, CDCl3) δ168.5, 159.7, 143.2, 1
40.1, 129.4, 120.7, 119.2, 114.1, 111.3, 55.1, 39.
4, 33.5, 30.9, 18.6; IR (KBr) 3300, 1650, 1610, 15
30,1260, 1040 cm -1; MS (DCI) m/e 234 (MH+), 467
(MH+M); 元素分析 C14H19NO2/0.05 H2O 計算値: C, 71.
77; H, 8.22; N, 5.98; H2O, 0.42;実測値: C, 71.37;
H, 8.24; N, 5.63; H2O, 0.05 。
【００７８】実施例１１ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] ブタンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr）により生成物を透明な油状物として６４％の収率で
得た。 IR(膜) 3296, 2936, 1644, 1602, 1584,1550, 1
262, 1044, 780 cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.16(dd
d, J=7.9, 7.9,1.3 Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 6.69
(s, 1H), 5.55(bs, 1H), 3.76(s, 3H), 3.23(td, J=7.
0, 6.8 Hz, 2H), 2.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.09(t, J=
7.4 Hz, 2H), 1.65-1.44(m, 6H), 0.90(t, J=7.4 Hz, 3
H); MS m/z 250 (M+ +1);元素分析 C 15H23NO2・0.13 H2
O計算値: C, 71.58; H, 9.32; N, 5.57; 実測値: C, 7
1.60;H, 9.09; N, 5.49。
【００７９】実施例１２ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] プロパンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr）により生成物を透明な油状物として７５％の収率で
得た。 IR(膜) 3296, 2938, 1644, 1602, 1584,1550, 1
262, 1044, 780 cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.16(dd
d, J=7.9, 7.9,1.3 Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 6.69
(s, 1H), 5.54(bs, 1H), 3.76(s, 3H), 3.23(td, J=7.
0, 6.8 Hz, 2H), 2.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.16(q, J=
7.4 Hz, 2H), 1.67-1.44(m, 4H), 1.11(t, J=7.6 Hz, 3
H); MS m/z 236 (M+ +1);元素分析 C 14H21NO2計算値:
C, 71.45; H, 9.00; N, 5.95; 実測値: C, 71.16; H,
8.80; N, 5.85。
【００８０】実施例１３ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] シクロプロパンカルボキシアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr）により生成物を透明な油状物として７１％の収率で
得た。 IR(膜) 3296, 2938, 1642, 1602, 1584,1554, 1
260, 1044, 770 cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.17(dd
d, J=7.9, 7.9,1.3 Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 6.69
(s, 1H), 5.67(bs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.25(td, J=7.
0, 6.8 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.68-1.46
(m, 4H), 1.31-1.23(m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H), 0.71-
0.65(m, 2H); MS m/z 248 (M + +1);元素分析 C15H21NO
2・0.08H2O 計算値: C, 72.42; H, 8.57; N, 5.63; 実
測値:C, 72.39; H, 8.43; N, 5.48。
【００８１】実施例１４ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] アセトアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr）により生成物を透明な油状物として７８％の収率で
得た。 IR(膜) 3292, 2936, 1652, 1602, 1584,1556, 1
266, 1044cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.16(ddd, J=
7.9, 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.74-6.69(m, 2H), 6.69(s, 1
H), 5.61(bs, 1H), 3.76(s, 3H), 3.22(td, J=7.0, 6.8
Hz, 2H), 2.57(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 1.64
-1.44(m, 4H); MS m/z 222 (M + +1);元素分析 C13H19N
O2計算値: C, 70.55; H, 8.65; N,6.33; 実測値: C, 7
0.28; H, 8.62; N, 6.10。
【００８２】実施例１５ Ｎ− [３−（３−メトキシフ
ェニル）プロピル] −２−メトキシアセトアミド 一般手順Ａにより合成。溶離液として酢酸エチルを用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を
精製して収率１７％の所望の生成物を無色の油状物とし
て得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.11-7.17(m, 1H),
6.67-6.73(m, 3H), 6.54(bs, 1H), 3.81(s, 2H), 3.73
(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.24-3.30(m, 2H),2.58(t, J=9
Hz, 2H), 1.75-1.85(m, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3)
δ169.4, 159.7, 142.9, 129.4, 120.7, 114.1, 111.3,
71.9, 59.1, 55.1, 38.4, 31.0; IR(KBr) 3350, 1675,
1535, 1260, 1120 cm-1; MS (DCI) m/e 238 (MH+); 元
素分析 C13H19NO3計算値: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.9
0; 実測値: C, 65.84; H, 7.84; N, 5.84。
【００８３】実施例１６ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] ペンタンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr）により生成物を透明な油状物として７１％の収率で
得た。 IR(膜) 3294, 2934, 1644, 1602, 1584,1552, 1
264, 1044cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.17(ddd, J=
7.9, 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 6.69(s, 1
H), 5.52(bs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.23(td, J=7.0, 6.8
Hz, 2H), 2.58(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.12(t, J=7.6 Hz,
2H), 1.67-1.44(m, 6H), 1.30 (六重線, J=7.4 Hz, 2
H), 0.88(t, J=7.3 Hz, 3H); MS m/z264 (M + +1);元素
分析 C16H25NO2計算値: C, 72.97; H, 9.57; N, 5.32;
実測値: C, 72.58; H, 9.70; N, 5.55。
【００８４】実施例１７ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] −２−メチルプロパンアミド 一般手順Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０to
rr）により生成物を透明な油状物として７７％の収率で
得た。 IR(膜) 3298, 2934, 1644, 1602, 1584,1548, 1
260, 1044cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.17(ddd, J=
7.9, 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.75-6.70(m, 2H), 6.69(s, 1
H), 5.52(bs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.23(td, J=7.0, 6.8
Hz, 2H), 2.59(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.28(sept, J=6.9
Hz, 1H), 1.67-1.45(m, 4H), 1.11(d, J=6.9 Hz, 6H);
MS m/z 250 (M + +1);元素分析 C15H23NO2・0.11H2O 計
算値: C, 71.68; H, 9.31; N, 5.57; 実測値: C, 71.6
7; H,9.07; N, 5.55。
【００８５】実施例１８ Ｎ− [３−（2,３−ジメトキ
シフェニル）プロピル] ブタンアミド 一般手順Ａにより合成。５０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率２４％の所望の生成物を薄黄色
の油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ6.91
(t, J=6 Hz, 1H), 6.67-6.71(m, 2H), 6.16(bs, 1H),
3.77(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.10-3.21(m, 2H), 2.59
(t, J=9 Hz, 2H), 2.06(t, J=9 Hz, 2H), 1.66-1.76(m,
2H), 1.51-1.63(m, 2H), 0.86(t, J=6 Hz, 3H);13C NM
R (75MHz, CDCl3) δ172.9, 152.6, 146.9, 135.1, 12
4.1, 121.9, 110.3, 60.6, 55.6, 38.7, 38.5, 30.4, 2
6.8, 19.2,13.7; IR(KBr) 3600-2500, 1650, 1550, 126
0, 1010 cm -1; MS (DCI) m/e 266(MH+), 531 (MH+M);
元素分析 C15H23NO3計算値: C, 67.90; H, 8.74; N, 5.
28; 実測値: C, 67.91; H, 8.75; N, 5.25。
【００８６】実施例１９ Ｎ− [２−（３−メトキシフ
ェノキシ）エチル] ブタンアミド 一般手順Ａにより合成。５０％酢酸エチル／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率３１％の所望の生成物を黄色の
油状物として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.15(t,
J=8.1 Hz, 1H), 6.41-6.51(m, 2H), 5.99(br s, 1H),
3.98(t, J=5.0 Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.59-3.64(m, 2
H), 2.14(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.63（六重線, J=7.4 Hz,
2H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3)
δ173.1, 160.8, 159.7, 130.0, 106.6, 106.5, 101.
0, 66.9, 55.2, 38.8, 38.6, 19.1, 13.7; IR(ニート)
3296,1646, 1548 cm -1; MS (DCI,イソブタン) m/e 475
(2M+H), 351, 238 (MH), 114; 元素分析 C13H19NO3計
算値: C, 65.80; H, 8.07; N, 5.90; 実測値: C, 65.6
4; H, 8.40; N, 5.89。
【００８７】実施例２０ Ｎ− [４−（３−メトキシフ
ェニル）ブチル] シクロペンタンカルボキシアミド 方法Ａにより合成。クーゲルロール蒸留（0.１０torr）
により生成物をろう状固形物として７１％の収率で得
た。 IR (KBr) 3298, 2940, 1642, 1602, 1584, 1548,
1262, 1044, 778 cm-1;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.17(d
dd, J=7.9, 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 6.6
9(s, 1H), 5.44(bs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.23(td, J=7.
0, 6.8 Hz, 2H), 2.59(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.47-2.39
(m, 1H), 1.85-1.49(m, 12H); MS m/z 276 (M + +1);元
素分析 C17H25NO2計算値: C, 74.14; H,9.15; N, 5.09;
実測値: C, 74.11; H, 8.95; N, 5.06。更に、式Ｉの
下記化合物を一般手順Ａを用いて調製した。
【００８８】
【表１】 表１ EX 名称 mp(℃) ──────────────────────────────────── 21 Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロピル] − 67-69 シクロプロパンカルボキシアミド 22 トランス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）− 80-81 プロペニル] −２−メチルプロパンアミド 23 Ｎ− [３−（2,５−ジメトキシフェニル）プロピル] − 86-88 シクロプロパンカルボキシアミド 24 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] − 43-45 プロペンアミド 25 Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフェニル）プロピル] − 54-55 シクロプロパンカルボキシアミド 26 Ｎ− [３−（3,５−ジメトキシフェニル）プロピル] − 35-36 ブタンアミド 27 Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフェニル）プロピル] − 38-39 ブタンアミド 28 Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] シクロブタン 45-46 カルボキシアミド 29 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] ペンタンアミド 30-31 30 Ｎ− [３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）プロピル] − 76-77 シクロプロパンカルボキシアミド 31 Ｎ− [２−（３−メトキシフェノキシ）エチル] シクロプロパン 61-62 カルボキシアミド ────────────────────────────────────
【００８９】一般手順Ｂで調製された式Ｉの化合物 実施例３２ Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチ
ル] −Ｎ′−メチル尿素 一般手順Ｂにより合成。生成物を白色固形物として９０
％の収率で単離した。 mp 74-75.5 ℃;IR (KBr) 3338,
2938, 1622, 1586, 1258, 1152, 1042 cm -1;1HNMR(300
MHz, CDCl3)δ7.15(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.73-6.67(m, 2
H), 6.67(s, 1H), 4.87(bs, 2H), 3.75(s, 3H), 3.13(b
s, 2H), 2.69(s, 3H), 2.56(t, J=7.5 Hz, 2H), 1.65-
1.40(m, 4H); MS m/z 237 (M+ +1);元素分析 C13H20N2O
2 計算値:C, 66.07; H, 8.53; N, 11.86;実測値: C, 6
5.88; H, 8.36; N, 11.58 。更に、一般手順Ｂを用いて
式Ｉの下記化合物を調製した。
【００９０】
【表２】 表２ EX 名称 mp(℃) ──────────────────────────────────── 33 Ｎ−エチル−Ｎ′− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] − 57-58 尿素 34 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] −Ｎ′−メチル 62-63 尿素 35 Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフェニル）プロピル] −Ｎ′− 69-70 エチル尿素 36 Ｎ−エチル−Ｎ′− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] − 69-70.5 尿素 37 Ｎ− [３−（2,３−ジメトキシフェニル）プロピル] −Ｎ′− 88-90 エチル尿素 ────────────────────────────────────
【００９１】一般手順Ｃで調製された式Ｉの化合物 実施例３８ Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロ
ピル] プロパンアミド 一般手順Ｃにより合成。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2 溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率３８％の所望の生成物を油状物
として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.14-7.19(m, 1
H), 6.69-6.75(m,3H), 5.54(br s, 1H), 3.76(s, 3H),
3.22-3.31(m, 2H), 2.59(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.13（q,
J=7.6 Hz, 2H), 1.80（五重線, J=7.6 Hz, 2H), 1.10
(t, J=7.6 Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3) δ173.7,
159.7, 143.1, 129.4, 120.7, 114.1, 111.2, 55.1, 3
9.1, 33.4, 31.1, 29.7, 9.4; IR (ニート) 3300, 165
0, 1540cm -1; MS (DCI,イソブタン) m/e 443 (MH+M),
222 (MH); 元素分析 C13H19NO2計算値: C, 70.56; H,
8.65; N, 6.33; 実測値: C, 70.57; H, 8.94; N, 6.1
6。
【００９２】実施例３９ Ｎ− [３−（３−メトキシフ
ェニル）プロピル] アセトアミド 一般手順Ｃにより合成。クーゲルロール蒸留により粗物
質を精製して収率８％の所望の生成物を油状物として得
た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.14-7.19(m, 1H), 6.64
-6.75(m, 3H), 5.65(br s, 1H), 3.76(s, 3H), 3.20-3.
27(m, 2H), 2.59(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.91（s, 3H), 1.
80（五重線, J=7.6 Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3)δ
170.1, 159.7, 143.1, 129.4, 120.7, 114.1, 111.2, 5
5.1, 39.3,33.3, 31.0, 23.3; IR(ニート) 3292, 1652,
1556 cm -1; MS (DCI,イソブタン) m/e 415 (MH+M), 2
08 (MH)。
【００９３】一般手順Ｄにより調製された式Ｉの化合物 実施例４０ Ｎ− [３−（３−プロポキシフェニル）プ
ロピル] ブタンアミド 一般手順Ｄにより合成。収率２２％の所望の生成物を黄
色の油状物として得た。 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.19
-7.15(m, 1H), 6.74-6.70(m, 3H), 5.73(bs, 1H), 3.88
(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.30-3.23(m, 2H), 2.60(t, J=7.3
Hz, 2H), 2.08（t, J=7.2 Hz, 2H), 1.86-1.75(m, 4
H), 1.61（六重線, J=7.5 Hz, 2H), 1.02(t,J=7.3 Hz,
3H), 0.92(t, J=7.3 Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3)
δ177.9, 159.3, 143.1, 129.4, 120.5, 114.7, 111.8,
69.4, 39.2, 38.7, 33.4, 31.1, 22.6, 19.2, 13.7, 1
0.5; IR (KBr) 3292, 1644, 1554 cm -1; MS (DCI) m/e
527 (MH+M), 264 (MH+); 元素分析 C16H25NO2計算値:
C, 72.97; H, 9.57; N, 5.32;実測値: C, 72.96; H, 9.
22; N, 5.40。
【００９４】実施例４１ Ｎ− [３−（３−エトキシフ
ェニル）プロピル] ブタンアミド 一般手順Ｄにより合成。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率６１％の所望の生成物を油状物
として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.22-7.12(m, 1
H), 6.73-6.68(m,3H), 5.57(bs, 1H), 3.98(q, J=7.0 H
z, 2H), 3.21-3.28(m, 2H), 2.58(t, J=7.3 Hz, 2H),
2.07（t, J=7.2 Hz, 2H), 1.79（五重線, J=7.5 Hz, 2
H), 1.61(六重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.37(t, J=7.0 Hz,
3H), 0.90(t, J=7.4 Hz, 3H);13C NMR (75MHz, CDCl3)
δ172.9, 159.1, 143.1, 129.4, 120.6, 114.7, 111.7,
63.2,39.1, 38.7, 33.4, 31.1, 19.2, 14.8, 13.7; IR
(KBr) 3292, 1644, 1552 cm -1; MS (DCI) m/e 499 (MH
+M), 250 (MH+)。
【００９５】実施例４２ Ｎ− [３−（３−シクロプロ
ピルメトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド 一般手順Ｄにより合成。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶
離液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製して収率７６％の所望の生成物を白色固
形物として得た。m.p. 36-37℃;1H NMR(300MHz, CDCl3)
δ7.24-7.13(m, 1H), 6.74-6.64(m, 3H), 5.42(bs, 1
H), 3.76(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.29-3.22(m,2H), 2.59
(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.08（t, J=7.2 Hz, 2H), 1.80
（五重線, J=7.5Hz, 2H), 1.61(六重線, J=7.4 Hz, 2
H), 1.30-1.17(m, 1H), 0.90(t, J=7.3 Hz,3H), 0.65-
0.53(m, 2H), 0.34-0.29(m, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl
3) δ172.9,159.1, 143.1, 129.4, 120.7, 114.8, 111.
9, 72.6, 39.1, 38.7, 33.4, 31.1,19.2, 13.7, 10.3,
3.1; IR (KBr) 3304, 1636, 1540 cm-1; MS (DCI) m/e
551(2M+H), 276 (MH+); 元素分析 C17H25N1O2/0.1H2O計
算値: C, 73.66; H, 9.16;N, 5.05; H2O, 0.65;実測値:
C, 73.68; H, 9.17; N, 5.04; H2O, 0.25 。
【００９６】式Ｉの他の化合物を下記に詳述されるよう
に調製した。 実施例４３ ３− [３−[(３−メトキシフェニル）プロ
ピル] アミノ] −３−オキソプロパン酸 スキーム７に従って化合物を合成した。３−（３−メト
キシフェニル）プロピルアミン塩酸塩（３０ミリモル）
を水酸化ナトリウムで遊離塩基にし、ＣＨ2 Ｃｌ 2 に抽
出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
た。得られた油状物をアセトニトリル（１００ml）に溶
解し、粉末状炭酸カリウム（８９ミリモル）を加えた。
次いで、この混合液に塩化エチルマロニル（３０ミリモ
ル）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。減圧下でア
セトニトリルを除去し、得られた固形物を水とＣＨ2 Ｃ
ｌ2 に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4 で乾燥
し、ろ過し、減圧下で濃縮して中間体エステルを油状物
として５６％の収率で得た。このエステル（9.０ミリモ
ル）及び水酸化カリウム（２０ミリモル）のメタノール
／水の１：１溶液（１５０ml）を３時間加熱還流した。
次いで、メタノールを減圧下で除去し、水層を１N ＨＣ
ｌで酸性にし、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機
抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し
て白色固形物を得、アセトニトリルで２回再結晶して所
望の生成物を白色固形物として１２％の収率で得た。m.
p. 83-85℃;1H NMR(300MHz, CDCl3)δ7.18(t, J=9 Hz,
1H), 6.70-6.75(m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.31(q, J=7 H
z, 2H), 3.22(s, 2H), 2.61(t, J=7 Hz, 2H), 1.83(五
重線, J=7 Hz, 2H);13C NMR (75MHz, CDCl3)δ169.2, 1
68.4, 159.7, 142.6, 129.5, 120.6, 114.2, 111.3, 5
5.1, 39.6, 38.4, 33.2, 30.3; IR(KBr) 2100-3500, 17
40, 1640, 1580, 1180 cm -1; MS (DCI,イソブタン) m/
e252 (MH); 元素分析 C13H17NO4計算値: C, 62.14; H,
6.82; N, 5.57; ; 実測値: C, 62.48; H, 6.68; N, 5.6
5。
【００９７】メラトニン作動性結合の測定 １．試薬 （ａ）１2.５mMＭｇＣｌ2 及び２mMＥＤＴＡを含有する
５０mMトリスバッファー、３７℃でｐＨ7.４及び濃ＨＣ
ｌ。 （ｂ）洗浄バッファー：２mMＭｇＣｌ2 を含有する２０
mMトリスベース。室温でｐＨ7.４。 （ｃ）１０-4M ６−クロロメラトニン（最終濃度１０-5
M ）。 （ｄ）２−[125I]ヨードメラトニン、最終濃度４４pM 原料：ＮＥＮ 計算：貯蔵濃度： 比活性＝２２００Ｃｉ／mMol 濃度＝２３６μＣｉ／ml 貯蔵濃度＝（２３６×１０-6Ｃｉ／ml）／（２２００Ｃ
ｉ／mMol）＝１０7.３nM ｃｍｐ／２０μl （濃度)(リットル／試験管)=(0.44 ×10-9m/l)(20 ×10-6l)＝8.8 ×10-1 5m ×1000 ×比活性(8.8×10-12mM)(2200Ci/mMol)=1.93×10-8Ci ×崩壊因子(1.93 ×10-8Ci)(貯蔵した日の1)=1.93 ×10-8Ci ×dpm/Ci定数(1.93 ×10-8)(2.22×1012dpm/Ci) =42979 dpm×0.75 (機械効率) =32234 cpm
【００９８】２．組織調製 雄のニュージーランド系白ウサギ(Hazelton Research)
を断頭し、脳を素早く取り出し、冷却する。壁皮質をむ
きだしのまま分け、ドライアイスで凍結し、組織を分析
まで−８０℃で貯蔵する。組織を計量し、２０mlの氷冷
却トリスバッファー（ａ）中で解凍し、設定１７におい
て１０秒間ポリトロンで処理することによりホモジナイ
ズする。氷冷却トリス（ａ）を４０mlの容量まで加え
る。そのホモジネートを Sorvall-SS-34の頭部において
１9,０００ rpm（４4,０００×ｇ）、４℃で２０分間遠
心する。得られた上清を傾瀉し捨てる。沈降物を更に２
０mlのトリス中で再ホモジナイズし、希釈し、前のよう
に遠心する。上清を傾瀉し捨てる。得られた沈降物を最
初の組織（１：２０ホモジネート）１ｇ当たり２０容量
のトリス中でホモジナイズし、冷却し、分析まで氷上で
保持する。
【００９９】 ３．実験設計： 試験管 バッファー 10-4M 実験 2-[125I] 組織 # (a) 6−クロロ 化合物 ヨード ホモジネート メラトニン メラトニン (1:20) ──────────────────────────────────── 全体 1,2 20 μl 20 μl 160 μl ブランク 3,4 20 μl 20 μl 160 μl 未知 5,6 20 μl 20 μl 160 μl 濃度 1 7,8 20 μl 20 μl 160 μl 濃度 2 ────────────────────────────────────
【０１００】４．インキュベーション： ３７℃で１時
間。 Brandel細胞収集器でろ過することにより反応を停
止させる。フィルターを３回洗浄する。 ５．活性： ＩＣ50値５００nM未満の化合物を活性とす
る。 ６．文献： Stankov, B., Cozzi, B., Lucini, V., Fu
magalli, P., Scaglione, F. & F. Fraschini. 哺乳動
物の３種：ウサギ、ウマ及びヒツジの脳におけるメラト
ニンレセプターの確認とマッピング．Neuroendocrinolo
gy 53: 214-221,1991。 表３は、いくつかの好ましい化合物をその対応する実施
例 No.と共に示すものである。
【０１０１】
【表３】 表３ ＩＣ50(nM)* ２５０未満の選択化合物 Ex. 化合物名称 ──────────────────────────────────── 1 ３− [３−（メトキシフェニル)]プロピルシクロプロパンカルボキシアミド 2 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド 6 シス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロプ−２−エ ニル] ブタンアミド 8 Ｎ− [３−（2,５−ジメトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド 17 Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] −２−メチルプロパンアミド 21 Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）プロピル] シクロプロ パンカルボシキアミド 22 トランス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−プロ ペニル] −２−メチルプロパンアミド ────────────────────────────────────
【０１０２】
【表４】 表３（つづき） Ex. 化合物名称 ──────────────────────────────────── 26 Ｎ− [３−（3,５−ジメトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド 28 Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] シクロブタンカルボキシアミ ド 30 Ｎ− [３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）プロピル] シクロプロパ ンカルボキシアミド 34 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] −Ｎ′−メチル尿素 36 Ｎ−エチル−Ｎ′− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] 尿素 41 Ｎ− [３−（３−エトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド 42 Ｎ− [３−（３−シクロプロピルメトキシフェニル）プロピル] ブタンアミ ド 31 Ｎ− [２−（３−メトキシフェノキシ）エチル] シクロプロパンカルボキシ アミド ──────────────────────────────────── * ＩＣ50(nM)は、ウサギ壁皮質組織におけるメラトニン結合部位から放射性標識 の５０％を置換するナノモル濃度である。
【０１０３】機能活性の測定 無傷細胞におけるサイクリックＡＭＰの蓄積：メラトニ
ン 細胞：細胞フラスコから培養液を除去し、ハンクス塩溶
液又はＰＢＳで適切であるように洗浄する。分割の際に
用いられる手段を用いて細胞をフラスコから分離する。
血球計数器で計数した場合に細胞濃度が４×１０5/mlで
あるように培養液を十分に加える（中央の正方形におい
て４０細胞）。この細胞濃度は、用いられる細胞の種類
のｃＡＭＰ最終応答によって変動させることができる。
また、試験を妨害する内因性物質がＦＢＳ中に存在する
場合には細胞をまく際に透析ウシ胎児血清（ＦＢＳ）又
は加熱不活化ＦＢＳを培養液中に用いなければならな
い。各ウェルに１mlの細胞浮遊液を加え（４×１０5 細
胞／ウェル）、次いで２mlの培養液を加え、細胞を一晩
インキュベートする。
【０１０４】シクラーゼに必要な溶液： １．貯蔵液：プレーン培養液（血清又は添加剤を含まな
い）＋２０mMＨＥＰＥＳ。（５００mlビン培養液＋１０
mlの１M ＨＥＰＥＳ ＧＩＢＣＯ貯蔵液）。この溶液は
冷凍し再使用することができる。 ２．ＩＢＭＸ溶液：培養液／ＨＥＰＥＳ＋１mMＩＢＭ
Ｘ。（５０ml＋１1.１mgＩＢＭＸ、ＩＢＭＸｍｗ＝２２
2.２）。この溶液は再冷凍することができる。 ３．分析溶液：９０％貯蔵液＋１０％ＩＢＭＸ液。分析
に必要な溶液量を計算する。各ウェルに３mlのプレイン
キュベーション用分析溶液及び３mlの実際の分析用分析
溶液、合計６ml／ウェルを用意する。各試験条件は、３
回の実験で行われる。 これは、９ウェル、３条件に十分な量である。溶液を半
分に分割する（２×２５ml）。プレインキュベーション
工程用に半分を取っておく。別の半分を薬剤溶液を調製
するために使用する。
【０１０５】４．薬剤溶液： ａ）基本分析溶液７ml＋ＤＭＳＯ７ml ｂ）ホルスコリン刺激：最終濃度１０mM：分析溶液７ml
＋１０mMホルスコリン７ml（フリーザー中貯蔵液、ＤＭ
ＳＯ中） ｃ）ホルスコリン＋拮抗剤（メラトニン）：最終濃度ホ
ルスコリン１０mM：分析溶液７ml＋１０mMホルスコリン
７ml＋所望濃度の拮抗剤（メラトニン）。 ホルスコリンを加えるときに溶液ｂ）及びｃ）を合わせ
ることができ、次いで分割した後に拮抗剤を加える。
【０１０６】反応：溶液は、全て３７℃まで温めなけれ
ばならない。試験条件は、全て３回の実験で行われる。
細胞を含むプレートを反応中３７℃の浅い水浴中に保持
する。ウェルから培養液を除去し、３mlのプレインキュ
ベーション培養液を加える。１０分後、その溶液を除去
し、３mlの薬剤溶液を加える。１０分後、培養液を除去
し、１mlの0.１N ＨＣｌで反応を停止させる。インキュ
ベーションを揺らすことが勧められる。細胞がプレート
に十分に付着していない場合にはプレインキュベーショ
ン工程を省くことができるし、プレートをポリ−Ｄ−リ
シンのような細胞外マトリックスで前処理することがで
きる。試料を室温で少なくとも１時間置く。１mlを皿か
ら取り出し、ミクロフュージ管に入れる。３分間回転さ
せて浮遊細胞を取り出す。ＲＩＡ用に１：１００に希釈
する（この希釈はＲＩＡキットの濃度曲線及びｃＡＭＰ
応答及び細胞濃度によって変動する）。ラジオイムノア
ッセイを行う(Amersham: Cat.no. RPA.509) 。 式Ｉのいくつかの化合物の機能データを表４に示す。
【０１０７】
【表５】 表４ 選択化合物の機能データ 化合物名称 Ex EC50(nM) I.A.* ──────────────────────────────────── Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] 2 4.9 0.95 ブタンアミド Ｎ− [３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル） 30 3.4 0.98 プロピル] シクロプロパンカルボキシアミド シス−Ｎ− [３−（２−フルオロ−５− 7 120 1.2 メトキシフェニル）−２−プロペニル] −２− メチルプロパンアミド ──────────────────────────────────── * I.A.（固有活性）＝Ｅｍａｘ（実験化合物）／Ｅｍａｘ（メラトニン）
【０１０８】本発明の範囲を逸脱することなく、当業者
に考えられるもののようなかなりの変更を本明細書中で
行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＶ ＡＤＵ ＡＥＥ Ｃ０７Ｃ 233/19 9547−4Ｈ 233/20 9547−4Ｈ (72)発明者 ジョージ エヌ カラジョージ アメリカ合衆国 コネチカット州 メリダ ン アビー レーン 19 (72)発明者 ダニエル ジェイ キーヴィ アメリカ合衆国 コネチカット州 ミドル タウン カンターバリー コート 44 (72)発明者 マイケル エフ パーカー アメリカ合衆国 コネチカット州 ソマー ズ ブレイス ロード 11 (72)発明者 ブレット ティー ワトソン アメリカ合衆国 コネチカット州 ウォー リングフォード ツイン オーク ファー ム ロード 41

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉを有する化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 ＝Ｃ1-3 アルキル、アリル、Ｃ3-6 シクロ
    アルキル置換Ｃ1-4 アルキル；Ｒ2 ＝水素、ハロゲン又
    はＣ1-4 アルコキシ；Ｒ3 ＝水素又はＣ1-4 アルキル；
    Ｒ4 ＝Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルキル置換アミノ、カ
    ルボン酸置換Ｃ1-4 アルキル又はＣ3-6 シクロアルキ
    ル、Ｃ1-4 アルコキシ置換Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-6シク
    ロアルキル又は直鎖又は分枝鎖Ｃ2-4 アルケニル；Ａ＝
    直鎖Ｃ2-4 アルカンジイル又はアルケンジイル、但し、
    Ｘが結合の場合、Ａは−ＣＨ2 ＣＨ2 −ではない；及び
    Ｘ＝共有結合又は酸素。）
  2. 【請求項２】 Ｒ3 が水素であり、Ｘが共有結合である
    請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がメチルであり、ＡがＣ3 アルケン
    ジイルであり、及びＲ4 がＣ1-4 アルキルである請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 がフッ素である請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 下記のものからなる群より選ばれた請求
    項４記載の化合物。トランス−Ｎ− [３−（２−フルオ
    ロ−５−メトキシフェニル）−２−プロペニル] −２−
    メチルプロパンアミド；シス−Ｎ− [３−（２−フルオ
    ロ−５−メトキシフェニル）−２−プロペニル]−２−
    メチルプロパンアミド；及びシス−Ｎ− [３−（２−フ
    ルオロ−５−メトキシフェニル）−２−プロペニル]ブ
    タンアミド。
  6. 【請求項６】 ＡがＣ3-4 アルカンジイルであり、及び
    Ｒ4 がＣ1-4 アルキル又はＣ3-6 シクロアルキルである
    請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記のものからなる群より選ばれた請求
    項６記載の化合物。Ｎ− [３−（４−クロロ−３−メト
    キシフェニル）プロピル] シクロプロパンカルボシキア
    ミド；Ｎ− [３−（３−シクロプロピルメトキシフェニ
    ル）プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−プロポ
    キシフェニル）プロピル] ブタンアミド；及びＮ− [３
    −（３−エトキシフェニル）プロピル] ブタンアミド。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 がメチルである請求項６記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 下記のものからなる群より選ばれた請求
    項８記載の化合物。Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフェ
    ニル）プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（3,４−ジ
    メトキシフェニル）プロピル] シクロプロパンカルボキ
    シアミド；Ｎ− [３−（3,５−ジメトキシフェニル）プ
    ロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（2,５−ジメトキシ
    フェニル）プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−
    メトキシフェニル）プロピル] シクロプロパンカルボキ
    シアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）プロピ
    ル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフェニ
    ル）プロピル] −２−メチルプロパンアミド；Ｎ− [３
    −（2,５−ジメトキシフェニル）プロピル] シクロプロ
    パンカルボキシアミド；Ｎ− [３−（３−メトキシフェ
    ニル）プロピル] −２−メトキシアセトアミド；Ｎ−
    [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] プロパンア
    ミド；Ｎ− [３−（2,３−ジメトキシフェニル）プロピ
    ル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メ
    トキシフェニル）プロピル] シクロプロパンカルボキシ
    アミド；Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メトキシフェ
    ニル）プロピル] ブタンアミド；Ｎ− [３−（２−フル
    オロ−５−メトキシフェニル）プロピル] −２−メチル
    プロパンアミド；Ｎ− [３−（２−フルオロ−５−メト
    キシフェニル）プロピル] アセトアミド；Ｎ− [３−
    （３−メトキシフェニル）プロピル] ペンタンアミド；
    Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] シクロペ
    ンタンカルボキシアミド；Ｎ− [４−（３−メトキシフ
    ェニル）ブチル] シクロブタンカルボキシアミド；Ｎ−
    [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] ペンタンアミ
    ド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] ブタ
    ンアミド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチ
    ル] プロパンアミド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニ
    ル）ブチル] シクロプロパンカルボキシアミド；Ｎ−
    [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] アセトアミ
    ド；Ｎ− [４−（３−メトキシフェニル）ブチル] アセ
    トアミド；及びＮ− [４−（３−メトキシフェニル）ブ
    チル] −２−メチルプロパンアミド。
  10. 【請求項１０】 下記のものからなる群より選ばれた請
    求項１記載の化合物。Ｎ− [４−（３−メトキシフェニ
    ル）ブチル] −Ｎ′−メチル尿素。Ｎ− [４−（３−メ
    トキシフェニル）ブチル] −Ｎ′−エチル尿素。Ｎ−
    [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] −Ｎ′−エ
    チル尿素。Ｎ− [２−（３−メトキシフェノキシ）エチ
    ル] シクロプロパンカルボキシアミド；Ｎ− [２−（３
    −メトキシフェノキシ）エチル] ブタンアミド；Ｎ−
    [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] −Ｎ′−メ
    チル尿素；Ｎ− [３−（3,４−ジメトキシフェニル）プ
    ロピル] −Ｎ′−エチル尿素；Ｎ− [３−（2,３−ジメ
    トキシフェニル）プロピル] −Ｎ′−エチル尿素；Ｎ−
    [３−（３−メトキシフェニル）プロピル] プロペンア
    ミド；３− [３−[(３−メトキシフェニル）プロピル]
    アミノ] −３−オキソプロパン酸；及びＮ− [３−（３
    −メトキシフェニル）プロピル] −２−メチルプロペン
    アミド。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 がメチルであり、Ｒ2 が水素であ
    り、Ｒ4 がＣ1-3 直鎖アルキル又はシクロプロピルであ
    り、ＡがＣ3-4 アルカンジイルであり、及びＸが共有結
    合である請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）
    プロピル] シクロプロパンカルボキシアミド。
  13. 【請求項１３】 Ｎ− [３−（３−メトキシフェニル）
    プロピル] ブタンアミド。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の有効量及び薬
    学的に許容しうる担体の適量を含む、治療を必要として
    いる患者において睡眠障害あるいはサーカディアンリズ
    ム障害を治療するための医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 約0.１〜約１０重量％の化合物を含む
    請求項１４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の化合物の有効量を投与
    することを含む、治療を必要としている患者における睡
    眠障害あるいはサーカディアンリズム障害の治療方法。
  17. 【請求項１７】 使用量が１投与量当たり約0.１〜約１
    ００mgである請求項１６記載の方法。
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