JP2001522355A - 新規化合物、それらの使用および調製 - Google Patents

新規化合物、それらの使用および調製

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エーモンド，リカルド
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フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4，、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＡｒは請求の範囲第１項に規定した通りである）で表される新規化合物、それらの生理学的に許容できる酸との塩類、および化合物が光学異性体の形であってもよいとき、ラセミ混合物および個々の鏡像異性体に関する。本化合物は、抗コリン作用活性を有するため、本発明は、治療的に活性な物質として使用するための式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤用組成物、抗コリン作用薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用、尿失禁を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用、および式（Ｉ）の化合物を調製する方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物、それらの使用および調製 技術分野 本発明は治療的に活性な新規化合物、それらの調製方法、その新規化合物を含 む薬剤用組成物、および薬剤を調製するためのその化合物の使用に関する。 発明の背景 ＷＯ ８９／０６６４４号およびＷＯ ９４／１１３３７号には、特に尿失禁 治療用の抗コリン作用活性を有する第三級３，３−ジフェニルプロピルアミン類 が開示されている。スウェーデン−Ａ−２１５４９９号には、心臓および循環に 対して有利な作用を有する第二級３，３−ジフェニルプロピルアミン類が開示さ れている。米国−Ａ−３，４４６，９０１号、英国−Ａ−１，１６９，９４４号 および英国−Ａ−１，１６９，９４５号には、抗うつ作用を有する３，３−ジフ ェニルプロピルアミン類が開示されている。ドイツ−Ｂ１−１２１６３１８号に は、心臓および循環に対する作用を有するジフェニルアルキルアミン類の調製に ついて開示されている。 発明の概要 本発明による、治療的に活性な新規のジアリールプロピルアミンは、上記ＷＯ ８９／０６６４４号およびＷＯ ９４／１１３３７号から知られる３，３−ジ -フェニルプロピルアミンと同様、好ましい抗コリン作用特性を有することが確 認されており、したがって、排尿のような、アセチルコリンが介在する事象のコ ントロールにも使用することができる。 一態様では、本発明は一般式Ｉで表される新規の化合物であって、 式中： Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ト リフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオ キシ、ハロゲンであり、 Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシ カルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイルであり、 Ｒ4は、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノアル キルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノアルキ ル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボ ニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、ア ミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキ シアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボキシル 、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、アジド、炭素原子を少 なくとも２個有するアルキル、炭素原子を少なくとも２個有するアルコキシ、炭 素原子を少なくとも２個有するヒドロキシアルキルであり、 Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキルであり、 Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン 、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイルで一置換され ていても互いに独立に二置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールで あり、 Ｒ6およびＲ7は、同じであっても異なってもよく、共に炭素 原子を少なくとも３個含み、１個または複数の水酸基を担持してもよく、酸素原 子によって炭素原子が相互に連結していてもよい、ヒドロカルビル基であって、 Ｒ6およびＲ7は、アミン窒素とともに環を形成してもよく、 但し、（ａ） （ｉ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ5のうち少なくとも２つが水素以外であるか、 （ｉｉ）Ｒ1がヒドロキシまたはメトキシ以外であり、且つＡｒがヒドロキシま たはメトキシでオルト置換されているフェニル以外であるか、 （ｉｉｉ）Ａｒがヘテロアリールであるか、あるいは （ｉｖ）Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、芳香族ヒドロカルビルかシクロアル キルであるとき、 Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン 、カルバモイル、スルファモイルでよく、 （ｂ）Ａｒが未置換のフェニルであるとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、 全てが水素であってはならない 新規化合物、それらの生理学的に許容できる酸との塩類、化合物が光学異性体の 形であってもよいとき、ラセミ混合物および 個々の鏡像異性体を提供する。 別の態様では、本発明は、上記一般式Ｉを有する、治療用、特に尿失禁関連疾 患治療用の化合物を提供する。 さらに別の態様では、本発明は、好ましくは、製薬上許容できる担体、および 、必要に応じて、他の薬理学的に活性な薬剤と共に、上記一般式Ｉで表される１ つまたは複数の化合物を有効成分として含む薬剤用組成物を提供する。 さらに別の態様では、本発明は、尿失禁関連疾患を罹っている患者（ヒトをは じめとする、動物）の治療方法であって、上記一般式Ｉを有する化合物の有効量 を上記患者に投与するステップを含む方法を提供する。 別の態様では、本発明は、薬学的に活性な物質として、特に抗コリン作用薬と して使用するための、式Ｉで表される化合物を提供する。 さらに別の態様では、本発明は、尿失禁関連疾患の治療用薬剤を製造するため に、上記一般式Ｉを有する化合物の使用を実現する。 さらに別の態様では、本発明は、上記一般式Ｉを有する化合物を調製する方法 を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、上記式Ｉを特徴とし、且つ抗コリン作用薬として有用な新規３，３ −ジアリールプロピルアミン類およびそれらの薬剤として許容できる塩類を含む 。本化合物は、尿失禁の治療に特に有用である。 式Ｉの化合物の１つの小群は、置換基Ｒ4が、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω −アミノアルコキシ、ω−アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロ キシアルコキシアルキル−アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、 アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、 アルキルカルボニル−アミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキ ル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、 カルボキシアミドアルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ 、シアノアルキル、またはアジドであることによって規定される。 この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり 、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3およびＲ5のうち １つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはハ ロゲンであ って、その他は水素であるかのいずれかであり、Ａｒは、フェニルであるか、メ チル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイ ルまたはハロゲンで一置換されているか互いに独立に二置換されているフェニル である。 式Ｉの化合物の別の小群は、Ａｒがヘテロアリールであることによって規定さ れる。 この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およ びＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバ モイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいず れかである。 式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ1が水素、アルキル、ヒドロキシアルキ ル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボ ニルオキシ、またはハロゲンであることによって規定される。好ましくは、Ａｒ は、ヒドロキシまたはアルコキシでオルト置換されたフェニル以外である。 この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素で あるか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロ キシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであっ て、その他は水素であるかのいずれかであり、Ａｒは、フェニルであるか、メチ ル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイル またはハロゲンで一置換されているか互いに独立に二置換されているフェニルで ある。 式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ6とＲ7の少なくとも１つが、１つまたは 複数の位置で、酸素原子によって炭素原子が相互に連結している芳香族ヒドロカ ルビル、シクロアルキルまたはヒドロカルビル鎖であることによって規定される 。 この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およ びＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバ モイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいず れかであり、Ａｒは、フェニルであるか、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒド ロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置換されてい るか互いに独立に二 置換されているフェニルである。 式Ｉの化合物で、「アルキル」は、独立していても結合していてもよい、好ま しくは、Ｃ1-8アルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびそれらの異性体形であり、さらに 好ましくはＣ1-6アルキル、特にＣ1-4アルキルである。 同様に、「アルコキシ」は、独立していても結合していてもよい、好ましくは 、Ｃ1-8アルコキシ、すなわち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、 ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、およびそれらの異性体形で あり、さらに好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ、特にＣ1-4アルコキシである。 「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。「ヘテロアリール」は 、ヘテロ原子を１〜３個を有し、任意選択で、ベンゼン環のようなホモ芳香族環 に縮合していてもよい、５員または６員のヘテロ芳香族環を指す。代表的なヘテ ロアリール基は、モルホリニル、チエニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニ ル、イミダゾリニル、ピリダゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリ ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ ジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。 「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。 アリールが一置換されているとき、２位で置換されていることが好ましい。ア リールが二置換されているとき、２位および４位で置換されていることが好まし い。好ましい置換基は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハ ロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイル、特に メチル、ヒドロキシメチルおよびハロゲンである。アリールは、好ましくは、フ ェニルである。 好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリル、チアゾリル、オキサゾリル 、メチルチアゾリルおよびメチルピリルである。 Ｒ1は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、メ トキシまたはヒドロキシメチルである。 Ｒ2およびＲ3は、水素、ヒドロキシおよびメトキシから選択されることが好ま しい。 Ｒ4は、好ましくは、水素、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカル ボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ル、カルボキシアミドアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アミ ノ、アジド、シアノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルである。さ らに好ましくは、Ｒ4は、水素、ホルミル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシ ヘキシル、エトキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノプロピル、ア セチル、１，２−ヒドロキシエチル、エチルアミノメチル、またはヒドロキシエ トキシエチル−アミノエチルである。 Ｒ5は、好ましくは、水素である。 Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、飽和ヒドロカルビル基、特に飽和脂肪族ヒド ロカルビル基、たとえば、Ｃ1-8アルキル、特にＣ1-6アルキル、またはアダマン チルを表し、Ｒ6およびＲ7は、ともに炭素原子を少なくとも３個、好ましくは少 なくとも４個含む。Ｒ6およびＲ7は、１つまたは複数の水酸基を担持してもよく 、窒素原子と結合して、一緒に環を形成してもよい。Ｒ6およびＲ7の少なくとも １つが分枝炭素鎖を含むことが好ましい。 代表的な基である−ＮＲ6，Ｒ7は、ジエチルアミノ、ジイソ プロピルアミノ、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ、メチル−ｔｅｒｔ．−ペ ンチルアミノ、ピペリジノ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ、メチル シクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミ ノ、メチルシクロヘプチルアミノ、ピロリジノ、２，２，５，５−テトラメチル ピロリジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アダマンチルアミノ、特に、ジイソプロピルアミ ノである。 式Ｉの代表的な化合物として、以下のものが挙げられる。 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパ ンアミン塩酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）− ３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカルボニル フェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）−３ −フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその３（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ*），２−ジヒドロキシエ チル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびそ の１（Ｓ*）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシヘキシ ル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシフェニル ）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシ フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アセトアミドプロ ピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその （Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシフ ェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３− フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ヒドロキシフェニル）−３− フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピ ル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、 Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニ ルプロパンアミン Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニ ル）プロパンアミン、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチル フェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体 。 式Ｉの化合物は、本発明によればそれ自体従来からの方法、特に、 ａ）式ＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｙは脱 離基である）を、アミンＨＮＲ6、Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は上記の規定通りで ある）と反応させること、または、 ｂ）式ＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通 りであり、あらゆる水酸基は保護されていてもよい）を還元すること、または ｃ）式ＩＶの第二級アミン （式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、あらゆ る水酸基は保護されていてもよく、Ｚは、Ｒ6およびＲ7と同じ意味を持つ）をＮ −アルキル化すること、または、 ｄ）式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、あらゆ る水酸基は保護されていてもよく、Ｗは水酸基またはハロゲンを表す）を還元す ること、または ｅ）式ＶＩの化合物 （Ｒ2〜Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｒ1ａはカル ボキシルまたはアルコキシである）において、Ｒ1ａをヒドロキシに変換するこ と、または ｆ）式ＶＩＩの化合物 （Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｒ2ｂ〜 Ｒ5ｂのうち１つはアルキレンであり、その他はＲ2〜Ｒ5に関して上記に規定し た通りである）において、アルキレンをアルキル、ヒドロキシアルキルまたはジ ヒドロキシアルキルに還元すること、または ｇ）上記に規定した式Ｉの化合物において、基Ｒ1〜Ｒ5のうち１つまたは複数を 他の基Ｒ1〜Ｒ5に変換すること、または ｈ）式ＶＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｘは酸素またはイ オウである）を、式ＩＸ ＣＨ3Ｎ＝Ｃ： ＩＸ の化合物と反応させて、式Ｉａの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは上記に規定した通りである）を生成すること、また は ｉ）上記式ＶＩＩＩ（式中Ｘは酸素である）の化合物を、式Ｘ の化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りである）を生成すること、 または、 ｊ）式ＸＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りである）を、式ＸＩＩの化 合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りである）に変換すること、 または ｋ）式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｘは酸素またはイ オウである）を、式ＸＩＶの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｒ8およ びＲ9は、互いに独立に水素またはアルキルである）に変換すること、および、 ｉ）必要な時に、得られた化合物のヒドロキシ保護基を取ること、 ｉｉ）必要に応じて、得られた式Ｉの塩基を、生理学的に許容できる酸との塩に 変換すること、またはその逆、および／または、 ｉｉｉ）必要に応じて、得られた光学異性体の混合物を、個々の鏡像異性体に分 割すること によって調製される。 当業者は、類似した従来技術の方法を参照し、以下の詳細な実施例を十分に考 察することにより、上記反応における適切な反応条件を容易に選択することがで きる。必要な出発化合物は、知られているか、知られている化合物の調製と同様 に調製することができる。 上記ｉｉ）に記載の光学異性体の混合物の、個々の鏡像異性体への分割は、た とえば、キラル酸との塩類の分別晶出や、キラルカラムを用いたクロマトグラフ による分離によって行われる。 本発明によれば、遊離塩基または生理学的に許容できる酸との塩の形の式Ｉの 化合物を、一般に認められた製剤手順に従って、適当なガレン製剤形、たとえば 、経口用、注射用、鼻噴霧投与用の組成物にすることができる。本発明によるこ のような 薬剤用組成物は、式Ｉの化合物の有効量と、適合する製薬上許容できる担体材料 、または当技術分野でよく知られている希釈剤を含む。この担体は、腸投与、経 皮投与または非経口投与に適した、有機または無機の、任意の不活性な材料、た とえば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微晶質セルロース、デンプ ン、ナトリウムデンプングリコーラート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素等々であってもよい。このよう な組成物は、他の製薬上活性な薬剤、および従来の添加物、たとえば、安定剤、 保湿剤、乳化剤、香味料、緩衝剤等々を含んでもよい。 本発明による組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エ リキシール剤等々のような経口投与用の固体または液体の形や、非経口投与の無 菌溶液、懸濁液または乳液等々の形に調合することができる。 本化合物および組成物は、上述の通り、上述のＷＯ ８９／０６６４４号また はＷＯ ９４／１１３３７号の化合物と同じ治療的適応、すなわち、アセチルコ リン介在性疾患、たとえば、尿失禁、特に、切迫尿失禁の治療に使用することが できる。特定の化合物の用量は、その力価、投与方式、患者の年齢および 体重、および治療すべき病気の重症度に応じて異なる。たとえば、日用量は、約 ０．０１ｍｇ〜約４ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、たとえば、各約０．０５ｍｇ 〜約２００ｍｇの用量で１回または複数回投与される。 本発明を、以下の非限定的実施例および薬理学的試験によって、さらに説明す る。 概略 Ｎ．Ｍ．Ｒデータは、Ｊｅｏｌ ＪＮＭ−ＥＸ ２７０またはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ５００分光計を使用して入手した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ） を３０℃における内部標準として、スペクトルを記録した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ ｍｅｒ Ｍｏｄｅｌ ８４１型分光光度計で、赤外線スペクトルを記録した。Ｋ ｏｅｆｆｌｅｒ装置で、非補正融点を入手した。１０ｍＨＰ−１カラムおよび直 線的温度勾配モデルで加熱されるオーブンを備えたＨＰ５９４０機器で、ガスク ロマトグラフィを実施した。水素化アルミニウムリチウム還元は全て、Ｖ．Ｍｉ ｃｏｖｉｃ ａｎｄ Ｍ．Ｍｉｈａｉｌｏｖｉｃ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１８ ，１１９０（１９５３））に記載の手順を使用して、終了させた。 実施例１ Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２− ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したＮ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル） −Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェ ニルプロパンアミド（２．７５ｇ、７ミリモル）の溶液を、水素化アルミニウム リチウム（ＬＡＨ）（０．５０ｇ、１３ミリモル）に加え、この混合物を環境温 で２時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用 いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミン１９：１）。遊 離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに塩化水素を加えるこ とにより、表題の化合物を結晶化させた。収量０．７５ｇ（２７％）；融点７０ 〜７５℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｑ，３Ｈ），１．２３ （ｔ，３Ｈ），２．１８（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８４〜３． ０７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ ｄ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４ （ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．７１（ｄ ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），９．２９（ｄ，１Ｈ）およ び１０．０７（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル −３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド を、下記の通り調製した。 １．１ トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フ ェニルプロペン酸 ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホノアセテート（２２．４ｇ 、０．１０モル）の溶液を、窒素下で１５分の間に、水素化ナトリウム（８０％ 、２．７ｇ、０．０９モル）に加えた。このようにして得られた混合物を１５分 間還流し、その後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した２−ベンジルオキシ−５−メ チル−ベンゾフェノン（１５．１ｇ、０．０５モル）の溶液を加えた。この反応 混合物を１９時間還流した。水および水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５モル ）を加え、ＴＨＦの大部分を蒸留除去した。透き通った溶液が得られるまでエタ ノ ールを加え、還流を２〜３分間続けた。全体積１Ｌまで水を加え、この混合物を ジエチルエーテルで洗浄した。水相に塩酸を加えて、結晶塊を得た。エタノール からの再結晶により、純粋なトランス−異性体が得られた。収量１０．４ｇ（６ ０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．９２（ ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１ Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７ ．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）および７．３３〜７．３９（ｍ，３ Ｈ）。 １．２ トランス−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプ ロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロ ペンアミド ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＤＣＣ（５．２ｇ、１７ミリモル）の溶液を、 ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチ ルフェニル）−３−フェニルプロペン酸（６．９ｇ、２０ミリモル）、２−（２ −イソプロピルアミノエトキシ）−エタノール、トリエチルアミン（２．５ｇ、 ２５ミリモル）およびヒドロキシスクシンイミド（２．８ｇ、２４ミリモル）の 溶液に加えた。この反応混合物を２０時 間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分 離した（トルエンから酢酸エチルへの勾配）。収量５．９ｇ（６２％）。 １．３ トランス−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプ ロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパン アミド 酢酸（５０ｍｌ）に溶解したトランス−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペ ンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル ）−３−フェニルプロペンアミド（５．９ｇ、１２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／ Ｃ（１０％、０．５ｇ）で１６時間、水素化した。溶剤を濾過して蒸発させると 残留物が残り、それを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（酢酸エチ ル）。収量２．８３ｇ（６１％）。 実施例２ Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２− ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（０．９３ｇ 、２．５ミリモル）の溶液 を、ＬＡＨ（０．２２ｇ、５．６ミリモル）に加え、その混合物を、還流温度で ３０分間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用 いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム−メタノール９：１）。遊離ア ミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加え ることによってアミン塩が得られた。収量０．４５ｇ（４６％）；融点２３０〜 ２３２℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７〜１．７０（ｍ，１０Ｈ ），１．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）， ２．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），３ ．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８０ （ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２７（ ｔ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）および１０．５３（ ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ24Ｈ33ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メ チルフェニル）−３−フェニルプロパンアミドを下記の通りに調製した。 ２．１ Ｎ−シクロヘプチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチ ルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したＤＣＣ（５．２ｇ、２５ミリモル）の溶液を、 ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチ ルフェニル）−３−フェニルプロペン酸（実施例１．１）、（６．９ｇ、２０ミ リモル）、シクロヘプチルアミン（２．６ｇ、２３ミリモル）、トリエチルアミ ン（２．０ｇ、２０ミリモル）およびヒドロキシスクシンイミド（２．４ｇ、２ １ミリモル）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。別の シクロヘプチルアミン（１．３ｇ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した 。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し 、塩酸（１Ｍ）、水および塩水で、順次洗浄した。溶剤を蒸発させた後、残留物 をトルエン−ヘキサンから結晶化させると、７．３ｇ（８３％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０６（ｂｒ，２Ｈ），１．２５〜１．７４（ｍ， １０Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ ），５．５０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０〜７．０８（ｍ， ４Ｈ），および７．１２〜 ７．４４（ｍ，９Ｈ）。 ２．２ Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチルートランス−３−（２−ベンジルオキ シ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘプチル−トランス−３−（２−ベ ンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（４．４ｇ 、１０ミリモル）およびヨードメチル（４ｇ、３０ミリモル）の溶液を、環境温 で、水素化ナトリウム（８０％、１．２ｇ、４０ミリモル）に加え、その混合物 を６０分間攪拌した。メタノールを加えて余分な水素化ナトリウムを消失させ、 次いで、反応混合物をトルエンと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ4）、溶剤を蒸発させた。残留物をトルエン−ヘキサンから結晶化させると４ ．４ｇ（９７％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（回転異性体のほぼ１： １混合物）δ１．２０〜１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ）２．６ １（ｓ，１．５Ｈ），２．７１（ｓ，１．５Ｈ），３．９３（ｍ，０．５Ｈ）， ４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６ ．８１（ｍ，２Ｈ）および７．０８〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）。 ２．３ Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチル フェニル）−３−フェニルプロパンアミド 酢酸（４０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−トランス−３ −（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド （３．１５ｇ、７ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）で７２時 間水素化した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用 いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル９：１）。収量０．９ ５ｇ（３７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６〜１．９８（ｍ，１２Ｈ ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２ ．５２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．３ ９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ）および７．２５ （ｍ，５Ｈ）。 実施例３ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル ）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−トランス− ３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェ ニル）−３−フェニルプロペンアミド（４．０ｇ、９ミリモル）の溶液を、ＴＨ Ｆ（５ｍｌ）に溶解したＬＡＨ（０．５０ｇ、１３ミリモル）に加え、この混合 物を、環境温で２．５時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。この ようにして得られた油を、酢酸（７０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％、１ｇ ）で２０時間水素化した。濾過し、溶剤を蒸発させた後、残留物を、シリカを用 いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム：メタノール９９：１）。遊離 アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加 えることにより、アミン塩が得られた。収量１．２ｇ（３６％）；融点１７９〜 １８３℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２１ 〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ，２Ｈ），１ ．８６（ｂｒ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），２．１７および２．１９（ｓ， ３Ｈ），２．３９〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．８２（ ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１ Ｈ），６．７３および６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７９および６．８１（ｔ，１ Ｈ），７．０２および７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ） ， ７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），９．３４（ｂｒ，１ Ｈ）および１０．７８（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ， Ｎ。 出発化合物Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジル オキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミドを、下記の通り調 製した。 ３．１ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジルオキ シ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したＤＣＣ（５．２ｇ）２５ミリモル）の溶液を、 ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチ ルフェニル）−３−フェニルプロペン酸（実施例１．１）、（６．９ｇ、２０ミ リモル）、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン（２．６ｇ、２３ミリモル）、ト リエチルアミン（２．０ｇ、２０ミリモル）およびヒドロキシスクシンイミド（ ２．４ｇ、２１ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。別の ＤＣＣ（２．５ｇ、１３ミリモル）およびＮ−メチル−シクロヘキシルアミン（ １．５ｇ、１３ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。ジエ チルエーテルおよび塩酸（１Ｍ）を加え、有機相を塩水で洗浄した。この有機層 を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン −酢酸エチル９：１）。収量５．５ｇ（６３％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６）（回転異性体のほぼ１：１混合物）δ０．８８〜１．０６（ｍ，２Ｈ），１ ．１６〜１．３９（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ，１Ｈ ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．２３（ｓ，１．５Ｈ）２．５６（ｓ，１． ５Ｈ），２．６７（ｓ，１．５Ｈ），３．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．０５（ｍ ，０．５Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ， ０．５Ｈ），６．５９（ｓ，０．５Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ ｄ，０．５Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ ｄ，０．５Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ ｍ，２Ｈ），および７．３２（ｍ，３Ｈ）。 実施例４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェ ニルプロパンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（７ｍｌ、１４ミリモル）に溶解したＢｏｒａｎ・ ＳＭｅ2−錯体を、窒素を弱く流しながら、穏やかに３０分間還流した。Ｎ，Ｎ −ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプ ロペンアミド（１．５５ｇ、４．２ミリモル）を還流中の溶液に加え、還流を１ 時間続けた。この反応混合物をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（１Ｍ）の 間で分配した。有機層の溶剤を蒸発させ、残留を、シリカを用いたクロマトグラ フィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９：１）、遊離アミンを生じた 。ジエチルエーテルにアミンを溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を 加えることによって、塩酸塩が得られた。このようにして得られた油は、時々攪 拌した後、ジエチルエーテル中で結晶を生成した。収量０．３９ｇ（２３％）； 融点１４３〜１４４℃。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｑ，６Ｈ） ，１．２５（ｄｄ，６Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２ ．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），７．２４ （ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ， １Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２Ｈ）および１０．２５（ｂｒ ，１Ｈ）。分析値（Ｃ22Ｈ28ＮＦ3・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル ）−３−フェニルプロペンアミドを、下記の通り調製した。 ４．１ ジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート 亜リン酸トリエチル（２３ｇ、０．１４モル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル ２ −ブロモアセトアミド（２９ｇ、０．１３モル）との混合物を１１０℃に３時間 加熱して３５ｇ（９７％）を生じた。この生成物を、精製せずに使用した。 ４．２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）− ３−フェニルプロペンアミド ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド ホスホネート（８．４ｇ、３０ミリモル）の溶液を、温度を３０℃未満に保ちな がら、３０分の間に滴状で、水素化ナトリウム（８０％、０．８５ｇ、２９ミリ モル）に加えた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した２−トリフルオロメチル−ベン ゾフェノン（５．０ｇ、２０ミリモル）の溶液を加え、この反応混合物を５０℃ に加熱し、その温度で１６時間保持した。上記の通り調製した、別のリンイリド （１５ミリモル）を 加えた。５０℃でさらに２４時間保持した後、この混合物をジエチルエーテルと 水の間で分配した。エーテル層を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマト グラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル９：１）、Ｅ−異性体とＺ−異性 体との混合物として、３．０ｇ（４１％）を生成した。ラベルａとｂは、異なる 異性体を表す。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ０．８０（ｄ，６Ｈａ），１． ０８（ｄ，３Ｈｂ），１．２４（ｔ，６Ｈｂ），１．３１（ｄ，３Ｈｂ），１． ４４（ｄ，６Ｈａ），３．３２（ｍ，１Ｈａ），３．３４（ｍ，１Ｈｂ），４． １９（ｍ，１Ｈｂ），４．３２（ｍ，１Ｈａ），６．０４（ｓ，１Ｈａ），６． ６５（ｓ，１Ｈｂ）および７．１８〜７．７５（ｍ，９Ｈａ，９Ｈｂ）。 ４．３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）− ３−フェニルプロパンアミド エタノール（５０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリ フルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（２．９５ｇ、８．１ ミリモル）の溶液を、常圧で２４時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）で水素 化した。触媒を濾過で除去し、溶剤をある程度蒸発させ、結晶化後に生 成物を回収した。収量１．７８ｇ（６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ １．１６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），３． １１（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），５．１２ （ｍ，１Ｈ）および７．１０〜７．７８（ｍ，９Ｈ）。 実施例５ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジ ル）−プロパンアミン二塩酸塩 ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシ フェニル）−３−（３−ピリジル）−プロパンアミド（２．８ｇ、８ミリモル） の溶液をＬＡＨ（１．３ｇ、３２ミリモル）に加えた。この反応混合物を４時間 還流し、その後、反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用い たクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９９：１）、２ ．２ｇを生じた。この生成物（１．３ｇ、４ミリモル）をジクロロメタン（２０ ｍｌ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ボロン（１ｇ、８ミリモ ル）を滴状で加え、反応混合物を１時間の間に室温に到達させた。反応混合物を 水酸化ナトリウム（１Ｍ）および塩水で洗浄し、 有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用い たクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９：１）、０． ３５ｇを生じた。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに 溶解した塩化水素を加えると、二塩酸塩が結晶として生成し、これはまもなく硬 質ガラスに転移した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｄｄ，６Ｈ ），１．２８（ｄｄ，６Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ）， ２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），６．８ ５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ， １Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，１Ｈ），および１０．１４（ｓ， １Ｈ）。 出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（ ３−ピリジル）−プロパンアミドを、下記の通り調製した。 ５．１ ２−メトキシフェニル−３−ピリジル−ケトン ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した２−ブロモアニソール（２１ｇ、 ０．１１モル）の溶液を、加熱しながら４５ 分の間に、マグネシウムダライ粉（ｔｕｒｎｉｎｇ）に加えた。添加後、還流を １５分間続けた。グリニャール試薬を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１００ ｍｌ）に溶解した３−シアノピリジン（１０ｇ、０．１０モル）の溶液を滴状で 加えた。この混合物を２〜３分還流した。塩酸（２０ｍｌ、０．２４モル、濃） および２−プロパノール（２０ｍｌ）を加え、還流を３０分間続けた。水および ジエチルエーテルを加えて、相を分離させた。水相をアルカリ性にし（２Ｍ Ｎ ａＯＨ）、ジエチルエーテルで抽出した。合併した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させると１７ｇを生成した。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグ ラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル１９：１）、３．７５ｇ（１９％） を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ３．７６（Ｓ，３Ｈ），７．０１（ ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ ）および８．９４（ｓ， ５．２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（３− ピリジル）−プロパンアミド ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロ ピルアセトアミドホスホネート（実施例４．１）、（９．３ｇ、３３ミリモル） の溶液を、１５分の間に滴状で、水素化ナトリウム（８０％、１．０ｇ、３３ミ リモル）に加えた。この混合物を４０℃に１５分間加熱し、次いで、５℃に冷却 し、その後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−メトキシフェニル−３−ピリジ ル−ケトン（４．５ｇ、２１ミリモル）の溶液を滴状で加えた。この反応混合物 を室温に到達させ、１６時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテルと水の 間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると、固体の物質７． １ｇを生成した。この生成物を、酢酸（５０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％ 、０．２ｇ）で４８時間水素化した。この反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ た。残留物を、ジエチルエーテルと塩酸（１Ｍ）の間で分配し、相を分離させた 。水相をアルカリ性にし（２Ｍ 水酸化ナトリウム）、ジエチルエーテルで抽出 した。合併した有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）濾過した。結晶化が開始し、 混合物をヘキサンで希釈した。濾過で２．９ｇ（４０％）が生じた。1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ１．１４（ｄｄ，６Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ），３． ０４（ｄｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０５ （ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ， １Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ） および８．５５（ｄ，１Ｈ）。１Ｈ）。 実施例６ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパ ンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロ フェニル）−３−フェニルプロパンアミド（３．１ｇ、９．４ミリモル）の溶液 をＬＡＨ（１．０ｇ、２５ミリモル）に加え、この反応混合物を、還流温度で２ 時間攪拌した。ＬＡＨ（０．５ｇ）をさらに加え、還流をさらに２時間続けた。 反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフ ィで分離すると（トルエン−酢酸エチル３：１）、遊離アミン０．４ｇをシロッ プとして生じた。このアミンをイソプロパノール／ジエチルエーテルに溶解し、 ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えると、アミン塩が生じた。収量０． ３２ｇ（１０％）；融点１５２〜１５４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９（ｄｄ，６Ｈ）， １．２６（ｄｄ，６Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２． ９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），６．６９（ ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ， １Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ） および１０．２４（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ21Ｈ28ＮＦ・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ；Ｃ ：計算値７２．１；実測値７２．６。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３− フェニルプロペンアミドを、下記の通り調製した。 ６．１ トランス−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）− ３−フェニルプロペンアミド ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド ホスホネート（実施例４．１）、（８．４ｇ、３０ミリモル）の溶液を、温度を ４０℃未満に保ちながら、３０分の間に滴状で、水素化ナトリウム（８０％、０ ．８５ｇ、２５ミリモル）に加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−トリフ ルオロメチル−べンゾフェノン（４．０ｇ、２０ミリモル）の溶液を加え、反応 混合物を環境温で３０分間攪拌した。 この混合物をジエチルエーテルと塩水の間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、蒸発させると、結晶塊を生じた。ヘキサンから再結晶すると３．９ｇ （６０％）が生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ０．８５（ｄ，６Ｈ）， １．３９（ｄ，６Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），６．２ ９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ）および７．３０（ｍ，６Ｈ）。 ６．２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニ ルプロペンアミド トランス−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フ ェニルプロペンアミド（３．２５ｇ、１０ミリモル）の溶液を、酢酸（３０ｍｌ ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）で２４時間水素化した。触媒を濾 過で除去し、溶剤を蒸発させると、３．１５ｇ（９６％）が生じた。1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ１．１２（ｑ，６Ｈ），１．２８（ｑ，６Ｈ），３．０ ５（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ ，１Ｈ）および６．９４〜７．３２（ｍ，９Ｈ）。 実施例７ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を、ジエチルエーテルおよび２−プロパ ノールに溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２− ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（０．８１ｇ、２．４ミ リモル）の溶液に加えた。結晶を濾過すると０．４ｇ（４５％）が生じた。融点 １７８〜１７９℃。［α］Hg＝−４０°（メタノール中ｃ＝１．１），1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１． ２４（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ｔ， ＩＨ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ） ，７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９ ．８６（ｂｒ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ22Ｈ29ＮＯ2・ＨＣ ｌ）Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値７０．３；実測値７０．８。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒド ロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ７．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキ シフェニル）−３−フェニルプロパンアミン ＤＤＱ（１．１当量）を、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒド ロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンマンデ レート（ＷＯ ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）（２．４６ｇ ）５ミリモル）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびリン酸緩衝液（ｐＨ７）（ ０．１ｍｌ）の溶液に加えた。その後、水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ、１Ｍ ）およびジエチルエーテルを加え、相を分離させた。水相を、ジクロロメタン− ジエチルエーテル（２：１）で２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4） 、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると、１．３５ ｇ（８０％）を生じた。 実施例８ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（７−ヒドロキシ−２−アザ−５ −オキサヘプチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン ジ−（Ｓ）−マンデレート 水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、３．９ミリモル）を、メタノール（１ ０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２ −ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例７．１）、（ １．２５ｇ、３．７ミリモル）および２−エトキシ−（２−アミノ）−エタノー ル（１９．５ｇ、１８ミリモル）の溶液に加えた。塩酸（濃）を加えてｐＨを約 ３に調節した。３時間後、ｐＨを約１に調節し、溶剤を蒸発させた。残留物を、 ジエチルエーテルと水の間で分配し、その後、有機層を蒸発させ、残留物を、シ リカを用いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム−トリエチルアミン− メタノール８８：１０：２）。純粋なアミンを、（Ｓ）−マンデル酸（２当量） を含む２−プロパノール−ジエチルエーテルに溶解し、それによって、生成物を 結晶化させた（この結晶は不安定で、すぐに油性の塊が生じた）。収量０．２ｇ （７％）；融点分解。1Ｈ ＮＭＲ（遊離アミン）（ＣＤＣｌ3−ｄ）δ１．０５ （ｄ，６Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ， ２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ） ，３．４９（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），４． ４５ （ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ）および７．２６〜７．３３（ｍ，４Ｈ）。 実施例９ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカ ルボニル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 エタノール（３０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（ ２−ベンジルオキシ−５−メチルオキシカルボニル−フェニル）−３−フェニル プロパンアミン（ＷＯ ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）（０ ．９２ｇ、２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で、室温で２ 時間水素化した。触媒を濾過で除去し、溶液を塩化水素で処理してアミン塩を得 た。収量０．６６ｇ（８１％）；融点１７７〜１７８℃；［α］D＝−２３°（ ｃ １．０，メタノール）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｄｄ ，６Ｈ），１．２５（ｄｄ，６Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１ Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．３８（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ， １Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ） ，７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ，１Ｈ）， １０．７４（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ3・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ，Ｃ。 実施例１０ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−３−フェニ ルプロパンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−カルボキ シフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩（１．８８ｇ、５ミリモル） の溶液をＬＡＨ（１．５ｇ、３８ミリモル）に加え、反応混合物を環境温で２時 間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を熱ジエチルエーテル −２−プロパノール（１００ｍｌ、１：４）に溶解し、その後、ジエチルエーテ ルに溶解したＨＣｌを加えた。冷却後、生成物を濾過し、６０℃（真空）で乾燥 させた。収量１．２ｇ（６８％）；融点２２３〜２２４℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ，６Ｈ），１．２５（ｑ，６Ｈ），２．９１（ｍ， ２Ｈ），３．２６（溶剤により妨害，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．３８ （ｔ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ）， ４．７４（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｑ，２Ｈ），７．２ ５〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。 分析値（Ｃ22Ｈ31 ＮＯ・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ，Ｃ。 実施例１１ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキ シエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒ ドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．６７ｇ、１． ５ミリモル）を、大気圧で一晩、エタノール（２０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（ １０％、６７ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過で除去し、溶剤を蒸発させた。残 留物を、ジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（１Ｍ）の間で分配した。水相を ジエチルエーテルで抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ4）、溶剤を蒸発させた。アミンをジエチルエーテル−イソプロパノールに溶 解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素で処理することにより、アミン塩が 得られた。収量０．３７ｇ；融点２１９〜２２１℃； ［α］D＝−１１．４°（ｃ＝１．０，メタノール）；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ１．３０（ｄ，１２Ｈ），２．３６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ， ２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．６０〜３．７２（ｍ，４Ｈ），４．４０（ ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１ Ｈ），７．１７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ2・ＨＣｌ・０ ．２Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５ −（２−ヒドロキシ）エチルフェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記 の通り調製した。 １１．１ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ ル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパン アミン（ＷＯ ９４／１１３３７号、実施例１の通り調製）（８ｇ、１２．７ミ リモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８ｍｇ、０．１２ミリモル）、トリ−ｏ−トリ ル−ホスフィン（７４ｍｇ、０．１４ミリモル）およびトリブチルアミン（５． ９ｍｌ、２４．５ミリモル）の混 合物を、窒素雰囲気下で６０℃に加熱した。エテン（ｇ）を、８ｂａｒまで加え た。一晩攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応容器の中を窒素を 勢いよく流し、トルエンおよび水を加えた。水相をトルエンで抽出し、合併した 有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム（１Ｍ ）で処理し、ジエチルエーテルおよびトルエンで抽出した。有機層を乾燥させ（ ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィ で分離した（酢酸エチル−メタノール９０：１０から酢酸エチル−メタノール９ ０：１０中にＮＨ3０．０６％までの勾配）。収量１ｇ（１８％）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．９４（ｄ，１２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７ （ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），５．０（Ｓ， ２Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），６．６０〜６．７０（ ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，１２Ｈ）。 １１．２ （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５− （２−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２− ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１ｇ 、２．３４ミリモル）を、窒素雰囲気下、０℃で、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５ Ｍ、１１．７ｍｌ、５．８５ミリモル）に加えた。３時間攪拌した後、９−ＢＢ Ｎ（２．３ｍｌ、１．２ミリモル）をさらに加え、温度を室温まで上げ、混合物 を０．５時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍ ｌ）を加え、続いてＨ2Ｏ2（Ｈ2Ｏ中３０％、１０ｍｌ）を加えた。１時間攪拌 した後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩 水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を、シリカを用いたク ロマトグラフィで分離した（ジエチルエーテルからジエチルエーテル１％ＮＨ3 までの勾配）。収量０．６７ｇ（６４％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９ ０（ｄ，１２Ｈ），２．１０〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３７（ｍ ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．９０〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ ｂｒ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１ Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）。 実施例１２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキ シエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ ェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル− ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミ ン（ＷＯ ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）に変更したこと以 外は、実施例１１に記載の調製方法に類似した方式で、表題の化合物ならびに出 発化合物を調製した。 収量０．３５ｇ（３３％）；融点２０９〜２１５℃；［α］D＋９．８°（ｃ ＝１．０，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２９（ｄ，１２Ｈ） ，２．４０〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２ Ｈ），３．６１〜３．７２（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．４０ （ｍ，５Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ2．ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物の調製： １２．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン 収量５．５ｇ（５３％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９４（ｄ，１２Ｈ ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｂｒ，２Ｈ） ，４．３８（ｔ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），５．６ １（ｄ，１Ｈ），６．６０〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７ ．１２〜７．１９（ｍ，１２Ｈ）。 １２．２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５− （２−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン 収量１．２ｇ（７５％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８９（ｄ，１２Ｈ ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２ ．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．９ ８（Ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７ ．３５（ｍ，１１Ｈ）。 実施例１３ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ベンジルオキシ フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１ｇ、２．２５ミリモル）を、実施 例１１に記載の通りに処理した。収量０．６ｇ（６８％）；融点１０５〜１１５ ℃；［α］D−３２．６°（ｃ １．０２，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）ｄ １．１８〜１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２． ５０〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ）， ３．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２ （ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７ ．８５（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。分析 値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ2・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ベン ジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 １３．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ベンジ ルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解して攪拌した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル− ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミ ン（実施例１２）（１０．２ｇ、２１．２３ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下 、室温で、トリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．４７ミリモル）、ＴｌＯＡｃ （６．１５ｇ、２３．３５ミリモル）、イソブチルビニルエーテル（１４ｍｌ、 １０６．１４ミリモル）、ＤＰＰＰ（０．８７ｇ、２．１２ミリモル）およびＰ ｄ（ＯＡｃ）2（０．２４ｇ、１．０６ミリモル）を順次加えた。反応温度を１ ００℃に上げ、３時間攪拌し、室温に冷却し、濾過して、ＨＣｌ（５％、２５０ ｍｌ）で処理し、、さらに２時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで 繰り返し抽出し、合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸 発させた。トリエチルアミンおよびＤＭＦを減圧下で蒸留除去すると、９ｇ（９ ８％）を生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２２（ｍ，１２Ｈ），２． ５２〜２．７０（ｍ，７Ｈ），３．４０ （ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ ，１Ｈ），７．１７〜７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）および７ ．９２（ｓ，１Ｈ）。 実施例１４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ エチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンフマレート Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒド ロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（２．７ｇ、６．０ ５ミリモル）を、大気圧で２時間、エタノールに溶解したＰｄ／Ｃ（０．２７ｇ 、１０％）で水素化した。触媒を濾過で除去し、溶剤を蒸発させた。このように して得られた油を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−ト リエチルアミン９０：１０）。温エタノールに溶解したフマル酸（０．１３ｇ、 １．１３ミリモル）を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基の溶液に加えるこ とにより、アミンのフマル酸塩が得られ、白色の結晶（０．４４ｇ、８３％）を 生成した。融点２４０〜２４４℃；［α］D＋９．８°（ｃ １．０２，メタノ ール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）δ１．０５（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，３Ｈ），２．２０〜２． ３０（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ）， ４．３２（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｑ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．７ ２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，０．５Ｈ），７．１２〜７．１７（ｍ，１ Ｈ），７．２１〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・ ０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５− （１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを下記の通 り調製した。 １４．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（ １−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン 実施例１３．１に記載の通り調製してドライＴＨＦに溶解したＮ，Ｎ−ジイソ プロピル−３（Ｒ）−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フ ェニルプロパンアミン（３．５ｇ、７．９０ミリモル）を、ＬｉＡｌＨ4（０． ２ｇ、５．４１ミリモル）に加えた。２時間攪拌した後、ＬｉＡｌＨ4（５０ｍ ｇ、１．３２ミリモル）をさらに加え、この反応混合 物を１．５時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリ カを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−Ｅ3Ｎ ９０：１０）、 油２．７４ｇ（７８％）が生じ、室温で保存すると間もなく、徐々に結晶化した 。 実施例１５ （＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ*），２−ジヒド ロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンフマ レート Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ５−（１（Ｒ*） ，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．５ ５ｇ、１．２ミリモル）を、上記実施例１４に記載のものに類似した方式で処理 すると、白色の結晶０．３２ｇ（５５％）を生じた。融点１９６〜２００℃；［ α］D＋１３．５°（ｃ １．０，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４０〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６ ０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｍ ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ） ，６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．１６〜 ７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）。分析値 （Ｃ23Ｈ33ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５− （１（Ｒ*），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンア ミンを、下記の通り調製した。 １５．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（ １（Ｒ*），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミ ン Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に溶解したＡＤ−ｍｉｘ −α（５．７ｇ）の氷冷溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ− ジイソプロピル−３（Ｒ）−（２−ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）− ３−フェニルプロパンアミン（実施例１２．１）、（１．７４ｇ、４．１ミリモ ル）を加えた。１時間攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物をさらに２１時 間攪拌した。次いで、Ｎａ2ＳＯ3（６ｇ）を加え、１時間攪拌した後、反応混合 物をＨ2Ｏと酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合併 した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを 用いたクロマトグラフィで分離すると（酢酸エチル− トリエチルアミン、９０：１０）、０．５５ｇを生成した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ０．９（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．２０（ ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６ ０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５ ．０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，１２Ｈ） 。 実施例１６ （−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｓ*），２−ジヒド ロキシエチル）２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンフマレ ート Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１（Ｓ* ），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（１． １ｇ、２．４ミリモル）を、実施例１１に記載のものに類似した方式で処理する と、白色の結晶０．２５ｇ（２１％）を生じた。融点２０８〜２１１℃；［α］D −８°（ｃ １．０２，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８ （ｍ，１２Ｈ），２．３９〜２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．５９（ｍ， １Ｈ），３．０３（ｔ，２ Ｈ），３．５１〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１ Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１６〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4 Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 ＡＤ−ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−ｍｉｘ−βを使用したこと以外は、上記実 施例１５．１に記載の通りに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（２−ベン ジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例１ ２．１で得られた）を処理することによって、出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ ル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１（Ｓ*），２−ジヒドロキシエ チル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンが得られた。収量１．２ｇ（４ ４％）。 実施例１７ （Ｒ）−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロ キシヘキシル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ −５−（６−ヒドロキシヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパ ンアミン（０．３５ｇ、０．７２ミリモル）を、実施例１４に記載のものに類似 した方式で処理した。収量０．１０ｇ（３１％）；融点１４７〜１５６℃；［α ］D＋８．２°（ｃ １．０１，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１ ．２５〜１．３２（ｍ，１６Ｈ），１．４５〜１．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０ 〜２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５１〜２．５９（ｍ，１Ｈ），３．０〜３．１０ （ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ， １Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３（ｔ，２Ｈ），７．３４〜７．３６（ｍ，２ Ｈ）。分析値（Ｃ27Ｈ41ＮＯ2・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｎ；Ｈ：計算値９．６； 実測値８．３。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５ −（６−ヒドロキシヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンア ミンを、下記の通り調製した。 １７．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− ホルミルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９ｍｌ、４７．５ミリモル）を、窒素 雰囲気下、−４０℃に保持したドライジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し た（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ ェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ ９４／１１３３７号、実施例１ に記載の通り調製）（８．９ｇ、１８．５２ミリモル）の溶液に加えた。１．５ 時間攪拌した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｌ、２５ミリモル）をさらに加え、２時 間後、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍｌ、１２．５ミリモル）をさらに加えた。次いで、反 応物を１５分間攪拌し、ＤＭＦ（６ｍｌ、７７．８ミリモル）を加え、２０分間 攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ、６４．８ミリモル）をさらに加えた。温度を室温 まで上げて３５分間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）を加え、続いて水およびジ エチルエーテルを加えた。層を分離させ、水相をジエチルエーテルで抽出した。 合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリ カを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９０： １０）、黄色がかった油８ｇ（１００％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ０．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１２〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．９５ （ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ， １Ｈ），７．１５〜７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．９ １（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）。 １７．２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ５−（ ５−カルボキシペント−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウ ム臭素化物（４．１ｇ、９．３１ミリモル）のスラリーに、窒素雰囲気下、−１ ０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１ｇ、１８．６２ミリモル）を加 えた。混合物がオレンジ色に変わり、１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ） に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− ホルミルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（２ｇ、４．６５ミリモル） を加えた。４時間攪拌した後、塩酸（１Ｍ）およびジエチルエーテルを加え、層 を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分 離すると（酢酸エチル−トリエ チルアミン９０：１０に続いてメタノール）痕跡量のトリフェニルホスフィンを 含む３ｇを生じた。この生成物を、さらに精製せずに、次のステップで使用した 。 １７．３ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５− （６−ヒドロキシヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミ ン （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（５−カ ルボキシペント−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、実 施例１０に記載の通りに還元した。収量０．３５ｇ（１５％）。 実施例１８ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−ジイソプロピルアミノエチ ル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジ イソプロピルアミノエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．６ ｇ、１．１３ミリモル）を、濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）で一晩還流した。次いで、こ の反応混合物を、１０Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテ ルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮すると、油０． ５ｇを生じ、これを、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）と逆浸透水（ｍ ｉｌｌｉＱ−ｗａｔｅｒ）（０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用した、逆相Ｐ ＥＰ−ＲＰＣ ＨＲ３０／２６カラムで分画した。純粋な分画をプールし、ジエ チルエーテルおよび１０Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。このようにして得られ たジエチルエーテル溶液を、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素で処理した。 収量５０ｍｇ（９％）；［α］D＋１．４°（ｃ ０．９４，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７〜１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．３６〜１． ４２（ｍ，１２Ｈ），２．５０〜２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．６７（ ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．２ ７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１ Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４１（ｍ ，１Ｈ），分析値（Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５− （２−ジイソプロピルアミノエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン を、下記の通り調製した。 １８．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（５−ホルミルメチル−２−ベ ンジルオキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン ジクロロメタンに溶解したＤＭＳＯ（１．１ｍｌ、１５．５ミリモル）を、− ７８℃、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（０．６４ｍｌ、７．７４ミリモル） に滴状で加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタンに溶解した（Ｒ）−Ｎ， Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（実施例１２．２）（２．３ｇ、５ ．１６ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、トリエ チルアミン（５．４ｍ１、３８．７ミリモル）を加え、温度を室温まで上げた。 反応混合物を、水とジクロロメタンの中に回収した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ4）、真空下で濃縮し、この生成物を、さらに精製せずに、次のステップで使 用した。 １８．２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５− （２−ジイソプロピルアミノエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン ジイソプロピルアミン（４．２ｍｌ、３０ミリモル）をメタノール（１２ｍｌ ）に溶解した。メタノール（２ｍｌ）に溶解した５Ｍ ＨＣｌを加え、続いてメ タノール（１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（５−ホ ルミルメチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ ５ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、３．５ミリモ ル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノールを蒸発さ せ、ジエチルエーテルおよびＨ2Ｏを加えた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、 真空下で濃縮すると、粗生成物３ｇを生じ、これを、シリカを用いたクロマトグ ラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミン９５：５）。収量０．６５ｇ（ ２５％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８８〜０．９１（ｍ，１８Ｈ），１ ．２０（ｄ，９Ｈ），２．１０〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３８（ ｍ，２Ｈ），２．８７〜３．１０（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．９ ８（ｄ，２Ｈ），６．７５〜６．９７（ｍ，２ Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１１Ｈ）。 実施例１９ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシ フェニル）−３−フェニルプロパンアミン （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメ チル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ ９４／１１３３７号、 実施例１に記載の通り調製）（３．９ｇ、１１．５ミリモル）およびＡｌ2Ｏ3（ １１５ｇ、１．１３モル）を、酢酸エチル（０．５Ｌ）中で６０時間還流させた 。Ａｌ2Ｏ3を濾過で除去し、酊酸エチルを蒸発させた。残留物を、シリカを用い たクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン、９０：１０） 、２．５ｇ（５９％）を生じた。温エタノールに溶解したフマル酸（０．１７ｇ 、１．４８ミリモル）を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基（０．５５ｇ、 １．４８ミリモル）に加えることによって、フマル酸塩が得られた。融点１７４ 〜１７７℃；［α］D＋５．５°（ｃ １．０２，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤ3ＯＤ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２７〜１．３０（ｍ，１２Ｈ），２ ．４１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６０（ｍ， １Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６ ．８０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１ ８〜７．３７（ｍ，４Ｈ）。分析値（Ｃ24Ｈ35ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例２０ Ｎ−イソプロピル−３−（５−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フ ェニルプロパンアミン塩酸塩 Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボキ シフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１．３ｇ、２．６ミリモル）を、 ＨＯＡｃに溶解した。木炭（０．１３ｇ）上のパラジウム（１０％）を加え、混 合物を、大気圧で４８時間水素化した。次いで、触媒を濾過で除去し溶剤を蒸発 させた。このようにして得られた油を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む ）と逆浸透水（ｍｉｌｌｉＱ−水）（０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用した 逆相ＰＥＰ−ＲＰＣＨＲ３０／２６カラムで分画した。この精製を、１６の部分 に分けて、各回、約１００ｍｇの材料を用いて実施した。純粋な 分画をプールし、凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩０．５７ｇを生じた。こ の結晶を１Ｍ ＨＣｌに溶解し、凍結乾燥すると、白色結晶として、塩酸塩０． ４ｇ（４３％）を生じた。融点１５５〜１６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ１．１７（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ， １Ｈ），２．３８〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．８０ （ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ ，１Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，４Ｈ） ，７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）；分析値（Ｃ19Ｈ23ＮＯ3・ ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５ −カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した 。 ２０．１ ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプ ロパナル ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパノー ル（１６．５ｇ、４１．５ミリモル）（ＷＯ ９４／１１３３７号、実施例１ｃ に記載の通り調製）を、実施 例１８．１に記載の通りに反応させた。合併した有機層を２Ｍ ＨＣｌ、１０％ ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると生 成物の黄色がかった結晶１６ｇ（９８％）を生じ、これを、さらに精製せずに、 次のステップで使用した。融点９９〜１００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３ ．１０（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．９８〜５．１０（ｍ，１Ｈ） ，６．７６（ｄ，１Ｈ），７．１６〜７．３８（ｍ，１２Ｈ），９．６５（ｓ， １Ｈ）。 ２０．２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン メタノール（８０ｍｌ）に溶解したＮ−ベンジルイソプロピルアミン（３４ｍ ｌ、０．２０モル）の溶液に、メタノール（１６．２ｍｌ、８０．９ミリモル） に溶解した５Ｍ ＨＣｌを加え、続いてメタノール（２０ｍｌ）に溶解した３− （２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパナル（１６ ．０ｇ、４０．５ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ 、２８．３ミリモル）を加えた。このようにして得られた溶液を１７時間攪拌し た。溶剤を蒸発 させ、結果として得られたシロップに、ジエチルエーテルを加えた。この溶液を 、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカを用 いたクロマトグラフィで分離すると（ヘキサン−酢酸エチル、７５：２５）シロ ップ１５．９ｇを生じた。この生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエ ーテルに溶解したＨＣｌを加えることによって、化合物の塩酸塩を調製した。こ のようにして得られた油をジエチルエーテルで洗浄し、１０Ｍ水酸化ナトリウム に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。シリカを用いたクロマトグラフィ で精製すると（ジクロロメタンからジクロロメタン中１％トリエチルアミンまで の勾配を使用）、生成物７ｇ（３３％）を、無色の油として生じた。1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ０．８４（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），２．０２〜 ２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５ ０（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），４．９５（Ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ ，１Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，１７Ｈ）。 ２０．３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５− カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン マグネシウムダライ粉（１．１８ｇ、４８．６ミリモル）とヨウ素（小さい結 晶１つ）の混合物を穏やかに加温した。ドライＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解したＮ −ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン（６．０ｇ、１１ミリモル）と１，２−ジブ ロモエタン（０．２ｍｌ、２．３ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で、還流中 の混合物に滴状で加えた。２時間還流した後、１，２−ジブロモエタン（０．５ ９ｍｌ、６．８ミリモル）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下に一晩放置し た。次いで、この混合物を１，２−ジブロモエタン（０．９３ｍｌ、１０．８ミ リモル）と一緒に、温マグネシウムダライ粉（１．１８ｇ、４８．６ミリモル） およびヨウ素（小さい結晶１つ）に加えた。３０分還流した後、混合物を室温に 冷却し、ＣＯ2（ｇ）を泡立てて通気した。３時間後、塩化アンモニウム（水溶 液、１５％、５０ｍｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え た。層を分離させ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると、油５．８ｇ を生じた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（アセト ンからアセトン中５％エタノールまでの勾配を使用）、純粋な生成物（１．３ｇ 、 ２３％）を油として生じた。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベン ジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（３．１ｇ）が、反応の副 生成物として得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９８（ｄ，３Ｈ），１ ．１０（ｄ，３Ｈ），２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．６５（ ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．３０（ｂ ｒ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７． ４０（ｍ，１５Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２０ （ｓ，１Ｈ）。 実施例２１ Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ ニルプロパンアミン塩酸塩 実施例２０．３に記載の通り調製したＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３− （２−ベンジルオキシ−５−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミ ン（３．１ｇ、６．９０ミリモル）を、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）中で２０時間還流 させた。この反応混合物を室温に冷却し、液体を流した。残りの油を水およびジ エチルエーテルで洗浄し、次いで２−プロパノールに 溶解した。溶液を蒸発させ、１０Ｍ水酸化ナトリウムで処理すると、遊離塩基を 生じた。シリカを用いてクロマトグラフィで分離すると（ヘキサン：酢酸エチル ７５：２５）、化合物０．５ｇを生じ、これを、アセトニトリル（０．１％ＴＦ Ａを含む）と逆浸透水（０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用した逆相ＰＥＰ− ＲＰＣ ＨＲ ３０／２６カラムで分画した。純粋な分画をプールし、ジエチル エーテルおよび１０Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。このようにして得られたジ エチルエーテル溶液に、飽和ジエチルエーテル−ＨＣｌ（ｇ）を滴状で加えた。 このようにして得られた塩酸塩の結晶を、濾過で回収した。融点１１５〜１２２ ℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｍ，６Ｈ），２．２７〜２．３ ８（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．９７（ｍ， ２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ） ，６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，１Ｈ），６．９６〜７． ２４（ｍ，７Ｈ），７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６４〜７．６８（ｍ ，２Ｈ），９．５５（ｄ，１Ｈ），１０．６２（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ25Ｈ29 ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例２２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒ ドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン二塩酸塩 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−シ アノエテニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（３．２０ｇ、７．０ ７ミリモル）を、１００％酢酸に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を加え た。この混合物を、室温で一晩水素化した（６０ｐｓｉ）。触媒を濾過で除去し 、溶剤を蒸発させた。残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウム（１１Ｍ）で塩基 性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた 。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチ ル−トリエチルアミン−メタノール、２０：５：１．５：１）。このアミンを、 ジエチルエーテルに再溶解し、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテル溶液を注意深く加 えた。沈殿を濾過で除去すると、０．３０ｇ（１０％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ）δ１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ）， ３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．５ ５（ｂｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２ Ｈ）；融点２２６〜２２８℃；［α］D＋１１．５°（ｃ＝１．０，メタノール ）。分析値（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ＊２ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５ −（２−シアノエテニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の 通り調製した。 ２２．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５− （２−シアノ−エテニル）フェニル］−３−フェニルプロピルアミン ＤＭＦ（１４０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２ −ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１３ ．８７ｇ、２８．８７ミリモル）（ＷＯ ９４／１１３３７、実施例１に記載の 通り調製）の溶液に、トリエチルアミン（５．００ｍｌ、３６．１０ミリモル） 、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３２ｇ、１．４４ミリモル）、 トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．７６ｇ、５．７７ミリモル）およびアクリ ロニトリル（２．３９ｍｌ、３６．１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を 、窒素雰囲気下、還流コンデンサを取り付けて密閉したフラスコ内で、１１５℃ で一晩撹拌した。このようにして得られた混合物を濃縮し、残留物をジエチルエ ーテルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、その後、石油エーテルを有機相に加えると、沈殿を生じ た。エタノールから再結晶すると５．５０ｇ（４２％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．９０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｑ ，２Ｈ），２．３５（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７ ．１０〜７．５０（ｍ，１３Ｈ）。 実施例２３ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−３−（アセトアミドプロピル）− ２−ヒドロキシ−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 メタノール（４５ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソ プロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３ −フェニルプロパンアミン、（実施例２２）、（０．４５ｇ、１．２３ミリモル ）の溶液に、無水酢酸（０．２３ｍｌ、２．４７ミリモル）を加えた。混合物を 室温で３時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＨ2Ｏに溶解 し、１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、トルエンで抽出した。ＭｇＳ Ｏ4で有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このアミンをジエチルエーテル に溶解し、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテル溶液を注意深く加えた。生じた沈殿を 濾過で除去すると、０．５５ｇ（１００％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ ）δ１．２７（ｍ，１２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）， ２．５２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．６ ８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ ）；ｍｐ．１７１〜１７５℃；［ａ］D＋３．６°（ｃ＝０．５，メタノール） 。（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＊ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例２４ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒド ロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 大気圧下で水素化を実施したこと以外は、実施例２２に記載の通りに、（Ｒ） −Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−シアノエテ ニル）フェニル］−３−フェニルプロピルアミン（実施例２２．１）、（４．０ ０ｇ、８．８４ミリモル）を処理した。収量１．３５ｇ（３８％）；1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１４（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），２．５０（ ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２ Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）， ７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）；融点１ ５６〜１５９℃；［α］D＋４．０℃（ｃ＝０．５，メタノール）；分析値（Ｃ2 4 Ｈ32Ｎ2Ｏ＊１．０ＨＣｌ＊０．２５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値６．９；実測 値６．４。 実施例２５ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−カルバモイルエチル）−２ −ヒドロキシ−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 濃ＨＣｌに溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シア ノエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン（実施例 ２４）、（２．００ｇ、５．４８ミリモル）の溶液を５０℃で２時間攪拌し、次 いで蒸発させた。残留物を水に溶解し、１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 化し、トルエンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して蒸発さ せた。残留物を、トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン−メタノール、７： ２：１：１のクロマトグラフィで分離した。ジエチルエーテル−塩化水素から生 成物が得られた。収量０．９ｇ（３９％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３ １（ｍ，１２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，１ Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ）， ７．１８（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）；融点２００〜 ２０２℃；［α］D＋７．６°（ｃ＝０．５，メタノール）。分析値（Ｃ24Ｈ34 Ｎ2Ｏ2＊１．０ＨＣｌ＊０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例２６ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−カルボキシエチル）−２− ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 エタノール（１５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ −ジイソプロピル−３−［５−（２−カルバモイルエチル）−２−ヒドロキシフ ェニル］−３−フェニルプロパンアミン（実施例２５で調製）、（０．５０ｇ、 １．３１ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（３．７５ｇ、６６．８ミリモル）を加え た。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに 再溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾 過で回収して２Ｍ ＨＣｌで洗浄した。０．１％ＴＦＡを含む２０〜６０％アセ トニトリルの勾配を使用した逆相ＰＥＰ ＲＰＣ ＨＲ ３０／２６（Ｐｈａｒ ｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）カラムで生成物を分画した 。分画をプールし、塩酸（２ｍｌ、 濃）を加え、溶剤を蒸発させた。残留物をメタノール−ジエチルエーテルから結 晶化させると、０．３７ｇ（０．９６ミリモル、７４％）を生じた。1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７６ （ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ， １Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ） ，７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）；融点２０５〜２０７℃；［α ］D＋３．７°（ｃ＝１．０，メタノール）。分析値（Ｃ24Ｈ33ＮＯ3＊１．０Ｈ Ｃｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例２７ （Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン二塩酸塩（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル− ３−（５−アジド−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミ ン（０．９０ｇ、２．０３ミリモル）を酢酸に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１０ ｍｇ、触媒）を加えた。この混合物を、室温で一晩、攪拌してＨ2（１気圧）に 曝露した。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解 して１１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ ＭｇＳＯ4）、濾過して蒸発させた。粗残留物を、シリカを用いたクロマトグラ フィで分離した（ｎ−ヘキサン−エタノール−トリエチルアミン、７：３：１） 。ジエチルエーテル塩化水素から、塩酸塩が得られた。このようにして得られた 油を、水から凍結乾燥した。収量０．３０ｇ（３７％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ）δ１．１３〜１．３３（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ ｂｒ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１ Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），１０．０５（ｂｒ，２Ｈ ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）；融点１８０〜１８３℃；［α］D＋２１．０°（ ｃ＝０．１，メタノール）。分析値（Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ＊２．０ＨＣｌ＊０．５Ｈ2 Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ベンジ ルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ２７．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ベンジル オキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ ェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１０．００ｇ、２０．８１ミリモル） （ＷＯ ９４／１１３３７、実施例１に記載の通り調製）と、ＴＨＦ（５０ｍｌ ）に溶解したＭｇ（１．５７ｇ、６４．５２ミリモル）との混合物に、１，２− ジブロモエタン（３．５９ｍｌ、４１．６３ミリモル）を加えると、この溶液は しばらく自己還流していた。この混合物を１時間還流させ、その後、溶液を冷却 し、温度を０℃に保ちながら絶え間なく攪拌しつつ、ジエチルエーテル（１００ ｍｌ）に溶解したアジ化トシル（４．１０ｇ、２０．８１ミリモル）を加え、そ の後４時間、温度を室温に上げた。水５０ｍｌに溶解したピロリン酸四ナトリウ ム十水化物（４．４６ｇ、１０．００ミリモル）の溶液を加えた。沈殿を濾過で 除去し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥 させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィ で分離した（ｎ−ヘキサン−エタノール、８：２）。 生成物をエタノールから結晶化させると、１．１５ｇ（１３％）を生じた。ＩＲ （ＫＢｒ）２１１６（Ｎ3）ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９２（ｄ ，１２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２ Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ）， ６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）。 実施例２８ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ヒドロキシフェニル ）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 ０．７８Ｍ ＨＣｌ（５．３５ｍｌ、４．２０ミリモル）に溶解した（Ｒ）− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３− フェニルプロパンアミン（０．２５ｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、−１０℃ で、Ｈ2Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解したＮａＮＯ2（０．０５ｇ、０．７６ミリモル ）を加え、この混合物を２０分間攪拌した。この混合物に、Ｈ2Ｏ（０．４ｍｌ ）に溶解したＮａＮ3（５７ｍｇ、０．８８ミリモル）を加え、混合物を−１０ ℃で３０分間攪拌した。この混合物を、１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性 化し（ｐＨ７〜８）、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相 を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて油を生成し、これを、シリカを用いたク ロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン７：２： １）。生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水 素を加えた。沈殿を濾過すると、淡褐色の結晶を生じた（０．０７ｇ、０．１８ ミリモル、２４％）。ＩＲ（ＫＢｒ）２１１１（Ｎ3）ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ3ＯＤ）δ１．２９（ｍ，１２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ， ２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ） ，６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ）；融点 １３１〜１３４℃；［α］D−５．０°（ｃ＝０．１，メタノール）。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロ キシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ２８．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル） −３−フェニルプロパンアミン （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ ェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ ９４／１１３３７、実施例１に記載の通り調製）（７．３０ｇ、１５．２ミリモ ル）の溶液を、上記実施例１．３に記載の通りに処理した。収量４．４７ｇ（９ ４％）。 ２８．２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（４ −メチルフェニルアゾ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン ＮａＮＯ2（０．２７ｇ、４．３０ミリモル）を、塩酸（０．６４ｍｌ、７． ７０ミリモル、濃）と氷水（２０ｍｌ）に溶解したｐ−メチルアニリン（０．４ １ｇ、３．８０ミリモル）との混合物に加えた。この混合物を０℃で１０分間攪 拌し、次いで、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル− ３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１．００ｇ、 ３．２１ミリモル）、Ｈ2Ｏ（１２ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．６９ｇ 、１７．３２ミリモル）の氷冷溶液に加えた。混合物を２０分間攪拌した後、ト ルエンで抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて油を生成し、これをク ロマトグラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン８：１ ：１）、表題の化合物０．８３ｇ、１．９３ミリモル、（６０％）を生じた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．１２（ｄ，６Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４ ３（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ ），７．６６（ｍ，４Ｈ）。 ２８．３（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシ フェニル）−３−フェニルプロパンアミン 水（１０ｍｌ）に溶解したＮａ2Ｓ2Ｏ4（１．２３ｇ、１２．８ミリモル）の 溶液を、７５℃で、１５分の間に、エタノール（５０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）− Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルア ゾ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．５５ｇ、１．２８ミリモル ）の溶液に加えた。さらに、乾燥Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（１．２３ｇ、１２．８ミリモル ）を１０回に分けて加えた。この溶液に水を加え、次いで、これをジエチルエー テルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて油を生成し、こ れを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（ｎ−ヘキサン−エタノー ル−トリエチルアミン７：３：１）油を生じた。この生成物を、エタノールに溶 解し、ジエチルエーテルに溶解し た塩化水素を加えた。溶剤を蒸発させ、水に再溶解し、真空下で乾燥させると０ ．２５ｇ（６０％）を生じた。 実施例２９ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキ シプロピル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩 ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５− （２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニル プロパンアミン（２．０ｇ、４．８６ミリモル）の溶液を、ＬＡＨ（０．２８ｇ 、７．２９ミリモル）に滴状で加えた。２時間攪拌した後、反応を終了させ、溶 剤を蒸発させた。残留物をエタノール−水から再結晶した。生成物をエタノール に溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えた。白色の結晶を濾過で 除去すると、０．８２ｇ（４６％）を生じた。融点２０４〜２０７℃；［α］D ＋１２．８°（ｃ＝１．０，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１ ８（ｔ，６Ｈ），１．２４（ｔ，６Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ ，４Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ， ２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ）， ４．４２（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０ ３（Ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ）分析値（Ｃ24Ｈ35 ＮＯ2＊１．０ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−エトキシカル ボニルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、 下記の通り調製した。 ２９．１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５− （２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホノアセテート（６．９３ｍｌ 、３４．９２ミリモル）の溶液を、ＮａＨ（０．８４ｇ、２９．１０ミリモル、 ８０％）に滴状で加えた。この混合物を０℃に冷却し、実施例１７．１に記載の 通り調製してＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル− ３−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミルフェニル）−３−フェニルプロパンア ミン（５．００ｇ、１１．６４ミリモル）を滴状で加えた。この混合物を０℃で ３時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエンに再溶解し、水で２回洗浄 した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、５．０ｇ（８６ ％）を生じた。 ２９．２ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−エトキシカルボ ニルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−エ トキシカルボニルエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（３．０ｇ 、５．９８ミリモル）を、実施例１．３に記載の通りに処理した。収量２．０ｇ （８１％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０８（ｄ，６Ｈ），１．１２（ｄ ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），４ ．４８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．２８ （ｍ，５Ｈ）。 実施例３０ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エチルアミノメチル−２−ヒドロキシフェ ニル）−３−フェニルプロパンアミン （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェ ニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施 例７．１で調製）（１．２３ｇ、３．６２ミリモル）を、メタノール（２０ｍｌ ）に溶解した。エチルアミン［３．６２ｍｌ、２１．７ミリモル（メタノールに 溶解した６Ｍ塩酸）］およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、２． １７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、 残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル −トリエチルアミン７：３：１）。生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチ ルエーテルに溶解した塩化水素を加えた。このようにして得られた油を、ジエチ ルエーテル中で一晩攪拌すると、結晶を生じた。収量０．７０ｇ（４４％）；融 点１４０〜１４２℃；［α］D−５．０°（ｃ＝０．５，メタノール）；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３０（ｍ，１５Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．０ ５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５０（Ｓ，１Ｈ）分析値（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ＊２ ．０ＨＣｌ＊０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 実施例３１ Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニ ルプロパンアミン塩酸塩 Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェ ニル）−３−フェニルプロパンアミン（１．６０ｇ、３．４４ミリモル）の溶液 を、酢酸に溶解したＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、１０％）で、室温で一晩、水素化し た。この溶液を水酸化ナトリウム（１１Ｍ）で塩基性化し、混合物を濾過した。 濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留 物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミ ン９：１）。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解 した塩化水素を加えて、油を生成した。この油を２−プロパノール中で結晶化す ると０．９０ｇ（７９％）を生じた。融点１５３〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ Ｄ3ＯＤ）δ１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，２ Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ） ，４．４４（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７． ０３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１８ （ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ）；分析値（Ｃ20Ｈ25 ＮＯ＊１．０ ＨＣｌ＊０．３ ２−プロパノール）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５− ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ３１．１ Ｎ−シクロブチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル ）−３−フェニルプロパンアミン ５Ｍ ＨＣｌ−メタノール（３．５０ｍｌ、１７．７１ミリモル）を、メタノ ール（１４ｍｌ）に溶解したシクロブチルアミン（４．５０ｍｌ、５３．１５ミ リモル）の溶液に加えた。この混合物を、３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロ モフェニル）−３−フェニルプロパナル（実施例２０．１）、（３．５０ｇ、８ ．８６ミリモル）に加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８９ｇ 、６．２０ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発 させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸 エチル−トリエチルアミン９２：４：４）。収量２．６１ｇ（６５％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５７（ｍ，５Ｈ）， ２．１４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），４．４ ５（ｔ，１Ｈ），５．００（Ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７ ．４７（ｍ，１２Ｈ）。 ３１．２ Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブ ロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン ５Ｍ ＨＣｌ−メタノール（０．４６ｍｌ、２．３２ミリモル）、ホルムアル デヒド（０．８７０ｇ、２８．９７ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリ ウム（０．２５５ｇ、４．０５６ミリモル）を、メタノール（８ｍｌ）に溶解し たＮ−シクロブチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３− フェニルプロパンアミン（２．６１ｇ、５．７９ミリモル）の溶液に加えた。反 応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたク ロマトグラフィで分離した（ヘキサン−トリエチルアミン、９：１）。収量１． ５９ｇ（５９％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７ ３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ ），６．７２（ｄ，１Ｈ）， ７．１２〜７．５８（ｍ，１２Ｈ）。 実施例３２ Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ ニルプロパンアミン塩酸塩 Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフ ェニル）−３−フェニルプロパンアミン（２．４６ｇ、５．１４ミリモル）を、 実施例３１に記載の通りに処理した。粗生成物を、クロマトグラフィで分離しな かったが、水性エタノールから結晶化させた。収量１．２４ｇ（７０％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４８（ｂｒ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１ ．８５（ｂｒ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２． ８７（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），６．７７ （ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ， １Ｈ），７．２７（ｔ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ ），１０．８５（ｂｒ，１Ｈ）；融点１６９〜１７２℃；分析値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ ＊ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 出発化合物Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５ −ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ３２．１ Ｎ−シクロペンチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン 実施例２０．１に記載の通り調製した３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモ フェニル）−３−フェニルプロパナル（７．００ｇ、１７．７１ミリモル）を、 実施例３１．１に記載の通りに、シクロペンチルアミンで処理した。収量４．９ ｇ（５９％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４０〜 １．８０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．９ ８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ ，１Ｈ），７．１０〜７．４５（ｍ，１２Ｈ）。 ３２．２ Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５− ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン Ｎ−シクロペンチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３ −フェニルプロパンアミン（３．５０ｇ、 ７．５３ミリモル）の溶液を、実施例３１．２に記載の通りに処理した。収量２ ．４６ｇ（６８％）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１０〜１．８０（ｍ，８ Ｈ），２．１９（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ）， ４．３７（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１ ０〜７．５０（ｍ，１２Ｈ）。 実施例３３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロパン アミン塩酸塩 ＬＡＨ（０．９４ｇ、２４．８ミリモル）を、ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解した Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロペニ ルアミド（１．６ｇ、４．９８ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を、室温 で７２時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。０．１％ＴＦＡを含 む２０％アセトニトリルを使用した逆相ＰＥＰ ＲＰＣＨＲ ３０／２６（Ｐｈ ａｒｍａｃｊａ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）カラムで、粗残留物を 分画した。純粋な分画に塩酸を加え、溶剤を蒸発させた。残留物を水に再溶解し て凍結乾燥すると、８８ｍｇ（５％）を生じた。融点１３８〜 １４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）６１．２５（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｍ ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１３，（ｍ，１ Ｈ），３．５９（ｂｒ，２Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），７．２０〜７．３７（ ｍ，５Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），９．９４（ｂｒ， ２Ｈ）。分析値（Ｃ21Ｈ30Ｎ2＊ＨＣｌ＊Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｎ，Ｈ：計算値８．５；実 測値７．９。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フ ェニルプロペニルアミドを、下記の通り調製した。 ３３．１ ２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルアゾ）ベンゾフェ ノン 氷（５００ｍｌ）、塩酸（１６．８ｍｌ、２０２ミリモル、濃）、２−アミノ ベンゾフェノン（２０．００ｇ、１０１ミリモル）およびＮａＮＯ2（９．０ｇ 、１３１ミリモル）のスラリーを、氷冷水（１００ｍｌ）に溶解した２，６−ジ メチルフェノール（１８．４０ｇ、１５１ミリモル）と水酸化ナトリウム（１６ ．２０ｇ、４０４ミリモル）の、攪拌した溶液に加えた。２０分後、この混合物 をジエチルエーテルで抽出した。有機相 を塩酸（６Ｍ）、ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶 剤を蒸発させた。粗残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離し（トル エン）、純粋な分画をプールし、蒸発させて赤色の油を生成した。この油をヘキ サン／トルエン中で結晶化すると、７．７３ｇ（２３％）を生じた。 ３３．２ ２−（３，５−ジメチル−４−トシルオキシフェニルアゾ）ベンゾフ ェノン ピリジン（２０ｍｌ）に溶解した２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフ ェニルアゾ）−ベンゾフェノン（７．７３ｇ、２３．４１ミリモル）と塩化トシ ル（９．４ｇ、４９ミリモル）との混合物を、９０℃で９時間攪拌した。水を加 え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水酸化ナトリウム（２ Ｍ）および塩酸（２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた 。生成物をエタノール中で結晶化すると、７．６２ｇ（６７％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０８（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），７． ０５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，５Ｈ）。 ３３．３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−トシ ルオキシフェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド ３当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドジエチルホスホネートおよび水 素化ナトリウムで処理したこと以外は、実施例４．２に記載の通りに、２−（３ ，５−ジメチル−４−トシルオキシフェニルアゾ）ベンゾフェノン（７．２２ｇ 、１４．９ミリモル）を処理した。収量４．５ｇ（５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ０．７２（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｂｒ，３Ｈ），１．２８（ｄ， ３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ） ，２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６． ０５および６．６３（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．９０（ｍ，１５Ｈ）。 ３３．４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−ヒド ロキシフェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド 水酸化カリウム（１０．３ｍｌ、６Ｍ）と、エタノール（１１０ｍｌ）に溶解 したＮ,Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−トシルオキ シフェニル−アゾ）フェニル］ −３−フェニルプロペンアミド（３．５ｇ、５．７４ミリモル）との溶液を、１ 時間還流した。この混合物を塩酸（濃）で酸性化し、溶剤を蒸発させた。残留物 を、トルエンと水の間で分配した。有機層を乾燥させ、（ＭｇＳＯ4）、溶剤を 蒸発させた。粗残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエ ン−酢酸エチル９：２）。収量１．３ｇ（５０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ０．７１（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｂｒ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），１ ．４０（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２５ （ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｄ，１Ｈ），６．０５お よび６．６０（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．８０（ｍ，１１Ｈ）。 ３３．５ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニ ルプロペンアミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフ ェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド（２．５８ｇ、５．６ ８ミリモル）を、実施例２８．３に記載の通りに処理した。粗残留物を、水性エ タノールから結晶化させた。収量１．２３ｇ（６７％）。 実施例３４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−３−フェニ ルプロパンアミン塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンア ミン（２．５１ｇ、８．６ミリモル）、７５％水性エタノール（１５ｍｌ）およ び２Ｍ ＮａＯＨ（８．５ｍｌ、１７ミリモル）の混合物を、一晩還流させた。 溶剤を蒸発させた後、残留物を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、溶剤を蒸発させた。残 留する半晶質の油の混合物を、ｏ−アミノフェノール（１．８ｇ、１６．５ミリ モル）およびポリリン酸（１２ｇ）と共に、Ｎ2下、２００℃で２時間、加熱し た。幾らか冷却した硬い固体を水に溶解し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。 水相をアルカリ性にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した 。合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、 シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（石油エーテル／トリエチルアミン ９７：３）。純粋なアミンが、ジエチルエーテルから塩酸塩として沈殿し、白色 の結晶１．２７ｇ（３９％）を生じた。融点１９７〜１９８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）δ１．４９（ｍ，１２Ｈ），２．８０ 〜３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），７ ．２５〜７．４８（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ，１ Ｈ）。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニ ルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ３４．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミン 鉱油に溶解した、８０％の、水素化ナトリウム（２．８２ｇ、９４ミリモル） を石油エーテルで洗浄し、Ｎ2気流下で乾燥させた。ドライＤＭＦ（１００ｍｌ ）を加えた。シアン化ベンジル（１２．１ｇ、１０３ミリモル）を、この攪拌し た懸濁液に、２０分かけて加えた。温度を約４５℃に上げた。この混合物を、さ らに１５分間攪拌した。２−クロロエチル−ジイソプロピルアミン（１５．４ｇ 、９４ミリモル）を加えた。全てのアミンが３０分以内に消費された。ＤＭＦの 大部分を減圧下で蒸発させ、残留物を水／ジエチルエーテルに溶解した。水相を ジエチルエーテルで１回抽出し、合併した有機相を２Ｍ ＨＣｌで２回抽出した 。合併した水相をアルカリ性にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２ 回抽出した。次いで、合併した有 機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用い たクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−トリエチルアミン、４０：１ ）、表題の化合物１６．８ｇ（６７％）を、無色の液体として生じた。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０１（ｍ，１２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６ ２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７〜 ７．４０（ｍ，５Ｈ）。 ３４．２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパン アミン Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミン（１１． ６ｇ、４７．５ミリモル）を、Ｈ2ＳＯ4（９０％、１００ｍｌ）と混合し、この 混合物を、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、アルカリ性 にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相 を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、表題の化合物１２．４ｇ（１ ００％）を、無色の油として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２６（ｍ ，１２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，２ Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），６．０６ （ｂｒ，２Ｈ），７．５１〜７．６１（ｍ，５Ｈ）。 ３４．３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプ ロパンアミン Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバミル−３−フェニルプロパンアミン（２ ６．５ｇ ０．１００モル）を、濃ＨＮＯ3（１３．３ｇ、０．２１モル）を含 む水性エタノール（９０％、３００ｍｌ）に加え、５日間還流した。溶剤の大部 分を減圧下で蒸発させ、残留物を水／ジエチルエーテルと混合した。有機相を水 で１回洗浄した。合併した水相をアルカリ性にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチ ルエーテルで２回抽出した。次いで、合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4） 、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離する と（石油エーテル−トリエチルアミン、９７／３）、表題の化合物２０．１ｇ（ ６８．７％）を、無色の液体として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９ ６（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ， ２Ｈ），７．２０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）。 実施例３５ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（オキサゾール−５−イル）−３−フェニルプロ パンアミン塩酸塩 用時蒸留したメチルイソニトリル（１．６６ｇ、４０．４ミリモル）を、Ｎ2 雰囲気下で、ドライＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却 した。１．４Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ、４０．５ミリモル）をこの溶液に徐 々に加え、続いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３ −エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンアミン（４．７１ｇ、１６．２ミ リモル）を加えた。反応温度を−２０℃に土げ、その時点で、ＨＯＡｃ（１０ｍ ｌ）で反応を終了させた。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／水と混 合した。有機相を水で１回洗浄し、合併した水相を１１ＭＮａＯＨでアルカリ性 にし、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にして乾燥させ（Ｎａ2 ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで 分離した（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、４９０：１０：１）。純 粋なアミンをＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルで沈殿させると、表題の化合物１． ４ｇ（４８％）を、ガラス質の油と して生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２１〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）， ２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２ ３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。 実施例３６ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（イミダゾール−４（５）−イル）−３−フェニ ルプロパンアミン二塩酸塩 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−オキサゾール−５−イル−３−フェニルプロパ ンアミド（０．７６ｇ ２．６ミリモル）を、ホルムアミド（５ｍｌ）と混合し た。この混合物を１７５℃で６時間加熱した。真空（１ｍｍＨｇ）下で溶剤を蒸 発させ、残留物を、ＩＭ ＨＣｌとジエチルエーテルとの間で分配した。水相を アルカリ性にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合併 した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。うす茶色の油をジエ チルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに懸濁した水素化アルミニウムリチウ ム（ＬＡＨ）（０．７０ｇ、５．４ミリモル）の懸濁液に加えた。反応混合物を 環境温で一晩攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸 発させた。粗アミンをＥｔｏＡＣに溶解し、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルで塩 酸塩として沈殿させると、表題の化合物０．３２ｇ（３５％）を、吸湿性の結晶 として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３８（ｍ，１２Ｈ），２．８０ （ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．４１ （ｍ，５Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ，２Ｈ）。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−オキサゾール−５−イル−３−フ ェニルプロペンアミド（０．７６ｇ ２．６ミリモル）を、下記の通り調製した 。 ３６．１ ３−シアノ−３−フェニルプロピオン酸 桂皮酸エチル（８５．３ｇ、０．４８４モル）、シアン化カリウム（６４．２ ｇ、０．９８６モル）および塩化アンモニウム（３８．９ｇ、０．７２６モル） を、水性ＤＭＦ（９０％、３６０ｍｌ）と混合した。この混合物を、１０５℃で ７時間攪拌した。幾らか冷却した混合物を濾過し、ＤＭＦの大部分を蒸発させた 。残留物を、ジエチルエーテルおよび１Ｍ ＨＣｌ中に回収した。水相をジエチ ルエーテルで２回抽出した。合併し たジエチルエーテル相を蒸発させ、黒色の油をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）および２ Ｍ ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）に懸濁し、環境温で２時間攪拌した。この混合物を 塩水（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで２回 洗浄した。酸性化（１２Ｍ ＨＣｌ）した後、水相をジエチルエーテルで３回抽 出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、表 題の化合物７４ｇ（８７％）を、黒色の油として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ１．０５（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ） ，２．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ）， ３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），８． ９（ｂｒ，１Ｈ）。 ３６．２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミド ３−シアノ−３−フェニルプロピオン酸（６７．７ｇ、０．３８９モル）を２ −ＰｒＯＨに溶解した。濾過した酸溶液に、２−ＰｒＯＨ（２００ｍｌ）に溶解 したＫＯＨ（１８．４ｇ、０．３３モル）を注意深く加え、ジエチルエーテル（ １００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過で除去した。乾燥した酸塩（５１．９ｇ、 ０．２４モル）を、ベンゼン（４００ｍｌ）に懸濁し、塩化オキサリルを注意深 く加えた。この反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留 物をベンゼンと２回共蒸発させた。褐色の油をベンゼン（２００ｍｌ）に溶解し 、氷浴中で冷却した。ベンゼン（２００ｍｌ）に溶解したジイソプロピルアミン （８２ｇ、０．８１モル）の溶液を、４５分の間に、攪拌した反応混合物に加え た。この混合物を、一晩かけて徐々に、室温まで温まらせた。溶剤を蒸発させ、 残留物をジエチルエーテルおよび１Ｍ ＨＣｌ中に回収した。有機相を、水で１ 回、１Ｍ ＮａＯＨで１回、再度、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤 を蒸発させると、表題の化合物４１．７ｇ（４１％）を、暗褐色の油として生じ た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０７（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ） ，１．３６（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３． ５１（ｂｒ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３ ９（ｍ，５Ｈ）。 ３６．３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパン アミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパ ンアミド（２１．１ｇ、８２ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。過酸化水素（３０％、２０．２ｍｌ、２ ００ミリモル）を加え、この混合物を環境温で２時間攪拌した。このようにして 得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥させると、表題の化合物１５．６ｇ（ ６９％）を、白色の結晶として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０９（ ｄ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｄｄ， １Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７（ｂｒ，１Ｈ），６．４（ｂｒ，１Ｈ）， ７．２１〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。 ３６．４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプ ロパンアミド Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパンアミドを 、実施例３４：３に記載の通りに処理すると（２日間還流し、クロマトグラフィ を実施せず）、表題の化合物１５．９ｇ（９３％）を、無色の半晶質の油として 生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１９（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｍ，６ Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１ Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ）， ７．３１（ｍ，５Ｈ）。 ３６．５ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−オキサゾール−５−イル−３−フエニ ルプロパンアミド 上記実施例３５に記載の方法を使用して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エト キシカルボニル−３−フェニルプロペンアミドから出発した。粗生成物を、シリ カを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、３：２ ）、表題の化合物０．７７ｇ（４６％）を、淡黄色の油として生じた。1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．００（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．２９ （ｍ，６Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｍ， １Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ） ，７．７６（ｓ，１Ｈ）。 実施例３７ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（オキサゾール−２−イル）−３−フェニルプロ パンアミン塩酸塩 実施例３４．２で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３− フェニルプロパンアミン（４．０５ｇ、１５．４ ミリモル）、１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（２．３２ｇ、１６．２ミ リモル）、水（０．３００ｇ、１６．６ミリモル）およびギ酸（５０ｍｌ）の混 合物を７５℃で３時間攪拌した。ギ酸を蒸発させ、残留物を水／ジエチルエーテ ルに溶解した。水相をアルカリ性にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテル で２回抽出した。合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた 。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（石油エーテル−ト リエチルアミン９７：３）。純粋なアミンを、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルで 塩酸塩として沈殿させると、表題の化合物０．６１ｇ（１２％）を、白色の結晶 として生じた。融点１５７〜１５８℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ（ｄ6））δ１． １１（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．０３ （ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７． ４０（ｍ，６Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ，１Ｈ）。 実施例３８ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）プロパ ンアミン塩酸塩 実施例３７に記載のものに類似した方式で、表題の化合物を 調製した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイルプロ パンアミン（１．１１ｇ、４．０ミリモル）から、表題の化合物の白色結晶１． １２ｇ（８２％）を生じた。融点１５５〜１５６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ１．３７（ｍ，１２Ｈ），２．７５〜３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ， ２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），７．２５〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．７１（ ｄ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ，１Ｈ）。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイル プロパンアミンを、下記の通り調製した。 ３８．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイルプロ パンアミン 実施例３４．１で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニ ルプロパンアミン（３．４５ｇ、１４．３ミリモル）およびドライピリジン（１ ０ｍｌ）に溶解したトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ミリモル）の溶液中を、 飽和が達成されるまで、Ｈ2Ｓを泡立てて通気し．た。攪拌した反応物を、Ｈ2Ｓ 雰囲気下、６５℃で５日間保持した。ピリジンを蒸発させ、粗生成物を、シリカ を用いたクロマトグラフィで分離すると（クロロホルム−メタノール−濃アンモ ニア３８０：２０：１）、 表題の化合物３．１ｇ（７８％）を、無色のガラス質の油として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９９（ｍ，１２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２． ４０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），７．２０〜 ７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７〜８．１（ｂ，１Ｈ），８．０〜８．５（ｂｒ， １Ｈ）。 実施例３９ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェ ニル−プロパンアミン塩酸塩 実施例３７に記載のものに類似した方式で、表題の化合物を調製した。実施例 ３８．１で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモ イルプロパンアミン（１．５ｇ）５、４ミリモル）、および２−クロロアセトン （０．７５ｇ、８．１ミリモル）から、表題の化合物１．１ｇ（５６％）を、白 色の非晶質の物質として生じた。融点１７８〜１８１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ１．４４（ｍ，１２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７ ．３０〜７．４７（ｍ，５Ｈ），１１．１５（ｂｒ，１Ｈ）。 実施例４０ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（チアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパ ンアミン塩酸塩 実施例３５に記載のものに類似した方式で、表題の化合物を調製した。Ｎ，Ｎ −ジイソプロピルアミン−３−エトキシチオカルボニル−３−フェニルプロパン アミン（１．１４ｇ、３．７ミリモル）との反応で、粗生成物を生じ、これを、 シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−トリエチルアミ ン９７：３）、表題の化合物０．１９ｇ（３０％）を、白色結晶として生じた。 融点１９３〜１９４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１．３４（ｍ，１２Ｈ ），２．８５（ｍ，４Ｈ），５．５６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），７ ．２６〜７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ） ，１１．６１（ｂｒ，１Ｈ）。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン−３−エトキシチオカルボニル− ３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。 ４０．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシチオカルボニル−３−フェニ ル−プロパンアミン 実施例３４．１に記載の通り調製しで、乾燥エタノール（５０ｍｌ、分子篩３ Å）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンア ミン（２．９ｇ、１２ミリモル）の氷冷溶液中を、飽和するまで、ＨＣｌガスを 泡立てて通気させた。攪拌した反応物を、ＨＣｌ雰囲気下、室温で一晩、保持し た。溶剤を注意深く蒸発させ、残りの油をドライピリジン（１００ｍｌ）に溶解 した。この溶液に、トリエチルアミン（５．７ｇ、５６ミリモル）を加え、飽和 が達成されるまで、濃厚な葱濁液にＨ2Ｓを泡立てて通気した。暗いオリーブグ リーン色の反応混合物を、Ｈ2Ｓ雰囲気下、６５℃で一晩保持した。溶剤を蒸発 させ、残留物を、１Ｍ ＨＣｌとジエチルエーテルとの間で分配した。水相をア ルカリ性にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出し、合併した 有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用 いたクロマトグラフィで分離すると（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア 、１９８：１：１）、表題の化合物１．２４ｇ（３３％）を、麦わら色の液体と して生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９５（ｍ，１２Ｈ），１．３４（ ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ， ２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．３９（ ｍ，５Ｈ）。 実施例４１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニ ル）−プロパンアミンフマレート ＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（０． ５１ｇ １３．３ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２− ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド（２．０ｇ、５． ３３ミリモル）を加え、５０℃に一晩加温した。この反応混合物を終了させ、溶 剤を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、２Ｍ ＨＣｌで２回抽出 して、合併した水相をジエチルエーテルで２回洗浄した。この水相をアルカリ性 にし（１１Ｍ ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで３回抽出して、合併した有機相 を塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。純粋なアミ ンを、そのフマル酸塩としてメタノールから結晶化すると、表題の化合物１．５ ２ｇ（５８％）を、白色結晶として生じた。融点２０３〜２０５℃；1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）δ１．００（ｄ，１２Ｈ），２．０２（ｑ，２Ｈ），２．３３（ ｍ， ２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ） ，６．６８〜７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ）。 出発化合物 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３ −（２−チエニル）プロペンアミドを、下記の通り調製した。 ４１．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−チエニル）プロペンアミド ２−ブロモチオフェン（２．２８ｇ、１４．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプ ロピルアクリルアミド（１．５５ｇ、１０．０ミリモル）、酢酸パラジウム（Ｉ Ｉ）（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８３ｍ ｇ、０．６ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルアミン（２．０４ｇ、１１．０ミリモ ル）およびドライＤＭＦ（５ｍｌ）を、Ｎ2雰囲気下で混合した。この混合物を １３０℃に９時間加熱した。ジエチルエーテルおよびＨ2Ｏを、幾らか冷却した 混合物に加えた。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を２ Ｍ ＨＣ１で２回、水で１回、塩水で１回洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次い で、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロ マトグラフィで分離すると（石油エーテル−酢酸エチル４：１）、黄色の油１． ５８ｇ（６６％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３５（ｂｒ，１２ Ｈ），３．９（ｂｒ，１Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ）， ７．００〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）。 ４１．２ ２−メトキシフェニルリチウム ２−メトキシブロモベンゼン（８．４４ｇ ４５．１ミリモル）を、ドライジ エチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解した。この混合物を−７８℃に冷却した。ｎ −ＢｕＬｉ（１７．８ｍｌ、４５．０ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で１ 時間、次いで−１０℃で２０分間攪拌した。このアリールリチウム溶液を直ちに 使用した。 ４１．３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２ −チエニル）プロパンアミド 臭化銅（Ｉ）硫化ジメチル錯体（４．６３ｇ ２２．５ミリモル）を、硫化ジ メチル（１８ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液 を０℃に冷却し、その後、２−メトキシフェニルリチウム（４１．２）（４５ミ リモル）を加えた。１０分後、温度を−７８℃に下げた。トリメチルシ リルクロリド（４．８９ｇ、４５．０ミリモル）を加え、続いて、ジエチルエー テル（２０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−チエニル）プ ロペンアミド（４１．１）（３．５６ｇ、１５ミリモル）を加えた。一晩で、温 度を徐々に室温まで上げた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）および濃アンモニア（ １０ｍｌ）で反応を終了させた。ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、混合物 を、セライトを通過させて濾過した。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。 合併した有機相を塩水で１回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発さ せ、粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル −酢酸エチル３：１）、黄色の油３．７５ｇ（７３％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）ｄ １．１２（ｔ，６Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ），３．０２（ ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１ Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ），６．８〜７．３（ｍ，７Ｈ）。 ４１．４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（ ２−チエニル）プロパンアミド ジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２− メトキシフェニル）−３−（２−チエニル） プロパンアミド（２．３７ｇ、６．９ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、三 臭化ボロン（５．９ｇ、２３．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を、徐々に 室温まで温めた。水（２０ｍｌ）を徐々に加えて、反応を終了させた。ｐＨをＮ ａＨＣＯ3（ｓ）で６付近に調節し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合併 した有機相を塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。 この粗生成物（２．４６ｇ、１０７％）を、さらに精製せすに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３ ５（ｄ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），４．０（ｍ， １Ｈ），５．２４（ｄｄ．１Ｈ），６．７〜７．２（ｍ，７Ｈ）。 適当なアクリルアミドおよび臭化アリールで開始し、実施例４１に関して記載 した方法論で、実施例４２〜５４および５７および５８を調製した。 実施例４２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２− チエニル）プロパンアミン 石油エーテル／酢酸エチルから粗生成物を結晶化すると、表題の化合物０．４ １ｇを、薄ピンク色の結晶として生じた。融 点１０２〜１０９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１１（ｍ，１２Ｈ），２ ．０１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６ （ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９１〜７．００（ｍ，２Ｈ），７．１ ７（ｄｄ，１Ｈ）。 実施例４３ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−チ ェニル）プロパンアミンフマレート 白色結晶０．９５ｇ：融点１５３〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１ ．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６ ８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ ，２Ｈ），６．８９〜７．０３（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ） 。 実施例４４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−チ エニル）プロパンアミンフマレート 白色結晶、１．５２ｇ：融点１０３・〜１０９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ）， ３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８ ２（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），６．４６〜６．５８（ｍ，２Ｈ），６ ．６８（ｓ，２Ｈ），６．９１〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．２６（ ｍ，２Ｈ）。 実施例４５ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル ）プロパンアミン塩酸塩 白色結晶、１．１６ｇ：融点９５〜９７℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１． ２８（ｄ，１２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１３ （ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ， １Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８〜７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ ｍ，２Ｈ）。 実施例４６ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル ）−プロパンアミン塩酸塩 白色の非晶質物質、０．５０ｇ：融点１５７〜１６０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ１．３１（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ ），３．１２（ｍ，１Ｈ）； ３．６８（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），６． ８７〜７．００（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）。 実施例４７ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−チ エニル）プロパンアミンフマレート 白色結晶、１．３２ｇ：融点１４１〜１４３℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．２４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．０ ４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｔ ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ ）。 実施例４８ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパンアミン 塩酸塩 白色結晶、０．７４ｇ：融点１６５〜１６６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １．２８（ｄ，１２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３． １３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．９２ 〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４２（ｍ，６Ｈ）。 実施例４９ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパ ンアミン塩酸塩 白色結晶、１．１ｇ：融点１９７〜１９９℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１ ．１５〜１．５２（ｂｒ，５Ｈ），１．６８（ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ， ４Ｈ），２．５１（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９１〜３．４０ （ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７． ２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。 実施例５０ Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパンアミンフマレ ート 白色結晶、１．７ｇ（全４９％）：融点１３５〜１３７℃1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ Ｄ）δ１．２２（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２６（ｍ ，６Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．９２〜７．０３ （ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。 実施例５１ Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパン アミン塩酸塩 白色結晶、１．６ｇ：融点１３９〜１４４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１ ．２４（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．０３ （ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），６．９２〜７． ０４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。 実施例５２ Ｎ−［３−フェニル−３−（２−チエニル）プロピル］ピロリジンフマレート ２−プロパノールから結晶化、１.１ｇ:融点１４４〜１４５℃；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ3ＯＤ）δ２．０２（ｍ，４Ｈ）２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７〜３． ４２（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．９１〜 ７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．３８（ｍ，６Ｈ）。 実施例５３ Ｎ−［３−フェニル−３−（２−チエニル）プロピル］ピペリジン塩酸塩 エチルメチルケトンから塩酸塩を結晶化した、０．８４ｇ：融点１９３〜１９ ４℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．４０〜２．００（ｂ，６Ｈ），２．５４ （ｍ，２Ｈ），２．８２〜 ３．８０（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），６．９１〜７．０３（ｍ，２Ｈ ），７．２０〜７．４２（ｍ，６Ｈ）。 実施例５４ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３− （２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩 白色結晶、２．１ｇ：融点２０５〜２１０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１ ．３６（ｍ，１２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９ ５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），６．７６〜７ ．０１（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。 実施例５５ （Ｒ*）Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル） −３−（２−チエニル）プロパンアミン 実施例５４で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５− メチルフェニル）−２−チエニルプロパンアミン（２０ｇ、０．０６モル）のラ セミ体の遊離塩基に、無水エタノール（５０ｇ）を加えた。エタノール（６０ｇ ）に溶解したＬ−（＋）−酒石酸（９．５ｇ ０．０６３モル）。生成した塩を 濾過で除去し、エタノール／メタノール１０／１、１０ ｍｌ／ｇの結晶から２回結晶化して、表題の化合物（６．８ｇ、１４．１ミリモ ル）を、白色結晶として生じた。融点２１４〜２１５℃；［α］Hg＝＋１７．３ °（メタノール中ｃ＝３．８２） 実施例５６ （Ｓ*）Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル） −３−（２−チエニル）プロパンアミン 実施例５５で（Ｒ*）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５− メチルフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミンを得るための初回結晶 化の母液から、遊離塩基を回収した。５％過剰な、上記エタノールに溶解したＤ −（−）−酒石酸でアミンを処理すると、表題の化合物６．１ｇ（１２．７ミリ モル）を白色結晶として生じた。融点２１４℃；［α］Hg＝−１７．５°（メタ ノール中ｃ＝３．８５） 実施例５７ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−（３−チエニル）プロパンアミン 塩酸塩 白色結晶、０．９４ｇ：融点１４１〜１４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １．４２（ｍ，１２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），３ ．９８（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ， １Ｈ），７．２７（ｍ，７Ｈ），１１．４（ｂｒ，１Ｈ）。 出発化合物を下記の通り調製した。 ５７．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（３−チエニル）プロペンアミド 鉱油に溶解した６０％水素化ナトリウム（３．９ｇ、９８ミリモル）を石油エ ーテルで数回洗浄し、窒素気流下で乾燥させた。ナトリウムで乾燥させたＴＨＦ を加え、続いてジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート（２ ７．４ｇ、９８ミリモル）を加えた。気体の発生が止まったとき、ＴＨＦ（５０ ｍｌ）に溶解したチオフェン−３−アルデヒド（１０．０ｇ、８９．２ミリモル ）を、温度が４５℃を決して超えない速度で加えた。環境温で１時間攪拌した後 、水４ｍｌで反応を終了させ、さらに１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物 をジエチルエーテル／２Ｍ ＮａＯＨ中に回収した。有機相を水で１回と塩水で １回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、シリカを用い たクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−酢酸エチル４：１）、表題の 化合物１４．８ｇ（７０％）を、うす茶色の油として生じた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）δ１．３７（ｂ，１２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ）， ４．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），７．２７〜７．４１（ｍ，３ Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）。 実施例５８ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フラニル）−３−フェニルプロパンアミン 塩酸塩 白色結晶、６０ｍｇ：融点１３９〜１４１℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１． ４１（ｂｒ，１２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．５ ５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），１１．４（ｂｒ，１Ｈ）。 出発化合物を下記の通り調製した。 ５８．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フラニル）プロペンアミド 実施例５７．１に記載の手順で、フルフラルから表題の化合物１１．２ｇ（７ ５％）を、無色の油から得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｄ，１２ Ｈ），４．０（ｂｒ，２Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ）， ７．３８（ｍ，２Ｈ）。 実施例５９ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−３−フェニ ループロパンアミンフマレート ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチル− ピル−２−イル）−３−フェニル−プロペンアミド（４．９２ｇ、１５．７ミリ モル）の溶液を、攪拌したＬＡＨ（２．３８ｇ、６２．８ミリモル）の混合物に 滴下した。攪拌を５０℃で一晩続けた。標準的な処理で、黄色の油としてアミン を生じ、フマレート塩として２．７４ｇ（４２％）が単離された：融点１３４〜 ６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，１Ｈ）， ３．２６（ｄｔ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６９（七重項，２Ｈ）， ４．０８（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．５ ７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ）および７．１９〜７．３４（ｍ，５Ｈ ）。 出発化合物を下記の通り調製した。 ５９．１ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）− プロペンアミド 実施例４．２と同様に、Ｎ−メチル−２−ピロールアルデヒドおよびＮ，Ｎ− ジイソプロピルージメチルホスホンアセトアミドから表題の化合物を調製し、７ ．６１ｇ（９２％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｄ，６Ｈ ），１．３５（ｄ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），６ ．１３（ｔ，１Ｈ），６．５５〜６．６６（３Ｈ）および７．５７（ｄ，１Ｈ） 。 ５９．２ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）− ３−フェニループロパンアミド 実施例４１．３に記載のものに類似した方法で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３ −（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−プロペンアミドから表題の化合物を調製 し、４．９２ｇ（７８％）を生じた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．８５〜１ ．３２（回転異性体に由来する４ｄ，１２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），３．３ １（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ， １Ｈ），６．０７（２Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ）および７．１５〜７．２２ （５Ｈ）。 実施例６０ ３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−３−フェニル−１−ピロリジノプロパ ンフマレート Ｎ，Ｎ−テトラメチレン−ジメチルホスホンアセトアミドを使用して、実施例 ５９と同様に表題の化合物を調製して、９５０ｍｇ（合計３６％）を生じた。融 点１９４〜５℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７（ｄ，１２Ｈ），２．２ 〜２．６（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓｅｐｔ．，２Ｈ）， ４．０３（ｔ，１Ｈ），６．０２（ｔｗｏ ｄ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ） ，６．６９（ｓ，２Ｈ）および７．２８（ｍ，５Ｈ）。 生物学的評価 各実施例で調製した化合物の薬理学的活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法を使用して 試験した。 機能的ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験 体重約３００ｇのオスのモルモットを、首の強打と瀉血によって屠殺した。ク レブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（ｐＨ７．４） 中で、膀胱の平滑筋ストリップを切断した。温度制御された（３７℃）臓器バス （５ｍｌ）内の２つのフックの間に、ストリップ標本を垂直に載せた。フックの １つは調節可能であって、力変換器（ＦＴ ０３、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍ ｅｎｔｓ）に接続されていた。クレブス−ヘンセライト溶液を、ｃａｒｂｏｇｅ ｎガス（９３.５％Ｏ2／６．５％ＣＯ2）で連続的に泡立てて、ｐＨを７．４に 維 持した。Ｇｒａｓｓ Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ（Ｍｏｄｅｌ ７９Ｄ）で、等尺性張 力を記録した。各筋ストリップに約５ｍＮの休止張力を最初に加え、標本を少な くとも４５分間安定化させた。休止張力を繰り返し調節し、安定化期間中に標本 を数回洗浄した。 カルバコール（塩化カルバミルコリン）を標準ムスカリン受容体作用物質とし て使用した。各実験で、亜最高濃度（３×１０-6Ｍ）のカルバコールを連続２回 加えることにより、標本の生存能力およびその収縮応答の再現性を最初に試験し た。次いで、臓器バスにカルバコールを累加的に加えること（すなわち、最大収 縮応答に達するまで、作用物質濃度の段階的上昇）によって、カルバコールに対 する濃度−応答曲線を作成し、続いて、ウォッシュアウトおよび少なくとも１５ 分の休止期間の後に、一定濃度の被験化合物（拮抗物質）を臓器バスに加えた。 拮抗物質とともに６０分間インキュベートした後、カルバコールに対する第２の 累加的濃度−応答曲線を作成した。応答を、カルバコールに対する最大応答のパ ーセントとして表した。拮抗物質の非存在下（コントロール）および存在下にお けるＥＣ50値をグラフで導出し、用量比（ｒ）を算出した。式（１） （Ｓｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｉ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ ｒ．１９４９，４，２７７−２８０）を使用して、拮抗物質の解離定数、ＫBを 算出した。式中、［Ａ］は被験化合物の濃度である。 ＫB＝［Ａ］／ｒ−１ （１） 下表１に、得られたＫB値を示す。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年７月２８日（１９９８．７．２８） 【補正内容】 アリールが一置換されているとき、２位で置換されていることが好ましい。ア リールが二置換されているとき、２位および４位で置換されていることが好まし い。好ましい置換基は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハ ロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイル、特に メチル、ヒドロキシメチルおよびハロゲンである。アリールは、好ましくは、フ ェニルである。 好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリル、チアゾリル、オキサゾリル 、メチルチアゾリルおよびメチルピリルである。 Ｒ1は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、メ トキシまたはヒドロキシメチルである。 Ｒ2およびＲ3は、水素、ヒドロキシおよびメトキシから選択されることが好ま しい。 Ｒ4は、好ましくは、水素、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカル ボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアミドアルキル 、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アミノ、アジド、シアノアルキル、 カルボキシまたはカルボキシアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ4は、水 素、ホルミル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒ ドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、エトキシメチル、 メトキシカルボニル、アミノ、アミノプロピル、アセチル、１，２−ヒドロキシ エチル、エチルアミノメチル、またはヒドロキシエトキシエチル−アミノエチル である。 Ｒ5は、好ましくは、水素である。 Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、飽和ヒドロカルビル基、特に飽和脂肪族ヒド ロカルビル基、たとえば、Ｃ1-8アルキル、特にＣ1-6アルキル、またはアダマン チルを表し、Ｒ6およびＲ7は、ともに炭素原子を少なくとも３個、好ましくは少 なくとも４個含む。Ｒ6およびＲ7は、１つまたは複数の水酸基を担持してもよく 、窒素原子と結合して、一緒に環を形成してもよい。Ｒ6およびＲ7の少なくとも １つが分枝炭素鎖を含むことが好ましい。 代表的な基である−ＮＲ6，Ｒ7は、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、 メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ、メチル−ｔｅｒｔ．−ペンチルアミノ、ピ ペリジノ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ、メチルシクロブチルアミ ノ、メチ ルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチル アミノ、ピロリジノ、２，２，５，５−テトラメチルピロリジノ、Ｎ−メチル− Ｎ−アダマンチルアミノ、特に、ジイソプロピルアミノである。 式Ｉの代表的な化合物として、以下のものが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロ ピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩、請求の範囲 １．式（Ｉ）で表される化合物であって、 式中： Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ト リフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオ キシ、ハロゲンであり、 Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル 、スルファモイルであり、 Ｒ4は、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノアル キルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノアルキ ル、アルコキシカルボニルアルキル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキ ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキ ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カ ルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボ キシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、アジド、炭素原 子を少なくとも２個有するアルキル、炭素原子を少なくとも２個有するアルコキ シ、炭素原子を少なくとも２個有するヒドロキシアルキルであり、 Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキルであり、 Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン 、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイルで一置換され ていても互いに独立に二置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール であり、 Ｒ6およびＲ7は、同じであっても異なってもよく、共に炭素原子を少なくとも ３個含み、１個または複数の水酸基を担持してもよく、酸素原子によって炭素原 子が相互に連結していてもよい、ヒドロカルビル基であって、Ｒ6およびＲ7は、 アミン窒素とともに環を形成してもよく、 但し、（ａ） （ｉ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ5のうち少なくとも２つが水素以外で あるか、 （ｉｉ）Ｒ1がヒドロキシまたはメトキシ以外であり、且つＡｒがヒドロキシま たはメトキシでオルト置換されているフェニル以外であるか、 （ｉｉｉ）Ａｒがヘテロアリールであるか、あるいは （ｉｖ）Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、芳香族ヒドロカルビルかシクロアル キルであるとき、 Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ハロゲン 、カルバモイル、スルファモイルでもよく、 （ｂ）Ａｒが未置換のフェニルであるとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、 全てが水素であってはならない化合物、それらの生理学的に許容できる酸との塩 類、および化合物が光学異性体の形であってもよいとき、ラセミ混合物および個 々の鏡像異性体。 ２．Ｒ4が、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノア ルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノアル キル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカル ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキ ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カ ルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボ キシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、またはアジドで ある、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が全て水素であるか、ま たはＲ2、Ｒ3およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル 、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいずれかで あり、Ａｒが、フェニルであるか、またはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒド ロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置換されてい るか互いに独立に二置換されているフェニルである、請求の範囲第２項に記載の 化合物。 ４．Ａｒがヘテロアリールである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が全て水素である か、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その 他は水 素であるかのいずれかである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｒ1が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アミ ノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、またはハロゲンで あり、Ａｒが、ヒドロキシまたはアルコキシでオルト置換されているフェニル以 外である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７．Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が全て水素である か、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カ ルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかの いずれかであり、Ａｒが、フェニルであるか、またはメチル、メトキシ、ヒドロ キシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置 換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである、請求の範囲第６ 項に記載の化合物。 ８．Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、芳香族ヒドロカルビル、シクロアルキル 、または少なくとも１つの位置で炭素原子が酸素原子によって相互に連結してい てもよいヒドロカルビル鎖で ある、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が全て水素であ るか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、 カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであつて、その他は水素であるか のいずれかであり、Ａｒが、フェニルであるか、またはメチル、メトキシ、ヒド ロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一 置換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである、請求の範囲第 ８項に記載の化合物。 １０．Ｒ1が、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、メトキシ またはヒドロキシメチルである、請求の範囲第１項から第９項のいずれか一項に 記載の化合物。 １１．Ｒ2およびＲ3が、互いに独立に水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル である、請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載の化合物。 １２．Ｒ4が、水素、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルバ モイルアルキル、アミノアル キル、アミノ、アジド、シアノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル である、請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載の化合物。 １３．Ｒ4が、水素、ホルミル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロ キシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、 エトキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノプロピル、アセチル、１ ，２−ヒドロキシエチル、エチルアミノメチル、またはヒドロキシエトキシエチ ル−アミノエチルである、請求の範囲第１２項に記載の化合物 １４．Ｒ5が水素である、請求の範囲第１項から第１３項のいずれか一項に記載 の化合物。 １５．Ｒ6およびＲ7が、それぞれ互いに独立に飽和ヒドロカルビル基、特に、飽 和脂肪族ヒドロカルビル基、たとえば、Ｃ1-8アルキル、特にＣ1-6アルキル、ま たはアダマンチルを示し、Ｒ6とＲ7が共に炭素原子を少なくとも３個、好ましく は少なくとも４個含む、請求の範囲第１項から第１４項のいすれか一項に記載の 化合物。 １６．Ｒ6およびＲ7が共にアミン窒素と環を形成する、請求の 範囲第１項から第１４項のいずれか一項に記載の化合物。 １７．Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが分枝炭素鎖を含む、請求の範囲第１項か ら第１６項のいずれか一項に記載の化合物。 １８．Ａｒが、チエニル、ピリル、チアゾリル、オキサゾリル、メチルチアゾリ ルまたはメチルピリルである、請求の範囲第１項から第１７項のいずれか一項に 記載の化合物。 １９．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル プロパンアミン塩酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル） −３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカルボニ ルーフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）− ３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチ ル）−フェニル］−３−フェニルプロパンア ミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチ ル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその３（Ｒ）−異性体 、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ*）、２−ジヒドロキシ エチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはそ の１（Ｓ*）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシヘキ シル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキ シフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アセトアミドプロピル）−２−ヒ ドロキシフェニル］−３−フエニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシ フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３ −フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ヒドロキシフェニル）−３ −フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロ ピル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 、 Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ ニルプロパンアミン、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエ ニル）プロパンアミン、または Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３ −（２−チエニル）プロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０．薬学的に活性な物質、特に抗コリン作用剤として使用するための、請求の 範囲第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物。 ２１．請求の範囲第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物、および好 ましくは適合する製薬用担体を含む薬剤用組成物。 ２２．抗コリン作用薬を調製するための、請求の範囲第１項から第１９項のいす れか一項に記載の化合物の使用。 ２３．尿失禁関連疾患を罹っている生体を治療する方法であって、請求の範囲第 １項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記生体に投与する ステップを含む方法。 ２４．請求の範囲第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物を調製する 方法であって、 ａ）式ＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｙは 脱離基である）を、アミンＨＮＲ6、Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は上記の規定通り である）と反応させること、または、 ｂ）式ＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、あら ゆる水酸基は保護されていてもよい）を還元すること、または ｃ）式ＩＶの第二級アミン （式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、あら ゆる水酸基は保護されていてもよく、Ｚは、 Ｒ6およびＲ7と同じ意味を持つ）をＮ−アルキル化すること、または、 ｄ）式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、あら ゆる水酸基は保護されていてもよく、Ｗは水酸基またはハロゲンを表す）を還元 すること、または ｅ）式ＶＩの化合物 （Ｒ2〜Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｒ1ａはカ ルボキシルまたはアルコキシである）において、Ｒ1ａをヒドロキシに変換する こと、または ｆ）式ＶＩＩの化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり 、Ｒ2ｂ〜Ｒ5ｂのうち１つはアルキレンであり、その他はＲ2〜Ｒ5に関して請求 の範囲第１項に規定した通りである）において、アルキレンをアルキル、ヒドロ キシアルキルまたはジヒドロキシアルキルに還元すること、または ｇ）請求の範囲第１項に規定した式Ｉの化合物において、基Ｒ1〜Ｒ5のうち１つ または複数を他の基Ｒ1〜Ｒ5に変換すること、または ｈ）式ＶＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｘは酸素または イオウである）を、式ＩＸ ＣＨ3Ｎ＝Ｃ： ＩＸ の化合物と反応させて、式Ｉａの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは上述の規定通りである）を生成すること、または ｉ）上記式ＶＩＩＩ（式中Ｘは酸素である）の化合物を、式Ｘの化合物 と反応させて、式Ｉｂの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りである）を生成すること 、または、 ｊ）式ＸＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りである）を、式ＸＩＩの 化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りである）に変換すること 、または ｋ）式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｘは酸素または イオウである）を、式ＸＩＶの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは、上記の通りであり、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立 に水素またはアルキルである）に変換すること、および、 ｉ）必要な時に、得られた化合物のヒドロキシ保護基を取るこ と、 ｉｉ）必要に応じて、得られた式Ｉの塩基を、生理学的に許容できる酸との塩に 変換すること、またはその逆、および／または、 ｉｉｉ）必要に応じて、得られた光学異性体の混合物を、個々の鏡像異性体に分 割すること を含む方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/341 Ａ６１Ｋ 31/341 31/381 31/381 31/40 31/40 31/4025 31/4025 31/4164 31/4164 31/421 31/421 31/426 31/426 31/4406 31/4406 31/4535 31/4535 Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｐ 13/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 209/08 Ｃ０７Ｃ 209/08 209/24 209/24 209/70 209/70 209/88 209/88 213/00 213/00 215/48 215/48 221/00 221/00 225/16 225/16 227/16 227/16 229/38 229/38 237/20 237/20 247/16 247/16 255/43 255/43 Ｃ０７Ｄ 207/335 Ｃ０７Ｄ 207/335 233/64 １０５ 233/64 １０５ 263/32 263/32 263/56 263/56 277/28 277/28 307/52 307/52 333/20 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リングベルイ，エーリツク スウエーデン国、エス―754 26・ウプサ ラ、グレーナ・ガータン・23・エフ (72)発明者 ボーグベリ，ヤン スウエーデン国、エス―192 71・スーレ ンチユーナ、カールスルンドスベーゲン・ 19 (72)発明者 ベイアレイン，カタリーナ スウエーデン国、エス―753 35・ウプサ ラ、トルビヨルンスガータン・14 (72)発明者 エーモンド，リカルド スウエーデン国、エス―133 43・サルト シエーバーデン、メルトガータン・５ (72)発明者 シエーベリ，ビリエル スウエーデン国、エス―191 46・ソレン チユーナ、トレゴードスベーゲン・98

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）で表される化合物であって、 式中： Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ト リフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオ キシ、ハロゲンであり、 Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル 、スルファモイルであり、 Ｒ4は、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノアル キルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノアルキ ル、アルコキシカルボニルアルキル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキ ルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキ ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カ ルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボ キシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、アジド、炭素原 子を少なくとも２個有するアルキル、炭素原子を少なくとも２個有するアルコキ シ、炭素原子を少なくとも２個有するヒドロキシアルキルであり、 Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキルであり、 Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン 、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイルで一置換され ていても互いに独立に二置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール であり、 Ｒ6およびＲ7は、同じであっても異なってもよく、共に炭素原子を少なくとも ３個含み、１個または複数の水酸基を担持してもよく、酸素原子によって炭素原 子が相互に連結していてもよい、ヒドロカルビル基であって、Ｒ6およびＲ7は、 アミン窒素とともに環を形成してもよく、 但し、（ａ） （ｉ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ5のうち少なくとも２つが水素以外で あるか、 （ｉｉ）Ｒ1がヒドロキシまたはメトキシ以外であり、且つＡｒがヒドロキシま たはメトキシでオルト置換されているフェニル以外であるか、 （ｉｉｉ）Ａｒがヘテロアリールであるか、あるいは （ｉｖ）Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、芳香族ヒドロカルビルかシクロアル キルであるとき、 Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、ハロゲン 、カルバモイル、スルファモイルでもよく、 （ｂ）Ａｒが未置換のフェニルであるとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、 全てが水素であってはならない化合物、それらの生理学的に許容できる酸との塩 類、および化合物が光学異性体の形であってもよいとき、ラセミ混合物および個 々の鏡像異性体。 ２．Ｒ4が、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノア ルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノアル キル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカル ボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキ ル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カ ルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボ キシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、またはアジドで ある、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が全て水素であるか、ま たはＲ2、Ｒ3およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル 、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいずれかで あり、Ａｒが、フェニルであるか、またはメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒド ロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置換されてい るか互いに独立に二置換されているフェニルである、請求の範囲第２項に記載の 化合物。 ４．Ａｒがヘテロアリールである、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が全て水素である か、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒ ドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その 他は水 素であるかのいずれかである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｒ1が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アミ ノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、またはハロゲンで あり、Ａｒが、ヒドロキシまたはアルコキシでオルト置換されているフェニル以 外である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７．Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が全て水素である か、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カ ルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかの いずれかであり、Ａｒが、フェニルであるか、またはメチル、メトキシ、ヒドロ キシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置 換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである、請求の範囲第６ 項に記載の化合物。 ８．Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、芳香族ヒドロカルビル、シクロアルキル 、または少なくとも１つの位置で炭素原子が酸素原子によって相互に連結してい てもよいヒドロカルビル鎖で ある、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が全て水素であ るか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、 カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるか のいずれかであり、Ａｒが、フェニルであるか、またはメチル、メトキシ、ヒド ロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一 置換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである、請求の範囲第 ８項に記載の化合物。 １０．Ｒ1が、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、メトキシ またはヒドロキシメチルである、請求の範囲第１項から第９項のいずれか一項に 記載の化合物。 １１．Ｒ2およびＲ3が、互いに独立に水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル である、請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載の化合物。 １２．Ｒ4が、水素、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルバ モイルアルキル、アミノアル キル、アミノ、アジド、シアノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキル である、請求の範囲第１項から第１０項のいずれか一項に記載の化合物。 １３．Ｒ4が、水素、ホルミル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロ キシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、 エトキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノプロピル、アセチル、１ ，２−ヒドロキシエチル、エチルアミノメチル、またはヒドロキシエトキシエチ ル−アミノエチルである、請求の範囲第１２項に記載の化合物 １４．Ｒ5が水素である、請求の範囲第１項から第１３項のいずれか一項に記載 の化合物。 １５．Ｒ6およびＲ7が、それぞれ互いに独立に飽和ヒドロカルビル基、特に、飽 和脂肪族ヒドロカルビル基、たとえば、Ｃ1-8アルキル、特にＣ1-6アルキル、ま たはアダマンチルを示し、Ｒ6とＲ7が共に炭素原子を少なくとも３個、好ましく は少なくとも４個含む、請求の範囲第１項から第１４項のいずれか一項に記載の 化合物。 １６．Ｒ6およびＲ7が共にアミン窒素と環を形成する、請求の 範囲第１項から第１４項のいずれか一項に記載の化合物。 １７．Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが分枝炭素鎖を含む、請求の範囲第１項か ら第１６項のいずれか一項に記載の化合物。 １８．Ａｒが、チエニル、ピリル、チアゾリル、オキサゾリル、メチルチアゾリ ルまたはメチルピリルである、請求の範囲第１項から第１７項のいずれか一項に 記載の化合物。 １９．Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニル プロパンアミン塩酸塩、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル） −３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカルボニ ル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）− ３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ドロキシエチル ）−フェニル］−３−フェニルプロパンア ミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチ ル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその３（Ｒ）−異性体 、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ*）、２−ジヒドロキシ エチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはそ の１（Ｓ*）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシヘキ シル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシフェニ ル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキ シフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アセトアミドプロピル）−２−ヒ ドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシ フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３ −フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ヒドロキシフェニル）−３ −フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロ ピル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 、 Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェ ニルプロパンアミン、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエ ニル）プロパンアミン、または Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３ −（２−チエニル）プロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体 である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０．薬学的に活性な物質、特に抗コリン作用剤として使用するための、請求の 範囲第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物。 ２１．請求の範囲第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物、および好 ましくは適合する製薬用担体を含む薬剤用組成物。 ２２．抗コリン作用薬を調製するための、請求の範囲第１項から第１９項のいず れか一項に記載の化合物の使用。 ２３．尿失禁関連疾患を罹っている生体を治療する方法であって、請求の範囲第 １項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記生体に投与する ステップを含む方法。 ２４．請求の範囲第１項から第１９項のいずれか一項に記載の化合物を調製する 方法であって、 ａ）式ＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｙは 脱離基である）を、アミンＨＮＲ6、Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は上記の規定通り である）と反応させること、または、 ｂ）式ＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、あら ゆる水酸基は保護されていてもよい）を還元すること、または ｃ）式ＩＶの第二級アミン（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、あら ゆる水酸基は保護されていてもよく、Ｚは、 Ｒ6およびＲ7と同じ意味を持つ）をＮ−アルキル化すること、または、 ｄ）式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、あら ゆる水酸基は保護されていてもよく、Ｗは水酸基またはハロゲンを表す）を還元 すること、または ｅ）式ＶＩの化合物（Ｒ2〜Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｒ1ａはカ ルボキシルまたはアルコキシである）において、Ｒ1ａをヒドロキシに変換する こと、または ｆ）式ＶＩＩの化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＡｒは、請求の範囲第１項に規定した通りであり 、Ｒ2ｂ〜Ｒ5ｂのうち１つはアルキレンであり、その他はＲ2〜Ｒ5に関して請求 の範囲第１項に規定した通りである）において、アルキレンをアルキル、ヒドロ キシアルキルまたはジヒドロキシアルキルに還元すること、または ｇ）請求の範囲第１項に規定した式Ｉの化合物において、基Ｒ1〜Ｒ5のうち１つ または複数を他の基Ｒ1〜Ｒ5に変換すること、または ｈ）式ＶＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｘは酸素または イオウである）を、式ＩＸ ＣＨ3Ｎ＝Ｃ： ＩＸ の化合物と反応させて、式Ｉａの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは上述の規定通りである）を生成すること、または ｉ）上記式ＶＩＩＩ（式中Ｘは酸素である）の化合物を、式Ｘの化合物 と反応させて、式Ｉｂの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りである）を生成すること 、または、 ｊ）式ＸＩの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りである）を、式ＸＩＩの 化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りである）に変換すること 、または ｋ）式ＸＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ1〜Ｒ7は、請求の範囲第１項に規定した通りであり、Ｘは酸素または イオウである）を、式ＸＩＶの化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは、上記の通りであり、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立 に水素またはアルキルである）に変換すること、および、 ｉ）必要な時に、得られた化合物のヒドロキシ保護基を取るこ と、 ｉｉ）必要に応じて、得られた式Ｉの塩基を、生理学的に許容できる酸との塩に 変換すること、またはその逆、および／または、 ｉｉｉ）必要に応じて、得られた光学異性体の混合物を、個々の鏡像異性体に分 割すること を含む方法。
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ZA (1) ZA982478B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007084552A (ja) * 1998-05-12 2007-04-05 Schwarz Pharma Ag ３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体
JP2007137895A (ja) * 1999-11-16 2007-06-07 Schwarz Pharma Ag ３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩
JP2007515459A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 ラガクティブス，エス．エル． トルテロジンを得るための方法
JP2008500983A (ja) * 2004-06-01 2008-01-17 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー モノアミン再取り込み阻害剤としての３−アミノ−１−アリールプロピルインドール
JP2009538849A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
JP2013500305A (ja) * 2009-07-27 2013-01-07 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウ ３，３−ジフェニルプロピルアミンを得る方法
KR101775737B1 (ko) 2009-03-31 2017-09-06 다이니폰 인사츠 가부시키가이샤 염기 발생제, 감광성 수지 조성물, 감광성 수지 조성물을 포함하는 패턴 형성용 재료, 감광성 수지 조성물을 사용한 패턴 형성 방법 및 물품

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1277737A4 (en) 2000-03-24 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha DIPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE OPIOID -g (d) RECEPTOR
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
EP1383730A2 (en) * 2001-04-03 2004-01-28 Aryx Therapeutics Anticholinergic compounds and methods of use
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
US6890920B2 (en) 2001-10-26 2005-05-10 Pharmacia & Upjohn Company Quaternary ammonium compounds
EP1441707A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Pharmacia AB Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder
DE10315917A1 (de) 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
CA2522888C (en) * 2003-05-23 2012-07-17 Bridge Pharma, Inc. Smooth muscle spasmolytic agents
WO2005012227A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of 2-(3-diisopropylamino-1-phenylpropyl)-4-hydroxymethyl-phenol, a metabolite of tolterodine
ATE442368T1 (de) 2005-11-30 2009-09-15 Hoffmann La Roche 3-amino-2-arylpropylazaindole und anwendungen davon
BRPI0619247A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-20 Hoffmann La Roche métodos para a sìntese de 3-amino-1-aril-propila indóis
WO2007062996A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles
DE602007008389D1 (de) 2006-06-09 2010-09-23 Schwarz Pharma Ltd Synthese von phenolischen estern von hydroxymethylphenolen
CA2647990C (en) 2006-06-12 2014-02-04 Claus Meese New chiral intermediate, process for producing the same and its use in the manufacture of tolterodine, fesoterodine, or the active metabolite thereof
WO2007147547A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP2364966A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
CZ302992B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
EP2508175A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
CZ2014400A3 (cs) 2014-06-09 2015-12-16 Zentiva, K.S. Stabilizovaná formulace fesoterodinu
CN110372571B (zh) 2018-04-12 2022-11-15 中国科学院大连化学物理研究所 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物
CN111559992B (zh) * 2020-05-29 2022-04-08 华中科技大学 一种2-芳基-γ-氨基丁酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL271270A (ja) * 1960-11-10
US3238242A (en) * 1962-05-24 1966-03-01 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for the preparation of phenyl (meta-and para-tolyl)-propionitriles
NL296693A (ja) * 1962-08-16
DK111894A (ja) 1962-11-15
GB1169944A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Novel 3,3-Diphenylpropylamines and processes for the preparation thereof
GB1169945A (en) 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
HU200591B (en) * 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR910004358B1 (ko) 1987-07-09 1991-06-26 더 다우 케미칼 캄파니 비스(아민-함유)벤젠디올의 제조방법
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
SE9203318D0 (sv) * 1992-11-06 1992-11-06 Kabi Pharmacia Ab Novel 3,3-diphenylpropylamines, their use and preparation
JP2005510691A (ja) † 2001-09-04 2005-04-21 ファイザー・インク アッセイ
CN1251569C (zh) * 2003-09-25 2006-04-19 中国科学院西北高原生物研究所 花锚植物的引种栽培技术

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007084552A (ja) * 1998-05-12 2007-04-05 Schwarz Pharma Ag ３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体
JP2007204481A (ja) * 1998-05-12 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag ３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体
JP4658895B2 (ja) * 1998-05-12 2011-03-23 シュヴァルツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフト ３，３−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体
JP2007137895A (ja) * 1999-11-16 2007-06-07 Schwarz Pharma Ag ３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩
JP2007515459A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 ラガクティブス，エス．エル． トルテロジンを得るための方法
JP4874122B2 (ja) * 2003-12-22 2012-02-15 ラガクティブス，エス．エル． トルテロジンを得るための方法
JP2008500983A (ja) * 2004-06-01 2008-01-17 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー モノアミン再取り込み阻害剤としての３−アミノ−１−アリールプロピルインドール
JP4698671B2 (ja) * 2004-06-01 2011-06-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー モノアミン再取り込み阻害剤としての３−アミノ−１−アリールプロピルインドール
JP2009538849A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 シュウォーツ ファーマ リミテッド 置換ヒドロキシメチルフェノールの新規な合成
KR101775737B1 (ko) 2009-03-31 2017-09-06 다이니폰 인사츠 가부시키가이샤 염기 발생제, 감광성 수지 조성물, 감광성 수지 조성물을 포함하는 패턴 형성용 재료, 감광성 수지 조성물을 사용한 패턴 형성 방법 및 물품
JP2013500305A (ja) * 2009-07-27 2013-01-07 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウ ３，３−ジフェニルプロピルアミンを得る方法

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