JP4658895B2 - 3,3−ジフェニルプロピルアミンの新規な誘導体 - Google Patents
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a)水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、置換または非置換ベンジル、
アリルまたは炭水化物基、または
b)ホルミル、C1〜C6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換または非置換アリールカルボニル、好ましくはベンゾイル、または
c)C1〜C6アルコキシカルボニル、置換または非置換アリールオキシカルボニル、ベンゾイルアシル、ベンゾイルグリシル、、置換または非置換アミノ酸残基、または
d)下記式
で表される基、または
e)下記式
で表される基、または
f)無機酸のエステル部分、
g)Ra、RbおよびRcが、独立に、C1〜C4アルキルまたはアリール、好ましくはフェニルから選択される−SiRaRbRc基、
から選択される、但しRが水素であることはなく、R’が水素である場合にはRはエチルではないものとする、
Xは、式Ia
で表される三級アミノ基を表し、
YおよびZは、独立に、(CH2)n基と、カルボニル基、O、SまたはNHとの間の単結合を表し、
Aは水素(1H)または重水素(2H)を表し、
nは0〜12である、
で表される新規な3,3−ジフェニルプロピルアミン、およびその生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体が提供される。
前記新規な化合物が光学異性体の形態にある場合には、本発明にはラセミ混合物および各鏡像異性体が包含される。
R8およびR9の各々は、独立に、飽和ヒドロカルビル基、特にC1〜C8アルキル、特にC1〜C6アルキル、またはアダマンチルの如き飽和脂肪族ヒドロカルビル基を表し、そしてR8およびR9は、合わせて3つ以上、好ましくは4つ以上の炭素原子を含有する。
現時点で好ましいとされる式I中の三級アミノ基Xとしては、以下の基a)〜h)が挙げられる。
本発明による化合物において、「アルキル」という用語は、好ましくは炭素数が1〜6である直鎖状または分鎖状炭化水素基を表す。そのような炭化水素基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルから選択されることができる。「シクロアルキル」という用語は、場合により置換されてもよい3〜10個の炭素原子を有する環状炭化水素基を表す。
「ベンゾイル」という用語は、フェニル環が1つ以上の置換基を有していてもよい式−CO−C6H5のアシル基を表す。
アリール基、特にフェニル基の好ましい置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される。置換されたベンゾイル基としては、4−メチルベンゾイル、2−メチルベンゾイル、4−メトキシベンゾイル、2−メトキシベンゾイル、4−クロロベンゾイル、2−クロロベンゾイル、4−ニトロベンゾイルおよび2−ニトロベンゾイルを挙げることができる。
「アミノ酸残基」という用語は、天然または合成のアミノ酸の残基を表す。特に好ましいアミノ酸残基は、グリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニルおよびヒドロキシプロリルからなる群から選択される。
前記アミノ酸残基は好適な基で置換されてもよく、置換されたアミノ酸残基としては、ベンゾイルグリシルおよびN−アセチルグリシルを挙げることができる。
本願明細書において用いられる「Bn」という用語は、ベンジル基を表す。
無機酸の好適なエステル部分は、硫酸およびリン酸の如き無機酸から誘導することができる。
本発明による好ましい化合物は、
A)一般式IIおよび一般式II’
で表されるフェノール系モノエステルであって、
(±)−ギ酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−プロピオン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−n−酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−イソ酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、R−(+)−イソ酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2−アセトアミド酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−シクロペンタンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−シクロヘキサンカルボン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、R−(+)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−4−メチル安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2−メチル安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2−アセトキシ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−1−ナフトエ酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2−ナフトエ酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−4−クロロ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−4−メトキシ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2−メトキシ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−4−ニトロ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−2−ニトロ安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−マロン酸−ビス−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェニル]エステル、(±)−コハク酸−ビス−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェニル]エステル、(±)−ペンタン二酸−ビス−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェニル]エステル、および(±)−ヘキサン二酸−ビス−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェニル]エステルが特に好ましいとされるフェノール系モノエステル、
B)一般式III
で表される同一ジエステルであって、
(±)−ギ酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、(±)−酢酸−4−アセトキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−プロピオン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、(±)−n−酪酸−4−n−ブチリルオキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−イソ酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−ベンジルエステル、(±)−安息香酸−4−ベンゾイルオキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、R−(+)−安息香酸−4−ベンゾイルオキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−ペント−4−エン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(ペント−4−エノイルオキシメチル)−フェニルエステル、中間体Bの環状オクト−4−エン−1,8−ジオエート、中間体Bの環状オクタン−1,8−ジオエート、および中間体Bのポリ−co−DL−ラクチド特に好ましいとされる同一ジエステル、
C)一般式IV
で表される混合ジエステルであって、
(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−アセトキシメチルフェニルエステル、R−(+)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−アセトキシメチルフェニルエステル、(±)−イソ酪酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、R−(+)−イソ酪酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−4−アセトキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、および(±)−安息香酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステルが特に好ましいとされる混合ジエステル、
D)一般式V
で表されるベンジル系モノエステルであって、
(±)−ギ酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−酢酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−プロピオン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−酪酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−イソ酪酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、および(±)−安息香酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステルが特に好ましいとされるベンジル系モノエステル、
E)一般式VI
で表されるエーテルおよびシリルエーテルであって、
(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−メトキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−プロポキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−イソプロポキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ブトキシメチルフェノール、(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−メトキシメチルフェニルエステル、(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシメチルフェニルエステル、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−トリメチルシラニルオキシメチルフェノール、(±)−ジイソプロピル−[3−フェニル−3−(2−トリメチルシラニルオキシ−5−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル)−プロピル]−アミン、(±)−[3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル]−メタノール、(±)−ジイソプロピル−[3−(5−メトキシメチル−2−トリメチルシラニルオキシフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、(±)−ジイソプロピル−[3−(5−エトキシメチル−2−トリメチルシラニルオキシフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、(±)−[4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニル]−メタノール、(±)−酢酸−4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェノール、(±)−酢酸−4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−{3−[2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−5−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル]−3−フェニルプロピル}−ジイソプロピルアミン、(±)−[4−(t−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニル]−メタノール、(±)−酢酸−4−(t−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−4−(t−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェノール、(±)−{3−[2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−5−(t−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル)−フェニル]−2−フェニルプロピル}−ジイソプロピルアミン、(±)−酢酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−安息香酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−イソ酪酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、および(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(1β−D−グルクロノシルオキシメチル)−フェノールが特に好ましいとされるエーテルおよびシリルエーテル、
F)一般式VIIおよび一般式VIII
で表される基を表す、
で表されるカーボネートおよびカルバメート酸塩であって、
(±)−N−エチルカルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−N,N−ジメチルカルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−N,N−ジエチルカルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−N−フェニルカルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ]酢酸エチルエステル塩酸塩、(±)−N−エチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−N,N−ジメチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−N,N−ジエチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N,N−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−N−フェニルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N−フェニルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−{4−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、(±)−炭酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステルエチルエステル、(±)−炭酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステルフェニルエステル、(±)−炭酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、および(±)−炭酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−フェノキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルフェニルエステルが特に好ましいとされるカーボネートおよびカルバメート、
G)(i)式IXおよび式IX’
で表される化合物、
(ii)(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−スルホオキシメチル−フェニルエステル、
(iii)2−(3−ジイソプロピルアミノ−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェノールのポリ−co−DL−ラクチド、および
(iv)下記式
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、および該化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物および各鏡像異性体である。
上記において定義されたとおりの一般式II
で表される化合物から選択されるアシル化剤の当量分で、不活性溶媒中で縮合剤の存在下において処理することからなる方法。該アシル化剤は好ましくは下記式
で表される化合物から選択される。
上記において定義されたとおりの一般式II’
で表される化合物から選択されるアシル化剤で処理することからなる方法。
従って、これらの方法においては、下記式
本発明による3,3−ジフェニルプロピルアミン類を製造するための方法において用いられる中間体Bは、下記式で表されるラセミ混合物または光学活性化合物の形態であってもよい。
上記において定義されるとおりの一般式III
従って、上記ジアシル化合物は、少なくとも2倍モル過剰量のアシル化剤を中間体Bの上記転化、あるいはより一般的に、好適な触媒の存在下で式Iの化合物のアシル化剤での処理に使用する場合に、容易に得ることができる。上記方法において、以下の中間体A
を中間体Bの代わりに使用することができる。この中間体Aは、(中間体Bと同様の)ラセミ混合物または光学活性化合物の形態で使用することができる。
一般式V
で表されるベンジル系モノエステルは、下記式
一般式IV
で表される混合ジエステルは、一般式V
で表される前述のベンジル系モノエステル、または上記において定義されたとおりの一般式II
一般に、式IVの混合ジエステルは、RおよびR’が、水素、アシル残基またはアシル化反応条件下において分離可能な保護基よりなる群から選択される異なる置換基である一般式Iの化合物のアシル化によって得ることができる。
上記において定義されたとおりの一般式VI
で表されるエーテルは、下記式
一般式VI
で表されるエーテルを製造するためのさらなる方法は、下記式
で表される化合物、または下記式
で表される基を表す、
で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
で表される化合物から選択されるベンジル系アクリレートを、好適なヒドロキシル化剤の存在下において酸処理または塩基処理することからなる。
最後に、式VIで表されるエーテルは、下記式
で表される化合物を、アルキル基の炭素数が1〜6であるアルキルハロゲン化物、アルキルサルフェートおよびアルキルトリフレートから選択されるアルキル化剤で処理することからなる方法によって製造することができる。
53: 4263−4273[1988])。中間体AおよびBの如き両方の遊離ベンジル系アルコールまたは式IIまたはVI(ここでR10は水素である)または式VII(ここでR12は水素である)で表される化合物、並びに式III、IVおよびVの如きベンジル系アクリレートは、ベンジル系エーテルを製造するための出発材料の役割を果たす(ビー.ルービノウクス(B.Loubinoux)、ジェイ.ミアジンバカナ(J.Miazimbakana)、ピー.ヘラルディン(P.Gerardin)、Tetrahedron Lett. 30: 1939−1942[1989])。
上記において定義されるとおりの一般式VIIおよび一般式VIII
で表される化合物からなる群から選択される化合物を、活性化カルボニル化合物またはハロホルメート、ケテン類、活性化エステル、有機または無機酸の混合無水物、イソシアネートおよびイソチオシアネートから選択されるカルボニル前駆試薬と反応させることからなる方法によって製造することができる。
さらに、本発明は、上記3,3−ジフェニルプロピルアミン類の1種類以上を含有する薬学的組成物に関するものである。すなわち、本発明による化合物は、薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用することができる。
これらは、前記化合物を少なくとも1種類含有する薬学的調合物を調製するのに用いることができる。
本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物は、副作用の発生率を低下させ、かつ個体コンプライアンスを向上させた状態で経皮投与することができる。
これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。特定の化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療される症状の重さに依存して変動する。例えば、1日当たりの投与量は約0.01〜約5mgの範囲であり、例えばそれぞれ約0.05mg〜約50gの投薬量を一回または複数回に分けて投与する。
I. 実験
1. 概要
すべての化合物を1Hおよび13CNMR分光法(ブルーカー(Bruker)DPX200)によって十分に特徴付けた。13CNMRスペクトル(50MHz、ppm値を提供)について報告された化学シフトは、それぞれCDCl3溶媒(77.10ppm)、2重水素化ジクロロメタン溶媒(CD2Cl2、53.8ppm)、CD3OD(49.00ppm)または6重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6、39.70ppm)を基準とする。1HNMRデータ(200MHz、ppm)は、内部テトラメチルシランを基準とする。薄層クロマトグラフィー(tlc、Rf値を記録)をプレコートされた5x10cmのE.Merckシリカゲル平板(60F254)において実施し、螢光消光またはアルカリ性過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によってスポットを可視化した。溶媒系は、(1)酢酸エチル/n−ヘキサン(30/70、v/v−%)、(2)トルエン/アセトン/メタノール/酢酸(70/5/20/5、v/v−%)、(3)n−ヘキサン/アセトン/ジエチルアミン((70/20/10、v/v−%)、(4)n−ヘキサン/アセトン/トリエチルアミン((70/20/10、v/v−%)、(5)酢酸エチル/n−ヘキサン/2−プロパノール/トリエチルアミン(60/40/20/1、v/v−%)、(6)酢酸エチル/トリエチルアミン(90/10、v/v−%)、(7)シクロヘキサン/アセトン/酢酸(80/20/0.5、v/v−%)であった。光学回転は589.3nmおよび室温においてパーキンエルマー偏光計241型を用いて測定された。記録された融点(mp)は未修正のままで、メトラー(Mettler)FP1測定器を用いて測定した。赤外線スペクトルは、解像度が4cm-1であるパーキンエルマーFTIRスペクトロメーターシリーズ1610で測定した。ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)については、スペクトル(m/z値および相対存在度(%)を記録)をフィニガン(Finnigan)TSQ700三重質量分析計を用いて、メタンまたはアンモニアを反応ガスとして用いた正(P−CI)または負(N−CI)の化学イオン化モードで記録した。ヒドロキシル化合物は、それらのトリメチルシリルエーテル誘導体として分析された。複合ガスクロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)においては、ウオーターズインテグリティーシステム(Waters Integrety System)とサーマビーム(Thermabeam)質量検出器(EI、7−eV)を用いて、m/z値および相対存在度を記録した。
3−フェニルアクリル酸4−ブロモフェニルエステル
ジクロロメタン(150ml)中の4−ブロモフェノール(69.2g)と塩化シンナモイル(66.8g)の氷冷溶液をトリエチルアミン(40.6g)で処理した。室温で18時間攪拌した後に、この混合物を水(250ml)と1Mの塩化水素水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これを真空蒸発させると、固形の3−フェニルアクリル酸4−ブロモフェニルエステル(121.0g、収率99.8%)が残り、融点は113.3℃、tlcは(1)0.83であった。NMR(CDCl3)は、116.85、118.87、123.49、128.38、129.06、130.90、132.49、134.02、147.07、149.84、および165.06であった。
エステル(60.0g)の一部を酢酸(60ml)と濃硫酸(18ml)の混合溶液に溶かし、2時間還流させた。冷却後、この反応混合物を氷水に注ぎ込み、得られた生成物をエチルアセテートで抽出して単離した。溶媒を蒸発させ、残留物を沸騰したエタノール(150ml)で再結晶させると、26.3g(収率43.8%)の純粋な結晶質の(±)−6−ブロモ−4−フェニルクロマン−2−オンが得られ、融点は117.8℃、tlcは(1)0.67であった。NMR(CDCl3)は、36.56、40.51、117.29、118.87、127.47、127.89、128.33、129.32、131.07、131.79、139.42、150.76、および166.84であった。
メタノール(350ml)およびアセトン(350ml)中の(±)−6−ブロモ−4−フェニルクロマン−2−オン(85.0g)、無水炭酸カリウム(46.7g)、ヨウ化ナトリウム(20.5g)および塩化ベンジル(40.6g)からなる懸濁液を3時間還流させた。溶媒を蒸発させた後に、残留物をジエチルエーテル(2x300ml)で抽出し、そしてその抽出物を水(2x200ml)と炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。これを(Na2SO4で)乾燥および回転蒸発させると、121.8g(粗収率102.1%)の(±)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルが淡い黄色の油として得られ、tlcは(1)0.77であった。NMR(CDCl3)は、39.22、40.53、51.63、70.16、113.10、113.77、126.46、126.92、127.88、128.08、128.34、128.45、130.31、130.55、134.41、136.44、142.37、154,94、および172.08であった。
エタノール(5ml)中の(±)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸メチルエステル(0.391g、0.92mmol)の溶液を、この乳白色の乳濁液が透明になるまで、50℃で過剰水酸化ナトリウム水溶液で処理した。次に、得られた反応混合物を酸性化(pH=3)し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出物を蒸発させて、残った油を最少量の沸騰したエタノールに再度溶かした。4℃で18時間経過した後に形成された沈殿物を濾別し、真空乾燥させると、0.27g(71.4%)の無色の結晶である(±)−3−(2−ベンジルオキシ)−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸が得られ、融点は124.9℃、tlcは(1)0.15(出発材料のメチルエステルは0.75)であった。NMR(CDCl3)は、39.15、40.26、70.25、113.21、113.90、126.62、127.27、127.98、128.17、128.47、128.54、130.46、130.68、134.34、136.45、142.16、154.95、および177.65であった。LC−MSは、412/410(14/11%、M+.)、394/392(15/13%)、321/319(17/22%)、304/302(17/21%)、259(24%)、194(22%)、178(21%)、167(65%)、152(49%)、および92(100%)であった。IR(KBr)は、3434、3030、1708、1485、1452、1403、1289、1243、1126、1018、804、735、698、および649であった。C22H19BrO3(分子量411.30)の場合の計算値は、C64.25%、H4.66%、Br19.43%、およびO11.67%であり、その実測値は、C63.72%、H4.70%、Br19.75%、およびO11.80%であった。
2000mlと700mlの無水エタノールにそれぞれ溶かされた(±)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸(815.6g、1.85mol)と1S、2R−(+)−エフェドリンヘミハイドレート(232.1g、1.85mol)の温めた溶液同士を混ぜ合わせてから0℃まで冷ました。形成された沈殿物を収集し、冷やしたエタノールで洗浄し、真空乾燥させると見出しの化合物(融点は153℃、光学純度はNMRおよびHPLCによる測定値で65%)のエフェドリニウム塩が553.2g得られた。この塩を沸騰したエタノールで2回再結晶させることによって、75%の収率で無色の結晶であるR−(−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸1S、2R−(+)−エフェドリニウム塩が得られ、融点は158.6℃、光学純度は97.6%(HPLC)であった。NMR(CDCl3)は、9.53、30.90、41.54、42.83、61.45、70.15、70.42、113.05、113.68、125.89、126.03、127.33、127.85、128.19、128.28、128.45、129.86、130.70、135.91、136.65、140.40、144.09、155.20、および178.94であった。
上記分解および再結晶からの混合母液を、攪拌および冷却(18℃)しながら、過剰の濃塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物(塩化エフェドリニウム)を濾別し、得られた濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタン(1.5リットル)に再度溶かし、そして数部の1M塩酸水溶液で洗浄した後に水で洗浄した。これを(Na2SO4で)乾燥、濾過および蒸発させた後に、479gの粗S−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸が黄色の粘り気のある油として得られた。純粋なS−(+)鏡像異性体酸を、R−(−)酸について前述したと同様にして1R、2S−(−)−エフェドリン塩に転換させた。沸騰したエタノールによる2回の再結晶によって、83%の収率でS−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸1R、2S−(−)−エフェドリン塩の無色の結晶が得られ、融点は158.7℃、光学純度は97.8%(HPLC)であった。NMR(CDCl3)は、9.47、30.85、41.54、42.92、61.48、70.13、70.30、113.04、113.66、125.89、126.01、127.32、127.84、128.18、128.44、129.83、130.68、135.94、136.63、140.44、144.13、155.19および178.94であった。
b)R−(−)−およびS−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸のエナンチオ選択的な合成
THF(150ml)中の0.1モルの5−ブロモ−2−ベンズアルデヒドの溶液に0.1モルのK2CO3および0.11モルの臭化ベンジルとを添加した。この混合物を2時間還流させて、水(500ml)を添加した。酢酸エチル(400ml)を添加して攪拌した後に、有機層を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウムを使用)させ、そして乾燥するまで蒸発させた。得られた純粋な(tlcによる)2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンズアルデヒドの僅かに黄色い固体を次の工程で使用した。
150mlのピリジン中の2−ベンジルオキシ−5−ブロモベンズアルデヒド(0.10mol)、マロン酸(15.0g)およびピペリジン(2.0ml)の混合物を、まず90℃で90分間加熱し、その後、0.5時間還流させた。室温まで冷却した後に、この反応物を氷(1kg)と濃塩酸水溶液(250ml)との混合物に注いだ。2時間攪拌した後に沈殿した固体材料を吸引で収集し、最少量の沸騰メタノールで再結晶させた。
塩化ピバロイル(7g)を、200mlのテトラヒドロフラン中の3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−アクリル酸(50.0mmol)とトリエチルアミン(15.0ml)との攪拌溶液に、−30℃で滴下した。さらに一時間後、温度を−50℃まで下げ、そして(R)−2−フェニルオキサゾリジン−2−オン(9.0g)と塩化リチウム(2.5g)とを一度に添加した。そして冷却浴を取り除き、攪拌を18時間以上続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出することによって3−[3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−アクリロイル]−(4R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンが単離された。
乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中の塩化銅(I)(21.0g)と硫化ジメチル(45ml)との予冷された(−30℃)混合物にフェニルマグネシウムプロミド(0.3mol)のエーテル溶液を滴下した。得られた混合物を同じ温度で20分間攪拌してから−40℃まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン(150ml)中の3−[3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−アクリロイル]−(4R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(50.0mmol)の溶液を10分間で添加した。冷却浴を取り除き、攪拌を18時間以上続けた。混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出することによって生成物を単離した。
テトラヒドロフラン(300ml)と水(100ml)中の上記3−[3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−(3S)−3−フェニルプロピオニル]−(4R)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンの溶液を0℃まで冷却(0℃)し、その後、30%過酸化水素水溶液(20ml)で処理してから固体の水酸化リチウム(4.3g)で処理した。2時間後に水を添加し、酢酸エチルで抽出することによってキラル助剤を除去した。水相を塩酸水溶液(10%)で酸性化し、粗S−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸が、t−ブチル−メチルエーテルで抽出された。
(i)フェニルプロパノール経路
350mlの乾燥テトラヒドロフラン中のメチル(±)−プロピオネート(121.0g)の溶液を、窒素雰囲気下において、テトラヒドロフラン(350ml)中の水素化アルミニウムリチウム(7.9g)の懸濁液にゆっくりと添加した。室温で18時間攪拌した後に20%塩化水素水溶液を滴下し、そしてジエチルエーテルで繰返し抽出することによって生成物を単離した。抽出物同士を混ぜ合わせたものを塩酸、水酸化ナトリウム溶液および蒸留水で順次洗浄した後に(Na2SO4で)乾燥させることによって、蒸発後に淡い黄色の粘り気のある油(108.8g、収率96.3%)である(±)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロパン−1−オールが得られ、これは徐々に結晶化した。この融点は73.8℃、tlcは(1)0.47、そしてNMR(CDCl3)は、37.52、39.52、60.84、70.54、113.54、113.83、126.29、127.30、127.51、129.99、128.24、128.38、129.99、130.88、135,69、136.40、143.53および155.12であった。
ジクロロメタン(300ml)中の(±)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロパン−1−オール(108.0g)の冷却された(5℃)溶液をピリジン(79.4ml)で処理した後にジクロロメタン(200ml)中のp−トルエンスルホニルクロリド(60.6g)で処理した。室温で18時間後、溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、減圧下で濃縮した後に(±)−トルエン−4−スルホン酸−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピルエステル(140.3g、収率93.6%)が淡い黄色の油として得られた。tlc:(1)0.66。NMR(CDCl3)は、21.67、33.67、39.69、68.58、70.28、113.21、113.76、126.47、127.84、128.10、128.25、128.41、128.51、129.81、130.26、130.42、132.91、134.39、136.41、142.16および155.07であった。
アセトニトリル(230ml)中の(±)−トルエンスルホネート((±)−トルエン−4−スルホン酸−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピルエステル、139.9g)とN,N−ジイソプロピルアミン(256g)との溶液を97時間還流させた。次に、この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、このように形成された残留物をジエチルエーテル(500ml)と水酸化ナトリウム水溶液(2M、240ml)の間に分配した。有機相を水(250ml)で2回洗浄した後に、1Mの硫酸で抽出した。水相をpH=12〜13にまで調整し、エーテル(500ml)で再度抽出した。有機相を水で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、蒸発させると、tlcが(2)0.49である(±)−[3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピル]−ジイソプロピルアミンが茶色の粘り気のあるシロップ(94.5g、収率77.9%)が得られた。NMR(CDCl3)は、20.65、20.70、36.70、41.58、43.78、48.77、70.24、113.52、126.02、127.96、128.20、128.36、129.82、130.69、136.34、136.76、144.20および155.15であった。
(ii)フェニルプロピオンアミド経路
チオニルクロリド(4.5g、2.8ml、37.8mmol)と数滴のジメチルホルムアミドを、酢酸エチル(60ml)中のS−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸(10.3g、25mmol)の溶液に添加した。この混合物を、tlc制御装置が出発材料が完全に消費されたことを示す(2時間)まで還流させた。真空蒸発させると、ほとんど定量的収量(10.7g)で酸塩化物が淡い黄色の液体として得られた。アリコートをメチルエステルに転換すると、tlc(Rf=0.54、溶媒系(7))に単一のスポットが示された。
酢酸エチル(40ml)中のS−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオニルクロリド(9.6g、22.3mmol)の溶液を、60mlの酢酸エチル中のジイソプロピルアミン(6.4g、49.0mmol)の攪拌および冷却(3℃)した溶液に滴下した。この反応を室温で18時間攪拌した後に、水、塩酸水溶液(1M)および半飽和ブラインで洗浄した。有機相を(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。S−(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオンアミドの無色の油状の残留物(10.7g、収率97%)はtlc(Rf=0.70(4))において単一のスポットを示した。NMR(CDCl3)は、18.42、20.46、20.63、20.98、39.51、41.44、45.76、48.63、70.00、112.84、113.64、126.10、126.45、127.34、127.78、128.20、128.36、129.93、130.59、135.18、136.52、143.52、155.17および169.61であった。
ジイソプロピルアミンとラセミ酸塩化物とからS−(+)鏡像異性体について前述したと同じようにしてアミドを製造した。この粘り気のある無色の油をエタノールに溶かし、得られた溶液を−30℃で保存した。この溶液から、融点が101.8℃である無色の結晶が得られた。
40mlの乾燥テトラヒドロフラン中の(±)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオンアミド(11.8g)の攪拌溶液に1Mの水素化アルミニウムリチウム/テトラヒドロフラン(36ml)を添加した。反応を4時間還流させた後に、水を滴下して急冷させた。沈殿物を取り除いた後に、溶媒を蒸発させ、油状の残留物を希硫酸に溶かした。水相をジエチルエーテルで数回洗浄し、pH=10〜12(NaOH水溶液)にまで調整し、そしてジエチルエーテルで抽出した。抽出物を(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、濾過し、乾燥するまで真空で蒸発させると、見出しの化合物が粘り気のある無色の油として8.1g(76.7%)得られ、tlcは(4)0.86であった。NMRスペクトルは、トシレート前駆体から得られる生成物に対応する(上記参照)。
S−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、S−(+)−[3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピル]−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。[α]D 22=+18.5(c=10.0、エタノール)、代表バッチの光学純度は99.4%であった。
R−(−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸を出発材料として用いて一連の反応手順を繰り返すと、R−(−)−[3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピル]−ジイソプロピルアミンが粘り気のある無色の油として得られた。[α]D 22=−17.3(c=10.0、エタノール)、代表バッチの光学純度は98.3%であった。
光学純度はキラルパックODカラムを用いたキラルHPLCによって測定した。
窒素雰囲気下において上記(±)−アミン(22.8g)、臭化エチル(17.4g)およびマグネシウム(6.1g)から調製されたエーテルグリニヤー溶液を乾燥テトラヒドロフラン(200ml)で希釈し、その後、−60℃まで冷却した。次に、粉末状の固体ニ酸化炭素(約50g)を少量に分けて添加し、得られた緑色の反応混合物を室温まで温めた。塩化アンモニウムの水溶液(200ml、10%)を添加し、かつ水相をpH=0.95まで調整した後に、白色の固体を濾過で回収すると、(±)−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−安息香酸塩酸塩(14.7g、収率64.3%)が得られ、融点は140℃(dec.)、tlcは(2)0.33であった。NMR(CD3OD)は、17.07、18.77、33.55、43.27、56.50、71.50、112.89、124.10、127.94、129.07、129.25、129.34、129.59、129.66、130.18、131.60、132.78、137.60、143.30、161.11および169.70であった。
中間体A(n=1)
(±)−塩酸塩をそのメチルエステル(MeOH、極微量の硫酸、6時間の還流)に転換し、そのようにして得られた油状の遊離塩基(28g、tlc(2):Rf=0.46)を乾燥ジエチルエーテル(230ml)に溶かした。この溶液を、エーテル(140ml)中の水素化アルミニウムリチウム(1.8g)の懸濁液に、窒素雰囲気下においてゆっくり(2時間)と滴下した。18時間攪拌した後に、水(4.7ml)を加えて反応を急冷した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで蒸発させると、(±)−[4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)フェニル]−メタノール(26g、収率98.9%)が油として得られ、これは除々に結晶化した。この融点は86.4℃、tlcは(2)0.32、そしてNMR(CDCl3)は、20.53、20.61、36.87、41.65、44.14、48.82、65.12、70.09、111.80、125.77、125.97、126.94、127.55、128.08、128.37、128.44、133.27、134.05、134.27、137.21および144.84であった。
中間体d2−A(n=2)
重水素化リチウムアルミニウムを用いて(±)−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−安息香酸のメチルエステルの前述した還元を繰り返すことによって、77%の収率で無色の非晶質の固体である(±)−[4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)フェニル]−[C2H]メタノールが得られ、tlcは(2)0.33であった。NMR(CDCl3)は、20.46、20.55、36.77、41.62、44.09および48.77であった。多重線は64.96、70.05、111.76、125.72、127.34、128.03、128.32、128.38、133.15、133.99、137.17、144.80および155.52にまとめられる。
中間体B(n=1)
メタノール(100ml)中の中間体A(9.1g)の溶液を、周囲条件下においてラネーニッケル(4.5g)で水素添加した。5時間後、薄層クロマトグラフィーによって水素化分解の完了が示された。触媒を濾別し、残った溶液を乾燥するまで蒸発させると油(6.95g、収率96.5%)が残り、これが徐々に結晶化して(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノールが得られた。この融点は50℃、tlcは(2)0.15、そしてNMR(CDCl3)は、19.42、19.83、33.22、39.62、42.27、48.27、65.19、118.32、126.23、126.55、127.47、128.33、132.50、144.47および155.38であった。
塩酸塩は、融点(分解と伴う)が187〜190℃である無色の結晶である。
(ラセミ系列について前述したようにしてS−(+)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸から調製された)S−(−)−[4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニル]−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として85%の収率で得られた。その融点は50℃以上、[α]D 22=−19.8(c=1.0、エタノール)、そしてNMR(CDCl3)は、19.58、19.96、33.30、39.52、42.10、48.00、65.40、118.58、126.31、126.57、127.16、127.54、128.57、132.63、132.83、144.55および155.52であった。
S−(+)塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は186.4℃(dec.)、[α]D 22=+6.6(c=0.5、水)、そしてNMR(DMSO−d6)は、16.58、18.17、31.62、41.37、45.90、54.02、63.07、115.18、126.05、126.37、128.03、128.45、129.04、133.12、143.88および153.77であった。
(ラセミ系列について前述したようにしてR−(−)−3−(2−ベンジルオキシ−5−ブロモフェニル)−3−フェニルプロピオン酸から調製された)R−(+)−[4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニル]−メタノールを水素化分解すると、見出しの化合物が無色の固体として85%の収率で得られた。その融点は50℃以上、そして[α]D 22=+21.3(c=1.0、エタノール)であった。
R−(−)塩化塩は、無色で非吸湿性の固体であり、その融点は179.8℃(dec.)、[α]D 22=−7.2(c=0.5、水)、そしてNMR(DMSO−d6)は、16.59、18.19、31.64、41.38、45.92、54.07、63.08、115.19、126.07、126.39、128.04、128.46、129.05、133.13、143.89および153.79であった。
S−(+)−マンデレートは、融点が139.7℃、そして[α]D 21=+38.3(c=1.0、エタノール)であった。
中間体d2−B(n=2)
5ml中の乾燥ジエチルエーテル中の重水素化リチウムアルミニウム(0.1g、2.38mmol)の攪拌懸濁液を、室温で30分間、乾燥窒素雰囲気下において、乾燥ジエチルエーテル(5ml)中の(±)−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−安息香酸メチルエステル(1.0g、2.17mmol)の溶液で処理した。室温でさらに18時間攪拌した後に、0.17mlの2H2Oを滴下することによって反応を急冷した。得られた沈殿物を濾別し、少量のエーテルで複数回洗浄し、そして有機相同士を合わせたものを乾燥するまで真空蒸発させると、(±)−[4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニル]−[2H2]メタノールが淡い黄色の粘り気のある油が残り、この油は徐々に結晶化した。その融点は84.1℃、tlcは(2)0.33(出発材料は0.46)、収量は0.725g、そして収率は77.2%であった。NMR(CDCl3)は、20.46、20.55、36.77、41.62、44.09および48.77であった。多重線は64.30、70.05、111.76、125.72、125.94、126.92、127.34、127.71、128.03、128.32、128.38、133.15、133.99、137.17、144.80および155.52にまとめられる。
(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシ[2H2]メチル−フェノール
中間体d2−B
(iii)中間体Bへのヘック−キュプレート(Heck−Cuprate)経路
125mlのジクロロメタン中の塩化アクロイル(acroyl)(42.2g、40.6ml、0.467mol)の溶液を、ジクロロメタン(500ml)中のN,N−ジイソプロピルアミンの冷却(0〜5℃)された溶液にゆっくりと添加した。2時間後、沈殿したアンモニウム塩を濾別し、残った濾液を1Mの塩酸で洗浄(3x100ml)し、(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させた。N,N−ジイソプロピル−アクリルアミドが収率48%、純度約99%で淡い黄色の液体として得られた。NMR(CDCl3)は、20.54、21.25、45.66、48.10、125.62、130.70、および166.17であった。
((E)−3−(2−ジイソプロピルカルバモイル−ビニル)−4−メトキシ安息香酸メチルエステル)
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
((±)−3−(2−ジイソプロピルカルバモイル−1−フェニルエチル)−4−メトキシ安息香酸メチルエステル)
酸素を含まない乾燥した窒素ガスの雰囲気下において反応を実施した。すべての溶媒および試薬は乾燥させてから使用した。
20mlのテトラヒドロフラン中の(±)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−メトキシ−5−メトキシカルボニルフェニル)−3−フェニルプロピオンアミド(0.79g、2.0mmol)の溶液を5℃まで冷却してから、2.5mlの1MのLiAlH4/THFで処理した。室温で18時間攪拌した後に、微粉末状の塩化アルミニウム(0.3g)を添加し、さらに4時間攪拌し続けた。反応を、5℃で水を滴下し次に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することによって急冷した。得られた混合物をジエチルエーテル(150ml)で希釈し、そして有機相を半飽和ブラインで洗浄し、(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させると、見出しの化合物が固体の灰白色のフォームとして得られた。tlcは(2)0.16、融点は48〜51℃であった。この材料の一部を、融点が186〜189℃(dec.)である塩酸塩(エーテル塩酸)に転換した。
S−(−)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール(683mg、2.0mmol、[α]D 22=−19.8(c=1.0、エタノール))、白金/炭素触媒(120mg)および酢酸(1.0ml)の混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、その後、4バールの水素ガスの圧力下において室温で5時間水素添加した。触媒を濾別し、残った濾液を蒸発させると油が残った。この残留物をジクロロメタン(25ml)中に再度溶かし、得られた溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥するまで濃縮し、油状の残留物をエタノール(7ml)で回収した。D−(−)−酒石酸(300mg)を添加し、この透明な溶液を−25℃で保存すると、33%の収率でS−(−)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−メチルフェノールD−(−)−水素化酒石酸の無色の結晶(310mg)が得られた。tlcは(4)0.66(出発材料は0.31)、[α]D 22=−26.7(c=1.0、メタノール)、そしてNMR(CD3OD)は、17.98、18.37、20.69、33.68、43.12、56.33、74.17、116.31、127.51、129.11、129.50、129.70、129.89、130.41、144.57、153.67および176.88であった。
この酒石酸塩の一部を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しそして酢酸エチルで抽出し、得られた抽出物を蒸発させることによって、その遊離塩基を無色の油として定量的収率で単離した。[α]D 22=−26.3(c=1.0、メタノール)であった。
a)フェノール系モノエステル
aa)一般的な手順
カルボン酸のエステル
60mlのジクロロメタン中の(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール(中間体B、1.71g、5.01mmol)と酸塩化物(式IIの化合物のための5.00mmolのカルボン酸モノクロリド、式II’の化合物のための2.50mmol)との攪拌溶液を0℃まで冷却し、その後、10mlのジクロロメタン中に溶かしたトリエチルアミン(0.502g、式IIの化合物のための4.96mmol、1.05g、式II’の化合物のための9.92mmol)を5〜10分間の間に滴下した。攪拌を室温で18時間続けた後に、得られた混合物を水(25ml)、炭酸水素ナトリウム水溶液(5%、25ml)、および水(25ml)で逐次的に洗浄した。その後、有機相を(硫酸ナトリウム)で乾燥させて、減圧下および低温で蒸発させた。このように形成された油状の残留物を、最後に高真空に(2〜4時間)曝して残留溶媒の残りを取り除いた。式IIまたはII’のエステルは、無色〜淡い黄色の固体または粘性のあるシロップとして90%〜99%(tlc、HPLC、NMR)の純度で得られた。
フェノール系モノエステル
0.7〜5mlのN,N−ジメチルホルムアミド中のそれぞれのアミノ酸(2.0ml)と0.5mlのトリエチルアミンとの溶液にクロロ蟻酸メチル(2.0mmol、288mg)を一度に5℃で添加した。同じ温度で2時間攪拌した後に冷却浴を取り除き、5mlのジクロロメタン中の中間体B(2.0mmol、682mg)とトリエチルアミン(0.5ml)との溶液を添加した。反応を2〜8時間攪拌した後に、ジエチルエーテル(70ml)で希釈した。固体の沈殿物を濾別し、得られた混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液(5%)と水で洗浄した。(硫酸ナトリウムで)乾燥、濾過および真空中で蒸発させた後に、残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離剤として溶媒系(4)を使用)。N−アシルアミノ酸エステルが、粘性のある油またはろう状の固体として24%〜73%の収率で得られた。
30mlの乾燥ジエチルエーテル中の4.94mmolのアミノ塩基の冷却された溶液(0℃)を、窒素雰囲気下において、4.70mmol(式IIのモノアミン)または9.4mmol(式II’のジアミン)のエーテル(1M)塩酸で処理した。油状の沈殿物を乾燥エーテルで繰返し洗浄した後に高真空中で蒸発させた。残留した生成物は、ほとんどの場合、固化して非晶質の泡状物になった。これらの高吸湿性の固体は、100℃(分解と伴う)を超える広い融点範囲を示す。
(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、tlc:Rf 0.47(4)、NMR(CDCl3):20.36、20.68、20.97、36.59、42.35、43.83、48.76、64.58、122.69、125.61、126.22、126.71、127.96、128.34、136.82、138.97、143.73、147.77、169.24;GC−MS/P−CI(アンモニア、トリメチルシリル誘導体):456.8(100%)、398.4(4%)。
tlc:Rf 0.38(4)、出発材料:0.26;無色の油(収率95%);NMR(CDCl3):19.02、19.14、19.96、20.61、34.26、36.92、41.87、43.90、48.80、64.84、122.63、122.63、125.64、126.19、126.92、127.98、128.39、136.96、138.76、143.93、147.97、175.39
塩酸塩:無色の吸湿性の固体;[α]D 20=+5.5(c=1.0、クロロホルム);NMR(CDCl3):17.03、17.53、18.30、18.52、18.95、19.12、31.23、34.10、41.69、45.40、54.22、54.47、64.00、122.32、126.62、126.81、127.40、128.06、128.70、133.88、140.64、142.25、147.81、175.89。
0.49(1)、NMR(CDCl3):20.46、20.66、26.53、27.34、37.12、39.21、41.46、43.98、48.81、64.65、122.42、125.58、126.16、126.92、128.37、134.27、136.92、138.82、143.97、148.02、176.97;GC−MS/P−CI(アンモニア、トリメチルシリル誘導体):498.8(100%)、482.5(10%)、398.4(3%)。
((±)−2−[ジイソプロピルアミノ)−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニル−2−(アセチルアミノ)アセテート)
NMR(CD3OD):20.33、20.61、22.17、30.54、42.39、48.62、51.04、64.88、117.99、124.73、125.51、127.01、127.75、129.31、131.63、137.33、146.67、147.43、171.47、173.82。
tlc:Rf 0.66(4)、出発材料中間体B(0.50)、無色の油、収率:82%、NMR(CDCl3):20.42、25.87、30.25、36.57、41.89、43.97、47.15、49.02、64.63、122.56、125.60、126.16、126.81、127.60、127.94、128.35、128.77、136.74、138.88、143.85、147.92、175.05。
tlc:Rf 0.67(4)、出発材料中間体B(0.50)、無色の油、収率:93%、NMR(CDCl3):20.27、25.40、25.74、29.03、29.16、36.29、41.82、43.31、44.08、49.36、64.62、122.56、125.68、126.22、126.92、127.92、128.38、136.65、139.00、143.72、147.86、174.40。
tlc:Rf 0.31(4);無色のシロップ(収率:99%、純度:>95%);冷却時にゆっくりと結晶化;NMR(CDCl3):20.41、20.51、36.65、42.42、43.85、48.79、64.70、122.79、125.74、126.17、126.83、128.13、128.28、128.58、129.48、130.25、133.62、137.21、139.10、143.67、148.00、164.99。
tlc:Rf 0.30(4);無色のシロップ
塩酸塩:無色の非晶質の固体;[α]D 20=+14.9(c=1.0、クロロホルム);NMR(CDCl3):17.06、17.53、18.25、18.61、31.23、42.19、45.49、54.26、54.53、64.09、122.55、126.77、127.13、127.58、128.10、128.50、128.72、128.78、129.02、130.17、133.96、134.27、140.81、142.13、147.91、165.40。
tlc:Rf 0.30(4)、出発材料中間体B:0.24;収率:定量的、粘性のある淡い黄色の油;NMR(CDCl3):20.32、20.50、21.78、36.13、42.35、43.98、49.29、64.66、122.79、125.81、126.19、126.70、127.04、128.30、129.32、129.76、130.29、136.94、139.20、143.61、144.46、148.04、165.07。LC−MS:459(M+.、3.5%)、444(17%)、223(2.5%)、195(2%)、119(48%)、114(100%)。
粘性のある無色の油、tlc:(4)0.64(出発材料Rf=0.51)、収率84%、NMR(CDCl3):20.44、20.53、21.86、22.01、36.74、42.36、43.87、48.81、64.76、122.93、123.11、125.71、126.12、126.88、128.10、128.48、130.76、131.26、131.70、132.03、132.79、137.28、139.00、141.73、143.72、148.04、165.25;LC−MS:459(M+.、21%)、444(100%)、326(1%)、223(10%)、213(6%)、195(9%)、165(14%)、115(94%)、91(99%)。
無色のシロップ、tlc:(4)0.47(出発材料Rf=0.51)、収率82%、NMR(CDCl3):20.39、20.57、20.96、36.92、42.29、43.88、48.87、64.64、122.39、122.64、124.05、125.80、126.11、126.75、128.09、128.32、132.23、134.66、137.27、139.32、143.64、147.63、151.37、162.72、169.73;LC−MS:503(M+.、7%)、488(59%)、446(6%)、326(22%)、223(9%)、213(9%)、195(9%)、163(14%)、121(100%)、114(88%)。
無色の粘性のある油、tlc:(4)0.57(出発材料Rf=0.51)、収率82%、NMR(CDCl3):20.46、20.58、36.82、42.46、43.89、48.76、64.81、122.98、124.51、125.64、125.79、125.98、126.15、126.44、126.94、128.12、128.36、128.65、131.37、131.82、133.98、134.45、137.44、139.08、143.73、148.13、165.49;LC−MS:495(M+.、8%)、480(100%)、213(7%)、165(8%)、155(95%)、127(100%)、114(90%)。
無色で淡い黄色の粘性のある油、tlc:(4)0.57(出発材料Rf=0.51)、収率71%、NMR(CDCl3):20.47、20.59、36.71、42.59、43.85、48.81、64.82、122.89、126.89、127.89、128.19、128.41、128.68、129.50、132.03、132.55、135.87、137.22、139.08、143.83、148.20、165.14;LC−MS:495(M+.、7%)、480(98%)、223(8%)、213(6%)、195(6%)、165(8%)、155(96%)、127(100%)、114(81%)。
tlc:Rf 0.54(4)、出発材料中間体B:0.44;収率:定量的、粘性のある淡い黄色の油;NMR(CDCl3):20.34、20.50、36.41、42.51、43.84、48.93、64.66、122.72、125.82、126.88、127.27、128.06、128.56、128.96、131.60、133.80、136.95、139.30、140.16、143.60、147.87、164.10;LC−MS:479(M+.、1.5%)、464(10%)、223(2%)、195(2%)、165(1.5%)、139(25%)、114(100%)。
tlc:Rf 0.47(4)、出発材料中間体B:0.42;収率:89%、粘性のある淡い黄色の油;NMR(CDCl3):20.31、20.47、36.43、42.39、43.90、48.97、55.53、64.71、121.79、122.86、125.72、126.14、126.79、128.11、128.27、131.27、131.77、132.36、132.84、137.15、139.01、143.74、148.08、163.92、164.71;LC−MS:475(M+.、3.5%)、460(20%)、223(2%)、195(2%)、135(48%)、114(100%)。
tlc:Rf 0.40(4)、出発材料中間体B:0.42;収率:98%、粘性のある淡い黄色の油;NMR(CDCl3):20.29、20.42、36.50、41.92、44.02、49.09、55.95、64.72、119.10、120.20、122.86、125.64、126.10、126.82、128.06、128.30、132.38、134.32、137.11、139.01、143.87、148.00、159.82、164.40;LC−MS:475(M+.、3.5%)、460(18%)、223(1%)、195(1%)、135(49%)、114(100%)。
tlc:Rf 0.44(4)、出発材料中間体B:0.42;収率:78%、ゆっくりと固化する粘性のある黄色の油;融点:123.6℃;NMR(CDCl3):20.47、20.62、36.52、42.66、43.70、48.75、64.69、122.61、123.72、125.91、126.33、127.04、128.02、128.37、131.32、134.86、136.83、139.55、143.56、147.75、150.93、163.04;LC−MS:490(M+.、1.5%)、475(15%)、327(0.8%)、223(3%)、195(3%)、150(15%)、114(100%)。
tlc:Rf 0.32(4)、出発材料中間体B:0.42;収率:92%、ゆっくりと固化する粘性のある黄色の油;NMR(CDCl3):20.39、20.50、36.74、42.14、43.89、48.71、48.92、64.59、122.15、123.95、124.18、125.89、126.25、127.23、127.99、128.39、129.95、132.95、133.08、136.72、139.62、143.64、147.63、148.15、163.90;LC−MS:490(M+.、1%)、475(11%)、327(2.5%)、223(2.5%)、195(3%)、165(3%)、150(7%)、114(100%)。
((±)−2−[ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル]−4−(ヒドロキシメチル)フェニル−2−(アセチルアミノ)アセテート)
NMR(CD3OD):20.33、20.61、22.17、30.54、42.39、48.62、51.04、64.88、117.99、124.73、125.51、127.01、127.75、129.31、131.63、137.33、146.67、147.43、171.47、173.82。
2.4mmolのトリエチルアミンと塩化アシル(R1−COCl)とを使用した以外は、前述のとおりに(±)−同一ジエステル(式III)を製造および処理した。その物性は前述の塩基および塩のものと同等であった。
アシル化剤(混合酸無水物)をもう1当量分使用した以外はN−アシルアミノ酸のジエステルをフェノール系モノエステルについて説明したようにして製造した。
(±)−蟻酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、tlc:Rf=0.65(4)。このジエステルは、他の基質について以前に記述されたように(エフ.レーバー(F.Reber)、エー.ラルドン(A.Lardon)、ティー.レイクステイン(T.Reichstein)、Helv.Chim.Acta 37: 45−58[1954])、混合蟻酸酢酸無水物と中間体Bとから製造された。
tlc:Rf=0.96(4);NMR(CDCl3):20.44、20.75、27.09、27.24、37.18、38.68、39.15、41.25、43.66、48.20、65.50、122.36、126.32、127.22、127.48、127.83、128.29、133.99、136.98、143.87、148.37、176.70、178.10;GC−MS/P−CI(メタン):510.5(76%)、494.5(21%)、408.4(100%)。
塩酸塩;無色の固体;tlc:(4)0.70、[α]D 20=+24.2(c=1.0、クロロホルム);NMR(DMSO−d6):16.52、17.99、18.06、26.99、31.32、53.94、65.98、123.58、127.65、127.98、128.62、128.90、129.02、129.45、129.71、130.10、133.64、134.32、134.55、135.60、142.52、148.37、164.53、165.76。
混合ジエステル(式IV)を、各ベンジル系またはフェノール系モノエステルをアシル化することによって製造した。後処理および物性は前述の塩基および塩に対応した。
(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、tlc:Rf=0.76(4);NMR(CDCl3):20.62、20.91、33.25、42.20、42.28、48.23、70.70、122.96、127.36、127.97、128.38、128.73、132.02、135.41、137.11、143.81、149.35、161.34、168.95。
粘性のある無色の油、tlc:Rf=0.70(4);NMR(CDCl3):R−(+)鏡像異性体と同一。以下を参照。
R−(+)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−アセトキシメチルフェニルエステル
tlc:Rf=0.70(4)
塩酸塩:無色の非吸湿性の固体;[α]D 20=+27.1(c=1.0、クロロホルム);
NMR(CDCl3):17.14、18.53、21.04、31.51、42.25、46.27、54.74、65.58、123.18、127.07、127.55、127.61、127.99、128.80、130.22、134.14、134.81、135.27、141.44、148.54、165.19、170.81。
(+)−イソ酪酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル
塩酸塩:無色の吸湿性の固体;[α]D 20=+14.6(c=1.0、クロロホルム);NMR(CDCl3):16.89、17.04、18.31、18.54、18.92、19.
06、20.95、31.49、34.07、41.64、46.17、54.55、65.49、122.91、126.93、127.48、127.83、128.74、134.50、134.88、141.61、148.44、170.67、175.63。
中間体B(80mg、0.23mmol)、ビニルエステル(0.4ml)、t−ブチルメチルエーテル(18ml)およびリパーゼ酵素(1.0g)との混合物を室温で静かに振り混ぜた。ベンジル系ホルマート、アセテートおよびn−ブチレートを、SAM I リパーゼ(天野製薬株式会社)を用いて対応するビニルエステルドナーから製造した。ベンゾイル化は、リポザイム(Lipozym)IM20(ノボノルディスク)の存在下において安息香酸ビニルを用いて行ったのに対し、ピバレートおよびイソブチレートは、ノボザイム(Novozym)SP435(ノボノルディスク)の触媒作用の下で対応するビニルエステルから得られた。tlc分析によって、2〜24時間後に出発材料(Rf=0.45(3))が完全に消失したことが示された。この混合物を濾過してから高真空下(<40℃)において蒸発させると、対応するベンジル系モノエステルのカルボン酸(R1−CO2H)塩が無色〜淡い黄色の油として得られた。
(±)−ギ酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、tlc:Rf=0.25(2);NMR(CDCl3):19.43、33.24、39.61、42.25、48.21、68.44、118.09、127.34、127.66、128.31、128.39、133.97、144.47、156.63、161.32。
中間体B(3.4g、10mmol)と、メタンスルホン酸(2ml、31mmol)と、アルコールR10−OH(50〜150ml)との混合物を、出発材料が検出されなくなるまで(2〜24時間)室温で攪拌した。乾燥するまで蒸発(<35℃)させた後に、得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100〜200ml、5%、w/v)に再度溶かし、得られた溶液を酢酸エチル(75ml)で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させると、式VI(R11=H)の塩基が無色〜淡い黄色の油として得られた。
例えば中間体Aの混合エステルエーテル誘導体を、式IVの構造の例について説明された方法に従って、中間体Aの如きフェノール系エーテルのベンジル性アシル化によって調製した。
t−ブチルメチルエーテルに溶かされた式VI(R11=H)の塩基のモル当量とエーテル塩酸のモル当量とを室温で混ぜ合わせた。油状の沈殿物を分離し、真空乾燥させ、結晶質の塩酸塩を単離し、アセトニトリルまたはアセトンで再結晶化させると、無色の結晶質の材料が得られた。
(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−メトキシメチルフェノール、tlc:Rf=0.61(4);GC−MS/P−CI(メタン、トリメチルシリル誘導体):428.4(100%)、412.3(49%)、396.3(52%);塩酸塩:非晶質な吸湿性のある無色の固体;融点:161℃;NMR(CD3OD):17.93/18.75(ブロードシグナル)、33.79、43.13、56.47、58.00、75.59、116.19、120.79、127.62、129.04、129.14、129.42、129.55、130.43、144.32、155.85。
塩酸塩:無色の結晶、融点:140.4℃、tlc:(4)0.61;LC−MS:383(6%、[M−HCl]+.)、368(11%)、324(1%)、223(6%)、195(3%)、165(2%)、155(5%)、114(100%);NMR(DMSO−d6):16.57、18.09、18.19、22.29、31.58、41.25、45.87、53.97、69.26、69.92、115.28、126.34、127.08、127.25、127.96、128.45、129.07、129.70、132.31、143.88、154.22。
(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−トリメチルシラニルオキシメチルフェノール、NMR(CDCl3):0.10、19.40、19.43、33.25、39.65、42.25、48.20、64.93、117.90、124.90、126.60、127.35、128.35、128.48、133.80、137.15、144.49、155.28。
(±)−[3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−トリメチルシラニルオキシフェニル]メタノール、NMR(CDCl3):0.29、0.33、19.40、19.53、33.27、41.16、42.27、48.23、65.22、118.04、124.99、126.52、127.30、128.25、134.16、136.80、144.14、155.06。
(±)−ジイソプロピル−[3−(5−エトキシメチル−2−トリメチルシラニルオキシフェニル)−3−フェニルプロピル]アミン、NMR(CDCl3):0.28、0.31、15.50、19.42、19.58、33.29、41.17、42.25、48.20、65.70、72.48、117.50、124.75、126.39、127.39、128.25、128.50、134.99、136.28、144.19、154.28。
(±)−酢酸−4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、NMR(CDCl3):−4.92、−5.00、19.40、19.49、20.40、20.83、23.49、33.25、41.22、42.25、48.25、72.55、81.55、121.24、124.88、127.40、128.26、128.44、128.48、133.37、135.74、144.11、155.20。
(±)−4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェノール、tlc:Rf=0.70(3);GC−MS/N−CI(メタン、トリメチルシリル誘導体):526.5(59%)、454.3(100%)、412.2(14%)、340.1(42%);GC−MS/P−CI(メタン、トリメチルシリル誘導体):528.6(100%)、512.5(85%)、470.43(10%)、396.3(31%)。
(±)−{3−[2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−5−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル]−3−フェニルプロピル}−ジイソプロピルアミン、tlc:Rf=0.94(3);GC−MS/N−CI(メタン):568.6(62%)、454.3(100%)、438.2(10%)、340.2(58%)、324.8(16%)、234.7(78%);GC−MS/P−CI(メタン):570.6(70%)、554.5(52%)、512.5(18%)、438.4(24%)。
(±)−安息香酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、tlc:Rf=0.87(4);NMR(CDCl3)
:20.54、20.60、36.80、41.51、43.95、48.67、66.83、70.04、111.66、125.76、127.35、127.45、127.78、128.06、128.27、128.30、128.42、128.85、129.66、130.55、132.86、134.05、137.03、144.75、156.08、166.46;GC−MS/P−CI(アンモニア):536.5(100%)、416.4(42%)。
:19.01、20.62、20.65、34.04、36.85、41.54、43.97、48.71、66.15、70.06、111.62、125.79、125.96、126.97、127.24、127.55、127.81、128.08、128.34、128.45、134.05、137.10、144.79、156.00、177.01;GC−MS/P−CI(アンモニア):502.4(100%)、416.4(49%)。
モノN−置換カルバメート
ジクロロメタン(20ml)中の4.0mmolの中間体B、ベンジル系エーテル(式VI、R11=H)または式IIのモノエステルの溶液を、室温で16時間、イソシアネート(4.8mmol)またはジイソシアネート(2.2mmol)で処理した。10mlの炭酸水素ナトリウム水溶液(5%、w/v)で洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させて蒸発させると、遊離塩基の油状の残留物または無色の固体が得られた。
N,N−ジアルキル−カルバモイルクロリド(4.4mmol)をジクロロメタンに溶かし、そして中間体B(4.0mmol)と、ジクロロメタン(30ml)と、トリエチルアミン(7.0mmol、0.71mg、1ml)とからなる冷却(0℃)および攪拌された混合物に滴下した。攪拌は6時間行った。次に、得られた混合物を5部(10ml)の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、濾過し、蒸発させると、カルバメートが無色の油または固体として得られた。
同様にして、中間体Bと過剰のイソシアネート(4.8mmol)および溶媒としてトルエンを用いて、65℃、18時間の条件下においてビス−カルバメートを製造した。
カーボネートは、式II〜IVの化合物の製造について説明された方法に従って製造および処理された。アルキルクロロホーメートがアシル化試薬として使用された。
得られた油または固体をテトラヒドロフラン(10ml)に再度溶かした。エーテル塩酸を添加し、乾燥するまで真空で蒸発させると、結晶質または非晶質のカルバメートが得られた。
(±)−N−エチルカルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル、tlc:Rf=0.38(4);GC−MS/P−CI(アンモニア、トリメチルシリル誘導体):486.8(100%)、413.4(5%)、398.4(6%);塩酸塩:融点(分解を伴う)64℃;NMR(DMSO−d6):15.16、16.68、18.05、18.13、25.33、31.26、35.46、53.94、62.65、67.22、123.04、125.70、126.72、127.86、128.67、135.42、136.02、140.07、142.98、147.53、154.52。
NMR(CDCl3):20.34、20.66、30.51、36.33、36.77、42.00、48.28、50.21、65.65、119.83、123.44、125.19、126.60、127.38、127.54、129.31、136.62、143.33、150.99、155.67。
(±)−N,N−ジエチルカルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル
NMR(CDCl3):20.54、20.66、30.49、35.61、42.42、48.31、50.20、65.56、119.43、123.40、125.33、126.66、126.99、127.05、136.30、143.27、149.13、154.97。
(±)−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ]酢酸エチルエステル塩酸塩
tlc:Rf=0.14(4);融点、無色の結晶(アセトンから、収率21%);NMR(CDCl3):16.76、16.86、18.45、20.96、31.37、42.20、46.13、54.56、65.50、123.10、126.98、127.66、128.72、130.14、134.05、134.72、135.22、141.37、148.47、165.12、170.71。
(±)−N,N−ジメチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエステル
NMR(CDCl3):20.59、20.66、30.59、35.96、36.40、36.74、36.98、42.03、48.26、50.09、67.09、119.04、123.23、123.49、125.01、126.67、127.72、129.33、133.65、143.43、150.99、155.63。
NMR(CDCl3):13.31、13.64、13.89、20.33、20.71、31.57、37.97、41.55、42.37、48.46、51.00、67.23、120.00、123.39、124.82、126.31、126.95、127.33、150.36、157.18、158.97。
(±)−{4−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェノキシカルボニルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル(式VII’、X=Y=NH、n=4)、tlc:Rf=0.60(6);ニ塩酸塩、融点:142.5〜145.6℃
(±)−炭酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステル、Rf=0.87(4)
g)閉環複分解(Ring Closing Metathesis、RCM)による分子内環状ジエステル
(±)−ペント−4−エン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(ペント−4−エノイルオキシメチル)−フェニルエステル(x=y=2)
10mlのジクロロメタン中のペントー4−エン酸、クロロ蟻酸イソブチルおよびトリエチルアミン(各5.84mmolずつ)の混合物を冷却(4℃)したものを、乾燥窒素ガスの雰囲気下において5時間攪拌した。その後、冷却浴を取り除き、そしてトリエチルアミン(1.46mmol)と2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノール(1.46mmol)とを一度に添加した。18時間後、この混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、水で数回洗浄した後に炭酸水素ナトリウムの5%水溶液で洗浄した。(硫酸ナトリウムで)乾燥させ、濾過および蒸発させた後に、得られた油状の残留物を、酢酸エチル/ヘプタン/トリエチルアミン(65/30/5、容量%)からなる溶媒混合物の少量に再度溶かし、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに適用した。同じ溶媒混合物でカラムから溶出させ、適当な留分を回収し、回収した留分を合わせたものを蒸発させると、(±)−ペント−4−エン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(ペント−4−エノイルオキシメチル)−フェニルエステルが淡い黄色のシロップ状の油(収率50%)として得られ、tlcは(4)0.75、NMR(CDCl3)は18.95、20.77、27.75、28.87、33.58、36.83、42.13、43.72、48.71、65.85、70.55、115.47、115.99、122.45、126.26、127.08、127.96、128.11、128.83、133.73、136.38、136.79、137.04、143.77、148.46、171.11および172.78であった。
例
オクタン−1,8−ジオイック酸と2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェノールグラッブス(Grubbs)触媒(ベンジリデン−ビス−(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム、16mg、0.002mmol、2mol%)との分子内環状ジエステルを、ジクロロメタン(150ml)中の(±)−ペント−4−エノイック酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(ペント−4−エノイルオキシメチル)−フェニルエステル(483mg、0.96mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を窒素ガスの雰囲気下において96時間還流させると、tlcによってすべての出発材料が消費されたことが示された。この混合物を塩基性アルミナのショートパッドで濾過し、溶媒を真空内で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(溶媒系(4))によって、2種類の幾何異性体の混合物である、オクト−4−エン−1,8−ジオイック酸と2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェノール(324mg)との中間体分子内環状ジエステルが71%の収率で無色のシロップ(tlc:(4)Rf=0.68)として得られた。NMR(CDCl3、主要な異性体)は、19.24、20.61、23.11、25.62、30.55、33.53、35.02、42.41、48.29、50.20、65.30、114.46、124.33、125.58、127.15、128.70、129.29、131.10、132.46、139.54、146.76、147.98、173.76および174.39であった。
すべての試薬を真空内(<1 mbar)および室温においてP2O5で乾燥させた。反応は酸素を含まない乾燥窒素の雰囲気下において室温で行われた。
n−ブチルリチウム(0.36ml)の15%溶液を、ゴム製のセプタムを介して、15mlの乾燥トルエン中の2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチル−フェノール(100mg、中間体B)とDL−ジラクチド(1.5g)との攪拌溶液に投入した。重合を室温で4日間行った。その後、蒸留水(10ml)を添加して重合を終了させた。有機相を分離し、ゆっくりと200mlのメタノールに滴下した。沈殿した無色の油を水(100ml)で洗浄し、そして高真空下で48時間乾燥させた。72.7%の収率で共重合体が得られた。NMR分析(以下を参照)によって平均分子量Mnが2000〜4000の範囲にあり、中間体Bの重量含有率が約8.4%(NMR)であることが示された。tlc分析によって単一中間体Bは存在しないことが示された。ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)分析によってMwが1108、Mnが702であることが示された。
DL−ジラクチドを3.0g使用した以外は、上記と同様にして高分子量コポリマーを調製した。メタノールで沈殿させるとけば立った白色の固体が得られ、これを上記のように水で念入りに洗浄してから乾燥させると、81%の収率でコポリマーが得られた。NMR分析(以下を参照)によって平均分子量Mnが4000〜8000の範囲にあり、中間
体Bの重量含有率が約2.0%であることが示された。tlc分析によって単一中間体Bは存在しないことが示された。ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)分析によってMwが9347、Mnが6981であることが示された。示差走査熱分析(DSC)によってTgが42.5℃であることが分かった。
ポリラクチル鎖の1HNMR共鳴信号が、中間体Bのコポリマー部分から明瞭に分離された(溶媒CDCl3)。
ポリラクチル鎖のCH3共鳴:1.30〜1.60ppm
ポリラクチル鎖のCH共鳴:5.10〜5.30ppm
中間体Bの2つのヒドロキシ基との接続ラクチル単位のCH共鳴:4.8〜5.0ppmおよび5.5〜5.7ppm
ポリマー結合した中間体B:1.06〜1.11(CH3)、2.20〜2.30(CH2 CH 2 )、2.40〜2.80(NCH 2 )、3.30〜3.50(NCH)、4.45〜4.55(CHCH2)、4.70〜4.80(CH 2 −OCO−ラクチル)、6.70〜7.30(アリールCH)
例
(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−スルホオキシメチル−フェニルエステル塩酸塩
5mlの乾燥ジエチルエーテル中のクロロスルホン酸(116mg、1.0mmol)の攪拌溶液に、3mlの乾燥ジエチルエーテル中の(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステル(445.6mg、1.0mmol)の溶液を0℃でゆっくりと添加した。添加中に直ちに形成されたゲルが均一に結晶質になるまで(約1時間)室温で攪拌した。得られた沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄してから、真空乾燥させると、0.52g(収率46%)の無色の結晶が得られ、その融点は63〜65℃であり、NMR(CDCl3)は、16.85、17.03、18.32、18.49、32.01、42.29、46.23、55.23、55.50、69.24、122.52、126.94、127.15、129.04、129.76、130.25、133.89、134.93、136.85、141.87、147.80、165.19。
((±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(1β−D−グルクロノシルオキシメチル)−フェノール)
a)非標識基質の培養
集められたヒト肝臓S9−製剤が本発明の異なる化合物のインビトロ代謝を示すためにかつ酵素的製法による活性代謝産物の生成を証明するために用いられた。
この集められたヒト肝臓S9−製剤は、アメリカ、マサチューセッツ州、ウォバーン(Woburn)市にあるゲンテスト(Gentest)社から提供された。
通常の分析において、25μLの集められたヒト肝臓S9(20mgのタンパク質/mL、H961、ゲンテスト社、ウォバーン市、マサチューセッツ州、アメリカ)を、0.01Mの硫酸カリウム緩衝液中の40μMの基質を用いて、NADPH(1mM)の存在下において、37℃で2時間培養した。その後、濃過塩素酸を添加して反応を急冷し、沈殿したタンパク質を遠心分離して取り除いた。上澄み液を濃リン酸カリウム溶液でpH=3に調整し、遠心分離し、HPLCに投入して各生成物の分析を行った。
理論代謝転換(theoretical turnover)の(%)で表された培養結果を図1に示す。
これらの培養結果は96〜63.2%の範囲に亘っていた。活性代謝産物の形成は、各化合物のベンジル系側とフェノール系側と両方における置換基に依存している。
分析に導入されるプロドラッグは、以下の化学的構造を示す。
AcO−/−OAcはアセテートを意味し、HO−/−OButはヒドロキシとn−ブチレートを意味し、HO−/−OiButはヒドロキシとイソ−ブチレートを意味し、iButO−/−OiButはイソブチレートを意味し、ButO−/−OButはn−ブチレートを意味し、PropO−/−OPropはプロピオネートを意味し、HO−/−OPropはヒドロキシとプロピオネートを意味し、HO−/−OAcはヒドロキシとアセテートを意味し、BzO−/−OBzはベンゾエートとベンゾエートを意味し、AcO−/−OiButはアセテートとイソブチレートを意味し、そしてAcO−/−OBzはアセテートとベンゾエートを意味する。
非標識ヒドロキシ代謝産物(すなわち中間体B)の代謝分解と重水素化ヒドロキシ代謝産物(中間体d2B)の代謝分解とをインビトロで比較した。使用したのは各鏡像異性体とラセミ体であった。
このヒドロキシ代謝産物と重水素化ヒドロキシ代謝産物は、対応するカルボン酸を生成する速度にかなりの差があることを示した。
測定は、3時間の培養時間、37℃、40μMの濃度という条件で行われた。重水素化ヒドロキシ代謝産物からのカルボン酸の形成は、速度の減少が10%とかなりのものであることを示した。
これらのインビトロ実験は、インビトロでの上記重水素化化合物の代謝回転が低減し、これによって血漿のレベルが高くなる可能性があることを示している。
WO94/11337には、活性代謝産物がモルモットの膀胱のムスカリン様受容体に対して高い親和性を有することが開示されている。本発明の異なる複数の化合物を、よく確立された標準的な分析において試験し、組換型のヒトのM3受容体に対する[3H]−メチルスコポルアミンの結合を測定した。ヒトのムスカリン様M3受容体をエンコードするプラスミドに形質移入されたBSR−M3H細胞を用いて、改質トリス−HClのpH7.4の緩衝液において、通常の手段を用いて膜を調製した。この膜調製物の既知小量を、本発明の幾つかの異なる種類の化合物の異なる濃度の存在下または非存在下において、[3H]−メチルスコポルアミンを用いて25℃で60分間培養した。1μMのアトロピンの存在下において非特異的結合が推察された。膜を濾過し、3回洗浄して、使用してフィルターの数を数えて特異結合した[3H]−メチルスコポルアミンの量を求めた。以下の表に、M3受容体の結合分析における本発明のいくつかの化合物のIC50値を示す。
これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用いた標準的な組織分析法で試験した。回腸の一部は、頚部の脱臼によって絶命したダンカンハートレイ(Duncan Hartley)モルモットから採取された。この組織を、1gの圧力下において、クレブス液(pH:7.4、32℃)の入った10mlの浴の中に設置し、異なる複数の化合物のメタコリンにより誘起される(0.6μM)収縮応答を低減させるための濃度依存能力が記録された。異なる複数の物質についてのIC50値を計算した。例を以下の表に示す。
本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚(厚さ200μm)を貫通する能力について、ティエメッセンら(Tiemessen et.al.)による32℃での「細胞内流動(”Flow thgrough cell”)」(Acta Pharm.Technol.1998; 34:99−101)において試験した。ホスフェート緩衝液(pH:6.2)を受容体媒体として使用した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出(220nm)を用いたRP−HPLCによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について得られたデータの概要を以下の表に示す。
まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様M3受容体に結合するための親和力が低いことを示している。これらの化合物は、生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており、そしてヒト肝臓S9製剤によるインビトロ代謝によって示されるように、これらの化合物が一旦体循環に侵入すると急速に活性代謝産物に代わることになる。
このように、本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッグを規定するプロファイルを示した。
Claims (22)
- 一般式Iおよび一般式VII’
a)水素、C1〜C6アルキル、C3〜C10シクロアルキル、非置換ベンジルまたはアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される置換基で置換された置換ベンジル、アリルまたはグルクロノシル基、または
b)ホルミル、C1〜C6アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、非置換アリールカルボニルまたはアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される置換基で置換された置換アリールカルボニル、または
c)C1〜C6アルコキシカルボニル、非置換アリールオキシカルボニルまたはアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから選択される置換基で置換された置換アリールオキシカルボニル、ベンゾイルグリシル、グリシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、スレオニル、メチオニルおよびヒドロキシプロニルからなる群から選択されるアミノ酸残基、または
d)下記式
で表される基、または
e)下記式
で表される基、または
f)リン酸または硫酸から誘導された無機酸のエステル部分、
g)Ra、RbおよびRcが、独立に、C1〜C4アルキルまたはアリールから選択される−SiRaRbRc基、
から選択される、但しRが水素であることはなく、R’が水素である場合にはRはエチルではなく、
Xは、式Ia
で表される三級アミノ基を表し、
YおよびZは、独立に、(CH2)n基とカルボニル基との間の単一結合、O、SまたはNHを表し、
Aは水素(1H)または重水素(2H)を表し、
nは0〜12である、
で表される3,3−ジフェニルプロピルアミン類、
その生理的に許容できる酸との塩、その遊離塩基、またはこれらの化合物が光学異性体の形態にある場合のラセミ混合物もしくは各鏡像異性体。 - (±)−ギ酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、(±)−酢酸−4−アセトキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−プロピオン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−プロピオニルオキシメチルフェニルエステル、(±)−n−酪酸−4−n−ブチリルオキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−イソ酪酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−イソブチリルオキシメチルフェニルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−ベンジルエステル、(±)−安息香酸−4−ベンゾイルオキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステルおよびR−(+)−安息香酸−4−ベンゾイルオキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステルから選択される、請求項3に記載の3,3−ジフェニルプロピルアミン類。
- (±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ホルミルオキシメチルフェニルエステル、(±)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−アセトキシメチルフェニルエステル、R−(+)−安息香酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−アセトキシメチルフェニルエステル、(±)−イソ酪酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、R−(+)−イソ酪酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−4−アセトキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステルおよび(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−4−アセトキシメチル−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステルから選択される、請求項5に記載の3,3−ジフェニルプロピルアミン類。
- (±)−ギ酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−酢酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−プロピオン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−酪酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−イソ酪酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステル、(±)−2,2−ジメチルプロピオン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステルおよび(±)−安息香酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシベンジルエステルから選択される、請求項7に記載の3,3−ジフェニルプロピルアミン類。
- (±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−メトキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−プロポキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−イソプロポキシメチルフェノール、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ブトキシメチルフェノール、(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−メトキシメチルフェニルエステル、(±)−酢酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシメチルフェニルエステル、(±)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−トリメチルシラニルオキシメチルフェノール、(±)−ジイソプロピル−[3−フェニル−3−(2−トリメチルシラニルオキシ−5−トリメチルシラニルオキシメチルフェニル)−プロピル]−アミン、(±)−ジイソプロピル−[3−(5−メトキシメチル−2−トリメチルシラニルオキシフェニル)−3−フェニル]プロピルアミン、(±)−ジイソプロピル−[3−(5−エトキシメチル−2−トリメチルシラニルオキシフェニル)−3−フェニル]プロピルアミン、(±)−酢酸−4−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−{3−[2−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−5−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシメチル)−フェニル]−3−フェニルプロピル}−ジイソプロピルアミン、(±)−酢酸−4−(t−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェニルエステル、(±)−4−(t−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル)−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−フェノール、(±)−酢酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステル、(±)−安息香酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステルおよび(±)−イソ酪酸−4−ベンジルオキシ−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−ベンジルエステルから選択される、請求項9に記載の3,3−ジフェニルプロピルアミン類。
- (±)−N−エチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N−エチルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−N,N−ジメチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N,N−ジメチルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−N,N−ジエチルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N,N−ジエチルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−N−フェニルカルバミン酸−3−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−N−フェニルカルバモイルオキシベンジルエステル、(±)−{4−[2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェノキシカルボニルアミノ]−ブチル}−カルバミン酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−ヒドロキシメチルフェニルエステルおよび(±)−炭酸−2−(3−ジイソプロピルアミノ−1−フェニルプロピル)−4−エトキシカルボニルオキシメチルフェニルエステルエチルエステルから選択される、請求項11に記載の3,3−ジフェニルプロピルアミン類。
- 一般式VI
で表されるエーテルを製造するための方法であって、下記式
で表される化合物、および下記式
で表される化合物、または下記式
で表される化合物、または下記式
で表される基を表す、
で表される化合物から選択される遊離ベンジル系アルコール、または下記式
で表される化合物から選択されるベンジル系アクリルレートを、好適なヒドロキシ試薬の存在下において酸処理または塩基処理する方法。 - 薬学的に活性な物質として、特に抗ムスカリン剤として使用される、請求項1〜12のいずれかに記載の3,3−ジフェニルプロピルアミン類。
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